Gastrointestinale Stromatumore (GIST) sind seltene Tumore des Abdomens, an denen in der Schweiz ungefähr 80 Patienten jährlich erkranken. Seit 20 Jahren besteht grosses Interesse an GIST bei Onkologen und multidisziplinären Teams weltweit, weil mit der Aufklärung der pathogenetischen Mechnismen und der Verfügbarkeit zielgerichteter Therapien wirksame Behandlungen auch bei fortgeschrittener Erkrankung möglich sind, neben der kurativen Chirurgie lokalisierter GIST. Der sequentielle Einsatz der Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib, Sunitinib und Regorafenib hat bei metastasierten Patienten das Gesamtüberleben von 18 auf mehr als 60 Monate verlängert. Neue Substanzen wie Ripretinib und Avapritinib werden diese Zahlen weiter erhöhen. Avapritinib erlaubt neu die Behandlung von GIST mit PDGFRA Exon 18 D842V Mutation, die bisher als resistent galt.

Klinik

Zwei Drittel der Patienten mit GIST werden erstmals wegen Symptomen wie Schluckstörungen, Völlegefühl, gastrointestinalen Blutungen oder Unterleibsschmerzen etc. diagnostiziert. Zunehmend werden GIST bei Routine-Kontrollen (z.B. Anämie) bzw. endoskopischen, radiologischen oder chirurgischen Untersuchungen und Behandlungen gefunden. Immer häufiger werden asymptomatische GIST < 2cm entdeckt, die molekular identisch mit grösseren GIST sind. Diese kleinen GIST müssen (endosonographisch) verfolgt, aber nur bei Grössenprogredienz zwingend reseziert werden (1, 2)

Pathologie und molekulare Biologie

Die pathologische Diagnose erfolgt anhand typischer morphologischer Merkmale und der Immunhistochemie. GIST werden als Spindelzelltyp (70%), Epitheloidzelltyp (20%) oder gemischtzelliger Typ (10%) klassifiziert und sind in 95% der Fälle positiv für CD117 («KIT»).Pathogenetisch sind für 85% aller GIST Mutationen in den Rezeptoren KIT und PDGFRA verantwortlich. Diese « gain-of-function » Mutationen (3) führen zu einer dauerhaften, onkogenen Aktivierung der defekten Rezeptoren KIT oder PDGFRA.(4) Die Mutationsanalyse sollte regelmässig erfolgen, da sie von prognostischer und prädiktiver Bedeutung ist. 10-15% sind sogenannte wild-type GIST und weisen keine dieser Mutationen auf, sondern u.a. BRAF-Mutationen, Mutationen der Gene für den Succinat Dehydrogenase Enzym Komplex (5, 6) auf oder andere (7). Die meisten GIST treten sporadisch auf, selten im Rahmen von Syndromen oder als Rarität familiär-vererbbar (6).
Wichtig für die Risikoabschätzung ist neben der Tumorgrösse und Lokalisation die Mitoserate (8), die als Mitosezahl/5mm2 der aktivsten Region angegeben wird (1).

Ausbreitungsdiagnostik und Erfolgsbeurteilung

Die Computertomographie (CT) gilt als Standard der Ausbreitungsdiagnostik, kann aber durch die Kernspintomographie und die Positronen-Emissionstomographie ersetzt beziehungsweise ergänzt werden. Das radiologische Stadium entscheidet wesentlich die initiale Therapiemodalität.
Bei fehlenden extraabdominalen Metastasen in der Erstdiagnostik und ausbleibender Progression können die Nachsorgeuntersuchungen oder Therapiekontrollen auf das Abdomen beschränkt werden. Die Erfolgsbeurteilung unter Therapie erfolgt sowohl anhand RECIST als auch der CHOI-Kriterien, die Änderungen der Tumorgrösse und der Dichte berücksichtigt. Unter Therapie mit TKI erfolgen Verlaufskontrollen im Abstand von 3 Monaten, bei Tumorblutung, oder -ruptur und Tumoren in ungünstiger Lokalisation, insbesondere zu Beginn auch engmaschiger.
Resezierte GIST werden risiko-adaptiert nachgesorgt. Tumore sehr geringen Risikos bedürfen keiner Nachsorge, Hochrisiko-GIST sollten in den ersten drei Jahren 2-4x pro Jahr ein abdominales CT oder MRT erhalten (1).

Resezierbare Erkrankung

Die komplette chirurgische Entfernung aller sichtbaren Tumoranteile gilt als kurative Standardbehandlung lokalisierter, resezierbarer GIST (1, 2).

Adjuvante Therapie

Das Risiko eines Rückfalls hängt von der Grösse und Lokalisation des Primärtumors und wesentlich von der Mitoserate ab (8). Die sogenannten «Contourmaps» (9) erlauben eine kontinuierlichere Risikoabschätzung, besonders hilfreich bei grenzwertigen und intermediären Risikogruppen. Wichtig ist die Identifizierung der Hoch-Risikogruppe (9, 10), für die eine adjuvante Behandlung mit Imatinib einen signifikanten Überlebensvorteil gezeigt hat (11). (Tabelle 1) Die Dauer der adjuvanten Therapie sollte mindestens drei Jahre, wenn nicht lebenslang betragen (1, 2, 12).

