Der diesjƤhrige ESMO-Kongress in Berlin war ein Feuerwerk an Daten ā und ein eindrĆ¼ckliches Zeugnis dafĆ¼r, wie schnell sich die Onkologie weiterentwickelt. Die neuen Resultate zu zielgerichteten Therapien, Antikƶrper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC), bispezifischen Antikƶrpern und innovativen Immuntherapie-Kombinationen Āzeigten eindrucksvoll, dass PrƤzisionsmedizin lƤngst klinische ĀRealitƤt ist. Die Schlagworte lauten nicht mehr Ā«ObĀ», sondern Ā«Wie schnellĀ» und Ā«fĆ¼r wenĀ».
Akademisches Umfeld und Industrie: AuffƤllig war die enge Verzahnung akademischer Gruppen mit der Pharmaindustrie. Viele der wichtigsten Studien stammen aus kooperativen Netzwerken, die translationale Forschung, Real-World-Daten und industrielle Entwicklungsprogramme miteinander verbinden. BiomarkerĀbasierte Therapieentscheidungen, molekulares Staging und Āadaptive ĀStudiendesigns werden zunehmend zum Standard ā der akademische Beitrag bleibt dabei zentral, um klinische Relevanz und Nachhaltigkeit sicherzustellen.
Berlin als Austragungsort: Die Stadt bot KreativitƤt, Energie und eine forschungsstarke BĆ¼hne ā aber auch Chaos, VerspƤtungen und eine Portion typisch deutsche Improvisation. Zwischen ausfallenden ZĆ¼gen und dichtem Kongressbetrieb blieb Berlin lebendig, laut und widersprĆ¼chlich ā genau wie die moderne Onkologie selbst. Fortschritt entsteht eben selten im perfekten System, sondern dort, wo Reibung und Innovation aufeinandertreffen.
Fazit: ESMO 2025 war ein Kongress der Bewegung ā wissenschaftlich brillant, organisatorisch herausfordernd, inhaltlich inspirierend. Wer dabei war, spĆ¼rte, dass Europa die Richtung in der KrebsĀmedizin zunehmend selbst vorgibt ā mit Tempo, Teamgeist und der nƶtigen Portion Unruhe.
Herzliche GrĆ¼sse
Prof. Dr. med. Roger von Moos, Chefredaktion
Eleonore E. Droux, Verlegerin und Publizistische Leitung
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Die radikale Zystektomie stellt zwar eine onkologisch wirksame Salvage-Option dar, ist jedoch mit substanzieller MorbiditƤt und oft relevanter BeeintrƤchtigung der LebensqualitƤt assoziiert. Der ausgeprƤgte Wunsch vieler Patienten nach Organerhalt sowie die seit 2012 bestehenden globalen EngpƤsse in der BCG-VerfĆ¼gbarkeit unterstreichen den dringenden Bedarf an effektiven und alternativen organerhaltenden Therapiestrategien.
WƤhrend initiale therapeutische Innovationen primƤr auf das BCG-unresponsive (BCGu)(1) NMIBC fokussierten, adressieren neuere Wirkstoffe zunehmend auch BCG-naive HR und IR NMIBC. Parallel rĆ¼ckt die invasive Therapiedeeskalation bei niedriggradigen Tumoren (LG), welche etwa 50ā% aller NMIBC ausmachen, zunehmend in den Fokus. Angesichts der Limitationen repetitiver TUR-B ā einschliesslich kumulativer MorbiditƤt mit potentiellem Funktionsverlust ā gewinnen daher bei den LG Tumoren Konzepte wie chemotherapeutische oder immunologische Ablationsstrategien an Bedeutung (2).
Im Folgenden werden vielversprechende therapeutische AnsƤtze vorgestellt, die das Management des NMIBC revolutionieren kƶnnen. Eine Ćbersicht zentraler Studienergebnisse findet sich in Tabelle 1. Eine schematische Darstellung der Subklassen neuer intravesikaler Medikamente bietet Abbildung 1.
Neue intravesikale Medikamente
Intravesikale Immunotherapien
Die virale Gentherapie stellt einen vielversprechenden Ansatz zur Steigerung der Wirksamkeit intravesikaler Behandlungen dar, indem rekombinante Proteine mittels viraler Vektoren direkt in urotheliale Zellen eingebracht werden. Nadofaragen-Firadenovec (Adstiladrinā¢), ein rekombinanter Adenovirus, der fĆ¼r den Transport und die intrazellulƤre Produktion des Gens Interferon alfa-2b konstruiert wurde, war die erste solche Therapie, die im Jahre 2022 von der FDA mit 3 und 12 Monats complete -response-Raten (CR) von 53ā% und 24ā% zur Behandlung von BCGu NMIBC mit Carcinoma in situ (CIS) zugelassen wurde (3). Im Jahr 2024 wurden die FĆ¼nfjahresdaten publiziert, wobei nach 57 Monaten immer noch 13ā% der Patienten kein high-grade (HG) Rezidiv erlitten.
Eine weitere vielversprechende virale Therapie stellt Cretostimogene Grenadenorepvec (CG0070) dar, ein modifizierter Adenovirus, der darauf ausgelegt ist, maligne Blasenzellen mit defizienter oder mutierter Expression des Retinoblastom-Tumorsuppressorgens gezielt anzugreifen. In der Phase-III-Studie BOND-003 Studie konnte CG007 eine CR nach einem Jahr von 46ā% bei BCGu NMIBC Patienten mit CIS +/- HG Ta/T1 erreichen. Im Rahmen der Phase-3-PIVOT-006 sowie Phase-2-CORE-008-Studien wird CG0070 weiter untersucht.
