Die Standarderstlinientherapie eines behandlungsbedĆ¼rftigen follikulƤren Lymphoms (FL) besteht aus Rituximab kombiniert mit einer Chemotherapie. Was passiert jedoch, wenn die Chemotherapie weggelassen oder durch einen Immunmodulator wie Lenalidomid ersetzt wird? Prof. Dr. med. Emanuele Zucca, Bellinzona, prƤsentierte die Resultate entsprechender Studien.
Die Prognose von Patienten mit einem follikulƤren Lymphom hat sich in den letzten zwanzig bis dreissig Jahren deutlich verbessertĀ», erƶffnete Prof. Dr. med. Emanuele Zucca, Bellinzona, sein Referat. Ā«Heute erwarten wir bei den meisten Patienten ein LangzeitĆ¼berleben von etwa 20 Jahren.Ā» Der aktuelle Therapiestandard stellt eine Rituximab (R) -haltige Chemotherapie dar, gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie. Die PRIMA-Studie hatte gezeigt, dass mit einer R-Erhaltungstherapie fĆ¼r zwei Jahre gegenĆ¼ber reiner Beobachtung ein signifikant besseres progressionsfreies Ćberleben (PFS) erreicht werden kann (1). Trotz allem weisen etwa 20% der FL-Patienten einen schlechten Verlauf auf (2). Ā«Wie wir wissen, sind diese Patienten durch eine Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach Diagnose definiertĀ», so Prof. Zucca.
Auf der Suche nach einer patientenfreundlicheren Therapie
Wie Prof. Zucca erlƤuterte, sei die ursprĆ¼ngliche Idee der Kombination der Chemotherapie mit R vor dem Hintergrund entstanden, auf diese Weise die Wirksamkeit der Behandlung zu erhƶhen (Tab.ā1). Die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft fĆ¼r Klinische Krebsforschung (SAKK) und die Nordic Lymphoma Group (NLG) wĆ¼rden jedoch noch einen alternativen Ansatz verfolgen: Die Behandlung durch den Einsatz von R anstelle einer Chemotherapie patientenfreundlicher zu gestalten. Ā«ZurĆ¼ckblickend kann dieser Entscheid als die Geburtsstunde der chemofreien Behandlung angesehen werdenĀ», meinte er. Eine britische Gruppe untersuchte, inwiefern Patienten mit einem fortgeschrittenen, asymptomatischen FL mit tiefer Tumorlast von einer R-Induktionstherapie (mit bzw. ohne R-Erhaltungstherapie) im Vergleich zu Watch-and-Wait profitieren konnten (3). Dabei zeigte sich, dass eine R-Induktionstherapie mit und ohne Erhaltungstherapie die Zeit bis zur nƤchsten Therapie signifikant verlƤngerte. Zudem wiesen die beiden behandelten Patientengruppen ein signifikant besseres PFS auf als die Gruppe mit Watch-and-Wait. Ā«NatĆ¼rlich kƶnnte man nun fragen, was das Ganze denn soll, da doch diese asymptomatischen Patienten mit tiefer Tumorlast eigentlich gar keine Behandlung brauchenĀ», hielt Prof. Zucca fest. Andere Gruppen haben diesen Ansatz daher auch bei therapiebedĆ¼rftigen FL-Patienten untersucht. So zeigte die SAKK35/98-Studie, dass die Gabe von 4 Zyklen R-Erhaltungstherapie nach einer R-Induktion im Vergleich zur alleinigen Beobachtung das ereignisfreie Ćberleben (EFS) annƤhernd verdoppelte (43). Ā«Die Studie zeigte zudem, dass 45% der Patienten nach 8 Jahren weiterhin in ihrer ersten Remission waren, also ohne je eine Chemotherapie erhalten zu habenĀ», ergƤnzte der Redner. In der Studie SAKK35/03 erhielten die Patienten nach einer R-Induktionstherapie entweder fĆ¼r 6 Monate oder 5 Jahre eine R-Erhaltungstherapie (5). Nach einem medianen Follow-up von 10 Jahren zeigte sich fĆ¼r die beiden Strategien kein Unterschied bezĆ¼glich PFS, EFS oder OS. Ā«Dank dieser Studie wissen wir zudem, dass das 10-JahresĆ¼berleben von mit Rituximab allein behandelten Patienten bei 78% liegtĀ», kommentierte Dr. Zucca.
R2 als mƶgliche neue Option
Eine weitere Mƶglichkeit einer chemofreien Therapie stellt die Kombination von R mit Lenalidomid dar (R2). Fowler et al. ermittelten anhand einer Phase-II-Studie, dass diese Kombination bei bisher unbehandelten Patienten mit einem FL gut vertrƤglich war und eine hohe AktivitƤt zeigte (nā=ā46; ORR 98% mit 87% kompletten Remissionen) (6). Aufgrund dieser Resultate lancierte die SAKK zusammen mit der NLG die Studie 35/10 (7). Sie verglich bei therapiebedĆ¼rftigen FL-Patienten R und R2 als Erstlinientherapie. Lenalidomid wurde dabei in einer Dosierung von 15 mg/Tag fĆ¼r 18 Wochen eingesetzt. Der primƤre Endpunkt war die Rate eines kompletten Ansprechens (CR/CRu) nach 6 Monaten. Ā«Das Sicherheitsprofil erwies sich als akzeptabel. Wie erwartet wurde unter R2 eine hƶhere Rate an Neutropenien vom Grad 3 oder 4 registriertĀ», fĆ¼hrte Prof. Zucca aus. Nach 6 Monaten betrug die ORR 78% unter R2, mit einer CR/Cru-Rate von 61% (Independent Response Review). Im Vergleichsarm lag die ORR bei 57% und die CR/CRu-Rate betrug 36%. Ā«Im Vergleich zu den Ergebnissen von Fowler et al. sind das eher enttƤuschende Ansprechraten. Grund dafĆ¼r kƶnnte sein, dass unsere Therapiedauer kĆ¼rzer warĀ», kommentierte der Redner. Ā«Im Vergleich zu Studien mit R-Chemo, wie z.B. Prima oder Gallium, konnten wir jedoch Ƥhnliche Ansprechraten erreichen.Ā» Nach einem medianen Follow-up von 4 Jahren erreichte R2 ein signifikant besseres PFS und eine signifikant bessere Zeit bis zur nƤchsten Therapie. Das OS lag in beiden Therapiegruppen >ā90%.
In der Phase-III-Studie RELEVANCE wurde bei bisher unbehandelten FL-Patienten R2 mit R-Chemo (CHOP, CVP, Bendamustin), jeweils gefolgt von einer R-Erhaltungstherapie, verglichen (8). Die Studie ergab in Bezug auf die Wirksamkeit vergleichbare Resultate. Prof. Zucca wies auch hier darauf hin, dass die Ansprechraten in RELEVANCE fĆ¼r die mit R2 behandelten Patienten hƶher ausfielen als in der SAKK35/10-Studie. Auch hier war die Behandlungsdauer jedoch unterschiedlich (18 vs. 6 Monate). Das Nebenwirkungsprofil der beiden Behandlungsregimes fiel ebenfalls unterschiedlich aus. So konnte im R2-Arm eine hƶhere Rate an Grad-3- oder -4-HauttoxizitƤten und im R-Chemo-Arm eine hƶhere Rate an Neutropenien und febrilen Neutropenien vom Grad 3 oder 4 beobachtet werden. Ein am ICML-Kongress in Lugano prƤsentiertes Update der Studie zeigte, dass eine molekulare Eradikation der Erkrankung mit R2 ebenso gut erreicht werden kann wie mit R-Chemo (9). Aktuell werden weitere mƶgliche R-haltige Kombinationen, so z.B. R-Nivolumab, R-Ixazomib, R-Ibrutinib sowie auch die Kombination aus Obinutuzumab plus Venetoclax, in Studien untersucht.
