Wichtige kardiometabolische Themen für die Praxis

Bedingt durch die Covid-19 Pandemie fand das durch die Firmen Amgen und Bayer unterstützte Cardio-Metabolic Update Meeting als Videokonferenz statt. Die von Medworld organisierte Veranstaltung, die wegen der grossen Nachfrage mehrmals stattfand, war ein überaus grosser Erfolg dank hervorragender Referate, guter Themenauswahl und optimaler praktischer Durchführung.

Die beiden Referenten Frau Prof. Dr. med. Isabella Sudano und Prof. Dr. med. Jan Steffel, beide Klinik für Kardiologie, USZ, stellten zwei extrem wichtige Themen für die Praxis vor, die durch Covid-19 etwas in den Hintergrund geraten sind, aber nach wie vor der häufigsten Todesursache zu Grunde liegen und deshalb grösste Aufmerksamkeit verdienen, wie Prof. Steffel eingangs betonte.
Der Bericht über das Update erfolgt in zwei Teilen. Beim folgenden Teil handelt es sich um das Update zu den Antithrombotika.

Update Antithrombotika, neue Evidenz, neue Guidelines und Therapie bei der chronischen KHK

Das Schema der Gerinnung mit der Plättchen-getriebenen Hämostase und der plasmatischen Gerinnung hat in den letzten Jahrzehnten nicht sehr viel geändert, wie Prof. Dr. med. Jan Steffel feststellte. Man hat früher die Gerinnung stets mit diesen zwei verschiedenen Kaskaden dargestellt, die hintereinander ablaufen und miteinander nichts zu tun haben. Dies stimmt in der Form nicht, denn diese beiden Kaskaden sind an den verschiedensten Stellen miteinander verbunden, unter anderem im Bereich des Thrombins, aus den Plättchen, dem sog. Thrombinburst, mit dem überhaupt die ganze Kaskade erst an Fahrt gewinnt und um den Faktor tausend amplifiziert wird. Dies ist entscheidend, denn, wenn man die eine Kaskade hemmt, hat man immer zwangsläufig einen Effekt auf die gesamte Gerinnung.
Das Ganze wird naturgemäss nochmals eine Spur komplexer, wenn man sich überlegt, wo man überall interagieren kann.
Traditionell spielte die thrombozytäre Gerinnung vor allem eine Rolle im High Shear Stress Bereich, also bei der KHK, beim Infarkt. Dort müssen wir die Plättchenhemmer einsetzen. Während die plasmatische Gerinnung traditionell mit den Vitamin K Antagonisten (VKA) und jetzt seit 10 Jahren mit den DOAC (direkte orale Antikoagulantien) eher im Low Shear Stress Bereich, im venösen System, im linken Vorhof eine Rolle spielt. So ganz stimmt dies eben nicht, wie der Referent feststellte. Die beiden Systeme hängen miteinander zusammen. Das Problem ist, dass viele dieser Substanzen nicht übergreifend untersucht worden sind. Grundsätzlich müssen wir, wenn wir über die DOAC reden, zwischen 2 verschiedenen Situationen bei Patienten mit chronischem Koronarsyndrom (früher stabile KHK) unterscheiden:

  • Patienten mit Vorhofflimmern (VHF)
  • Patienten ohne Vorhofflimmern

Abhängig davon sind die Möglichkeiten, die wir haben, fundamental verschieden.

Patienten mit chronischem Koronarsyndrom mit Vorhofflimmern

Patienten mit KHK plus VHF wurden traditionell vor allem nach einer Intervention oder einem Ereignis mit Triple Antikoagulation behandelt. Seit der Woest Studie wissen wir, dass die Triple Antikoagulation z.T. mehr Schaden als Nutzen anrichtet, insbesondere wenn die Patienten während eines Jahres mit Tripletherapie antikoaguliert werden. Die Zeit ist schon lange vorbei, wo die Patienten mit einem VKA, Aspirin und Clopidogrel während eines Jahres behandelt wurden. Was man aber lange Zeit nicht wusste ist, wie es sich mit den DOAC verhält, da diese eine andere Pharmakokinetik- und Pharmakodynamik haben. Heute verfügen wir über 4 grosse klinische Studien, mit den einzelnen DOAC bei AF-PCI, nämlich die PIONEER AF-PCI mit Rivaroxaban, die RE-DUAL AF-PCI mit Dabigatran, die ENTRUST AF-PCI mit Edoxaban und die AUGUSTUS AF-PCI mit Apixaban. Ohne auf die einzelnen Unterschiede einzutreten, hat sich daraus eine Standardtherapie entwickelt, wie lange man die Patienten mit Tripletherapie, dualer Therapie und dann mit DOAC Monotherapie behandeln soll. Dies haben wir im Eur. Heart Rhythm Association Guide von 2018 zusammengefasst, so der Referent. Er präsentierte dabei eine modifizierte Variante, da die beiden letzten Studien damals noch nicht publiziert waren. Wenn man alle Studien zusammennimmt gibt man heute nach einer elektiven PCI nur während weniger Tage eine Tripletherapie und danach lässt man einen der Plättchenhemmer weg, in der Regel das Aspirin. Danach schwenkt man auf eine duale Therapie um. Duale Therapie bedeutet nicht duale Plättchenhemmertherapie, sondern DOAC plus in aller Regel Clopidogrel. Beim ACS ist es so, dass gewöhnlich eine Tripletherapie nur während eines Monats empfohlen wird, dies weil durch eine Verlängerung der Tripletherapie die Wirksamkeit in Bezug auf ischämische Endpunkte nicht erhöht wird, aber das Risiko für Blutungen zunimmt. Diese Standardempfehlungen können aber durchaus Variationen je nach Situation des Patienten erfahren. Für die optimale Dauer gibt es noch keine belastbaren Daten. Zur Dauer der Tripletherapie haben wir jedoch Daten: wenn sie zu lange gegeben wird, erhöht man das Blutungsrisiko, wenn sie zu kurz gegeben wird, erhöht man das Risiko eines Reinfarkts oder sogar einer Stentthrombose.
Ein Aspekt, der über die Jahre etwas ausgeblendet war, ist das chronische Koronarsyndrom bei Patienten mit VHF. Dort hat man immer gesagt, dass ein VKA allein ohne Aspirin reicht, wenn der Patient aus der Akutphase heraus ist. Dies wurde auch auf die DOAC ausgedehnt, ohne die entsprechenden Daten zu haben. Im letzten Jahr wurde nun die AFIRE Studie publiziert, die sich explizit dieser Problematik angenommen hat. In der AFIRE Studie wurden Patienten mit chronischem Koronarsyndrom mit Rivaroxaban allein vs. Rivaroxaban plus Aspirin untersucht. Dabei ging die Monotherapie mit Rivaroxaban allein mit deutlich weniger Blutungen einher, was nicht erstaunt; was hingegen überraschend war ist, dass der primäre Effizienzendpunkt numerisch mit der Monotherapie gegenüber der Kombination sogar seltener auftrat. Dies ist wahrscheinlich darin begründet, dass bei Blutungen die Antikoagulation während einer gewissen Zeit gestoppt wurde und daher die Zahl der ischämischen Ereignisse zunahm. Das ASS kann also beim chronischen Koronarsnydrom mit VHF weggelassen werden.

Patienten mit chronischem Koronarsyndrom ohne Vorhofflimmern

Die Patienten sind nur relativ stabil. Je nach Vorgeschichte weisen sie eine wesentliche Einschränkung der Lebensdauer auf, wie der Referent zeigte. Deshalb sollten alle Risikofaktoren behandelt werden. Bei Patienten mit chronischem Koronarsyndrom und VHF können alle DOAC eingesetzt werden. Bei solchen ohne Vorhofflimmern gibt es nur eine Option, das Rivaroxaban, weil dieses als einziges in dieser Indikation untersucht worden ist. Rivaroxaban wird hier in einer Dosis, die sonst nicht üblich ist, gegeben, nämlich 2 x 2.5 mg. Dies ist extrem wichtig, weil seit der Zulassung letztes Jahr schon einige falsche Verordnungen vorgekommen sind. Rivaroxaban läuft in dieser Indikation unter Xarelto vascular, damit es nicht verwechselt wird.