Metastasierte Erkrankung

Bei metastasierter Erkrankung erfolgt eine systemische Therapie mit den zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, die das mediane Gesamtüberleben dieser Patienten von vormals 18 auf mehr als 60 Monate erhöht haben (4).
In der Erstlinie wird Imatinib verabreicht, 400mg/Tag bei allen sensitiven Mutationen und 2x400mg/Tag im Falle einer Mutation KIT Exon 9. Die objektiven Ansprechraten betragen zwischen 35-75% je nach Mutation. Molekulare Techniken zeigen, dass bereits bei Initialdiagnose eine oder mehrere Sekundärmutationen vorliegen können, die im Verlauf bei den meisten Patienten das Therapieversagen verursachen (Abb. 1).
In der zweiten Therapielinie wird Sunitinib eingesetzt. Die Standarddosierung ist 50 mg/Tag über vier Wochen, mit anschliessender zweiwöchiger Therapiepause. Viele Patienten wechseln auf die alternative Dosierung von 37,5 mg/Tag wegen der besseren Verträglichkeit.
Bei einer erneuten Progression kommt Regorafenib zum Einsatz. Die wenigsten Patienten werden dauerhaft mit der zugelassenen Standard-Dosierung von 160 mg/Tag über 3 Wochen behandelt, gefolgt von einer Woche Pause, sondern mit reduzierten Dosen (13). Der sequentielle Einsatz von Imatinib, Sunitinib und Regorafenib führt zu medianen Überlebenszeiten von mindestens 5 Jahren (1, 2).

Pharmakokinetik

Allen Tyrosinkinaseinhibitoren ist gemeinsam, dass Unterschiede in der Pharmakokinetik eine individuelle Anpassung der Dosierung erfordern. Für Imatinib gibt es Hinweise, dass niedrige Plasmaspiegel mit schlechteren Ergebnissen einher gehen (14). Die Compliance spielt bei den GIST eine wesentliche Rolle beim Therapieerfolg.

Präoperative Therapie

GIST können aufgrund ihrer Grösse oder Tumorlokalisation, nicht immer einfach reseziert werden, weswegen ausgewählte Patienten mit Imatinib präoperativ behandelt werden, obwohl evidenz-basierte Daten hierzu fehlen. Die Entscheidung sollte immer in einem multidisziplinären Team getroffen werden. Bei hepatischen Metastasen und Therapieansprechen kann eine präoperative Therapie eine kurative Resektion ermöglichen (1, 2, 15).

Blutung und Tumorruptur

Gastrointestinale Stromatumore neigen sowohl zu intraabdominalen, als auch intraluminalen Blutungen, die eine multidisziplinäre Therapieentscheidung verlangen. Liegt eine auf Imatinib-sensitive Mutation vor, kann unter engmaschiger Überwachung eine präoperative Therapie mit Imatinib erfolgen, worunter es häufig zu einer raschen Tumorkontrolle kommt. Lebensbedrohliche Blutungen erfordern ein rasches chirurgisches oder interventionelles Handeln.
Die spontane oder intraoperative Tumorruptur in den Bauchraum oder intraperitoneal verschlechtert die Prognose und ist mit einer metastasierten Erkrankung gleichzusetzen, weswegen selbst bei ansonsten erfolgreicher Resektion eine dauerhafte adjuvante Therapie erforderlich ist (1, 2, 15).

Neue Substanzen

Vor wenigen Tagen hat Avapritinib die Zulassung der amerikanischen FDA für die Behandlung aller PDGFRA Mutationen erhalten, inklusive der bisher primär resistenten PDGFRA Exon 18 D842V Mutation. Tumore mit Sekundärmutationen in KIT Exon 13 V654A und KIT Exon 14 T670I sprechen nicht auf Avapritinib an, aber auf Sunitinib. Bei allen anderen Mutationen hat Avapritinib (Blu-285) in der vierten Linie zu einer objektiven Tumorreduktion bei 22% der Patienten geführt (16).
Ripretinib (DCC-2618) ist eine weitere Substanz, die in einer kleineren Studie bei vorbehandelten Patienten, hohe Wirksamkeit gezeigt hat (17). Beide Substanzen sind in der Schweiz noch nicht zugelassen, werden aber aktuell in Studien eingesetzt und untersucht.

Immuntherapie und Liquid Biopsy

Die Immuntherapie mittels Checkpoint-Inhibitoren (18) in der Monotherapie spielt zur Zeit keine Rolle, was sich aber sicher ändern wird (19, 20).
GIST können mittels «Liquid Biopsy» diagnostiert bzw. nachverfolgt werden, aktuell aber nur im Rahmen von Studien oder Forschungsfragen (21).

Fazit

Gastrointestinale Stromatumore sollten in einem multidisziplinären Team stadiengerecht behandelt werden. Das Zusammenspiel aller Disziplinen sichert den langfristigen Behandlungserfolg. Das Stadium und der molekulare Mutationsstatus bestimmen das Vorgehen und die Prognose. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib, Sunitinib, Regorafenib und die neueren Substanzen haben die Prognose der erkrankten Patienten erheblich verbessert und ermöglichen heute auch die erfolgreiche Behandlung der bisher als primär resistent geltenden PDGFRA Exon 18 D842V Mutation. Patienten finden Information bei der GIST-Gruppe Schweiz (www.gist.ch).