Ein nichtvirales Therapieverfahren ist Nogapendekin Alfa-inbakicept (N-803) (AnktivaTM), ein Interleukin-15 Superagonist, der zusammen mit BCG intravesikal appliziert wird. N-803 wirkt Ć¼ber eine VerstƤrkung der Aktivierung natĆ¼rlicher Killerzellen und T-Zellen. Im Rahmen der QUILT 3.032 Studie erreicht N-803 in Kombination mit BCG eine CR von 45ā% nach 12 Monaten und wurde in einem beschleunigten Verfahren im April 2024 durch die FDA zugelassen (4), neuerdings auch in Kombination mit dem rekombinanten BCG VPM1002BC (5), im Falle, dass nicht genĆ¼gend BCG Tice in den US zur VerfĆ¼gung stehen sollte.
Ćber eine synergistische Stimulation der angeborenen sowie der adaptiven Immunantwort wirkt das nicht eiweisshaltige und nichtvirale, ebenfalls intravesikal verabreichte DNA Plasmid Detalimogene Voraplasmid (EG-70), wobei Ć¼ber Aktivierung des RIG-I Rezeptor natĆ¼rliche Killerzellen stimuliert werden und IL-12 zu einer T-Zell abhƤngigen Zytokinantwort fĆ¼hrt. Erste Resultate der Phase-II-LEGEND-Studie kƶnnen bei einer CR nach 6 Monaten von 60ā% als vielversprechend gewertet werden.
Die intravesikale Verabreichung von Durvalumab (Imfinziā¢) wurde im Rahmen einer Phase II Studie bei BCG failure Patienten durch die Hellenic GU Cancer Group untersucht und erreichte eine CR nach 12 Monaten von 39ā% (6).
Intravesikale Photodynamische Therapien
Belzupacap sarotalocan (bel-sar, AU-011) ist ein Konjugat aus Nanopartikeln des Humanen Papillomavirus (HPV-NPs) und wirkt Ć¼ber Infrarotlicht aktivierbare fluoreszendierende Tinte IR-700. Nach Injektion in die Tumorbasis bindet HPV-NP an Heparansulfatierte Proteoglykane, welche durch die Tumorzellen Ć¼berexprimiert werden. Ćber Infrarotlicht erfolgt die Aktivierung von IR-700 mit Freisetzung freier Sauerstoffradikale mit SchƤdigung der Tumorzellmembranen. Zudem fĆ¼hrt HPV-NP zusƤtzlich zu einer Immunreaktion. Im Rahmen einer Phase-I-Studie (NCT05483868) konnte bei vier von fĆ¼nf Patienten mit einem IR-NMIBC in der TUR-B, die sieben bis zwƶlf Tage nach der Applikation durchgefĆ¼hrt wurde, kein vitales Tumorgewebe mehr nachgewiesen werden.
Ćber die Freisetzung freier Sauerstoffradikale wirkt ebenfalls TLD-1433, welches nach intravesikaler Instillation durch die Ćberexpression des Transferrin Rezeptors vermehrt in Tumorzellen aufgenommen und mittels 520nm Laser aktiviert wird. In einer Phase-II-Studie (NCT03945162) konnte in der BCGu Gruppe eine CR von 38ā% nach 12 Monaten erreicht werden.
Neue intravesikale Chemotherapien/Chemotherapien mit prolongierter WirkstoffadhƤrenz/ADC
Die sequenzielle intravesikale Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Docetaxel (GemDoce) hat als alternative off-label Behandlungsoption fĆ¼r Patientinnen und Patienten als Ersatz fĆ¼r BCG oder mit BCGu NMIBC zunehmend an Bedeutung gewonnen. Gem/Doce, das die zytotoxischen und antitumoralen Eigenschaften beider Wirkstoffe nutzt, wurde zunƤchst als Salvage-Therapie beim BCGu eingesetzt, wobei hier CR-Raten von 57ā% nach 12 Monaten erreicht werden kƶnnen (7).
In retrospektiven Studien scheint Gem/Doce zumindest gleichwertig wie BCG zu wirken, und da Gemcitabin alleine beim BCGu NMIBC der BCG Re-Induktion Ć¼berlegen ist, ist zu erwarten, dass Gem/Doce mƶglicherweise noch besser wirkt. Resultate der aktuell laufenden randomisierten BRIDGE-Studie, welche BCG versus GemDoce in BCG-naiven Patienten untersucht, sind frĆ¼hestens 2030 zu erwarten (8).
Bei Oncofid-P-B handelt es sich um ein neues, wasserlƶsliches Konjugat aus HyaluronsƤure und dem Zytostatikum Paclitaxel zur intravesikalen Administration. Die spezifische Bindung der HyaluronsƤure an den auf Blasentumorzellen Ć¼berexprimierten CD44-Rezeptor erlaubt eine selektive Paclitaxel-Aufnahme und eine 800-fach erhƶhte intrazellulƤre Konzentration gegenĆ¼ber der alleinigen intravesikalen Applikation von Paclitaxel. In der Phase-I-Studie konnte beim BCGu NMIBC eine CR von 40ā% nach 15 Monaten erreicht werden. Aktuell wird Oncofid-P-B im Rahmen der Phase-III-Studie Orion-BC untersucht.