COMPASS-Studie

Das Ganze basiert auf der COMPASS Studie an der insgesamt 27.395 Patienten mit klinisch stabiler KHK oder PAVK beteiligt waren. Durch die Behandlung mit Rivaroxaban (2.5 mg 2 x täglich) plus ASS (100mg täglich) wurde die Inzidenzrate für den primären kombinierten Effizienzendpunkt (kardiovaskulär verursachter Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall) im Vergleich zur alleinigen ASS-Therapie relativ um 24% reduziert. Die Studie wurde wegen des grossen Nutzens der Kombinationstherapie vom unabhängigen Data Safety Management Board vorzeitig beendet. Diese Risikoreduktion ist vor allem durch die Reduktion der Schlaganfälle bedingt aber auch durch die Reduktion des kardiovaskulären Todes. Demgegenüber steht aber auch eine Zunahme der Blutungshäufigkeit um 70%. Dazu ist zu bemerken, dass es nicht signifikant mehr schwere Blutungen und nicht mehr intrakranielle oder tödliche Blutungen zwischen den beiden Gruppen gab. Insgesamt war die Gesamtmortalitätsrate geringer in der Rivaroxaban plus ASS-Gruppe. Weil aber die Studie vorzeitig abgebrochen wurde und daher andere statistische Voraussetzungen gelten, war dieses Ergebnis statistisch nicht signifikant.
Man kann sich nun fragen, ob die Zunahme der Blutungen die Reduktion der ischämischen Ereignisse aufwiegen und damit der Netto klinische Effekt nicht positiv ist. Der Referent hat mit Kollegen das Konzept des präspezifizierten Netto klinischen Effekts in einer kürzlichen Publikation genauer untersucht (Steffel J et al. Circulation.2020). Im Vergleich zur ASS-Monotherapie führte die Kombination von Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich + ASS zu weniger Netto klinischen-Ereignissen (HR 0.8 =, p < 0.001, vor allem durch die Verhinderung unerwünschter Wirksamkeitsereignisse, insbesondere Schlaganfall und kardiovaskuläre Mortalität, während schwere Blutungen viel seltener und mit geringerer klinischer Wirkung auftraten. Die Reduktion der Netto klinischen Ereignisse war besonders günstig in den Hochrisiko-Untergruppen und in solchen mit multiplen Risikomerkmalen. Wichtig ist, dass der Netto klinische Effekt über die Zeit zunimmt, während die Blutungsrate gleich bleibt. Dies war bei jeder Hochrisikopopulation der Fall. Der relative Benefit bleibt gleich, aber der absolute Benefit nimmt zu.
Das Ganze hat sich auch in den ESC-Empfehlungen niedergeschlagen, wo die Zugabe einer zweiten antithrombotischen Substanz zu Aspirin für die Langzeitsekundärprävention bei Patienten mit hohem Risiko für ischämische Ereignisse und ohne hohes Blutungsrisiko eine IIa/A Empfehlung ist, die Zugabe einer zweiten antithrombotischen Substanz zu Aspirin in der Langzeitprävention bei Patienten mit moderat erhöhtem Risiko für ischämische Ereignisse und ohne hohes Blutungsrisiko eine IIb/A Empfehlung.
Die Zulassung für Xarelto vascular in der Schweiz entspricht den Studiendaten. Über 65-Jährige mit KHK können nach Ausschluss von Kontraindikationen direkt behandelt werden. Unter 65-Jährige müssen mindestens 2 Risikofaktoren aufweisen (Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, rechtslakunärer ischämischer Schlaganfall vor ≥ 1 Monat, Rauchen). Der Referent wies zudem auf den Schweizer Expertenbericht zur praktischen Anwendung von Rivaroxaban 2.5 mg plus ASS zur Behandlung von Patienten mit koronarer Herzkrankheit und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit hin.

VOYAGER Studie bei PAD

Die COMPASS Kombination zeigte auch bei Patienten mit einer PAD der unteren Extremitäten, die sich einer Revaskularisierung unterzogen, in der VOYAGER Studie, günstige Ergebnisse. Rivaroxaban/Aspirin war im Vergleich zu Placebo/Aspirin nach 3 Jahren mit einer 2,6%igen absoluten Risikoreduktion für kardiovaskuläre Todesfälle, akute Ischämie der Extremitäten, grössere Amputationen, Myokardinfarkte oder Schlaganfälle assoziiert. Rivaroxaban/Aspirin war mit einer ähnlichen Häufigkeit von grösseren TIMI-Blutungen assoziiert; allerdings gab es im Vergleich zu Placebo/Aspirin eine erhöhte Inzidenz von grösseren ISTH-Blutungen. Die intrakraniellen Blutungen waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.

Fazit

  • DOACs sind Standardtherapien zur Schlaganfallprävention bei VHF
  • Individualisierung! Es gibt kein «one size fits all» DOAC.
    -> Komplexes Gebiet aber «wert zu investieren» …
  • Patienten mit KHK und VHF:
    • Hochrisiko für Blutungen
    • Hochrisiko für Schlaganfall/Myokardinfarkt/Tod
    • Triple Therapie: Je kürzer desto besser
    • Optimale Daue? Unklar > Individuell unterschiedlich …
    • 1 Jahr nach Ereignis: DOAC Monotherapie
  • Patienten mit KHK ohne VHF:
    • Chronische KHK! Nicht «stabil» …
    • Rivaroxaban 2x 2.5mg + ASS gute Option (Schlaganfall, Tod
    • Je höher das Risiko desto höher der Benefit
  • Gemeinsame Entscheidungsfindung-Patientenbeteiligung /
    Empowerment
Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

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Die VERTIS-CV-Studie

Die kardiovaskuläre Wirksamkeit und die Sicherheit des SGLT2-Hemmers Ertugliflozin (Steglujan®), der als fixe Kombination mit dem DPP4-Hemmer Sitagliptin verfügbar ist, wurden in der VERTIS-CV-Studie (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) und atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen untersucht. Ertugliflozin hat die Erwartungen in dieser grossen Studie nur zum Teil erfüllt: Zwar konnte seine kardiovaskuläre Sicherheit belegt werden. Das Ziel, auch eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse unter Beweis zu stellen, wurde aber – mit Ausnahme der Senkung des Risikos für Herzinsuffizienz – verfehlt.

Studiendesign

In die prospektive, multizentrische, randomisierte, Endpunkt-gesteuerte Placebo-kontrollierte Studie wurden 8238 Patienten im Alter von mindestens 40 Jahren mit T2DM seit mehr als 13 Jahren und gesicherter stabiler atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung aufgenommen. Die Teilnehmer waren überwiegend adipöse und weisse Männer im Vergleich zu anderen Ergebnisstudien. Das HbA1c war mässig eingestellt (HbA1c-Wert 7,0 bis 10,5%, im Mittel 8,2%). Die HF-Population war mit 23,7% der Population doppelt so gross wie in anderen Studien.
Die Patienten erhielten randomisiert Ertugliflozin 5 mg/Tag, Ertugliflozin 15 mg/Tag oder Placebo zusätzlich zu ihrer bisherigen Standardtherapie über eine Dauer bis zu 6,1 Jahren.
Primärer Endpunkt (Nicht-Inferiorität) war das kombinierte Outcome von MACE (Koronartod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall).
Sekundäre Endpunkte (Überlegenheit) waren das kombinierte Outcome von kardiovaskulärem Tod/Herzinsuffizienz, kardiovaskulärem Tod und das renale Komposit (renaler Tod, Dialyse/Transplantation und Verdoppelung des Serumkreatinins).
Andere präspezifizierte Endpunkte waren die individuellen Komponenten von MACE, Komposit von MACE-plus (MACE plus Hospitalisierung wegen instabiler Angina), tödlicher oder nicht tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall, Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität.