Die heutige Personalisierte Medizin verschiebt den Fokus weg von der Krankheit hin zum Individuum: Der Patient wird in seiner privaten molekulargenetischen Signatur, deren Auswirkungen und seinem individuellen Verhalten und Lebensumständen erfasst und danach möglichst präzise behandelt. Die Chancen und Risiken dieser Entwicklung sind offen und zunehmend in der öffentlichen Diskussion.

Einleitung

Von jeher versucht die Medizin, eine auf den individuellen Patienten ausgerichtete «personalisierte Medizin» mit dem zu der jeweiligen Zeit verfügbaren Wissen und Können anzuwenden. Dabei ist das aktuell vorherrschende Medizin-Modell abhängig vom Einfluss der zeitgleich dominierenden Ergebnisse der Wissenschaften. War in der 1. Hälfte des letzten Jahrhunderts die Psychoanalyse gross en vogue, so verhalf dies der psychosomatisch orientierten Medizin zu einem beachtlichen Aufschwung und in Erweiterung durch die soziologischen und naturwissenschaftlichen Erkenntnisse zum Model der bio-psycho-sozialen Medizin. Die Entdeckung und Entwicklung der Narkose, das erfolgreiche Konzept der Sterilität und antiinfektiösen Therapien, die Entdeckung der Blutgruppen und damit Etablierung der Transfusionsmedizin, sowie die apparative Bildgebung wiederum, haben der modernen operativ, pharmakologisch und technisch dominierten Medizin in der 2. Hälfte des letzten Jahrhunderts zu eindrücklichen Höhenflügen verholfen.
Nun befinden wir uns seit der Entschlüsselung des genetischen Codes in den Fünfzigerjahren des 19. Jahrhunderts in der Zeit der biochemisch, molekulargenetisch und immunologisch dominierten Medizin – neuerdings ergänzt mit den grossen Versprechungen der intelligenten «Big Data» Analysen und künstlichen Intelligenz. Da ist nun potentiell jeder Mensch permanent Objekt und Subjekt in seiner Totalität, mit seiner ganz individuellen, vollständigen, molekulargenetischen Signatur und seinem Verhalten in Gesundheit und Krankheit. Wir sind erst gerade daran, die weitreichenden Chancen und Risiken dieser Entwicklung zu erfassen und verstehen. Eine breite öffentliche Diskussion ist nun notwendig, damit die einerseits – wohl zu Recht – grossen Chancen und andererseits die nicht zu unterschätzenden Risiken für den verletzlichen gläsernen Patienten verstanden werden. Das Bundesamt für Gesundheit hat ein eigenes Merkblatt zur Begrifflichkeit der Personalisierten Medizin verfasst, was die Bedeutung dieser Entwicklung für die hiesige Öffentlichkeit klar unterstreicht. In den USA hat sich in letzter Zeit der Begriff «Precision Medicine» vermehrt etabliert gegenüber von «Personalized Medicine», da hier mehr zum Ausdruck kommt, dass es sich um eine genau auf eine für den Patienten passende Zielstruktur gerichtete Medizin handelt. Es soll nicht übersehen werden, dass dieser Begriff auch bewusst manipulativ medial eingesetzt wird, um die teilweise exorbitant hohen Preise und Kosten neuer Therapien zu rechtfertigen.

Definitionen zu personalisierter Medizin und Gesundheit

1. Bundesamt für Gesundheit (BAG)

«Die personalisierte Medizin (auch Präzisionsmedizin oder individualisierte Medizin genannt) umfasst im Allgemeinen diagnostische, präventive und therapeutische Massnahmen, die auf ein Individuum optimal zugeschnitten sind. Die Person wird untersucht, insbesondere um genetische Merkmale zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen fliessen anschliessend in den Entscheidungsprozess für Therapie- und Präventionsmassnahmen zur Behandlung jener Person ein. Von solch massgeschneiderten Behandlungen erhofft man sich wirksamere Therapien und weniger Nebenwirkungen. Langfristig sollen sie somit auch positiv auf die Kostenentwicklung wirken.
Das Konzept der Personalisierten Gesundheit geht über dasjenige der Personalisierten Medizin hinaus und spielt insbesondere für die Prävention eine wichtige Rolle. Für die Personalisierte Gesundheit stehen nicht nur die Patientinnen und Patienten im Fokus, sondern auch gesunde Personen. Es werden neben Informationen zur «Biologie» der Person weitere gesundheitsbezogene Daten aus unterschiedlichen Quellen berücksichtigt.»

2. USA National Cancer Institut (NCI-Dictionnary)

«Personalized Medicine: A form of medicine that uses information about a person’ s genes, proteins, and environment to prevent, diagnose, and treat disease. In cancer, personalized medicine uses specific information about a person’ s tumor to help diagnose, plan treatment, find out how well treatment is working, or make a prognosis. Examples of personalized medicine include using targeted therapies to treat specific types of cancer cells, such as HER2-positive breast cancer cells, or using tumor marker testing to help diagnose cancer. Also called precision medicine.»