Prof. Zucca fasste schliesslich zusammen: Ā«R2 stellt eine potenzielle neue Option fĆ¼r die Erstlinienbehandlung von Patienten mit einem follikulƤren Lymphom dar. Weitere chemofreie Strategien sollten untersucht werden, wobei Rituximab wohl nach wie vor die Bezugsgrƶsse darstellt.Ā»
Fazit:
Eine Erstlinienbehandlung des follikulƤren Lymphoms mit Rituximab allein anstelle von Rituximab plus Chemotherapie beeinflusst das LangzeitĆ¼berleben nicht negativ.
Rituximab plus Lenalidomid (R2) stellt eine mƶgliche neue Erstlinienoption dar. Die Wirksamkeit ist mit Rituximab plus Chemotherapie vergleichbar, das Nebenwirkungsprofil jedoch unterschiedlich.
In Studien werden weitere chemofreie Kombinationen untersucht, darunter Rituximab-Nivolumab, Rituximab-Ixazomib und auch Obinutuzumab-Venetoclax.
Im Rahmen des Swiss Oncologyā&āHematology Congress (SOHC) fand das Swiss PostASCO Symposium statt, an welchem Schweizer Experten ausgewƤhlte Studien vorstellten. Im Folgenden wird Ć¼ber relevante Studien aus dem Bereich Gastrointestinaltrakt berichtet.
Karzinome des Oberen Gastrointestinaltrakts
Prof. Dr. med. Ulrich GĆ¼ller
Eine Ćbersicht Ć¼ber die relevanten Studien, die am ASCO 2019 prƤsentiert wurden, stellte Prof. Dr. med. Ulrich GĆ¼ller, St. Gallen, vor. Er wƤhlte die folgenden Studien aus: Oesophagus- und ƶsophagogastrales Ćbergangskarzinom (G/GEJ), Keynote-062
Diese als Non-Inferiority-Studie geplante Studie ergab, dass Pembrolizumab nicht inferior gegenĆ¼ber der Chemotherapie bei Patienten mit GE/GEJ und CPS ā„ā1 war. Die Studie ergab einen nennenswerten OS-Nutzen fĆ¼r Pembrolizumab bei CPS ā„ā10 und ein besseres Sicherheitsprofil als die Chemotherapie, so die Autoren. Die Interpretation von Prof. GĆ¼ller war die folgende: CAVEAT: die OS-Kurven Ć¼berschneiden sich. ORR ist mit Pembrolizumab niedriger und PFS kĆ¼rzer.
Darauf ist zu achten und frĆ¼h zu Salvage-Chemotherapie zu wechseln, falls Patienten nicht ansprechen. Pembrolizumab ist als Frontline keine valable Option bei Patienten, die Ansprechen benƶtigen.
Bessere PrƤdiktoren: Wer spricht auf Pembro-Frontline-Therapie an, wer nicht? KN 062 Konklusion: Pembrolizumab ist Chemotherapie allein in Bezug auf OS nicht Ć¼berlegen, weder in der Gesamtpopulation, noch in der Subgruppe CPSāā„ā10.
Bescheidener, nicht signifikanter PFS-Nutzen fĆ¼r die Kombination Chemo/Pembrolizumab.
HepatozellulƤres Karzinom (HCC): SURF (SUrgery vs. RadioFrequency ablation)
Welches ist die optimale Therapie beim hepatozellulƤren Karzinom mit Knoten ā¤ā3ācm?
Eine weitere multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zur Evaluation der Wirksamkeit von Chirurgie vs. Radiofrequenzablation (RFA) beim kleinen hepatozellulƤren Karzinom sollte Klarheit schaffen. Die Schlussfolgerungen der Autoren zu SURF waren: RFA und Chirurgie ergeben Ƥquivalentes DFS bei Patienten mit Knoten bis zu ā„ā3ācm.
Die Interpretation von Prof. GĆ¼ller war: Die 4. randomisierte, kontrollierte Studie, die keinen Unterschied in den Outcomes zwischen Chirurgie und RFA beim kleinen HCC zeigt. Stoppen Sie die Operation eines jeden kleinen HCC!!!
Die offensichtlichen Vorteile der RFA sind: geringere MorbiditƤt, geringere MortalitƤt, kĆ¼rzerer Spitalaufenthalt, kostengĆ¼nstiger.
Idealer Kandidat fĆ¼r RFA: Einzel HCC, ā„ā3ācm, zentrale Lokalisation, schlechte Leberfunktion
Nicht idealer Kandidat fĆ¼r RFA: 3āHCC >ā3ācm, periphere Lokalisation, NƤhe zu BlutgefƤssen (CAVE: Heat-sink-Effekt) NƤhe zu Gallenwegen (CAVE: Striktur)
Gallenwegskarzinom: ABC-06
Fortgeschrittenes Gallenwegskarzinom hat eine schlechte Prognose. Die Standard-First-Line ist Cis/Gem (ABC-02). Vor dem ASCO 2019 gab es keine Second-Line-Therapie. Die ABC-06 Studie, eine Phase III, randomisierte, open-label Studie verglich die aktive Symptomkontrolle (ASC) mit ASC plus mFOLFOX. Die Autoren zogen die folgenden Schlussfolgerungen aus den Resultaten: OS unter FOLFOX/ASC >ASC. HR OS 0.69 (05% KI 0.50-0.97;pā=ā0.031. 15% Zunahme in der 6-Monate- und 12-Monate-OS Rate. FOLFOX/ASC ist die Standard Second-Line-Therapie fĆ¼r Patienten mit fortgeschrittenem Gallenwegskarzinom.
Die Interpretation von Prof. GĆ¼ller bestƤtigt ein OS unter FOLFOX/ASCā>āASC. Der Unterschied ist aber geringer als erwartet. ORR 5%. Die Therapie ist eine mƶgliche 2nd Line fĆ¼r fitte Patienten.
Molekulares Tumorprofiling (BRAF, ALK, ROS, NTRK, FGFR Fusionen) sollte durchgefĆ¼hrt werden
Pankreaskarzinom: Adjuvant APACT
Das Pankreaskarzinom hat eine schlechte Prognose. Adjuvante Chemotherapie verbessert Outcomes. In der Phase III multizentrischen, internationalen, open-label randomisierten Studie wurde nab-Paclitaxel plus Gemcitabine mit Gemcitabine beim chirurgisch resezierten Pankreasadenokarzinom verglichen.
Die Autoren kamen zu den folgenden Schlussfolgerungen:
Der primƤre Endpunkt (unabhƤngig evaluiertes DFS) wurde nicht erreicht. OS, Untersucher-evaluiertes DFS und Sicherheit (sekundƤrer Endpunkt) signifikant besser im Gem/nab-Paclitaxel Arm. Die Interpretation von Prof. GĆ¼ller:
Studie nicht Practice-changing. Fitte Patienten mit FOLFIRINOX (Alternativen Gem/Cape oder Gem Monotherapie) behandeln. Auf neue Daten mit lƤngerem Follow-up achten! Auf Studien mit neo-adjuvant/peri-operativer Chemotherapie bei Patienten mit primƤr resezierbarem Pankreaskarzinom achten! SWOG 1505: peri-opratives FOLFIRINOX vs. Gem/nab-Paclitaxel!