Resultate

Der primäre Endpunkt (Non-Inferiorität) wurde erreicht, d.h. dass das Medikament in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse sicher ist. Das primäre Outcome betrug 11,9% in der Ertugliflozin-Gruppe versus 11,9% in der Placebogruppe, die HR war 0,97 (95% KI 0,85-1,11); p < 0.001 für Non-Inferiorität (Abb. 1).
Die HR für kardiovaskulären Tod betrug: 1,8% vs. 1,9% (p = 0.39), für Myokardinfarkt 1,7% vs. 1,6% (p = 0.66) und für Schlaganfall 0,8% vs. 0,8% (p = 0.99). Das kombinierte renale Outcome (Nierentod, Dialyse/Transplantation, Verdoppelung des Serumkreatinins) betrug 3,2% vs. 3,9% (p = 0,08), die Verdoppelung des Serumkreatinins 3,1% vs. 3,8%.
Es gab einen nicht signifikanten Unterschied zwischen den beiden Ertugliflozin-Dosierungen 5 mg und 15 mg, inklusive nicht signifikanter Unterschiede in den Sicherheitsoutcomes.
Die am ADA veröffentlichten Details zeigen, dass es bei der Erzielung einer Überlegenheit nicht gelungen ist, die kardiovaskulären Todesfälle im Vergleich zu Placebo zu reduzieren; so betrug die HR für das Komposit aus kardiovaskulärem Tod und Herzinsuffizienz 0,88 (95,8% KI, 0,75-1,03; P = 0,11 für Überlegenheit). Die HR für kardiovaskuläre Ereignisse allein betrug 0,92 (95,8% KI, 0,77-1,11).
Herzinsuffizienz war ein präspezifizierter Endpunkt, obschon kein sekundärer Schlüsselendpunkt. Die HR für Herzinsuffizienz war 0,70 (95% KI, 0,54-0,90).
Die HR für das kombinierte renale Outcome (Komposit von renalem Tod, Dialyse/Transplantation oder Verdoppelung des Serumkreatinins) betrug 0,81 (95% KI, 0,63-1,04), was einen positiven Trend andeutet, die Überlegenheit wurde aber verpasst.

Sicherheit

Die unerwünschten Ereignisse waren sowohl in der Ertugliflozin 5 mg Gruppe als auch in der 15mg Gruppe ähnlich wie in der Placebogruppe. Ausgewählte unerwünschte Ereignisse waren Infektionen der Harnwege (12,2 in der 5mg Gruppe, 12,0 in der 15mg Gruppe vs. 10,2 in der Placebogruppe, genitale mykotische Infektionen (Mann) wurden in 4,4% bzw. 5,1% vs. 1,2% registriert, genitale mykotische Infektionen (Frau) 6,0% bzw. 7,8% vs. 2,4%. Symptomatische Hypoglykämien waren in den Behandlungsgruppen eher seltener als in der Placebogruppe (28,0%, bzw. 26,5% vs. 28,8%. Diabetische Ketoazidose wurde bei 0,3%, bzw. 0,4% vs. 0,1% beobachtet, Amputationen mussten in 2,0%, bzw. 2,1% vs. 1,6% erfolgen.

Fazit

  • Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Ertugliflozin dem Placebo zur Reduktion von CV-Ereignissen bei Patienten mit T2DM und etablierter CVD nicht unterlegen ist.
  • Ertugliflozin senkt das Risiko für Herzinsuffizienz.
  • Tendenziell wurde eine positive Wirkung auf die Nierenfunktion festgestellt.
  • Ertugliflozin erwies sich als sicher, es zeigte zudem keine Sicherheitssignale in Bezug auf Amputationen.

Quelle: «Results of the eValuation of ERTugliflozin EffIcacy and Safety CardioVascular outcomes Trial (VERTIS-CV)» vorgestellt am 16. Juni 2020 in der Sitzung im Rahmen des virtuellen Kongresses der American Diabetes Association (ADA) 2020 durch Christopher P. Cannon, Boston.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

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Evaluation gériatrique avant une intervention cardiaque

Les nouvelles techniques opératoires et percutanées permettent la prise en charge de patients avec pathologies cardiaques de plus en plus âgés, donc plus fragiles et à risque de complications. Nous présentons ici quelques dimensions à évaluer au moyen d’  outils simples et rapides à appliquer qui permettront aux généralistes, cardiologues et chirurgiens cardiaques d’  identifier les patients à risque, ainsi que des propositions d’  optimisation pré-interventionnelles.

Les nouvelles techniques (chirurgie minimalement invasive, interventions percutanées comme le TAVR = Transcatheter Aortic Valve Replacement) permettent de traiter des pathologies cardiaques chez des patients âgés qui, il y a quelques années, auraient été récusés en raison des risques opératoires. Certains patients âgés ont une réserve physiologique diminuée face à un problème de santé aigu, c’   est ce que l’  on appelle la fragilité (1, 2). Selon les modèles utilisés, jusqu’  à 17  % de la population de plus de 65 ans présente une fragilité (3). La fragilité influence négativement la trajectoire des patients souffrant de maladies cardio-vasculaires (4), d’  insuffisance cardiaque (5, 6), de syndrome coronarien aigu (7). C’  est aussi le cas chez les patients nécessitant une intervention cardiaque chirurgicale (8, 9) ou percutanée (sur les coronaires (10) ou la valve aortique (8, 11-13)).
L’  évaluation du risque opératoire lors d’  intervention cardiaque se fait à l’  aide de scores spécialisés: le STS (Society of Thoracic Surgeons) score (14) et l’  Euroscore II (15). Ces scores renseignent sur la probabilité de mortalité et le risque de complications, sans tenir compte des problèmes gériatriques. L’  évaluation gériatrique préopératoire est bien décrite (16-18) et permet d’  identifier les patients fragiles à risques de complications et de mettre en œuvre des mesures préventives. Une évaluation gériatrique complète prend du temps et n’  est pas toujours réalisable, tant au cabinet du généraliste que chez le cardiologue ou le chirurgien.
Nous proposons ici quelques outils simples et rapides pour identifier les patients à risques lors d’  intervention cardiaque et quelques propositions de prise en charge préopératoire qui en découlent (fig. 1).

Evaluation gériatrique et propositions de prise en charge : Les « 6 M  »

Mémoire  : Le dépistage des troubles mnésiques avant une intervention est important pour l’  appréciation de la capacité de discernement du patient concernant la procédure proposée et la préparation de ses directives anticipées. Les patients souffrant de troubles cognitifs ont, par rapport à des patients sans problèmes mnésiques, un risque accru de complications postopératoires (41 % vs 24  %; p  =  0.011), d’  état confusionnel (78  % vs 37  %; p < 0.001), d’  institutionnalisation (42  % vs 18  %; p = 0.001) et de décès à 6 mois (13  % vs 5  %; p  =  0.040), ceci pour des interventions cardiaques, digestives, vasculaires ou thoraciques (19). Les troubles cognitifs peuvent être dépistés par le Mini-Cog (http://mini-cog.com/wp-content/uploads/2019/12/Standardized-Mini-Cog-1-19-16-FR_v1-hi-3.pdf)(20). S’  il est anormal (<  3), un bilan plus poussé devrait être effectué (gériatre, centre de la mémoire). Les troubles neurocognitifs majeurs ne sont pas réversibles ni modifiables par une prise en charge préopératoire, mais leur identification rend indispensable le dépistage de l’  état confusionnel avec la CAM (Confusion Assessment Method (21)) et la mise en place de mesures de prévention (22,  23). La présence de troubles cognitifs, dès le stade modéré, doit entrer dans la réflexion sur l’  indication à une procédure élective, qui n’  apporterait alors que peu ou pas de bénéfice sur le devenir cognitif et fonctionnel du patient.

Moral  : Une dépression préopératoire augmente le risque d’  état confusionnel après un pontage aorto-coronarien d’  un facteur 10 (Adj OR 9.92; 95 % CI : 1.26-77.88)(24), et double le risque de décès (Adj HR 2.37; 95  % CI : 1.40-4.00; p  = 0.001) (25). Le risque de mortalité après un changement de valve aortique (chirurgical et TAVR) est également augmenté en cas de dépression, tant à 1 mois (OR 2.20; 95   %CI : 1.18-4.20) qu’  à 12 mois (OR 1.53; 95   % CI : 1.03-2.24) (26). Un outil de dépistage simple et rapide pour évaluer la présence d’  une dépression est le miniGDS à 4 items (27) qui est positif si score ≥   1 (tab.  1). En cas de suspicion de dépression ou d’  anxiété quant à l’  intervention, une préparation psychologique pourrait être bénéfique (28), même si les modalités d’  une telle intervention et les données de la littérature sont encore lacunaires (29).