Die personalisierte Medizin und die moderne Onkologie

Die onkologische Hämatologie und Onkologie haben sich als klare medizinische Frontdisziplin dieser rasanten Entwicklung in den letzten 3 Jahrzehnten etabliert und sind somit mit vielen neuen offenen Fragen jeweils als Erste konfrontiert. Schon alleine durch die heute immer rascher verfügbare und auch zunehmend bezahlbare Entschlüsselung der molekulargenetischen Signatur der individuellen Tumorerkrankung unterscheiden wir von Monat zu Monat neue Untergruppen von bisher als einheitlich verstandenen Tumorentitäten. So haben wir es bereits heute mit über 1000 Untergruppen von Malignomen zu tun; letztlich ist jeder Tumor eines individuellen Patienten sogar einzigartig in seinem Muster von Mutationen und weiteren genetischen und epigenetischen Veränderungen. Diese genetischen Signaturen verändern sich dann noch weiter im Verlauf der Erkrankung mit den vielen Generationen an weiteren fehlerhaften Zellteilungen und sind vom Primärtumor zu der verschiedenen Metastase dazu noch weiter variabel. Auch die Therapien verändern die genetischen Informationen zusätzlich und können die malignen Zellen mit insbesondere die Resistenz unterstützenden Mutationen selektionieren. Für die therapeutische Nutzung dieser Daten ist es entscheidend, für den jeweiligen Patienten herauszufinden, welche der vielen genetischen Veränderungen den Krankheitsprozess bestimmen («driver mutations») und welche nicht («passenger mutations»), um die dafür wirksame, hochpräzise Therapie für das aktuelle Krankheitsstadium des jeweiligen Patienten zu entwickeln und einzusetzen.

Hohe Erwartungen an Big Data

Das heutige Konzept der «Personalisierten Medizin» ist also im «Management» der einzelnen Patienten mit sehr grossen komplexen Datenmengen konfrontiert, die weit über die Erfahrung des einzelnen Arztes oder eines lokalen Spezialisten Teams hinausgehen. Der unmittelbare Austausch dieser Daten unter den Experten in grossen nationalen und internationalen Netzwerken erlaubt es grundsätzlich, die Ergebnisse bisheriger und neuer diagnostischer und therapeutischer Verfahrenszeit zu erfassen, zu vergleichen und auszuwerten. Damit wird der Nutzen der neuen Erkenntnisse enorm gesteigert und die jeweils beste diagnostische und therapeutische Vorgehensweise für den aktuellen und den nächsten individuellen Patienten wird damit viel schneller verfügbar. Der Weg dahin ist aber lang und teuer und hat noch viele ethische sowie politische Hürden zu nehmen (wie z.B. Datenschutz, Versicherungsrecht und grenzüberschreitende Nutzung).
Die Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW) hat mit dem Swiss Personalized Health Network (SPHN) die Infrastrukturen geschaffen, um die vielen Gesundheitsdaten in der Schweiz für die Forschung und letztlich die Patientinnen und Patienten nutzbar zu machen. Das vom Forum Genforschung betriebene Themenportal «Personalisierte Gesundheit» und das Dialogprojekt «Mensch nach Mass» der Stiftung Science et Cit. sind weitere Aktivitäten, die von der SAMW mitgetragen werden. In einem eigenen Positionspapier überprüft die SAMW zudem den Nutzen und die Risiken des medizinischen Fortschritts für die nachhaltige Entwicklung des Gesundheitssystems insgesamt. Bei allen Erwartungen, welche die Personalisierte Medizin weckt, ist es auch eine Aufgabe der SAMW und anderer nationaler und internationaler unabhängiger Organisationen, diese im Kontext eines nachhaltigen Gesundheitssystems kritisch zu hinterfragen.

Beispiele der «Personalisierten Onkologie»

Das wohl berühmteste und auch erste Beispiel zielgerichteter Therapie stammt aus der Onkologie, nämlich die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Es konnte gezeigt werden, dass sie durch eine einzigartige pathognomonische Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 verursacht wird, welche zytogenetisch und molekularbiologisch nachgewiesen werden kann. Aus dieser Translokation entsteht ein neues Protein mit einer veränderten Funktion, das BCR-ABL-Eiweiss, welches ein ungebremstes Wachstum und damit die Leukämie auslöst. Diese Funktion kann durch neue Krebsmedikamente, sogenannte Kinase-Inhibitoren wie Imatinib, geblockt werden – mit dramatischer Verbesserung des Überlebens von CML-Patienten. BCR-ABL ist in der CML somit ein diagnostischer Biomarker, wie auch ein prädiktiver Test – er sagt die Wirkung von Kinase-Inhibitoren voraus.
Eine weitere onkologische Erkrankung, bei der zielgerichtete Therapien das Überleben deutlich verlängern konnten, ist das maligne Melanom. Es konnte gezeigt werden, dass rund 60% der metastasierten Melanome der Haut eine Punktmutation im BRAF-Gen aufweisen. BRAF-Kinase- Inhibitoren (wie Vemurafenib, Dabrafenib oder Encorafenib) sind in dieser Situation sehr gut wirksam; allerdings entwickelt sich meist rasch eine Resistenz, was die Gabe weiterer Medikamente bedingt.
Als Beispiel wie heute die personalisierte Onkologie praktiziert wird, sei hier das Nichtkleinzellige Lungenkarzinom NSCLC angeführt.
Hatten wir noch vor 20 Jahren im Wesentlichen die Nichtkleinzelligen Lungenkarzinome unterschieden in die Plattenepithel- und Adeno-Karzinome, so unterschieden wir heute circa 20 molekulargenetisch verschiedene Typen und diese Zahl nimmt laufend zu. So wurde kürzlich Dacomitinib (Vizimpro) als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden Exon 19 Deletionen oder Exon 21 (L858R) Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) zugelassen. Das mediane Überleben zeigte für Dacomitinib einen signifikanten Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (Gefitinib) mit 34.1 Monaten gegenüber 26.8 Monaten. Ein aktueller Behandlungsalgorithmus für Patienten mit NSCLC und nachweisbaren bekannten Driver-Mutationen ist in Abbildung 1 angeführt.