Das Pankreaskarzinom ist von Anbeginn eine systemische Erkrankung.
Phase III POLO-Studie
Olaparib als Erhaltungstherapie nach First-Line Platin-basierter Chemotherapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA-Mutation und metastasierendem Pankreaskarzinom.
ORR war im Olaparib-Arm 23% besser. Die mittlere Ansprechdauer betrug 24.9 Monate. Die Autoren kamen zu folgendem Schluss: Olaparib ergibt eine relevante PFS-Verbesserung bei Patienten mit metastastasierendem Pankreaskarzinom und Keimbahn-BRCA-Mutation. Kein OS-Unterschied. Die Daten sind noch preliminƤr
Interpretation von Prof. GĆ¼ller: Das aktive Medikament bewirkt bei Patienten, die ansprechen, ein dauerhaftes medizinisches Ansprechen von >ā2 Jahren. Patienten sollten auf BRCA-Mutation (NCCN 2019.2) untersucht werden, insbesondere, wenn sie jung sind, eine positive Familienanamnese oder eine somatische BRCA-Mutation haben. Olaparib ist eine neue Behandlungsoption bei Patienten mit metastasierendem Pankreaskarzinom und Keimbahn-BRCA1/2-Mutation.
Take Home Messages
KN-062 Trial: Fortgeschrittenes GC/GEJ: Pembrolizumab ist nicht inferior im Vergleich zu Chemotherapie: Chemo/Pembro ist Chemo allein nicht Ć¼berlegen. SURF Trial: Radiofrequenzablation ist der Chirurgie ebenbĆ¼rtig in Bezug auf DFS bis zu HCC mit Knoten von bis zu 3ācm (4. randomisierte, kontrollierte Studie). ABC-06 Trial: FOLFOX/ASC eine neue Standard Second-Line-Therapie fĆ¼r fitte Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom. APACT Trial: Negativ. Achte auf lƤngeren Follow-up. POLO Trial: Olaparib ist eine neue Therapieoption bei Patienten mit metastasierendem Pankreaskarzinom und Keimbahn BRCA 1/2-Mutation
Karzinome des unteren Gastrointestinaltrakts
Die Ćbersicht Ć¼ber die Karzinome des unteren Gastrointestinaltrakts prƤsentierte Dr. med. Thibaud Kƶssler, Genf.
Dr. med. Thibaud Kƶssler
FOxTROT
Kann die neoadjuvante Chemotherapie das Rezidiv beim Kolonkarzinom verringern?
FOxTROT war eine internationale, randomisierte kontrollierte Studie, die eine Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und gezielt Rezeptor-gerichtete prƤoperative Therapie bei Patienten mit operablem Hochrisiko-Kolonkarzinom untersuchte.
Die Studie erreichte die angestrebte Signifikanz nicht. 6 Wochen neo-adjuvante Therapie erwies sich als sicher.
CAVEAT: Wie genau ist das T-Stadium Assessment mit CT Scan?
Wie sollte eine adjuvante Chemotherapie durchgefĆ¼hrt werden?
IDEA
Was ist die optimale Dauer fĆ¼r eine adjuvante Chemotherapie bei Kolonkarzinom im Hochrisiko-Stadium II?
IDEA ist eine prospektive gepoolte Analyse von 4 Studien, die die Dauer einer Oxaliplatin-basierten Therapie (3 vs. 6 Monate) bei Patienten mit Hochrisiko Kolonkarzinom im Stadium II untersuchten.
Die Konklusionen waren die folgenden:
Nicht-InferioritƤt von 3 Monaten vs. 6 Monate wurde bei Hochrisiko Stadium II nicht nachgewiesen.
IDEA konnte CAPOX und FOLFOX nicht vergleichen.
Bei der Verwendung von CAPOX waren 3 Monate ebenso gut wie 6āMonate bei geringerer ToxizitƤt.
Bei Verwendung von FOLFOX waren 6 Monate besser als 3 Monate mit mehr ToxizitƤt.
TRIBE II
Ist sequentielle FOLFOX nach FOLFIRI besser als FOLFOXIRI 1st und 2nd Line beim metastasierenden CRC?
TRIBE2 war eine Phase-3-Studie, in der zuvor unbehandelte Patienten mit inoperablem mCRC 1:1 zu FOLFOX/bev randomisiert wurden, gefolgt von FOLFIRI/bev nach Progression der Erkrankung (PD) (Arm A) oder FOLFOXIRI/bev, gefolgt von der WiedereinfĆ¼hrung des gleichen PrƤparats nach PD (Arm B).
Der primƤre Endpunkt wurde bei der Zwischenanalyse erreicht: 4-monatige Induktion mit FOLFOXIRI/bev gefolgt von Maintenance und WiedereinfĆ¼hrung verbessert das Ergebnis der mCRC-Patienten im Vergleich zu einer sequentiellen Strategie von Dubletten auf Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis.
Die Schlussfolgerungen waren:
FOLFOXIRI kann nach Progression wieder eingefĆ¼hrt werden. Dabei ergibt sich ein Benefit von 48 Tagen beim PFS, mƶglicherweise 5 Monate Gewinn beim OS, erhƶhte ToxizitƤt (5% G3/4 NeurotoxizitƤt.
KEYNOTE-240
Ist Pembrolizumab effektiv in der 2nd Line beim HCC?
KEYNOTE 240 ist eine Phase-III-Studie, in der Pembrolizumab mit der Ā«best supportive careĀ» als Second-Line-Therapie beim fortgeschrittenen hepatozellulƤren Karzinom verglichen wurde. PrimƤres Outcome war OS und PFS. SekundƤres Outcome ORR, DOR, DCR, TTP.
Keynote 240 erreichte die Zielsignifikanz nicht. OS und ToxizitƤt verhalten sich gĆ¼nstig im Vergleich zu anti-VEGF-Therapien. Generelle Konklusionen des Referenten
Noch keine Indikation fĆ¼r die neo-adjuvante Chemotherapie beim lokalisierten Kolonkarzinom. Denken Sie daran, Nutzen und ToxizitƤt im adjuvanten Setting in Einklang zu bringen.
Erneute Therapie mit FOLFIRI/Bevacizumab bringt wahrscheinlich wenig Nutzen, wenn Ć¼berhaupt. Immuntherapie als zweites sollte in Betracht gezogen werden.
Dr. med. Kalil Zaman aus Lausanne ging in seinem Vortrag auf die verschiedenen Mƶglichkeiten der Behandlung von fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven und Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 negativen Mammakarzinomen ein. Er beleuchtete dabei insbesondere die Datenlage zu den neuen Optionen wie den CDK4/6 Inhibitoren.
Untersuchungen zeigen, dass wir es sowohl im frĆ¼hen als auch im fortgeschrittenen Stadium in einem Ć¼berwiegenden Teil der FƤlle mit Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen zu tun habenĀ», erklƤrte Dr. med. Kalil Zaman, Lausanne. In seinen weiteren AusfĆ¼hrungen konzentrierte er sich denn auch auf die Hormonrezeptor-positiven (HRā+) und Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 negativen (HER2-) Tumore.