UGN-102 (VesiGelā¢) ist eine Mitomycin-haltige reverse-thermal-Gel-Formulierung, die gekĆ¼hlt flĆ¼ssig ist und sich bei Kƶrpertemperatur verfestigt. Dadurch verlƤngerte sich die intravesikale Wirkstoffexposition von 1ā2 Stunden auf 4ā6 Stunden. Es handelt sich hierbei um einen neuartigen Verabreichungsmechanismus fĆ¼r einen in der Blasenkrebstherapie bereits etablierten Wirkstoff. Im Rahmen der Phase-III-ENVISION-Studie wurde die primƤre Chemoablation von LG NMIBC untersucht. Eine CR nach 15 Monaten konnte bei 61ā% der Patienten beobachtet werden.
Phase-I-Studien mit reverse-thermal Hydrogel welche Imiquimod (TLR-7 Agonist) (UGN-201) und Zalifrelimab (CTLA-4 Antikƶrper) (UGN-301) enthalten, laufen aktuell.
Das Antikƶrper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Enfortumab / Vedotin (EV) hat die Therapie des lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren sowie metastasierten Urothelkarzinomes revolutioniert. Die intravesikale Verabreichung von EV bei BCGu NMIBC wird im Rahmen der Phase-I-Studie EV-104 untersucht. Ergebnisse, mit Ausnahme der TolerabilitƤt und zum Sicherheitsprofil, welche keine unerwĆ¼nschten Arzneimittelwirkungen ā„Grad 3 zeigten, sind aktuell noch ausstehend.
Intravesikale Wirkstofffreisetzungssysteme
TAR-200 (InlexzoTM) stellt eine neuartige und innovative intravesikale Applikation beim NMIBC dar. Die Platzierung des TAR-200 Devices in der Harnblase erfolgt transurethral im Rahmen eines ambulanten Eingriffs und ermƶglicht eine kontinuierliche, Ć¼ber 3 Wochen dauernde lokale Freisetzung von Gemcitabin ohne Notwendigkeit der wiederholten Katheterinstillation. Dieses System adressiert zentrale Limitationen bisheriger intravesikaler Behandlungen, wie kurze Verweilzeiten von 1ā2 Stunden und anschliessendes Entleeren der Blase, was eine gleichmƤssige und langanhaltende Exposition gegenĆ¼ber dem Wirkstoff verhindert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von ĀTAR-200 in verschiedenen Settings des NMIBC ā sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ā werden im Rahmen des randomisierten SunRISe-Studienprogramms untersucht. In der Kohorte 2 (TAR-200 Monotherapie, CIS +/- papillary disease) der Ende Juli publizierten Phase-2b-Studie SunRISe-1 erreichte TAR-200 eine Gesamt-CR von 82.4ā% und eine CR von 45.9ā% nach 12 Monaten bei einer medianen Responsedauer von 25.8 Monaten. Therapiebedingte Nebenwirkungen ā„āGrad III traten bei 12.9ā% der Patienten auf, ein Therapieunterbruch war bei 31.8ā% notwendig, nebenwirkungsbedingt musste die Therapie bei 3.5ā% der Patienten abgebrochen werden (9). Anfang Semptember 2025 wurde TAR-200 durch die FDA zur Behandlung von BCGu NMIBC mit CIS +/- papillƤre Tumoren zugelassen.
Den gleichen Prinzipien wie TAR-200 folgt TAR-210, wobei hier eine kontinuierliche Freisetzung des Pan-FGFR3 Tyrosin Kinase Inhibitors Erdafitinib erfolgt. Die Evaluation erfolgt im Rahmen der Phase-3-MoonRISe-1 Studie beim IR NMIBC bei Patienten mit einer FGFR3-Alteration. Als Vergleichsarm dient allerdings nicht BCG als aktuelle Standardtherapie, sondern eine intravesikale Chemotherapie mit Mitomycin oder Gemcitabin.
Systemische Therapien / Kombinationstherapien
2020 wurde Pembrolizumab (Keytrudaā¢) als intravenƶse Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) Therapie basierend auf den Resultaten der Keynote-057-Studie zur Behandlung des BCGu NMIBC als erstes Medikament aufgrund einer nicht randomisierten Phase-2-Studie durch die FDA zugelassen. Die relativ geringe CR von 19ā% nach 12 Monaten und die vergleichsweise hohe ToxizitƤt unterstrich allerdings den Bedarf einer Therapieweiterentwicklung. Eine Reihe von Studien untersucht die Kombinationstherapie zwischen systemischem ICI und intravesikalem BCG in verschiedenen Settings des NMIBC.
Pembrolizumab wird aktuell im Rahmen der Keynote-676-Studie in Kombination mit BCG untersucht. Die Kohorte A vergleicht die Kombinationstherapie gegenĆ¼ber der alleinigen FortfĆ¼hrung der BCG-Therapie bei HG-Rezidiv/Persistenz nach adƤquater BCG-Induktion beim HG-NMIBC (papillary disease +/- CIS). Kohorte B vergleicht die alleinige BCG-Therapie gegenĆ¼ber der Therapie mit Pembrolizumab + BCG mit voller und reduzierter Erhaltungstherapie bei BCG-naiven Patienten. Resultate werden in naher Zukunft erwartet.
Die ALBAN-Studie untersucht die Kombination des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab (Tecentriqā¢) in Kombination mit BCG bei BCG-naiven Patienten. Resultate werden nicht vor 2028 erwartet.