Trotz den rasanten und sehr kostspieligen Fortschritten in der Onkologie und onkologischen Hämatologie muss festgehalten werden, dass die bisherige konventionelle Chemotherapie und Radiotherapie keineswegs ausgedient haben. In vielen Situationen ergänzen sich die verschiedenen bewährten und neuen Therapieformen und bei noch vielen Patienten haben wir noch keine zielgerichteten Therapien verfügbar oder sie sind noch nicht ausreichend oder nur kurzfristig wirksam.
Es ist aber auch legitim, die bereits absehbaren enormen Erfolge insbesondere auch der Immuntherapien z.B. in der jetzt möglichen kurativen Behandlung der Patienten mit metastasierendem malignen Melanom oder mit bisher therapie-refraktären akuten Leukämien oder Lymphomen und anderen mehr zu erwähnen. Wir stehen hier wirklich erst am Anfang eines weiten Weges.
In einer breit angelegten Studie in den USA wurde kürzlich untersucht, wie viele der 94 157 zielgerichteten behandelten Patienten im Zeitraum 2006-2018 profitiert haben (Abb. 2) und wie das Ansprechen («response rate») und die Dauer des Ansprechens («Duration of Response») aussieht (Abb. 3; Marquart 2018).

Ausblick

Es wird entscheidend sein, dass der Nutzen der personalisierten Medizin als Resultat der weitgehend von der Öffentlichkeit getragenen Billionen schweren Grundlagen- und Klinischen Forschung der breiten Bevölkerung auch umfassend und zu fairen Bedingungen zu Gute kommt. Die bisherige zu einseitige Kommerzialisierung des medizinischen Fortschritts – insbesondere durch die zu grosszügige Monopolisierung durch privatisierte Patente aus der öffentlichen Forschung – muss den heutigen Realitäten wieder gerecht werden und die Preise der innovativen Medikamente in ein nachvollziehbares, transparentes und faires Verhältnis von Aufwand und Ertrag gesetzt werden. Eine freie Preissetzung neuer Medikamente, wie es die USA zulässt, ist nicht mehr haltbar in solidarisch getragenen Gesundheitssystemen wie in Europa.
Wir als Experten der Medizin sind nun mitten im Aufbruch dieser medizinischen Revolution, welche in sehr raschem Tempo voranschreitet, enorm gefordert. Die therapeutischen, diagnostischen und präventiven Optionen der nahen Zukunft sind noch kaum absehbar gross und haben enorme Konsequenzen für die ganze Gesellschaft. Die Inzidenz und Prävalenz der Erkrankungen sind in raschem Wandel mit grossen wirtschaftlichen und demographischen Auswirkungen auf die Gesellschaft. Die Möglichkeiten ins Genom des Menschen, insbesondere auch in die Keimbahn einzugreifen, wie z.B. durch die CRISPR-Cas9 Methoden, sind gerade erst in der Initialphase der öffentlichen Diskussion – ebenso wie die Optionen der Verschmelzung von Mensch und Technik im «Transhumanismus», wo der einzelne Mensch durch technische Implantate «verbessert» werden soll.

Prof. Daniel Scheidegger, bis Ende 2019 Präsident der SAMW schreibt:

«Alle Gesundheitsfachleute müssen sich heute mit diesen neuen Trends auseinandersetzen. Da die Medizin sich in Zukunft nur noch multi- und interprofessionell weiterentwickeln kann, sind die Inhalte nicht nur auf alle Berufsgruppen ausgerichtet, sondern auch interprofessionell entstanden. Die Personalisierte Medizin wird in den nächsten Jahren rasant an Bedeutung gewinnen. Ob sich die grossen Hoffnungen bewahrheiten, wird die Zukunft zeigen».

Am diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2019) kamen die eindrucksvollsten Daten aus zwei Studien zum metastasierten HER2 positiven Mammakarzinom, die zusätzlich zu den Standardregimen mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 neue Hoffnung geben. Bei der Therapie des Hormonrezeptor-positiven, metastasierten Mammakarzinoms gehören die CDK 4/6 Inhibitoren zum neuen Standard. Neben der guten Verträglichkeit sind sie den Standard-Chemotherapien bezüglich progressionsfreiem Überleben (PFS) sogar überlegen. Die Immuntherapie hat sich beim triple negativen Mammakarzinom (TNBC) weiter etabliert. Nach den letztjährigen Daten der IMpassion130 Studie in der Metastasierung, könnten sie auch in der Neoadjuvans zum Standard werden, wie die präsentierten Daten zur pathologischen Komplettremission (pCR) zeigen konnten.