Manger  : Avant une chirurgie cardiaque, 20  % des patients présentent une malnutrition (30). Après une chirurgie cardiaque, les patients malnutris ont plus de complications (OR 2.9; 95   % CI  :1.7-4.8; p  <  0.001) et une mortalité augmentée (OR 3.8; 95 % CI  :1.5-9.4; p  =  0.004)(31). Pour le TAVR, la mortalité est également élevée pour les patients à risque nutritionnel modéré (OR 1.94; 95  % CI  :1.33-2.84; p  <  0.001) ou élevé (OR 4.16; 95  % CI : 2.61-6.63; p  <  0.001)(32). Un outil de dépistage simple est le Mini Nutritional Assessment Short-Form (33) (https://www.mna-elderly.com/forms/mna_guide_french.pdf ) facile à remplir et à interpréter (pathologique si score <  12). Cet outil a été utilisé par nos collègues bernois chez des patients avec TAVR et est corrélé avec un risque de mortalité plus élevé à 30 jour (OR 1.30; 95  % CI : 1.03-1.66; p  =  0.03) et à un an (OR 1.27; 95   % CI :1.06-1.52; p = 0.01) (13), ainsi qu’  à une augmentation du risque de déclin fonctionnel (OR 3.32; 95 % CI  : 1.24-8.87; p  =  0.02) (12). Il n’  y a pas pour l’  instant de données probantes dans la littérature quant à une intervention nutritionnelle pré-intervention cardiaque (34). Il est donc pragmatiquement proposé (34, 35) de se référer aux programmes existants, comme l’  ERAS (Enhanced Recovery After Surgery) de la chirurgie digestive qui prévoit une évaluation et une optimisation nutritionnelle préopératoire (30) (p.ex. avec des suppléments oraux) et une limitation des périodes de jeûne pré- et post-opératoire.

Médicaments  : En Suisse, près de 40 % des personnes de 71 à 75 ans et 50  % à partir de 81 ans consomment ≥  5 médicaments/j (36). Le risque d’  interactions médicamenteuses, d’  effets secondaires et de prescriptions médicamenteuses potentiellement inappropriées est donc important chez les seniors. En Suisse, parmi les 15 prescriptions médicamenteuses potentiellement inappropriées les plus fréquentes, on retrouve 4 traitements cardiaques (36). La planification d’  une intervention cardiaque peut donc être l’  occasion de faire le tri des médicaments avec deux outils d’  évaluation des prescriptions : les critères de Beers (37) et le STOPP/START (38).

Maison : L’  indépendance à domicile s’  évalue avec les activités de la vie quotidienne (AVQ) de base et instrumentales (39,  40) qui reflètent respectivement les tâches simples permettant d’  être indépendant chez soi (toilette, habillage, transferts, aller aux WC, continence et manger) et celles plus complexes assurant une indépendance dans un environnement plus large (factures, médicaments, transports, lessive, ménage, repas, commissions, téléphone) au quotidien. Une perte nouvelle dans certaines AVQ instrumentales (finances, transport, commission ou téléphone) peut être un signe précurseur de démence. Un déclin dans les AVQ de base survient dans les derniers 12-24 mois de vie chez les patients avec des maladies chroniques (41) et/ou une fragilité (41,  42). Il importe de tenir compte de ces éléments fonctionnels et pronostics par rapport à une décision thérapeutique, ainsi que pour anticiper les besoins en soutien à domicile après l’  intervention.

Mobilité : Un bon prédicteur de mortalité après intervention cardiaque est la mesure de la vitesse de marche sur 5 mètres (cut-off à
6 secondes, i.e. 0.83  m/secondes) (43). Selon une étude de cohorte prospective (8287 patients), la mortalité à un an après chirurgie cardiaque augmente de plus de 2 fois par perte de 0.1  m/sec. de la vitesse de marche (HR de 2.16 par 0.1 m/sec; 95 % CI  :1.59-2.93) (44). Un autre test encore plus simple consiste à demander au patient s’  il a chuté. Une étude a montré que les patients ayant chuté 1 fois dans les 6 derniers mois avaient, après une chirurgie cardiaque par rapport à des non chuteurs, un risque augmenté de complications (39   % vs 15 %; p = 0.002), de réadmission à 30 jours (23 % vs 8   %; p  =  0.002) et d’  institutionnalisation (62 % vs 32  %; p  =  0.001), ceci indépendamment de l’  âge (45). Une réadaptation préopératoire à une intervention cardiaque pourrait donc être proposée aux patients chuteurs ou dont la vitesse de marche est diminuée. Pour l’  instant, l’  impact d’  un renforcement musculaire avant une chirurgie cardiaque a surtout été démontré sur les complications respiratoires et les durées de séjour (46).

Conclusion

L’   indication à une intervention chez les patients âgés doit prendre en compte l’  impact attendu sur la survie, la qualité de vie, mais aussi sur l’  état fonctionnel et cognitif du patient.
On notera ici avec intérêt le programme « NEW  » (Nutritional status, Exercise capacity, Worry reduction) qui offre, comme dans les programmes ERAS, une prise en charge multimodale avec de la physiothérapie et un soutien nutritionnel et psychologique (28). Ces nouvelles prises en charges multidimensionnelles et multimodales semblent très prometteuses mais nécessitent encore d’  être validées lors d’  études interventionnelles.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr Marc Humbert

Service de Gériatrie et réadaptation gériatrique,
Centre hospitalier universitaire vaudois
Ch. de Mont Paisible 16
1011 Lausanne

marc.humbert@chuv.ch

Pr Christophe Büla

Service de Gériatrie et réadaptation gériatrique,
Centre hospitalier universitaire vaudois
Ch. de Mont Paisible 16
1011 Lausanne

Les auteurs n’  ont pas de conflit d’  intérêts à déclarer.

  • Certains éléments de l’  évaluation gériatrique de base peuvent être rapidement et simplement effectués de routine au cabinet et permettre de dépister les patients à risques de complications et qui nécessiteraient un appui gériatrique péri-opératoire.
  • La prise en charge avant une intervention élective du patient âgé, par une amélioration de l’  état nutritionnel et musculaire, devrait permettre une meilleure tolérance des patients au stress opératoire.

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L’ utilisation des opioïdes du point de vue des spécialistes de la douleur

La crise des opiacés aux États-Unis a culminé en 2015 par une forte augmentation de la dépendance aux analgésiques opioïdes et des décès qui en découlent. Le marketing agressif de certaines sociétés pharmaceutiques, utilisant une stratégie qui banalisait les opiacés, a abouti à la prescription d’ opiacés à action rapide à une plus large population de patients. Dans cette première partie de l’ article, l’ importance de la thérapie aux opiacés et l’ approche rationnelle et pratique de la thérapie analgésique aux opiacés sont examinées de manière critique par rapport aux conditions suisses. Dans une deuxième partie, les opiacés autorisés et des réflexions sur la sécurité de ceux-ci en Suisse sont présentés, et la question initiale concernant une crise imminente des opioïdes en Suisse est discutée en détail.

La crise des opioïdes aux États-Unis a culminé en 2015 avec une forte augmentation du nombre de toxicomanes et de décès liés aux opioïdes (2016 : 42 000) (1, 2). La plupart des victimes étaient devenues dépendantes d’ opioïdes à courte durée d’ action qui étaient initialement prescrits de manière légale. La douleur chronique est fréquente : en 2018, 25 millions de personnes aux États-Unis ont été touchées (1, 2). Le marketing agressif de certaines sociétés pharmaceutiques, qui ont recours à une stratégie qui banalise les opioïdes, a conduit à la prescription d’ opioïdes à action rapide à une population de patients plus large et à l’ extension des indications de cette classe d’ analgésiques qui étaient auparavant réservées aux affections graves ou pré-finales, à des douleurs plus légères et nociceptives. En outre, les « moulins à pilules », c’ est-à-dire les cliniques ou les pharmacies qui fournissent des opioïdes à bas seuil, ont été un facteur pionnier de la crise des opioïdes (3, 4).
De nombreux patients devenus dépendants de cette manière sont ensuite passés à des opioïdes moins chers et parfois acquis illégalement, comme le fentanyl ou l’ héroïne. Aujourd’ hui, on estime qu’ un million d’  Américains consomment de l’ héroïne. Dans 80 % d’ entre eux, la dépendance aurait commencé avec des analgésiques acquis légalement ou illégalement (1). Selon l’ OMS, 275 millions de personnes dans le monde sont dépendantes aux opioïdes en 2016, la majorité d’ entre elles étant dépendantes de drogues illégales (2). Chaque jour, 130 personnes meurent aux États-Unis d’ une surdose d’ un opioïde prescrit. En réponse, l’ état d’ urgence médicale a été déclaré aux États-Unis le 26 octobre 2017.
La question est maintenant de savoir si la crise des opiacés prend une dimension mondiale. Y a-t-il un danger similaire pour la Suisse ? Aux États-Unis, les géants pharmaceutiques ont eu la vie plus facile que dans notre pays : les réglementations sont moins strictes, le système d’ assurance est structuré différemment. En outre, les médecins tentent plus fréquemment d’ atteindre des objectifs thérapeutiques irréalistes, comme la promesse d’ une absence totale de douleur dans les troubles de la douleur chronique. Enfin, les États-Unis mettent l’ accent sur les options de thérapie pharmacologique ; il n’ y a souvent pas d’ argent pour un régime de thérapie multimodale et interdisciplinaire.
Dans ce contexte, examinons le traitement actuel de la prescription d’ opiacés en Suisse. Une crise des opiacés comme aux États-Unis ne semble pas se dessiner ici : Le nombre de personnes qui sont mortes d’ une surdose d’ opiacés en Suisse a considérablement diminué entre 2000 et 2016 (5). Toutefois, comme dans le reste de l’ Europe, la consommation d’ opioïdes a également augmenté depuis la publication de l’ échelle de la douleur de l’ OMS en 1986. Entre 1985 et 2015, la consommation suisse d’ opioïdes est passée de 18 à 421 mg/personne/an. Cela fait de la Suisse le septième des plus grands consommateurs d’ opiacés au monde (6).