KĆ¼rzlich wurden im Nature Medicine die Resultate der CREST Studie verƶffentlich, welche die subkutane Verabreichung von Sasanlimab (anti-PD1 Antikƶrper) mit intravesikalem BCG (Induktion (I) + Erhaltung (M) (Arm A) oder nur Induktion (Arm B)) mit der alleinigen BCG-Therapie (Arm C) beim BCG-naiven HR-NMIBC verglich. In Bezug auf das eventfreie Ćberleben (high-grade Rezidiv, Progression, CIS Persistenz, Tod) zeigte der Interventionsarm A ein 7.3ā% geringeres Risiko gegenĆ¼ber dem Vergleichsarm C (10). Dies bei einer allerdings 4.6x hƶheren Rate an Grad ā„ III Nebenwirkungen (6.3ā% (BCG I&M) vs. 29.1ā% (Sasanlimab + BCG I&M)). Wird Sasanlimab nur mit einer BCG-Induktion ohne Erhaltung verabreicht, zeigte sich kein signifikanter Unterschied gegenĆ¼ber der BCG-Monotherapie mit Induktion und Erhaltung.
Ćber das praktisch gleiche, dreiarmige Studiendesign verfĆ¼gte die POTOMAC-Studie, wobei als ICI Durvalumab fungiert. GemƤss einer kĆ¼rzlich verƶffentlichten Pressemitteilung des Herstellers zeigt eine Interim-Analyse ein Ā«statistisch signifikantes und klinisch relevantes lƤngeres krankheitsfreies ĆberlebenĀ» im Interventionsarm. Daten wurden bisher noch nicht verƶffentlicht (11).
Kombinationstherapien von ICI und viralen Gentherapien wurden im Rahmen der CORE-001-Studie (Pembrolizumab + GC0070) beim BCGu NMIBC sowie im Rahmen der ABLE-22-Studie (Pembrolizumab + Nadofaragen-Firadenovec) untersucht. WƤhrend in der publizierten Phase-II-Studie CORE-001-Studie eine CR nach 24 Monaten von 51.4ā% erreicht werden konnte, sind die Resultate der ABLE-22-Studie noch ausstehend.
Die multi-arm, multi-stage Studie ADAPT-BLADDER untersucht die Kombination von intravenƶsem Durvalumab mit BCG, Radiotherapie, Gem/Doce allein oder in zusƤtzlicher Kombination mit Tremelimumab (CTLA-4 Inhibitor) (Imjudoā¢). Erste Resultate der Kohorte 4 (Durvalumab + GemDoce) wurden am diesjƤhrigen ASCO GU Meeting prƤsentiert, eine CR konnte nach 12 Monaten in knapp 70ā% der 37 Patienten beobachtet werden.
Die systemische Verabreichung von Erdafitinib (Balversaā¢) beim BCGu NMIBC mit FGFR-Alteration wurde im Rahmen der THOR-2-Studie im Vergleich zu einer intravesikalen Chemotherapie mit Mitomycin C oder Gemcitabin untersucht. Nach einem Jahr betrug das rezidivfreie Ćberleben in der Interventionsgruppe 77ā% vs. 41ā%. Aufgrund von Nebenwirkungen mussten allerdings 29ā% der Patienten der Interventionsgruppe die Therapie abbrechen, gegenĆ¼ber 0ā% in der Vergleichsgruppe.
Ein mƶglicherweise revolutionƤrer Therapieansatz kƶnnte die Anwendung von Nanorobotern darstellen. So konnte im Mausmodell eine Reduktion des Tumorvolumens um 90ā% nach einmaliger Instillation von mit Harnstoff betriebenen Nanorobotern beobachtet werden. Die Nanoroboter werden in die Blase instilliert und bewegen sich dann durch Verstoffwechselung des sich im Urin befindlichen Harnstoffes selbstƤndig in Richtung Urothel. Aus bisher noch nicht geklƤrten GrĆ¼nden findet im Tumorgewebe eine deutlich hƶhere Anreicherung statt. Die Zerstƶrung des Tumorgewebes findet Ć¼ber sich auf der OberflƤche der Nanoroboter befindliche Radioisotope statt (12).
Radiotherapie beim NMIBC
WƤhrend sich die Radiotherapie beim MIBC im Rahmen der Trimodaltherapie als fester Therapiebestandteil etablieren konnte, kƶnnte sie in Zukunft auch vermehrt beim NMIBC zum Einsatz kommen. Basierend auf den Resultaten des 2024 verƶffentlichten Phase-II-Protokolls NRG Oncology/RTOG 0926 fand sie bereits als Bestandteil der Trimodaltherapie bei rezidivierenden T1 NMIBC Eingang in die NCCN-Guidelines. Die kĆ¼rzlich erƶffnete Nachfolgestudie NRG-GU014 vergleicht die Radiotherapie nach vorausgehender TUR-B beim rezidivierenden T1 NMIBC in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie mit einer systemischen ICI-Therapie mit Pembrolizumab. Weitere Studien, welche die Radiotherapie im Setting des NMIBC untersuchen, sind die beiden Phase-II-Studien PREVERT und HOPE-04 sowie die Kohorte 3 der Phase-I-Studie ADAPT-BLADDER.