Resultate einer endokrinen Therapie
Im Zentrum der Behandlung von HRā+ā/āHER2- Mammakarzinomen steht die endokrine Therapie. Dr. Zaman prƤsentierte dazu eine Zusammenstellung der wichtigsten Resultate, die mit den entsprechenden Optionen erreicht werden kƶnnen. Am Anfang stand der selektive Ćstrogenrezeptormodulator Tamoxifen. Ā«Der Vergleich einer Tamoxifen-Erstlinientherapie mit einer Aromatasehemmertherapie ergab, dass Aromatasehemmer eine bessere Ansprechrate und ein besseres progressionsfreies Ćberleben erreichen, sich das GesamtĆ¼berleben aber nicht verbessertĀ», erlƤuterte er. Ein Vergleich des Ćstrogenrezeptor-Antagonisten Fulvestrant 500 mg mit dem Aromatasehemmer (AI) Anastrozol als Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten HR+ Mammakarzinomen ergab fĆ¼r Fulvestrant ein signifikant besseres progressionsfreies Ćberleben (PFS) von 16,6 Monaten (vs. 13,8 Monate). Ā«Bei Patientinnen ohne viszerale Erkrankung konnte mit Fulvestrant ein medianes PFS von annƤhrend zwei Jahren erreicht werdenĀ», betonte Dr. Zaman zudem.
Neue Optionen bei Resistenz
Bei der Suche nach neuen Optionen, die im Falle einer Resistenz gegenĆ¼ber einer endokrinen Therapie eingesetzt werden kƶnnen, rĆ¼ckte ein spezifischer Pfad ins Zentrum des Interesses, der sich aus PI3K, Akt, mTOR und Cyclin D-CDK4/6 zusammensetzt. Ā«Eine Aktivierung dieses Pfads fĆ¼hrt zu einer Proliferation der Tumorzellen und zu einer Reduktion der ApoptoserateĀ», erklƤrte der Redner. Ā«Wir befinden uns nun in der einzigartigen Lage, dass wir Ć¼ber Mƶglichkeiten verfĆ¼gen, an allen Targets dieses Pfades anzugreifenĀ», ergƤnzte Dr. Zaman (Tab.ā1).
Im Weiteren erlƤuterte er, welche Resultate mit diesen neuen Optionen erreicht werden kƶnnen. Ā«WƤhrend wir in der ersten Linie mit den AI bei einem medianen PFS von 8 bis 16 Monaten liegen, kƶnnen wir mit der Kombination AI plus CDK4/6-Inhibitor ein medianes PFS von bis zu 25 Monaten erreichenĀ», fasste er zusammen. In der zweiten Linie liesse sich durch die neuen Substanzen, v.a. kombiniert mit Fulvestrant 500 mg, das mediane PFS von rund 6 Monaten auf annƤhernd 12 Monate verdoppeln.
Daten zum GesamtĆ¼berleben (OS), das mit den neuen Optionen erreicht werden kann, liegen aus den Studien PALOMA-3 und MONALEESA-7 zu den CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib und Ribociclib vor. PALOMA-3 zeigte fĆ¼r Patientinnen mit Ansprechen auf eine vorangegangene endokrine Therapie ein medianes OS von 39,7 Monaten fĆ¼r Palbociclib plus Fulvestrant vs. 29,7 Monaten fĆ¼r Placebo plus Fulvestrant (HR 0,72). In MONALEESA-7 erreichte Ribociclib plus endokrine Therapie bei prƤmenopausalen Patientinnen nach 42 Monaten eine geschƤtzte OS-Rate von 70,2% (vs. 46,0% fĆ¼r Placebo plus endokrine Therapie). Ā«Mit diesen neuen Optionen kƶnnen wir das Outcome unserer Patientinnen wirklich verbessernĀ», so der Redner.
Direktvergleich Chemotherapie vs. endokrine Therapie
Im nƤchsten Teil seines Referats widmete sich Dr. Zaman der Frage, ob eine Chemotherapie oder eine endokrine Therapie eingesetzt werden sollte. Er wies darauf hin, dass gemƤss der ESMO-Guidelines die endokrine Therapie die bevorzugte Option fĆ¼r HR+ Brustkrebs darstellt, selbst wenn eine viszerale Erkrankung vorliegt. Ā«Es gibt aber keine Studie, die randomisiert eine endokrine Therapie mit der Chemotherapie verglichen und dabei auch die LebensqualitƤt untersucht hatĀ», betonte er. Aus diesem Grund hat die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft fĆ¼r Klinische Krebsforschung (SAKK) die Studie 21/18 ins Leben gerufen. In dieser randomisierten Phase-III-Studie erhalten therapienaive postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem HRā+ā/āHER2- Brustkrebs in Arm A eine endokrine Therapie plus Ribociclib und in Arm B eine Monochemotherapie (fĆ¼r mind. 12 Wochen), gefolgt von einer endokrinen Erhaltungstherapieā+ā/ā-āRibociclib. Die Studie Ć¼berprĆ¼ft, ob die antihormonelle Therapie in Kombination mit Ribociclib gleich schnell und gleich gut wirkt wie eine klassische Chemotherapie und vergleicht gleichzeitig die LebensqualitƤt zwischen diesen Therapien. Ā«Mithilfe von Plasmaproben, die wir im Laufe der Studie sammeln, hoffen wir zudem herausfinden zu kƶnnen, welche Patientinnen besser auf welche Art der Therapie ansprecheĀ», schloss Dr. Zaman.
CTC-Konversion: Akzeptierter Surrogat-Endpunkt, aber durch komplexe Messung erschwerter Einsatz in Klinik/Studien
Metastasefreies Ćberleben (MFS): Gegenstand der aktuellen Diskussion
Die Daten von PROSPER beim nicht-metastasierten kastrations-resistenten Prostatakarzinom (nmCRPC) zeigen einen signifikanten Unterschied im MFS unter Therapie mit Enzalutamid plus ADT vs. Placebo +ADT, wƤhrend das OS in den bisherigen Analysen nicht signifikant verlƤngert war. Es stellt sich die Frage, ob der Benefit beim MFS ein Surrogat fĆ¼r OS-Benefit darstellt und somit sicher von klinischer Relevanz wƤre.
Debatte: Pro/Contra
Surrogat-Endpunkte kƶnnen beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom in klinischen Studien GesamtĆ¼berleben ersetzen: PRO
Die zustimmende Haltung wurde von Frau Dr. med. Carmel Pezaro, Sheffield, eingenommen.
Die Referentin prƤsentierte unter anderen die folgenden beiden Studien als Argument fĆ¼r die Verwendung von MFS als Surrogat-Endpunkt.
ICECaP-Studie:
Diese Studie beschreibt die Auswertung von Patientendaten aus vielen klinischen Studien zur Bestrahlung oder Prostatektomie bei lokalisiertem Prostatakarzinom um festzustellen, ob Surrogat-Endpunkte das OS ersetzen kƶnnen:
o das metastasefreie Ćberleben konnte als Surrogat fĆ¼r das GesamtĆ¼berleben bei lokalem Prostatakarzinom identifiziert werden
Ironman Registry:
Internationale Kollaboration, seit etwas mehr als einem Jahr angelaufen
5000 MƤnner mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom werden eingeschlossen
Behandlungsmuster, Ćberleben, Patientenerfahrungen, klinische, molekulare Subtypen
o Das metastasefreie Ćberleben wird ausgewertet und in Korrelation zum OS gesetzt
o Es liegen bislang aber noch keine Daten vor
Die Schlussfolgerung der Referentin: Surrogat-Endpunkte beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom kƶnnen GesamtĆ¼berleben in klinischen Studien ersetzen
MFS sollte als Surrogat fĆ¼r OS verwendet werden: CONTRA
Eine gegenteilige Meinung vertrat PD Dr. med. Arnoud Templeton, Basel
Warum ist diese Debatte relevant? Was ist ein Surrogat-Endpunkt? Wie ist er etabliert? Was ist mit MFS?