Opioïdes : une seule pièce de puzzle dans une thérapie analgésique multimodale

L’ importance de la thérapie aux opiacés dans le cadre d’ un régime de thérapie analgésique est incontestée ; on utilise idéalement des substances spécifiquement ciblées dont la pharmacocinétique et la galénique sont adaptées au syndrome de douleur sous-jacent. Ainsi, des formes d’ application orales, buccales ou transdermiques, des substances à libération retardée ou rapide peuvent être sélectionnées et également combinées. En cours de traitement, l’ indication est alors réévaluée à plusieurs reprises, la pharmacothérapie est adaptée aux besoins actuels et éventuellement renouvelée pour éviter l’ accoutumance et l’ augmentation de la dose.
Un large éventail d’ analgésiques non opiacés et de co-analgésiques est à notre disposition et doit être utilisé soit en première intention, soit comme adjuvant. L’ utilisation d’ antidépresseurs et de médicaments antiépileptiques pour traiter la douleur neuropathique chronique est particulièrement fondée sur des preuves – ces substances obtiennent d’ excellents résultats dans de nombreux troubles de la douleur et la situation des données peut être qualifiée de très bonne. Les analgésiques non opiacés tels que le paracétamol, le métamizole et les AINS sont aussi largement utilisés, bien que des études à long terme sur la sécurité en cas d’ utilisation chronique manquent le plus souvent pour ces classes d’ analgésiques également. Malgré l’ usage répandu, les risques sont nombreux, même parmi ces classes de substances (7).
D’ autres piliers de la gestion d’ une thérapie analgésique seront appliqués. Les concepts multimodaux prennent en compte des options telles que les mesures physiques, la physiothérapie, la thérapie interventionnelle de la douleur et un large éventail de mesures de thérapie comportementale et d’ instructions pour faire face à la situation. Un large soutien de plusieurs piliers thérapeutiques devrait contribuer à minimiser le besoin d’ analgésiques. L’ objectif de la thérapie multimodale de la douleur reste – en dehors des indications palliatives – la restitution et le maintien de la fonctionnalité dans la vie quotidienne. On considère qu’ un objectif thérapeutique réaliste et réussi est atteint si une réduction de 50 % de la douleur est obtenue chez la moitié des patients souffrant de douleurs chroniques.

Thérapie opioïde rationnelle selon l’ indication

L’ utilisation des opiacés chez les patients en soins palliatifs est incontestée et probablement la moins problématique. Dans ce contexte, la réduction de la douleur et l’ amélioration de la qualité de vie sont les principaux objectifs thérapeutiques et toute dépendance éventuelle tend à passer au second plan.
La douleur cancéreuse est l’ une des indications établies pour les opioïdes. C’ était l’ objectif de la publication de l’ échelle de la douleur de l’ OMS, selon laquelle les analgésiques non opiacés sont administrés en premier, puis les opiacés légers et enfin les opiacés puissants dans un schéma progressif. Les analgésiques non opiacés, les médicaments antiépileptiques, les antidépresseurs et les stéroïdes sont combinés à tous les stades selon les besoins et en fonction de l’ indication (8).
L’ utilisation à long terme des opioïdes pour les douleurs non tumorales, en revanche, pose de nombreux défis aux médecins traitants et aux patients. Il importe donc d’ établir un médicament sûr et efficace, de manière transparente et conforme à l’ indication, en coopération avec le patient et les spécialistes concernés. En 2013, 7,4 % d’ un échantillon représentatif de la population étaient touchés par une douleur chronique et handicapante non liée à une tumeur (9). Les douleurs non liées à une tumeur entraînent une diminution du bien-être physique et psychique, de la qualité de vie, de la capacité de travail et des coûts directs et indirects élevés des soins de santé pour une grande partie des patients. En réponse, les analgésiques opioïdes faibles et forts ont également été augmentés en Europe et prescrits sur une plus longue période.
L’ utilisation à long terme d’ analgésiques contenant des opioïdes pour des douleurs non tumorales fait l’ objet d’ une discussion critique lorsqu’ il existe une divergence entre une large utilisation clinique et en même temps des preuves fragmentaires (9, 10, 11).
Les analgésiques opioïdes sont considérés comme une option thérapeutique pour le traitement à court terme, c’ est-à-dire un à trois mois, des douleurs arthrosiques, de la neuropathie diabétique, de la névralgie post-herpétique et des douleurs dorsales chroniques. Seul un quart des patients bénéficient d’ un traitement de longue durée (> 26 semaines).
Les indications possibles d’ une thérapie à long terme avec des analgésiques opioïdes, pour lesquelles il existe des preuves suffisantes, comprennent les douleurs dans l’ arthrose, la polyneuropathie diabétique, la névralgie post-zostérienne et les douleurs dorsales chroniques. Pour d’ autres syndromes de douleur, il y a un manque de consensus entre les experts et le traitement devrait être évalué comme une tentative de thérapie individuelle.
Les contre-indications comprennent les maux de tête primaires, la dépendance aux opioïdes, le syndrome de fibromyalgie, les maladies inflammatoires de l’ intestin, la pancréatite chronique et les troubles fonctionnels et mentaux dont le principal symptôme est la douleur. Le niveau de preuve le plus bas existe pour le traitement de la douleur après des lésions cérébrales, après des fractures vertébrales dans l’ ostéoporose manifeste, dans les maladies rhumatismales autres que la polyarthrite rhumatoïde, la douleur chronique postopératoire, la douleur dans la maladie artérielle périphérique occlusive, dans le décubitus ou les contractures chez les patients nécessitant des soins. Dans ces cas, une tentative de traitement individuel aux opioïdes peut être faite si nécessaire (9).
Lorsque l’ on envisage des études à long terme sur les analgésiques opioïdes pour la douleur non liée à une tumeur, il faut tenir compte des paramètres suivants, en plus du plan d’ étude et de la période d’ observation : l’ efficacité (en termes de réduction de la douleur, d’ amélioration du bien-être et de maintien de la fonctionnalité), la tolérance (nombre de patients qui ont dû interrompre l’ étude en raison d’ effets indésirables) et la sécurité (nombre d’ effets indésirables graves et nombre de décès).