Das Hormonrezeptor-positive Mammakarzinom

Verlängerte adjuvante endokrine Therapie mit Letrozol

Auch dieses Jahr wurden die Empfehlungen zur Dauer der endokrinen Therapie mit Aromatasehemmer (5 Jahre oder 10 Jahre) diskutiert.
Dr. Mamounas von der NRG Oncology Gruppe präsentierte die 10-Jahres Daten der NRG Oncology/NSABP B-42 Studie. Nachdem am SABCS 2016 noch kein signifikanter Vorteil auf das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei verlängerter Letrozol Gabe gezeigt werden konnte, ist das DFS nach 10 Jahren nun signifikant (HR 0.84). Die Subgruppenanalyse zeigte den positiven Effekt auf das DFS insbesondere bei nodal positiven Patientinnen. Weiterhin statistisch nicht signifikant verbessert ist das Gesamtüberleben.
Daher bleibt die Entscheidung zur Verlängerung der endokrinen Standardtherapie mit AI weiterhin eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung. Hierbei sollten die Faktoren wie Tumorcharakteristika, Alter, Nodalstatus, Komorbiditäten, Informationen zur Knochendichte, Verträglichkeit von AI in den ersten 5 Jahren einbezogen werden.
Betreffend Sicherheit kam es nicht zu einer signifikanten Erhöhung osteoporotischer Frakturen oder arteriell-thrombotischer Ereignisse.

Die Rolle der CDK 4/6 Inhibitoren in der (Neo-) Adjuvans

Basierend auf den Daten der PALOMA 3, MONALEESA 3 und MONARCH 2 Studie mit CDK 4/6 Inhibitoren (1, 2, 3) mit hervorragenden Resultaten in Bezug auf das krankheitsfreie und Gesamtüberleben, werden die Substanzen nun in mehreren Phase III Studien in der Adjuvans evaluiert (z.B. NATALEE, PALLAS und PENELOPE-B).
Der Frage, wie durch Einsatz dieser Substanzen die Chemotherapie weiter deeskaliert werden kann, stellte sich J Gavilà vom Valencia Institut of Oncology. Er präsentierte die Daten der SOLTI-1402 CORALLEEN Phase II Studie zur neoadjuvanten Therapie mit Ribociclib plus Letrozol versus Chemotherapie bei den durch PAM50 definierten Luminal B Mammakarzinomen. Die Gruppe der Hormonrezeptor-positiven, HER2 negativen Mammakarzinome ist klinisch und biologisch sehr heterogen. Der PAM50 luminale Subtyp B macht ca. 30-40% aus und wird bis heute grösstenteils mit einer Chemotherapie behandelt (4). In der Studie wurden postmenopausale Frauen 1:1 randomisiert, entweder zum neoadjuvanten Standardregime AC-T (Adriblastin und Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel) versus Letrozol und Ribociclib über 6 Monate gefolgt von der operativen Therapie. Dabei wurde der Risk of Recurrence Score (ROR score), berechnet aus Subtyp, Proliferation (Ki-67) und Tumorgrösse bei Behandlungsbeginn, nach 14 Tagen sowie vor der operativen Therapie analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass unter neoadjuvanter Therapie mit Ribociclib und Letrozol bei Hochrisiko Luminal-B Mammakarzinomen zum Zeitpunkt der Chirurgie hohe Raten an ROR score low erzielt wurden. Dies wird durch die Chemotherapie ebenso erreicht, jedoch bei höherer Toxizität.

Wieviel Chemotherapie braucht es beim Luminal B/ HER2 negativen, nodal negativen frühen Mammakarzinom und für wen?

Die Veröffentlichung der Daten aus der TAILORx Studie änderte die Praxis zur Entscheidungsfindung betreffend adjuvanter Chemotherapie anhand der prognostischen Information aus dem Recurrence Score (RS) (5). Frauen mit einem niedrigen RS von zwischen 0-10 profitieren nicht von einer Chemotherapie. Bei hohem RS > 25 besteht ein klarer Vorteil für die adjuvante Chemotherapie. Neue Daten aus der TAILORx Studie zeigen, dass auch bei intermediärem RS zwischen 11 und 25 auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann. Allerdings steht die Subgruppe der prämenopausalen Patientinnen mit intermediärem RS und einem Alter ≤ 50 Jahre immer wieder in Diskussion, da hier ein kleiner Vorteil durch die zusätzliche Chemotherapie gezeigt werden konnte. Ob der Benefit allein durch die zusätzliche Chemotherapie bedingt ist oder durch die chemotherapie-induzierte Menopause, konnte bisher nicht abschliessend geklärt werden und wurde am SABCS 2019 erneut durch Dr. Sparano diskutiert. Die Daten aus der TEXT/SOFT Studie unterstützen die These bezüglich der chemotherapie-induzierten Menopause. Prämenopausale Frauen aus der TAILORx Studie erhielten überwiegend Tamoxifen und die TEXT/SOFT Studie konnte bei prämenopausalen Frauen einen signifikanten Vorteil der ovariellen Funktionssuppression (OFS) in Kombination mit Aromatasehemmer zeigen (6, 7). Die Kombination von klinischem Risiko (CR), basierend auf Tumorgrösse und Grading, und genomischem Risiko (RS) führt zu einer besseren prognostischen Präzision betreffend Rückfall (8).
Abbildung 1 liefert eine mögliche Strategie zum Therapieentscheid bei prämenopausalen Patientinnen.