Das Ziel der Behandlung von Patienten ist die VerlƤngerung des Lebens und/oder die Verbesserung der LebensqualitƤt.
Medikamente sollten nur zugelassen und angewendet werden, wenn sie diese Ziele unterstĆ¼tzen. Endpunkte von echtem Interesse sind GesamtĆ¼berleben und LebensqualitƤt.
MFSā=āOS
Der Anspruch auf Surrogat basiert auf Korrelationen
o Untersuchungen in ausgewƤhlten adjuvanten Studien bei lokalisierter Krankheit vor dem Jahre 2011 (ICECaP)
o Es ist unklar, wie viele Ā«MFSĀ»-Ereignisse nicht Prostata-bezogen sind
Man muss bei der Postulierung von Korrelationen vorsichtig sein. Es gibt klare Kriterien, die erfĆ¼llt werden mĆ¼ssen, um einen Surrogat-Endpunkt zu etablieren (Prentice-Kriterien):
1. Die Behandlung muss prognostisch fĆ¼r den wahren und den Surrogat-Endpunkt sein
2. Das Surrogat muss fĆ¼r den wahren Endpunkt prognostisch sein
3. Der volle Effekt der Behandlung auf den wahren Endpunkt muss durch das Surrogat erklƤrt werden.
Der Referent schloss mit den folgenden Take Home Messages:
Apalutamid, Enzalutamid und Darolutamid:
verbessern MFS bei nmCRPC
Effekt auf OS bislang noch nicht gezeigt, d.h. Surrogat MFS fĆ¼r OS beim nmCRPC nicht etabliert
kƶnnen sicher Zeit bis zur symptomatischen Verschlechterung verzƶgern.
Diskussison: neben OS ist auch QoL des Prostatapatienten wichtig. Die Verzƶgerung des Auftretens von Metastasen kann mit verbesserter QoL einhergehen bzw. einer VerlƤngerung der bestehenden guten QoL bei gut tolerierter Behandlung. Wichtig ist ein weiteres Follow-up der aktuellen Studien in Bezug auf OS.
Quelle: Satellitensymposium von Astellas Pharma am SOHC, ZĆ¼rich, 27.6.2019.
Am diesjƤhrigen Swiss Onocology & Hematology Congress diskutierten Prof. Cristiana Sessa, Bellinzona, PD Dr. Christian Kurzeder, Basel, und Prof. Jalid Sehouli, Berlin, im Rahmen des Tesaro Lunch Symposiums die zunehmende Bedeutung von PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie beim rezidivierten Ovarialkarzinom. Das Ziel der Erhaltungstherapie ist es dabei, den Patientinnen ein mƶglichst langes Ćberleben bei guter LebensqualitƤt zu ermƶglichen.
Die Rezidivrate beim Ovarialkarzinom liegt im Stadium FIGO II-IV bei rund 80%. Mit einer Erhaltungstherapie im Anschluss an die platinbasierte Chemotherapie kann die Progression hinausgezƶgert werden. Die VerfĆ¼gbarkeit der PARP-Inhibitoren ermƶglicht dabei im Vergleich zur traditionellen Ā«Watchā&āWaitĀ» Strategie deutlich lƤngere progressionsfreie Phasen, ohne dass die LebensqualitƤt der Patientinnen wesentlich beeintrƤchtigt wird. Ein personalisiertes Therapiemanagement ist jedoch essenziell, um den bestmƶglichen Outcome zu erreichen.
Erhaltungstherapie unabhƤngig vom BRCA-Status
Durch eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor kann das progressionsfreie Ćberleben (PFS) beim platinsensitiven, rezidivierten Ovarialkarzinom signifikant verlƤngert werden. Die Wahrscheinlichkeit, von einer Olaparib-Behandlung zu profitieren ist dabei gemƤss einer retrospektiven Analyse der randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase-II-Studie Ā«Studyā19Ā» bei Patientinnen mit BRCA-Mutation am grƶssten. Dr. Kurzeder bezeichnete daher die doppelblinde, Phase-III ENGOT-OV16/NOVA-Studie in seinem Referat als Ā«mutigĀ», da mehr als die HƤlfte der eingeschlossenen Patientinnen keine BRCA-Keimbahnmutation (non-gBRCA) aufwiesen. Die Resultate zeigten, dass im Vergleich zu Placebo unter Niraparib unabhƤngig vom BRCA-Mutationsstatus ein signifikanter PFS-Benefit erreicht wurde (Abb.ā1). Zudem profitierte auch die Subgruppe ohne Defizienz der homologen Rekombination (HRD-negativ), was allgemein mit dem schlechtesten Therapieansprechen verbunden ist, von der Behandlung mit Niraparib (Abb.ā1). Mit Blick auf die Daten der ENGOT-OV16/NOVA-Studie hielt Dr. Kurzeder daher fest, dass die genetische Testung als Basis der klinischen Entscheidungsfindung in den Hintergrund rĆ¼ckt.
Auch als Erstlinien-Erhaltungstherapie nach einer platinbasierten Chemotherapie konnte unter Niraparib unabhƤngig vom Biomarker-Status (PRIMA-Studie) und unter Olaparib beim BRCA-mutierten fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (SOLO-1-Studie) eine Verbesserung des medianen PFS gezeigt werden.
Individuelles Therapiemanagement
Beim Ćbergang in die Erhaltungstherapie haben die meisten Patientinnen schon einige Behandlungen hinter sich. Die Erhaltung der LebensqualitƤt ist daher zentral und kann durch ein gutes Nebenwirkungsmanagement unterstĆ¼tzt werden, betonte Prof. Sehouli in seinem Referat. Als besonders belastend werden dabei nicht-hƤmatologische Nebenwirkungen, wie beispielsweise Nausea, empfunden. Obwohl diese trotz gutem Management teilweise bestehen bleiben, kann eine ausfĆ¼hrliche AufklƤrung zu Beginn der Therapie die Akzeptanz erhƶhen. Prof. Sehouli erklƤrte, dass eine Thrombozytopenie 3./4. Grades meist nur zu Beginn der Therapie auftritt und wie in der ENGOT-OV16/NOVA-Studie gezeigt wurde, durch individuelle Dosisanpassungen ohne Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung gut handhabbar ist. Als PrƤdiktoren fĆ¼r die Entwicklung einer Thrombozytopenie 3./4. Grades wurden ein Kƶrpergewicht <ā77ākg und eine Thrombozytenzahl <ā150ā000/Ī¼l identifiziert. Daher wurde Niraparib in der Schweiz in einer individuell angepassten Startdosierung von tƤglich 200āmg zugelassen (beiāā„ā77ākg und einer Thrombozytenzahl ā„ā150ā000/Ī¼l: tƤglich 300āmg).
Blick in die Zukunft
Zum Schluss des Symposiums diskutierte Prof. Sessa mƶgliche Weiterentwicklungen im Bereich der Erhaltungstherapie. Insbesondere die Sequenz der Therapien und verschiedene Kombinationen kƶnnten dabei einen entscheidenden Einfluss auf den Outcome haben. In verschiedenen Studien wird daher die Wirksamkeit und Sicherheit der PARP-Inhibitoren in Kombination mit Angiogenesehemmern und Immuntherapie untersucht. Erste Ergebnisse deuten laut Prof. Sessa auf weitere vielversprechende Entwicklungen hin.