Mise en pratique d’ une thérapie avec des analgésiques contenant des opiacés pour les douleurs non tumorales

Il y a beaucoup de choses à prendre en compte lors du traitement des patients souffrant de douleurs chroniques. Le choix du produit pharmaceutique à utiliser dépend de la maladie existante et des preuves scientifiques de l’ utilisation des opioïdes dans ce contexte, des maladies concomitantes, des contre-indications éventuelles, de l’ expérience individuelle du patient avec les analgésiques utilisés précédemment et de ses préférences. Dans la plupart des cas, l’ opioïde ne sera pas utilisé comme agent monothérapeutique, mais en combinaison avec d’ autres analgésiques et co-analgésiques efficaces au niveau central ou périphérique.
En règle générale, il n’ existe pas de traitement médicamenteux à lui seul pour les douleurs non tumorales en Suisse. Un concept de traitement intégratif durable comprend différents piliers de traitement qui, combinés, devraient permettre d’ obtenir une thérapie optimale de la douleur avec un minimum d’ effets indésirables.
Ces piliers du traitement comprennent les thérapies physiothérapeutiques et physiques, l’ éducation du patient et la psychothérapie, la modification du mode de vie si nécessaire, l’ information sur les possibilités et aussi les limites de la thérapie analgésique. Il est important à cet égard de susciter des attentes réalistes chez le patient en ce qui concerne le traitement par des analgésiques opioïdes ou de contrebalancer les attentes irréalistes. Les effets indésirables attendus et fréquents des médicaments (constipation, nausées, perte de libido, etc.) ainsi que les effets indésirables potentiellement graves des médicaments (dépendance, danger de chute, dépression respiratoire en cas de surdose, augmentation de la mortalité chez les patients gériatriques) et l’ influence sur la capacité de conduite doivent être communiqués avant le début du traitement. Des contrôles réguliers doivent être organisés afin de détecter les effets indésirables à un stade précoce et de garantir la sécurité et l’ efficacité du traitement. Il s’ agira notamment de revoir régulièrement les indications ainsi que d’ ajuster les doses ou de modifier les substances.
Dans la ligne directrice clinique sur l’ utilisation à long terme des opiacés pour les douleurs non tumorales (9), les recommandations clés suivantes, entre autres, sont données (résumées) :

1. Indication différentielle des analgésiques contenant des opioïdes : En fonction du tableau clinique et des besoins individuels du patient, l’ analgésique est choisi en fonction de ses propriétés pharmacodynamiques, cinétiques et galéniques.
2. Les préparations à longue durée d’ action avec des galéniques retardées doivent être préférées aux substances à courte durée d’ action.
3. Régime posologique : le produit ne doit pas être pris « à la demande », mais selon un calendrier prédéterminé.
4. Dosage : début de la thérapie avec de faibles doses, dose d’ entretien après avoir atteint les objectifs thérapeutiques préalablement formulés. La dose maximale de > 120 mg/j d’ équivalent morphine par voie orale ne doit pas être dépassée.
5. Durée de la thérapie : une thérapie > 3 mois ne doit être effectuée que pour les personnes qui répondent à la thérapie.
6. La réduction des doses et les interruptions de la médication doivent être visées après six mois afin de vérifier l’ efficacité des mesures de thérapie parallèle.
7. Une surveillance régulière de la thérapie avec les critères de sécurité, de tolérance et de mauvaise utilisation doit être effectuée dans le cadre d’ un traitement de longue durée aux opiacés.

Thérapie de la douleur basée sur des mécanismes

La thérapie de la douleur basée sur des mécanismes offre un outil valable dans le processus de décision permettant de traiter un syndrome de douleur de manière optimale sur le plan pharmacologique. On identifie d’ abord le caractère de la douleur : si le système musculo-squelettique est touché et si la douleur est liée au stress sans signe d’ inflammation, il s’ agit d’ une douleur nociceptive. L’ arthrose et le syndrome de douleur myofasciale en sont des exemples. Sur le plan pharmacologique, les analgésiques périphériques tels que les AINS, le métamizole ou le paracétamol sont utilisés dans un premier temps. L’ utilisation d’ opioïdes peut être envisagée dans un deuxième temps.
Si le système musculo-squelettique est touché et que des signes d’ inflammation sont présents, la douleur est nociceptive/inflammatoire avec activation et sensibilisation des nocicepteurs ainsi que sensibilisation centrale et expansion des champs de réception. Il s’ agit par exemple de l’ arthrite ou de l’ arthrose activée. Dans ce contexte, les AINS, les glucocorticoïdes et, à court terme, éventuellement les systèmes opioïdes transdermiques sont plus appropriés.
Si les structures nerveuses sont touchées, la douleur ressemble à une décharge électrique, rayonne et s’ il y a des symptômes neurologiques accompagnants, on parle de douleur neuropathique. La neuropathie diabétique ou la névralgie post-zostérienne en sont des exemples. Dans ce cas, de nouveaux canaux et récepteurs intensifiant la douleur sont synthétisés au niveau des structures nerveuses, ce qui entraîne une activité nerveuse spontanée et une sensibilisation centrale avec une inhibition endogène réduite de la douleur. La douleur neuropathique est traitée localement (lidocaïne, capsaïcine), avec des antidépresseurs et des antiépileptiques ainsi que des opiacés.
Enfin, si un patient présente une hyperalgésie générale, des symptômes végétatifs et éventuellement psychologiques sans résultats radiologiques ou chimiques de laboratoire appropriés, il s’ agit très probablement d’ une douleur multiloculaire. Les exemples seraient la douleur somatoforme ou le syndrome de fibromyalgie. Sur le plan physiopathologique, cela repose sur une réduction de l’ inhibition endogène de la douleur et une altération de la gestion de la douleur. Les antidépresseurs du groupe des tricycliques et des SNRI sont indiqués dans ce cas (12).

La dépendance aux opiacés chez les patients souffrant de douleurs chroniques

Nous distinguons la dépendance physique de la dépendance psychologique. L’ administration chronique d’ analgésiques opioïdes entraîne un développement de la tolérance – cependant, cela se produit rarement dans le contexte clinique et peut généralement être évité par une gestion appropriée des médicaments (par exemple, rotation des opioïdes). Elle conduit également à une dépendance physique. Une suspension soudaine entraîne une hyperactivité du système nerveux sympathique (avec par exemple diarrhée, transpiration, mydriase, augmentation de la tension artérielle), en même temps qu’ une envie d’ opioïde, une augmentation des douleurs, des douleurs abdominales et osseuses et une myalgie. Ces symptômes peuvent être évités en réduisant la dose administrée successivement et lentement.
La dépendance psychique se caractérise par les conséquences négatives associées à la consommation d’ opiacés, telles que la perte de contrôle, la tendance à augmenter la dose de manière inadéquate, la limitation de la pensée et du comportement à l’ approvisionnement. On ne sait pas encore quel est le risque de dépendance chez les patients souffrant de douleurs en Europe (« Prescription Opioid Use Disorder, POUD ») (13, 14). On estime qu’ environ 10 à 15 % des patients souffrant de douleurs chroniques développent une dépendance.
Des causes génétiques et épigénétiques sont postulées pour la dépendance psychique (14). Tant qu’ il n’ existe pas d’ options de traitement pharmacologique plus spécifiques pour les différents syndromes de la douleur, qui font actuellement l’ objet de recherches animées en raison de la crise des opiacés, le thérapeute de la douleur doit connaître son arsenal analgésique et savoir l’ utiliser.

Cet article est une traduction de « der informierte arzt » 04_2020

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Antje Heck

Fachärztin für Klinische Pharmakologie und Toxikologie FMH
Fachärztin für Anästhesie FMH, Schmerzspezialistin SGSS
Leiterin Sprechstunde Medikamente in Schwangerschaft und Stillzeit
Oberärztin Psychiatrische Klinik Königsfelden
Postfach 432
5201 Brugg

antje.heck@pdag.ch

Prof. Dr. med. Eli Alon

Facharzt für Anästhesiologie FMH, Schmerzspezialist SGSS
Professor für Anästhesiologie und Schmerzmedizin an der
Universität Zürich
Praxis für Schmerztherapie
Arzthaus Zürich City
Lintheschergasse 3
8001 Zürich

eli.alon@arzthaus.ch

Les auteurs ont déclaré n’ avoir aucun conflit d’ intérêt en relation avec cet article.

  • Bien que la consommation moyenne d’ opiacés en Suisse soit passée de 18 à 421 mg/personne/an en 30 ans, une diminution significative du nombre de personnes mourant d’ une surdose d’ opiacés a été enregistrée au cours des 20 dernières années.
  • La gestion multimodale de la douleur comprend des options telles que les mesures physiques, la physiothérapie, la gestion interventionnelle de la douleur et un large éventail de mesures comportementales et d’ instructions pour y faire face. Le fait de soutenir chaque thérapie analgésique sur plusieurs de ces piliers thérapeutiques permet de minimiser le recours aux analgésiques.
  • Il est avantageux de choisir des analgésiques appropriés sur la base du mécanisme de la douleur sous-jacente, selon qu’ il s’ agit d’ une douleur nociceptive sans ou d’ une douleur nociceptive/inflammatoire avec activation et sensibilisation des nocicepteurs, d’ une sensibilisation centrale avec expansion des champs récepteurs, ou d’ une douleur neuropathique ou multiloculaire.
  • Les opiacés jouent aujourd’ hui un rôle indispensable dans la thérapie moderne et multimodale de la douleur.