Zusammenfassung
Die Therapielandschaft des NMIBC befindet sich derzeit in einem tiefgreifenden Wandel. Bis zum Jahr 2020 standen als adjuvante Therapien fast ausschliesslich BCG und intravesikale Chemotherapien zur VerfĆ¼gung. Erste FDA-Zulassungen von, Nadofaragen-Firadenovec , TAR-200 und CG0070 plus BCG (alle beim BCGu NMIBC) unterstreichen diesen Wandel und haben das Therapiespektrum substanziell erweitert. Bisher wurden diese Substanzen bis auf Pembrolizumab, welches als Monotherapie keinen Ć¼berzeugenden Therapie-Effekt hat, in der Schweiz noch nicht zugelassen. Eine Vielzahl weiterer innovativer Wirkstoffe mit dem Potential, die Therapie des NMIBC weiter zu verbessern, befindet sich aktuell in verschiedenen Studienphasen in Erprobung. Nebst der Entwicklung neuer Therapien wird in Zukunft auch der Validierung prƤdiktiver Biomarker ein hoher Stellenwert zukommen, um effizient und kosteneffektiv die optimale Therapie fĆ¼r betroffene Patienten zu finden.
Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
Hohe Rezidiv- und Progressionsraten beim NMIBC sowie BCG-Versagen und -UnvertrƤglichkeit erfordern neue Therapiekonzepte. Der Wunsch nach Blasenerhalt und die BCG-Knappheit verstƤrken den Bedarf an effektiven, organerhaltenden Alternativen zur radikalen Zystektomie.
Eine Vielzahl innovativer intravesikaler Immun- und Chemotherapien befindet sich in unterschiedlichen Stadien der klinischen PrĆ¼fung. Dazu zƤhlen virale Gentherapien wie Nadofaragen-Firadenovec und CG0070, Immunmodulatoren wie N-803 sowie kombinierte Chemotherapeutika wie Gemcitabin/Docetaxel.
Medikamentenhaltige Reverse-Thermal-Gele und intravesikale Medikamentenapplikationssysteme wie UGN-102 und TAR-200 ermƶglichen eine verlƤngerte Medikamentenexposition. Diese neuen Technologien haben das Potential herkƶmmliche intravesikale Therapien zu verbessern.
Kombinationstherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren werden intensiv untersucht. Erste Resultate in Kombination mit BCG zeigen Vorteile, welche aber gegen die stark erhƶhten Nebenwirkungen der Kombinationstherapie versus BCG alleine abgewogen werden mĆ¼ssen.
ZukĆ¼nftige TherapieansƤtze wie nanotechnologische Plattformen oder hochspezifische Wirkstofffreisetzungssysteme (z. B. FGFR-gerichtetes TAR-210) kƶnnten die Behandlung weiter revolutionieren. Erste prƤklinische und klinische Daten sind vielversprechend, ihre Rolle im Therapiestandard bleibt jedoch durch weitere Studien zu evaluieren.
Die kardiale Amyloidose entsteht durch die Ablagerung fehlgefalteter Proteine in Form von Amyloidfibrillen. Die beiden hƤufigsten Formen mit Herzbeteiligung sind die Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose (AL) und die Transthyretin-Amyloidose (ATTR), die entweder als Wildtyp (ATTRwt) oder als hereditƤre Variante (ATTRv) vorkommt. In den letzten Jahren hat sich im Bereich der kardialen Amyloidose viel getan: Ein besseres VerstƤndnis der Pathophysiologie, Fortschritte in der Bildgebung und die Entwicklung neuer Therapien haben diese Krankheitsbilder stark verƤndert. Was einst als seltene Krankheit mit einer sehr ungĆ¼nstigen Prognose galt, hat sich mittlerweile zu einer Krankheit entwickelt, die viel hƤufiger auftritt als bisher angenommen und fĆ¼r die zunehmend mehr Therapien zur VerfĆ¼gung stehen.
Cardiac amyloidosis results from the deposition of misfolded proteins in the form of amyloid fibrils. The two most common subtypes affecting the heart are light-chain (AL) amyloidosis and transthyretin (ATTR) amyloidosis, which occurs either in the wild-type form (ATTRwt) or in a hereditary variant (ATTRv). In recent years, major advances have been made in the field of cardiac amyloidosis: a better understanding of the pathophysiology, progress in imaging, and the development of new therapies have profoundly changed this field. What was once considered a rare disease with a devastating prognosis has now developed into a disease that occurs much more frequently than previously thought and for which more treatment strategies are available. Keywords: Kardiale Amyloidose, Transthyretin, Herzinsuffizienz
Die kardiale Amyloidose galt lange als seltene, kaum behandelbare Erkrankung mit schlechter Prognose. Durch Fortschritte in Diagnostik und Therapie hat sich das Bild jedoch gewandelt: Die Erkrankung wird heute hƤufiger und in frĆ¼heren Stadien erkannt, und neue Wirkstoffe verƤndern den klinischen Verlauf nachhaltig. Diese Ćbersicht zeigt, wie sich Diagnostik, Bildgebung und TherapieansƤtze in den letzten Jahren weiterentwickelt haben und welche Herausforderungen nun im Vordergrund stehen.