Quelle: Tesaro Satellitensymposium Ā«PARP inhibitors in gBRCAmut and Non-gBRCAmut ovarian cancer focus on NiraparibĀ», 2. Swiss Oncology & Hematology Kongress (SOHC), 26. Juni 2019, ZĆ¼rich.
Bariatrische Patienten benƶtigen regelmƤssige Nachkontrollen, um Komplikationen und ungĆ¼nstige VerlƤufe frĆ¼hzeitig erkennen und behandeln zu kƶnnen. Da die Zahl von Patienten, welche einen bariatrischen Eingriff zur Behandlung der Adipositas und ihrer KomorbiditƤten erhalten, rasch ansteigt, ist es zunehmend wichtig, dass auch Ćrzte in der Praxis Kenntnis der wichtigsten Folgen von bariatrischen Operationen haben. Die Themen in der Nachsorge sind der Gewichtsverlauf, das frĆ¼hzeitige Erkennen eines ungĆ¼nstigen Verlaufes, Erkennen und Behandeln von Makro- und MikronƤhrstoffmƤngeln, gastrointestinale Symptome wie Schmerzen, Dumping usw. Der folgende Artikel gibt einen Ćberblick Ć¼ber diese Themen und beschreibt die Behandlungsmƶglichkeiten.
Die Zunahme der Adipositas in den letzten Jahrzehnten hat unter anderem auch zu einer vermehrten Anwendung von bariatrischen Operationen gefĆ¼hrt. In der SOS (Swedish Obese Subjects) Studie (1) wurden die anhaltenden Erfolge bezĆ¼glich Gewichtsverlauf, die Verbesserung der KomorbiditƤten und die Reduktion der MortalitƤt von operierten Patienten eindrĆ¼cklich dokumentiert, was zu einer nochmals breiteren Anwendung dieser Operationen gefĆ¼hrt hat. Somit ist es zunehmend wichtig, dass auch Ćrzte in der Praxis mit den Themen der Nachsorge und Problemen nach bariatrischen Operationen vertraut werden. Der folgende Artikel bietet einen Ćberblick Ć¼ber praxisrelevante Fragestellungen und mƶchte Hilfestellungen fĆ¼r das Vorgehen in typischen Situationen geben.
In der Schweiz wurden Guidelines fĆ¼r die operative Behandlung der Adipositas und die Nachsorge nach bariatrischen Operationen von der SMOB (Swiss Society for the Study of Morbid Obesity and Metabolic Disorders) erstellt und sind auf der Homepage www.smob.ch einsehbar und werden regelmƤssig aktualisiert. GemƤss diesen Guidelines sind die bariatrischen Zentren verpflichtet, die lebenslange Nachsorge fĆ¼r ihre Patienten sicherzustellen. Die Nachsorge erfolgt durch die bariatrischen Zentren in Zusammenarbeit mit den HausƤrzten. Entsprechend den SMOB Richtlinien mĆ¼ssen die Zentren in den ersten 5 postoperativen Jahren eine Nachkontrollrate von mindestens 75% nachweisen kƶnnen. Die Nachkontrollen sollen bei problemlosem Verlauf zwei, vier, acht und 12 Wochen postoperativ, dann drei-monatlich, im zweiten postoperativen Jahre alle sechs Monate, dann jƤhrlich, jeweils mit Laborkontrolle der MikronƤhrstoffsituation erfolgen, bei Problemen hƤufiger. Die Konsultationen mĆ¼ssen ein Assessment und Beratung bezĆ¼glich des Gewichtsverlaufes, eine Erfassung der ErnƤhrungs- und Bewegungssituation, sowie der KomorbiditƤten beinhalten, weitere individuelle Fragestellungen sind zu thematisieren.
Die am hƤufigsten durchgefĆ¼hrte Operation ist der Magenbypass, meist in Form des proximalen Roux-Y-Magenbypasses (Abb.ā1), welcher sowohl restriktiv wie auch malabsorptiv wirkt. Vor allem restriktiv wirkt die Schlauchgastrektomie oder Sleevegastrectomy (Abb.ā2), sowie das Magenband, welches bis 2005 die Standardoperation darstellte, heute aber wegen Intoleranz, im Sinne von OesophagusdysmotilitƤt und Refluxsymptomen nicht mehr eingelegt wird. Die stƤrkste Gewichtsabnahme erfolgt nach der biliopankreatischen Diversionsoperation (Abb.ā3). Diese Operation fĆ¼hrt zu einer starken Malabsorption. Alle Operationen wirken auch Ć¼ber eine VerƤnderung der neuro-enterohumoralen Komponenten, d.h. Ć¼ber eine VerƤnderung der gastrointestinalen Peptidhormone und Ć¼ber eine Beeinflussung von zentralen Regelkreisen zur Regulierung von SƤttigung und Belohnung. Auch die VerƤnderung der Microbiota nach den Operationen spielt eine Rolle in der Gewichtsreduktion.
Gewichtsverlauf und ungĆ¼nstige Entwicklungen
Die durchschnittliche Gewichtsabnahme 5 Jahre nach Magenbypass betrƤgt 70% des Ćbergewichts (excessive weight loss, EWL), nach Schlauchgastrektomie ca. 60% und nach biliopankreatischer Diversion ca. 80%, wobei der Nadir 12-18 Monate nach der Operation erreicht ist. Im weiteren Verlauf ist eine Gewichtsstabilisierung anzustreben. Eine sekundƤre Gewichtszunahme von ca. 5% bis 10% ist als normal anzuschauen und multifaktoriell bedingt. Es gilt aber festzuhalten, dass es keine klare Grenze gibt, was eine genĆ¼gende Gewichtsabnahme darstellt. Das Gewichtsresultat muss auch im Kontext der KomorbiditƤten betrachtet werden.
Eine Ćbersicht Ć¼ber die Faktoren und BehandlungsansƤtze bei ungenĆ¼gender Abnahme oder verstƤrkter sekundƤrer Gewichtszunahme gibt die Tabelle 1.
Ein erhƶhtes Risiko fĆ¼r eine Ć¼berdurchschnittliche Gewichtsabnahme mit Verschlechterung des Allgemeinzustandes, Muskelmassen- und Kraftverlust besteht bei depressiver Stimmung, ungenĆ¼gendem Einhalten der ErnƤhrungsempfehlungen, vor allem ungenĆ¼gender Proteinzufuhr, Entwicklung einer sekundƤren anorektischen Essstƶrung, Alkoholabusus, Suchterkrankungen, Tumoren oder chronischen Krankheiten, vor allem COPD. Ein erhƶhtes Risiko fĆ¼r Malnutrition und Entwicklung von Untergewicht besteht vor allem nach den stark malabsorptiv wirkenden Eingriffen, vor allem nach biliopankreatischer Diversion.