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Colite microscopique

La colite microscopique (CM) est une cause importante de diarrhées chroniques traitables de la population âgée. Considérée comme appartenant à la famille des maladies inflammatoires de l’ intestin, qui comprend principalement la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, la CM tire son nom du fait que, contrairement aux autres affections précitées, elle n’ est pas visible endoscopiquement. En effet, l’ aspect de la muqueuse colique est normal à la coloscopie. Son diagnostic repose sur l’ étude histologique de biopsies de muqueuse colique apparemment saine. Deux sous-types de CM sont reconnus sur la base de l’ histologie : la colite lymphocytaire (CL), la colite collagène (CC) (1, 2). Malgré des différences physiopathologiques, la prise en charge des deux sous-types est identique. Cet article décrit les aspects pratiques du diagnostic, des facteurs de risques, de l’ histoire naturelle et du traitement de cette entité, qu’ il convient de distinguer du syndrome de l’  intestin irritable.

Une étude systématique avec méta-analyse récente a trouvé une incidence cumulée de CC de 4.14 par 100 000 personne-années (95% intervalle de confidence (CI) 2.89-5.40) et de 4.85 (95% CI, 3.45-6.25) pour la forme LC. L’ intervalle d’ âge médian au début de la maladie était de 50-70 ans avec un ratio femme : homme de 3 : 1 (3, 4). La même méta-analyse a montré que l’ incidence et la prévalence de la CM augmente dans certains pays pour se rapprocher de celle de la maladie de Crohn (5).

Pathophysiologie

La pathophysiologie de la CM n’ est pas bien élucidée. Plusieurs mécanismes ont été proposés. Le fait que la dérivation fécale peut résoudre la CM suggère que cette maladie se développe, comme la maladie de Crohn, du fait de l’ activation inappropriée d’ une réponse immunitaire déréglée face à un ou plusieurs antigène(s) luminaux (6-8). Bien que des cas familiaux aient été décrits dans la littérature, très peu de travaux génétiques ont été conduits, mais pointent vers une association avec des groupes HLA. Une étude suédoise récente a démontré un chevauchement génétique avec les groupes HLA impliqués dans la maladie cœliaque (9). Bien que la CM soit observée plus fréquemment chez les femmes ménopausées, un lien clair au niveau hormonal fait également encore défaut.

Facteurs de risque

Plusieurs maladies auto-immunes telles que thyroïdite, maladie cœliaque (10), diabète de type 1, polyarthrite rhumatoïde ont été associées avec la CM (11-13). De plus, certains médicaments ont été identifiés comme facteurs de risque de CM, et classés comme basse probabilité, probabilité intermédiaire ou haute d’ entraîner une CM (14). Les inhibiteurs de pompes à protons (5), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens sont les médicaments les plus fréquemment impliqués (15).
Une étude britannique contrôlée par cas a démontré que l’ utilisation prolongée d’ IPP, d’ AINS et de SSRIS était associée à la MC. La même étude a démontré que si la diarrhée persistait 3 mois après l’ arrêt du médicament ou commençait ≥12 mois après le début de la thérapie médicamenteuse, la diarrhée était moins susceptible d’ être liée au médicament (16).
Compte tenu de la prédominance des femmes post-ménopausées dans la population atteinte de la maladie, une association avec les hormones féminines a été suggérée.
Dans une étude, le risque de colite microscopique a été multiplié par 2,6 chez les femmes post-ménopausées utilisant un traitement hormonal substitutif (17). Le tabagisme a aussi été décrit comme un facteur de risqué de CM (18).

Présentation clinique

La MC est caractérisée par une histoire de plus de 4 semaines de diarrhées aqueuses non-sanglantes, avec évacuations nocturnes, douleurs abdominales, perte de poids et fatigue (19). Les diarrhées peuvent entraîner des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale pré-rénale et une hypotension. L’ évolution naturelle de la colite microscopique est variable. L’ apparition des symptômes est soudaine chez jusqu’ à 42 % des patients, et des épisodes intermittents de diarrhée sont observés chez 65 à 89 % des patients. Une rémission spontanée a été signalée chez environ 15 % des patients, mais la plupart des patients ont des périodes de rémission clinique avec des rechutes avant d’obtenir une rémission clinique durable (8, 17). La qualité de vie peut être altérée.

Diagnostic

Le diagnostic est établi au moyen de biopsies coliques obtenues par sigmoïdoscopie ou coloscopie. Une coloscopie complète avec des biopsies du colon ascendant, transverse, descendant et du rectum est recommandée car le diagnostic peut être manqué dans près d’ un quart des cas (23%) si seul le sigmoïde et le rectum sont biopsiés (20). La calprotectine est < 100 μg/g dans 50% des patients avec CM (21).
Les biopsies peuvent montrer une plaque collagène sous-épithéliale épaissie dans la CC (>10 μm) ou un infiltrat lymphocytaire intra-épithélial (IEL) dans la CL (> 20 IEL par 100 cellules épithéliales), dans un côlon d’ aspect macroscopiquement normal ou quasi-normal. Des sous-types incomplets de CM ont été décrit, dits colites incomplètes (CI), dans lesquelles les biopsies ont des caractéristiques de de CM mais ne remplissent pas les critères histologiques (2). Les valeurs seuil sont de 10 IELs pour la CL incomplète et une épaisseur de collagène de 5 μm pour une CC incomplète.

Prise en charge clinique

Le but du traitement, défini par différents groupes d’ experts internationaux, est d’ obtenir une rémission clinique et d’ améliorer la qualité de vie (1, 22). Un index MCDAI (pour Microscopic Colitis Activity Index) a également été proposé comme critère d’ évaluation (23) qui incorpore plusieurs symptômes et est en relation avec la qualité de vie.
Le budésonide oral, un corticostéroïde avec un important effet de premier passage hépatique (90%) et donc une biodisponibilité systémique basse (23), est le traitement de première ligne de la CM recommandé par l’ Association de Gastroentérologie Américaine et par le Microscopic Colitis Group (1, 22).
Des études randomisées et une méta-analyse ont démontré l’ efficacité du budésonide contre le placebo et la mesalasine dans le traitement de la MC (24). Après 6-8 semaines de budésonide 9 mg/jour, un taux de rémission clinique entre 73 et 100% a été obtenu dès la 2ème semaine avec normalisation de la qualité de vie à la 6ème (8, 25-30). Malheureusement, 61% des patients rechutent dans les 3 mois après l’ arrêt du traitement (31). La prednisone orale est moins efficace que le budésonide dans le traitement de la CM (8,  2).
Les autres options thérapeutiques dans les CM légères incluent le lopéramide, la cholestyramine, les sels de bismuth et la mesalasine (26, 33, 34). Un algorithme pour le traitement de colite microscopique est proposé dans la figure 1.
Il est également important de faire une anamnèse détaillée des prises de médicaments afin d’ interrompre tous ceux qui pourraient être associés avec la CM et d’ encourager l’ arrêt du tabagisme.

Rechute ou non-réponse

En absence de réponse thérapeutique, mais également chez les patients qui rechutent, il convient d’ exclure des pathologies concomitantes telles que des diarrhées médicamenteuses, une maladie cœliaque, des diarrhées cholérétiques, une pullulation bactérienne de l’ intestin grêle ainsi qu’ une intolérance au lactose ou au fructose.
Une fois que ces causes ont été exclues, le traitement de budésonide est repris et graduellement diminué jusqu’ à la dose minimale effective (35). Un traitement de budésonide de 4,5mg à 6mg/jour pour 12 mois a été associé avec un taux de rémission à long terme chez 60 à 75% des patients avec une très bonne tolérance (35-37). Un traitement d’ entretien à la plus petite dose possible de budésonide avec prescription de suppléments de calcium et de vitamine D est une option, avec un suivi des effets secondaires au long cours, notamment le développement d’ une ostéoporose (38). Dans la pratique une ré-induction par 6mg/jour de budésonide avec un traitement d’ entretien de 3mg/jour ou tous les 2 jours est souvent possible. Un traitement de cholestyramine au coucher peut être ajouté pour contrôler une malabsorption associée des sels biliaires.