VerƤnderung der Studienpopulation
Die Patienten mit kardialer Amyloidose, die wir im klinischen Alltag sehen, haben sich in den vergangenen Jahren stark verƤndert. Dank des erhƶhten Bewusstseins der Kardiologen fĆ¼r das Krankheitsbild und der verbesserten Diagnosemƶglichkeiten wird die kardiale Amyloidose immer frĆ¼her erkannt. Eine kardiale Amyloidose wird zunehmend bei der AbklƤrung von Patienten mit Herzinsuffizienz und erhƶhter Wanddicke (Ć¼ber 12 mm) aber auch in anderen klinischen Szenarien (z.āB. low-flow low-gradient Aortenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie oder bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion) vermutet. Patienten mit beidseitigem Karpaltunnelsyndrom als Ausdruck von frĆ¼hen Amyloid-Ablagerungen werden systematischer auf eine zugrundeliegende Amyloidose untersucht, und Zufallsbefunde bei Biopsien oder typische Muster im Herz-MRI tragen ebenfalls zur frĆ¼heren Diagnose bei. Diese VerƤnderungen haben dazu gefĆ¼hrt, dass Patienten mit kardialer Amyloidose heute meist in einem frĆ¼heren Krankheitsstadium diagnostiziert werden. Dies widerspiegelt sich auch in den aktuelleren klinischen Studien, bei denen die Erkrankung weniger fortgeschritten ist als in frĆ¼heren Studien. Wie Tab.ā1 zeigt, unterscheiden sich die Studienpopulationen der grossen klinischen Studien. Neuere Studien haben zunehmend Patienten in frĆ¼heren Krankheitsstadien mit niedrigerer MortalitƤt eingeschlossen. Nichtsdestotrotz: Die Studien bestƤtigen auch ein besseres Therapieansprechen in frĆ¼heren Krankheitsstadien (z.B. NYHA Klasse 1 und 2 oder NT-proBNP <ā2000 ng/L) (1).
Fortschritte in der Bildgebung
Fortschritte in der Bildgebung haben das Feld bereits grundlegend verƤndert. So ermƶglicht die SPECT mit knochenaffinen Tracern (99mTc-DPD, -PYP, -HMDP) eine frĆ¼hzeitige und verlƤssliche nicht-invasive Diagnose der kardialen ATTR-Amyloidose, wodurch eine Endomyokardbiopsie (EMB) in den meisten FƤllen Ć¼berflĆ¼ssig geworden ist. Wenn man mittels Serum- und Urin-Immunfixation sowie freier Leichtketten im Serum eine AL-Amyloidose ausgeschlossen hat ā und das ist zentral bei jedem Verdacht auf eine kardiale Amyloidose ā, erhƤlt man mit einem Perugini-Grad 2 oder 3 eine 100ā%ige SpezifitƤt zur Diagnostik der ATTR-Amyloidose (2). In sehr frĆ¼hen Krankheitsstadien nimmt die SensitivitƤt jedoch leicht ab: Oftmals wird dann ein Perugini-Grad 1 gefunden, der weiter abgeklƤrt werden muss (z.B. mittels Herz-MRI oder EMB). Abb.ā1 illustriert diese Herausforderung. Der exemplarische Fall zeigt frĆ¼he Hinweise fĆ¼r eine kardiale Amyloidose in der Bildgebung und, dass auch ein milder, fokaler Uptake in der SPECT/CT eine weiterfĆ¼hrende Diagnostik erfordert. Diese FƤlle reprƤsentieren oft frĆ¼he Amyloidablagerungen ohne manifeste Amyloidose, deren natĆ¼rlicher Verlauf bislang wenig verstanden ist (3). Besonders bei sehr frĆ¼her Erkrankung hat das Amyloid-PET eine hƶhere SensitivitƤt (4). Im Gegensatz zu den knochenaffinen SPECT-Radiotracern sind PET-Radiotracer speziell dafĆ¼r entwickelt worden, direkt an Amyloidfibrillen zu binden. Dadurch ermƶglichen sie eine sehr genaue Diagnose und eine Quantifizierung der Krankheitslast. UrsprĆ¼nglich fĆ¼r die Alzheimer-Diagnostik entwickelt, werden diese Tracer zunehmend auch fĆ¼r die kardiale Amyloidose erprobt, sind jedoch fĆ¼r diese Indikation bislang noch nicht zugelassen. In zwei Phase-3-Studien werden die Genauigkeit und der Nutzen von 124I-Evuzamitide (REVEAL, NCT06788535) und 18F-Florbetaben (CArdiag, NCT05184088) aktuell getestet. Neben der Diagnostik spielt die Bildgebung eine immer wichtigere Rolle beim Monitoring des Therapieansprechens. WƤhrend die Echokardiographie als kostengĆ¼nstiges und breit verfĆ¼gbares Verfahren strukturelle und funktionelle VerƤnderungen abbilden kann, zeigen sich VerƤnderungen hier frĆ¼hestens nach 18 Monaten. DemgegenĆ¼ber kƶnnen das kardiale MRI oder das Herz-PET bereits frĆ¼he VerƤnderungen unter Therapie visualisieren (5, 6).