MikronƤhrstoffmƤngel
Nach bariatrischen Operationen besteht wegen kleiner Essmenge und Malabsorption das Risiko fĆ¼r MikronƤhrstoffmƤngel, weshalb eine lebenslange MikronƤhrstoffsupplementation unerlƤsslich ist (2, 3, 4). Zur Bedarfsdeckung kƶnnen speziell fĆ¼r bariatrische Patienten entwickelte PrƤparate (z.B. WLS forteĀ® von FitForMe oder MultiĀ® von Bariatric Advantage) oder ein MultivitaminprƤparat, wie z.B. SupradynĀ® alternierend mit einem B-Komplex-Vitamin eingenommen werden. RegelmƤssige Laborkontrollen sind immer indiziert, um MƤngel frĆ¼hzeitig erkennen und behandeln zu kƶnnen. Es ist wichtig zu beachten, dass das Risiko fĆ¼r Mangelerscheinungen abhƤngig ist von der Art der Operation, d.h. Operationen mit starker malabsorptiver Komponente, vor allem die biliopankreatische Diversionsoperation, aber auch Bypassoperationen mit lƤngeren von der Nahrung ausgeschalteten DĆ¼nndarmabschnitten (OAGB, RYGB mit extra-langer bilio-pankreatischer Schlinge) haben ein stark erhƶhtes Risiko fĆ¼r MikronƤhrstoffmƤngel. Dabei steigt insbesondere das Risiko fĆ¼r einen Mangel an fettlƶslichen Vitaminen (Vitamin A, D, E, K) und fĆ¼r die sonst seltenen MƤngel an Selen oder Kupfer stark an. Nach Operationen mit rein restriktiver Komponente, z.B. Schlauchgastrektomie oder Magenband, ist das Risiko deutlich kleiner aber weiterhin vorhanden.
Weitere GrĆ¼nde, wieso MƤngel hƤufig nach bariatrischen Operationen auftreten, sind Geschmacksaversionen, Malcompliance der Patienten zur Einnahme der Supplemente, ungenĆ¼gende Information der Patienten, ev. auch erhƶhter Bedarf aus anderer Ursache, z.B. bei zusƤtzlichem Eisenverlust durch Hypermenorrhoe. Problematisch ist auch die fehlende Kassenpflichtigkeit der Supplemente. MikronƤhrstoffmƤngel sind auch schon vor bariatrischen Operationen hƤufig und sollen bereits prƤoperativ behandelt werden.
Die wichtigsten MƤngel nach bariatrischen Operationen, inklusive Symptomen und Folgen sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Adipositas ist per se mit Vitamin-D-Mangel assoziiert, sodass ein Mangel schon prƤoperativ gesucht und behandelt werden muss. Die Calciumabsorption sinkt nach Magenbypass stark ab. Zur Osteoporoseprophylaxe ist deshalb nach Magenbypass- und biliopankreatischer Diversionsoperation auch eine Calcium-D3 Supplementation notwendig, um den erhƶhten Bedarf zu decken und das Entstehen eines sekundƤren Hyperparathyreoidismus zu vermeiden. GemƤss den Guidelines der American Society of Metabolic and Bariatric Surgery (ASMBS) ist eine totale Calciumzufuhr von 1500āmg/Tag nach Sleevegastrectomy, 1500āāā2000āmg/Tag nach Magenbypass und 1800āāā2400āmg nach biliopankreatischer Diversion zu empfehlen, wobei so viel wie mƶglich durch alimentƤre Zufuhr abzudecken ist (2,ā3). Es ist wichtig, dass die Calcium-D3 Supplementation zeitlich versetzt zu den Ć¼brigen Supplementen einzunehmen ist, da sonst eine gegenseitige Absorptionshemmung auftritt.
Ein Zinkmangel ist nach bariatrischen Operationen hƤufig. In einer Studie hatten von 324 Patienten 9 % bereits prƤoperativ einen Zinkmangel, 12 Monate postoperativ wurde ein Zinkmangel in 42.5% der Patienten beobachtet. GrĆ¼nde hierfĆ¼r waren einerseits Malcompliance zu der Supplementation, andererseits aber auch eine stark reduzierte Zinkabsorption. Die fraktionierte Zinkabsorption nimmt nach Bypass von 32.3% prƤoperativ auf 13.6 % 6 Monate postoperativ und 21% 12 Monate postoperativ ab. Bei den regelmƤssigen Laborkontrollen ist aus diesem Grund auch ein Zinkspiegel als Marker fĆ¼r die Versorgung an Spurenelementen zu bestimmen. Es bleibt zu beachten, dass der Zinkspiegel im Serum eine unzuverlƤssige Methode zur Diagnose eines Zinkmangels ist, da nur 0.1% des gesamten Zinkgehaltes im Serum gelƶst vorkommen und die Zinkserumkonzentration auch von einer Akute-Phase-Reaktion beeinflusst werden kann (5).
Ein besonderes Augenmerk verdient der Vitamin-B1-Mangel. Die Speicher an Vitamin B1 sind klein, weshalb bei ungenĆ¼gender Zufuhr und rezidivierendem Erbrechen bereits nach ca. 2 Wochen ein Vitamin-B1-Mangel vorliegen kann. Die klassische Wernicke Trias mit Gangataxie, Augenmuskelparesen und Verwirrtheit ist nicht immer vollstƤndig vorhanden, ein unbehandelter Vitamin-B1-Mangel kann aber irreversible neurologische AusfƤlle verursachen. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Vitamin-B1-Mangels ist deshalb die entsprechende Behandlung (Thiamin 100āmg iv) bereits vor Vorliegen des Laborresultates einzuleiten (6).
MakronƤhrstoffmƤngel
Eine ausfĆ¼hrliche ErnƤhrungsinstruktion nach bariatrischer Operation ist unerlƤsslich, wobei die Proteinzufuhr besonders zu beachten ist, da bei ungenĆ¼gender Zufuhr ein Ć¼berdurchschnittlicher Muskelmassenverlust zu befĆ¼rchten ist. Ziel ist eine Proteinzufuhr von 1āg Protein/KG Normalgewicht. Die Einnahme von Protein-
shakes ist in den ersten Monaten postoperativ meist notwendig, um dieses Ziel zu erreichen und den Bedarf decken zu kƶnnen. Vor allem nach Operationen mit verstƤrkter Malabsorption kann auch Jahre nach der Operation eine schwere ProteinmangelernƤhrung mit Kraftverlust, chronischer Diarrhoe und generalisierten Ćdemen auftreten. Im Labor findet sich hƤufig eine HypalbuminƤmie. Therapeutisch ist eine hochdosierte Proteingabe indiziert, was je nach klinischer Situation durch Anreicherung der Speisen, Proteinsupplemente, in schweren FƤllen auch durch Sondengabe oder ggf. parenteral erfolgen muss (4).
Gastrointestinale Symptome nach bariatrischen Operationen
Gastrointestinale Symptome nach bariatrischen Operationen sind hƤufig, am hƤufigsten sind mit Auftreten mehr als 1x/Woche Diarrhoe bei 23% der Patienten, Dumping bei 13%, Abdominalschmerzen bei 10%, Dysphagie bei 5%, Erbrechen bei 4%. Eine HƤufigkeit von >ā1x Monat wird angegeben fĆ¼r Diarrhoe bei 24% der Patienten, Dumping bei 27%, Abdominalschmerzen bei 15%, Erbrechen bei 15%, Dysphagie bei 7% (7).
Spezielle Ursachen fĆ¼r Schmerzen nach bariatrischen Operationen und das Dumpingsyndrom werden im Folgenden kurz erlƤutert.
Schmerzen
Die Ursache von Schmerzen ist vielfƤltig, in der Regel sind eine genaue Anamnese und die klinische Untersuchung hilfreich und richtungsweisend. Eine genaue AbklƤrung ist wichtig, um mƶgliche gravierende Komplikationen nicht zu verpassen. Tabelle 3 zeigt die Differentialdiagnose von Abdominalschmerzen nach bariatrischen Operationen.
Aufgrund von Klinik und Anamnese ergibt sich eine Verdachtsdiagnose, welche den weiteren AbklƤrungsgang bestimmt (Tab 4).