Das HER2 positive Mammakarzinom

Adjuvante Therapie des frühen HER2 positiven Mammakarzinoms

In der adjuvanten Therapie des HER2 positiven, operablen Mammakarzinoms wurde in der APHINITY Studie zwischen Trastuzumab + Pertuzumab (n = 2400) versus Trastuzumab + Placebo (n = 2405) randomisiert, wobei sich nach gut 3 Jahren Nachbeobachtung in Bezug auf das invasive Krankheit-freie Überleben (IDFS) ein statistisch signifikanter Vorteil für die duale HER2-Blockade zeigte (9). Dieser Vorteil war bei den Hormonrezeptor-negativen- sowie den nodal positiven Mammakarzinomen am bedeutendsten, was zur limitierten Zulassung der dualen Antikörperblockade beim Hochrisiko-HER2 positiven Mammakarzinom in der Adjuvans führte.
Martine Piccard vom Jules Bordet Institut in Brüssel präsentierte am SABCS 2019 die Interim Gesamtüberleben Analyse der APHINITY Studie nach 6 Jahren Nachbeobachtung. In der APHINITY Studie wurde die Wirksamkeit der dualen Blockade beim HER2- positiven Mammakarzinom als adjuvante Therapie für insgesamt 12 Monate untersucht. Dabei zeigte sich nun mit längerem Follow-up nicht nur für die ER-negativen HER2-positiven Karzinome mit pN+, wie initial im 2017 berichtet wurde, sondern auch für die ER-positiven HER2-positiven Karzinome ein signifikanter Vorteil der dualen Blockade in Bezug auf das IDFS mit einem absoluten Vorteil von 4.5% (95% CI). Betreffend Sicherheit wurden auch unter dualer Antikörperblockade weniger als 1% kardiale Ereignisse verzeichnet. Obwohl weniger Todesfälle in der Pertuzumab-Gruppe verzeichnet wurden, waren die Daten zum Gesamtüberleben aber noch unreif und werden für 2022 erwartet.
An dieser Stelle sei angemerkt, dass – wenn immer möglich – Patientinnen mit frühen HER2 positiven Mammakarzinom, wenn nodal positiv oder T2, neoadjuvant behandelt werden sollten. Einerseits, um ein Downstaging zwecks weniger radikaler Chirurgie zu erreichen, andrerseits um das Risiko optimal zu stratifizieren. Patientinnen ohne komplettes Ansprechen haben eine schlechtere Prognose, profitieren aber von einer Eskalation der anti-HER2-gerichteten Therapie nach der neoadjuvanten Behandlung mit T-DM1 anstelle von Trastuzumab (10). Pertuzumab soll in neoadjuvanten Regimes auch ausserhalb von Studien immer enthalten sein, wobei der Nutzen von Pertuzumab bei nodal negativen Patientinnen unklar ist. Ein potenzieller Nutzen besteht in der Erhöhung der pathologischen Komplettremissionsrate (pCR), was die Notwendigkeit von adjuvantem T-DM1 reduzieren könnte. Eine Übersicht zum aktuellen Behandlungsstandard des frühen, HER2 positiven Mammakarzinoms gibt die Abbildung 2.