Technologische Entwicklungen
In den vergangenen Jahren wurde die kĆ¼nstliche Intelligenz (KI) trainiert und validiert, um eine kardiale Amyloidose im EKG, der Echokardiographie, dem kardialen MRI, der Szintigraphie und in der Pathologie mit hoher diagnostischer Genauigkeit zu erkennen (7). So konnte in einer kĆ¼rzlichen Studie die kardiale Amyloidose mittels KI im EKG und in der Echokardiographie um bis zu 3 Jahre frĆ¼her erkannt werden (8). Das kann den Patienten potentiell einen schnelleren Zugang zur Therapie ermƶglichen und die Krankheit frĆ¼her stabilisieren. Neben den KI-basierten Verfahren zeigen auch automatisierte Auswertungen von elektronischen Gesundheitsakten Potenzial. So konnte ein Scoring-System, das unter anderem auf ICD-10-Diagnosen und Laborwerten basiert, Patienten mit erhƶhtem Risiko fĆ¼r kardiale Amyloidose identifizieren (9). Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse ist die Evidenzlage fĆ¼r den Einsatz solcher KI-gestĆ¼tzten und datenbasierten Tools bislang gering (10). Es gibt noch keine prospektiven Studien und auch kaum Daten zur Umsetzung im klinischen Alltag. Diese LĆ¼cken mĆ¼ssen geschlossen werden vor einer breiten klinischen EinfĆ¼hrung dieser Tools.
Neue TherapieansƤtze
Aktuelle Behandlungen der kardialen Amyloidose setzen bei den AmyloidvorlƤuferproteinen an. Bei der AL-Amyloidose sind dies Therapien, die gegen Plasmazellen im Knochenmark gerichtet sind und somit die amyloidogenen Leichtketten reduzieren. Bei der ATTR-Amyloidose zielen die Therapien dagegen auf das Transthyretin-Protein ab. Im Folgenden liegt der Fokus auf der ATTR-Kardiomyopathie (CM), da die AL-Amyloidose in enger Kooperation mit der HƤmatologie behandelt wird und spezifischen Therapieprinzipien folgt. FĆ¼r die ATTRwt-Amyloidose sind aktuell in der Schweiz Tafamidis und Vutrisiran zugelassen ā letztere Substanz wird jedoch noch nicht vergĆ¼tet. Aktuell befinden sich mehrere Medikamente im Zulassungsverfahren oder in Phase 3 klinischen Studien. Bei der ATTR-Amyloidose werden drei Therapieprinzipien unterschieden: Stabilisatoren, Suppressoren und Depletoren (Tab. 2).
Als Stabilisator bereits zugelassen ist Tafamidis (11). Acoramidis ist ein weiterer Stabilisator, der in der Phase-3-Studie (ATTRibute-CM) die MortalitƤt und kardiovaskulƤre Ereignisse reduziert hat und in der Schweiz nun im Zulassungsverfahren ist (12). Zu den Suppressoren zƤhlen Gen-Silencing-Therapien wie Patisiran und Vutrisiran (small interfering RNA). In der Phase-3-Studie (HELIOS-B) zeigte Vutrisiran bei ATTR-CM eine Reduktion von MortalitƤt und kardiovaskulƤren Ereignissen und ist nun zugelasssen, aber noch nicht auf der SpezialitƤtenliste (13). Inotersen, ein weiterer Suppressor, wird in der Schweiz nicht mehr angewendet, wƤhrend Eplontersen mit gĆ¼nstigerem Nebenwirkungsprofil fĆ¼r die ATTRv-PN bereits zugelassen ist. ZusƤtzlich lƤuft die Phase-3-Studie (CARDIO-TTRansform, NCT04136171) fĆ¼r den Einsatz von Eplontersen bei ATTR-CM. Andererseits zƤhlt zu den Suppressoren auch ein Gen-Editing-Ansatz, der auf der CRISPR-Cas9-Technologie basiert und ebenfalls in einer Phase-3-Studie (MAGNITUDE, NCT06128629) getestet wird. Die dritte Klasse, die Depletoren, beinhaltet beispielsweise den monoklonalen humanen Antikƶrper Cliramitug, welcher auf die direkte Entfernung von Amyloidfibrillen abzielt und sich derzeit in einer Phase-3-Studie befindet (DepleTTR-CM, NCT06183931).
Die Therapie der AL-Amyloidose unterscheidet sich grundlegend. Hier hat die EinfĆ¼hrung wirksamer Therapien, die gegen Plasmazellen oder reife B-Zellen gerichtet sind, die Behandlung deutlich verƤndert. Ein besonderer Fortschritt war der Einsatz monoklonaler Antikƶrper gegen das OberflƤchenprotein CD38, wie Daratumumab, der mit relativ wenigen Nebenwirkungen die Prognose der Patienten deutlich verbessert hat. ZusƤtzlich wurde der antifibrillƤre Antikƶrper Anselamimab in einer Phase-3-Studie (CAEL-101) geprĆ¼ft, konnte jedoch die primƤren Endpunkte nicht erreichen, sodass der klinische Nutzen derzeit unklar bleibt (14, 15).