Die gefƤhrlichste Ursache fĆ¼r Abdominalschmerzen ist das Auftreten einer Obstruktion der ausgeschlossenen DĆ¼nndarmabschnitte mit Aufstau in den blind verschlossenen Magen, der sogenannten Bypass-Obstruktion. Dabei verspĆ¼ren die Patienten starke Ćbelkeit, kƶnnen aber nicht erbrechen, dazu Oberbauch- oder RĆ¼ckenschmerzen. Die Patienten sind extrem unter Stress und entsprechend tachykard. Die Diagnose wird mittels CT Abdomen gestellt, ein unauffƤlliges, konventionelles Abdomen-Rƶntgenbild kann wegen z.T. fehlender Luft-FlĆ¼ssigkeitsspiegel falsch negativ ausfallen. Rasches chirurgisches Handeln ist hier angesagt. Eine viel hƤufigere Ursache fĆ¼r Abdominalschmerzen sind innere Hernien. Diese Komplikation wird durch Abnahme des mesenterialen Fettes begĆ¼nstigt und tritt deshalb meist erst nach relevanter Gewichtsabnahme auf. Eine DĆ¼nndarmschlinge herniert durch MesenteriallĆ¼cken, entweder zwischen Mesocolon Transversum und dem Meso der hochgezogenen Jejunalschlinge, dem sogenannten Ā«PetersenĀ» Space, oder auf Hƶhe der Fusspunktanastomose, was zu DĆ¼nndarmobstruktion und DĆ¼nndarmischƤmie fĆ¼hren kann. Die typische Klinik sind starke Schmerzen im Epigastrium oder Mittelbauch mit Exazerbation postprandial, z.T. Erbrechen, initial hƤufig krampfartig, im Verlauf kann ein Dauerschmerz auftreten. Eine innere Hernie kann sich aber auch atypisch, d.h. lediglich mit intermittierenden Schmerzen prƤsentieren. Die HƤufigkeit wird in der Literatur mit ca. 2.5 – 10% angegeben (8). Zur AbklƤrung ist das CT Abdomen hilfreich, wobei hier besonders auf eine Rotationskomponente der MesenterialgefƤsse (Ā«whirl signĀ») zu achten ist. Eine zeitnahe chirurgische Sanierung durch einen in Bariatrie erfahrenen Chirurgen ist indiziert. Magenschleimhautulcera werden in FrĆ¼h- und SpƤtulcera eingeteilt (9). Meist sind die Ulcera im Bereich der Anastomose lokalisiert. Die FrĆ¼hulcera treten bis 10 Monate postoperativ auf. UrsƤchlich liegt am ehesten eine IschƤmie oder EntzĆ¼ndung vor. Risikofaktoren fĆ¼r die Entwicklung eines SpƤtulcus sind SƤurekontakt im Jejunum, z.B. durch eine Pouchvergrƶsserung, Nikotin-
abusus, die Einnahme von NSAR und ein Diabetes mellitus. Die typische Klinik der Ulcera besteht in starken epigastrisch lokalisierten Schmerzen wƤhrend dem Essen. Zur AbklƤrung ist eine Endoskopie durchzufĆ¼hren, die Therapie besteht in der Behandlung mit Protonenpumpeninhibitor (PPI) Ć¼ber Monate. In einer Studie wurde gezeigt, dass lƶsliche Formulierungen, d.h. geƶffnete Kapseln, bzw. lƶsliche Formulierungen zu einer rascheren Abheilung der Ulcera fĆ¼hren als ungeƶffnete Kapseln (10). Ein Helicobacter-
pylori-Befall, ev. auch eine Persistenz trotz prƤoperativer Eradikation, soll gesucht und bei Vorliegen behandelt werden. Nikotinabstinenz ist dringend zu empfehlen.
Dumping
Ein hƤufiges Symptom nach Magenbypass ist das Auftreten einer Dumpingsymptomatik. Wir unterscheiden FrĆ¼h- und SpƤtdumping. Die pathophysiologischen Mechanismen des Dumpingsyndroms sind nicht abschliessend geklƤrt. Ein mƶglicher Mechanismus fĆ¼r das Auftreten ist aber eine rasche Entleerung der Magenpouch. Das schnelle Ćbertreten von hochosmolaren Speisen, insbesondere isolierten Kohlehydraten in die hochgezogene Jejunalschlinge lƶst einen Einstrom von FlĆ¼ssigkeit ins Darmlumen und somit Hypotonie, z.T. bis zum Kollaps, Schwindel, MĆ¼digkeit, auch KrƤmpfe und Diarrhoe aus. Dieses FrĆ¼hdumping tritt 0 – 30 Minuten postprandial auf. Das SpƤtdumping manifestiert sich 90 – 120 Minuten nach einer kohlehydrathaltigen Mahlzeit und entsteht durch eine Ć¼berschiessende Insulinantwort auf die hohe Konzentration von Kohlehydraten im DĆ¼nndarm, was zu einer HypoglykƤmie mit den klassischen Symptomen, nƤmlich Schwitzen, Zittern, Sehstƶrungen und Konzentrationsstƶrungen fĆ¼hrt.
Bei unklaren Symptomen ist das FĆ¼hren eines Ess- und Beschwerde protokolls mit Blutzuckermessung hilfreich. Bei Unklarheit kann auch eine CGM (continuous glucose monitoring) hilfreich sein. Therapeutisch ist in erster Linie das Einhalten der ErnƤhrungsempfehlungen sehr wichtig (keine reinen Kohlehydratmahlzeiten, Essen-Trinkabstand von 30 Minuten einhalten, regelmƤssige kleine Mahlzeiten, Steigerung der Faserzufuhr, ev. lƶsliche Fasern, z.B. OptifiberĀ®). Besteht die Symptomatik dennoch weiter, so kann eine medikamentƶse Therapie mit Acarbose zur Stabilisierung des Blutzuckers versucht werden, in therapieresistenten FƤllen wird auch die Anwendung von Liraglutid oder Octreotid empfohlen. Bei ungenĆ¼gender Gewichtsreduktion und Dumpingsymptomatik kann die Einlage eines Silikon-Ringes um den Magenpouch herum, eines sog. Fobi-Ringes, diskutiert werden. Dieser fĆ¼hrt zu vermehrter Restriktion, langsamerer Entleerung des Pouches und somit zu einer Verbesserung der Dumpingsymptome. Bei therapieresistentem Dumping und Ć¼berdurchschnittlicher Gewichtsabnahme ist gemƤss Expertenmeinung die Gabe von kontinuierlicher Sondennahrung via Gastrostomie-Katheter in den ausgeschlossenen Magen eine therapeutische Option. Als letzte therapeutische Option kommt eine Reversion der Bypassoperation in Frage, allerdings sollten zuvor seltene Differentialdiagnosen fĆ¼r HypoglykƤmien, wie das Vorliegen eines Insulinoms oder eine Nebenniereninsuffizienz, ausgeschlossen werden. Auch Medikamente, vor allem Venlafaxin kƶnnen das Auftreten von HypoglykƤmien verstƤrken.
Die Autorin hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Bariatrische Operationen benƶtigen eine lebenslange Nachsorge, welche in spezialisierten Zentren in Zusammenarbeit mit den HausƤrzten erfolgt
Die Themen der Nachsorge sind Gewichtsverlauf, Erfassen und Behandlung von Makro- und MikronƤhrstoffmƤngeln, Erfassen und Beurteilen von spezifischen Problemen, wie Schmerzen und Dumping
Die hƤufigsten MƤngel nach Bariatrie sind Vitamin-D3-Mangel, Eisenmangel, Vitamin-B12-Mangel und Zinkmangel.