Das metastasierte HER2 positive Mammakarzinom

Einer der Hot Topics, die HER2CLIMB-Studie, wurde durch Rashmi K. Murthy vom MD Anderson Cancer Center in Texas präsentiert. Beim metastasierten, HER2 positiven Mammakarzinom nach Vortherapie mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 liegt kein weiteres Standardregime mit vergleichbarer Wirksamkeit vor. Zudem entwickelt die Hälfte der HER2 positiven metastasierten Mammakarzinom-Patientinnen Hirnmetastasen.
Tucatinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor, ähnlich dem seit längerem zugelassenen Lapatinib, zeigt aber eine viel spezifischere Hemmung von HER2. Die Studie randomisierte 2:1 Tucatinib (n = 410) versus Placebo (n = 202) in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabine bei Patientinnen mit oder ohne Hirnmetastasen. Dabei lag die Ansprechrate mit 41% fast doppelt so hoch wie im Placebo Arm mit 23%. Der Vorteil auf das PFS war auch unter der Subgruppe mit Hirnmetastasen konsistent und signifikant. Der Tyrosinkinase-Inhibitor ist hoch selektiv für die Kinase-Domäne des HER2 mit minimaler Hemmung von EGFR (HER1) und zeigt zudem eine bessere Verträglichkeit verglichen mit Neratinib oder Lapatinib betreffend Diarrhoe, eine der Hauptnebenwirkungen von Tyrosinkinaseinhibitoren. Es ist die erste randomisierte Studie, die unter den Teilnehmerinnen mit HER2 positivem, metastasiertem Mammakarzinom auch Patientinnen mit unbehandelten, vortherapierten oder progredienten Hirnmetastasen einschloss. Somit könnte die Kombinationstherapie bei dieser Population zum neuen Behandlungsstandard werden.
Ian Krop, MD vom Dana-Faber Cancer Institut Boston präsentierte die DESTINY-BREAST01 Phase II-Studie (n = 243). Diese kann den Behandlungsstandard in der Metastasierung von HER2 positiven Mammakarzinom Patientinnen zukünftig entscheidend beeinflussen. Hierbei wurde bei T-DM1 vortherapierten Patientinnen mit Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201) therapiert. Behandelte oder stabile Hirnmetastasen waren zum Studieneinschluss erlaubt. Dabei handelt es sich wie bei T-DM1 um einen neuartigen Antikörper-Medikamenten-Konjugat, bestehend aus Trastzumab, dem Topoisomerase-Inhibitor Deruxtecan und einem spaltbaren Linker. Die Studienpopulation war mit im Mittel 6 Vortherapielinien stark vortherapiert, was die mediane Gesamtansprechrate von 60.9% umso eindrucksvoller macht. Die Zahlen zum ereignisfreien Überleben (median 16.4 Monate) und Gesamtüberleben müssen aufgrund der Phase II Studie mit Vorsicht interpretiert werden. Zudem sind die Daten in einem nicht randomisierten Studiendesign erhoben und noch unreif, um Angaben zum Gesamtüberleben zu machen.
Das Nebenwirkungsprofil zeigte leichte gastrointestinale Beschwerden und hämatologische Nebenwirkungen. Die kardiale Toxizität ist mit Trastuzumab oder T-DM1 vergleichbar. Ein Risiko stellt die interstitielle Pneumonitis oder Interstitial Lung Disease (ILD) dar, an der in dieser Studie 4 Patientinnen (1.1%) verstarben. Notwendig ist eine gezielte Patientenaufklärung über die Symptome sowie ein sofortiges Sistieren des Medikamentes mit zeitgleichem Beginn von Steroiden.
Es laufen mehrere Phase III Studien zu Trastuzumab-Deruxtecan, worauf wir auf die DESTINY-BREAST04 Studie im Speziellen hinweisen möchten. Hierbei wird bei vortherapierten, metastasierten Patientinnen mit HER2 low (Immun-Histochemie: HER2 1 +, 2 + / ISH negativ) zwischen Trastuzumab-Deruxtecan versuschemotherapy of physicians choice 2:1 randomisiert. Das Universitätsspital Zürich wird ab Januar 2020 Patientinnen in die Studie aufnehmen können.

Immuntherapie im Vormarsch beim triple negativen Mammakarzinom (TNBC)

Die Prognose ist bei diesem aggressiven Subtyp bekannterweise schlecht, mit möglicherweise frühzeitiger Metastasierung und rascher Resistenzentwicklung gegenüber Chemotherapeutika. Die Chemotherapie des frühen Mammakarzinoms wurde in den letzten Jahren, basierend auf den Standardregimes, immer mehr eskaliert, um die Rate an pathologischer Komplettremission (pCR) und somit das Outcome zu verbessern (11, 12). Neben den Standardregimes wurde in vorhergehenden Studien durch die Eskalation mit Bevacizumab und Carboplatin zwar eine Erhöhung der pCR Rate erreicht, jedoch ohne Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (EFS). Zunehmend wird beim TNBC die Immuninfiltration untersucht. Durch die Blockade der Immunsystem-«Bremsen» PD-L1 und PD1 kann ein dauerhaftes Ansprechen ermöglicht werden. In der metastasierten Situation konnte in der IMpassion130 Studie ein verbessertes PFS unter Hinzunahme des PD-L1 Antikörpers Atezolizumab zu nab-Paclitaxel bei PD-L1 positiven TNBC gezeigt werden (13). Metastasierte Tumorzellen scheinen jedoch immunologisch inerter zu sein. Beim primären Karzinom ist die Anzahl tumor-infiltrierender Lymphozyten (TILs) höher. Ebenso die Expression von PD-L1 (14). Dies stellt die Rationale für neoadjuvante Studiendesigns mit Checkpoint-Inhibitoren dar.
Prof. Dr. med. Peter Schmid vom Barts Cancer Institute London präsentierte die Daten zur KEYNOTE-522 Phase III Studie. Dabei wurden die Patientinnen mit Stadium IIA-IIIB 2:1 randomisiert. Das Standardregime war Carboplatin mit Paclitaxel, gefolgt von Doxo- oder Epirubicin mit Cyclophosphamid. Zusätzlich erhielten die Patientinnen durchgehend Pembrolizumab oder Placebo. Nach der Operation wurde im Pembrolizumab-Arm dieses Regime adjuvant während 1-9 Zyklen weitergeführt versus Placebo. In der Pembrolizumab-Gruppe zeigte sich sowohl eine verbesserte pCR Rate (64.8 vs.51.2%) als auch ein Trend zu verbessertem ereignisfreien Überleben (EFS). Die Wirksamkeit ist umso besser, je grösser die Tumorlast und der nodale Befall sind (13). Mehr Therapie bedeutet auch mehr Nebenwirkungen. Unter der Hinzunahme der Immuntherapie kommt es zu vermehrtem Auftreten von immunvermittelten Nebenwirkungen wie Hypo- und Hyperthyreose, Hautreaktionen, Nebenniereninsuffizienz, Pneumonitis, Kolitis. Dies muss bei kurativer Therapieabsicht sicher kritisch betrachtet werden. Insbesondere bei Patientinnen mit sonst relativ guter Prognose (nodale negative und kleine Tumore).