Sécurité d’ emploi du budésonide

Un profil de sécurité comparable à celui du placebo a été montré dans les études randomisées (25, 35). Une récente étude cas-contrôle cohorte danoise de patients avec CM (2004-2012) n’ a pas mis en évidence de relation entre la prise de budésonide et la survenue de fractures ostéoporotiques (hanches, poignets ou vertèbres). Malgré cela un suivi régulier est recommandé pour détecter la survenue d’ effets secondaires cortisoniques tels qu’ une hypertension, un diabète, des troubles métaboliques osseux ou une dépression, ainsi qu’ une ré-évaluation de la nécessité du traitement de budésonide après 12 mois (38). De plus, la prudence est de mise si un traitement concomitant d’ un inhibiteur du cytochrome P45 est prescrit (39). De même, les patients devraient être informés d’ éviter le jus de pamplemousse qui est un inhibiteur du cytochrome P450.

Traitement immuno-modulateur

Chez les patients réfractaires ou dépendant au budésonide (> 6mg/jour) ou intolérants à ce médicament, des immuno-modulateurs tels que le méthotrexate, l’ azathioprine ou des médicaments biologiques comme l’ infliximab ont été prescrits avec des succès variables (40-43). Ces informations sont issues de séries cliniques mais aucune étude randomisée n’ a été effectuée avec ces agents. Dans une cohorte de 73 patients américains avec CM, 49 personnes ont été traitées par azathioprine avec une efficacité de 43% dans la CC et 22% dans la CL (42). Dans la même cohorte, un anti-TNF a été utilisé chez 10 patients avec une rémission clinique chez 4 d’ entre eux et une réponse partielle chez 4 autres (42). Des 12 patients traités par méthotrexate, 58% sont entrés en rémission tandis que 17% ont présentés une réponse partielle. Toutefois, un traitement de budésonide a été poursuivi chez 9/12 des patients sous méthotrexate. Une récente série clinique internationale a décrit l’ utilisation du vedolizumab chez 11 patients avec CM réfractaire avec une rémission obtenue chez 5 d’ entre eux (44).

Histoire naturelle de la CM

L’ histoire naturelle de la CM est considérée comme bégnine, sans évidence de risque accru de cancer colorectal, de risque de colectomie ou de mortalité excessive à long terme. Après le diagnostic, deux tiers des patients vont être en rémission clinique sur une période de suivi moyenne de 9,5 ans (45).

PD Dr Michel H. Maillard 1,2
Dr Christian Felley 1,3
1Centre Crohn et Colite, Gastroentérologie Beaulieu, Lausanne
2Service de Gastroentérologie et Hépatologie, CHUV, Lausanne
3Service d’ Hépato-gastro-entérologie, HUG, Genève
Centre Crohn et Colite, Gastroentérologie Beaulieu
Avenue Jomini 8, 1004 Lausanne

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dre Marianne Vulliemoz

Centre Crohn et Colite, Gastroentérologie Beaulieu, Lausanne
Avenue Jomini 8
1004 Lausanne

Pr Pierre Michetti

Centre Crohn et Colite, Gastroentérologie Beaulieu, Lausanne
Service de Gastroentérologie et Hépatologie, CHUV, Lausanne
Avenue Jomini 8
1004 Lausanne

pmichetti@gesb.ch

CF: Aucun; MV: Lectures Takeda et Vifor Pharma; MM: Consulting  Vifor, AbbVie, UCB, MSD, Lilly, Janssen, Takeda, Lectures  Vifor, Janssen, AbbVie, MSD, Pfizer, UCB, Takeda, Grants UCB, AbbVie, Vifor, MSD, Takeda; PM: Consulting AstraZeneca, AbbVie, Ferring Pharmaceuticals, Janssen, Merck Serono, MSD, Nestlé Health Sciences, Pfizer, Takeda, UCB Pharma et Vifor, Lectures  AbbVie, Ferring Pharmaceuticals, Janssen, Hospira, MSD, Pfizer, Takeda, UCB Pharma et Vifor Pharma, Grants  MSD, Takeda, UCB pharma, iQone.

  • La CM est fréquemment manquée lors de diarrhées chroniques, car la calprotectine peut être normale et elle n’ a pas de traduction endoscopique.
  • La distinction avec son diagnostic différentiel principal qu’ est le syndrome de l’ intestin irritable est cruciale dans la prise en charge de ces patients avec diarrhées inexpliquées.
  • Il convient de stopper les traitements pouvant causer des diarrhées, d’ effectuer une coloscopie avec biopsies multiples et de rechercher les pathologies associées et de traiter la CM en première intention par budésonide 9mg/j pour 8 semaines.

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Présentation d’un cas

Le propriétaire d’une petite entreprise, âgé de 55 ans, a été diagnostiqué avec un diabète sucré il y a 6 mois, jusqu’à présent sans complications. Dans l’anamnèse familiale, le père et la mère sont connus pour être diabétiques et obèses. Actuellement, le patient est en congé de maladie après un accident, d’habitude son activité physique est fréquente, depuis 20 ans il prend du poids régulièrement et il est atteint d’apnée du sommeil. Au statut clinique 141 kg, 183 cm (IMC 42), tour de poitrine 124 cm, TA 147/107 mm Hg, pouls 103/min, ASR +/+, sens des vibrations 1. MTP 6/8.
Médicaments actuels contre le diabète : Janumet 50/1000, non pris, autres médicaments avec l’amlodipine 10 mg 1-0-0. En laboratoire, HbA1c 10,2% (valeur normale 4,4-5,6), cholestérol total 7,3 mM, HDL-C 0,8 mM (> 1,0), LDL-C 4,6 mM, triglycérides 4,2 mM (< 1,7), créatinine 114 umol/l, eGFR 56 ml/min*1,73m2, albumine/créatinine 5,3 mg/mmol) (< 2). -> Quelle thérapie est raisonnable ?

Le patient vous est adressé pour un meilleur contrôle du diabète. Questions importantes ?

• Le diagnostic du diabète est-il clair ?
• Quels sont les critères les plus importants dans le choix d’une thérapie ?
• Thérapie optimale du diabète ?
• Thérapie multifactorielle : thérapie optimale de la tension artérielle ? Thérapie de la dyslipidémie ? Stop à la nicotine

Le diagnostic du diabète ?

• Syndrome métabolique classique avec :
– Obésité viscérale
– Hypertension artérielle
– Diabète nouvellement diagnostiqué
– Dyslipidémie classique avec un faible taux de HDL-C et un taux élevé de triglycérides
– Anamnèse familiale fortement positive d’obésité et de diabète
->Diabète sucré de type 2

Critères les plus importants dans le choix de la thérapie ?

• Fonction rénale?
– Insuffisance rénale chronique avec microalbuminurie KDIGO G3aA2
• Maladie cardiovasculaire/insuffisance cardiaque ?
– Non symptomatique
• La tension artérielle est-elle ajustée de façon optimale ?
– 147/107 mm Hg avec antagoniste du calcium : non
• Dyslipidémie traitée selon les valeurs cibles ?
– Triglycérides 4,2 mM et LDL-C 3,1 mM

En tenant compte de tous les critères importants, quelle est la thérapie optimale pour ce patient ?

Diabète et procédé de thérapie lipidique

Ma recommandation thérapeutique
• Diabète sucré :
– Invokana (canagliflozine) 100 mg 1-0-0 avec Janumet 50/1000 1-0-1
– inhibiteur de la DPP-4, car le patient est en fait atteint d’un diabète de type 2 récemment découvert et ne veut pas encore recourir à l’injection (AR GLP-1, éventuellement semaglutide oral)
• Hypertension et dyslipidémie :
– Triveram 40/10/10 1-0-0 (atorvastatine, périndopril, amlodipine)
• Contrôle après 1 mois

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Pr Roger Lehmann

UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zurich

Roger.Lehmann@usz.ch

Participation à des Advisory Boards et honoraires de conférencier de Novo Nordisk, Sanofi, MSD, Boehringer Ingelheim, Servier et Astra Zeneca.