Herausforderungen fĆ¼r die Zukunft
Trotz enormer Fortschritte in Diagnostik und Therapie bestehen weiterhin Herausforderungen. Die derzeit fĆ¼r die ATTRwt-CM zugelassenen Behandlungen kƶnnen die Krankheit nicht rĆ¼ckgƤngig machen, und bei etwa 30ā40 % der Patienten kommt es trotz Therapie weiterhin zu einem kardiovaskulƤren Ereignis oder sogar zum Tod. Vor diesem Hintergrund und der gleichzeitig wachsenden Anzahl an Therapieoptionen stellen sich zunehmend neue Fragen. Welche initiale Therapie ist fĆ¼r welchen Patienten am besten geeignet? Wie lƤsst sich das Ansprechen auf die Therapie zuverlƤssig beurteilen? Wann und unter welchen Bedingungen sollte von einem Wirkstoff auf einen anderen gewechselt werden? Und in welchen Situationen ist es sinnvoll, eine Therapie abzusetzen? Um diese Fragen beantworten zu kƶnnen, sind grƶssere, multizentrische Studien mit langen BeobachtungszeitrƤumen notwendig. Eine wichtige Rolle spielen dabei auch Register, wie sie beispielsweise vom Schweizerischen Amyloidose-Netzwerk mit dem Schweizer Amyloidose Register (SAR) aufgebaut und kontinuierlich erweitert werden, da sie die Generierung grosser Mengen an Real-World-Daten ermƶglichen (16). Diese Studien und Register mĆ¼ssen funktionelle Tests, Biomarker, patientenberichtete Outcomes sowie bildgebende Verfahren beinhalten, um Schwellenwerte fĆ¼r das Fortschreiten der Krankheit wie auch das Therapieansprechen festzulegen. Schlussendlich wird ein multimodaler Ansatz, der klinische Parameter, Biomarker und Bildgebung kombiniert, entscheidend sein, um personalisierte Therapiestrategien zu entwickeln und die Versorgung von Patienten mit kardialer Amyloidose weiter zu verbessern (17).
Korrigendum und Nachtrag zur Publikation āKardiale Amyloidse: Ein Updateā vom Dezember 2025: Zum Zeitpunkt der Publikation war Eplontersen fĆ¼r die Indikation ATTRv-Polyneuropathie zugelassen und auf der SpezialitƤtenliste seit 01.07.2025 (Tabelle 2). Als Nachtrag mƶchten wir ergƤnzen, dass neu (Stand 01.04.2026) sowohl Acoramidis als auch Vutrisiran fĆ¼r ATTR-CM zugelassen und auf der SpezialitƤtenliste sind.
Amely Walserā1 Prof. Dr. med. Andreas J. Flammerā2 Dr. med. Rahel Schwotzerā3 PD Dr. med. Dominik C. Benzā1,2,4 1āKlinik fĆ¼r Nuklearmedizin, UniversitƤtsspital ZĆ¼rich, RƤmistrasse 100, 8091 ZĆ¼rich 2āKlinik fĆ¼r Kardiologie, UniversitƤtsspital ZĆ¼rich, RƤmistrasse 100, CH-8091 ZĆ¼rich 3āKlinik fĆ¼r Medizinische Onkologie und HƤmatologie, UniversitƤtsspital ZĆ¼rich, RƤmistrasse 100, 8091 ZĆ¼rich 4āAdvanced Clinician Scientist Programm, UniversitƤre Medizin ZĆ¼rich (UMZH)
Stipendien: Dr. Benz gibt an, ein Karrierestipendium des Advanced Clinician Scientist Programms der UniversitƤren Medizin ZĆ¼rich (UMZH) zu erhalten.
Amely Walser berichtet Ć¼ber keine Interessenkonflikte.
Dr. Flammer berichtet Ć¼ber Forschungsfƶrderung von AstraZeneca und Novartis sowie Honorare von Alnylam, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Novartis, Pfizer, Roche und Vifor. Er ist nationaler Koordinator der DepleTTR-CM-Studie (Alexion/AstraZeneca).
Dr. Schwotzer berichtet Ć¼ber Forschungsfƶrderung der Mach-Gaensslen-Stiftung; Fƶrderung des Swiss Amyloidosis Registry durch Alnylam, AstraZeneca, SOBI und Pfizer; sowie Beratungshonorare von Alnylam, AstraZeneca und Johnson & Johnson.
Dr. Benz berichtet Ć¼ber Forschungsfƶrderung der Olga Mayenfisch-Stiftung und der Immanuel-und-Ilse-Straub-Stiftung; investigator-initiierte Forschungsfƶrderung von AstraZeneca und Life Molecular Imaging; sowie Beratungshonorare von Pfizer, Alnylam, Bayer Healthcare und AstraZeneca.
Durch verbesserte Diagnostik und erhƶhtes klinisches Bewusstsein werden Patienten heute in frĆ¼heren Krankheitsstadien erkannt, wodurch der klinische Verlauf gĆ¼nstiger wird.
Die Entwicklung von KI-Modellen und insbesondere von amyloidbindenden PET-Tracern wird uns in Zukunft erlauben, die Pathologie vor der Erkrankung zu entdecken.
FĆ¼r die kardiale ATTR-Amyloidose sind derzeit Tafamidis und Vutrisiran zugelassen, und Acoramidis befindet sich im Zulassungsverfahren. Weitere Therapien befinden sich in Phase-3-Studien und werden das Behandlungsspektrum kĆ¼nftig erweitern.
Mit der zunehmenden Zahl an Therapieoptionen wird die klinische Entscheidungsfindung komplexer. Ein multimodaler, personalisierter Ansatz unter Einbezug von Klinik, Biomarkern und Bildgebung ist entscheidend, um Therapieplanung und Monitoring individuell zu optimieren.
1. Maurer MS, Witteles RM, Garcia-Pavia P, Sheikh FH, Morbach C, Rodriguez Duque D, et al. Impact of Heart Failure Severity on Vutrisiran Efficacy in Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2025;85(20):1927-39.
2. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, Merlini G, Damy T, Dispenzieri A, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016;133(24):2404-12.
3. Porcari A, Razvi Y, Cappelli F, Nitsche C, Serenelli M, Longhi S, et al. Clinical Phenotype and Prognosis of Asymptomatic Patients With Transthyretin Cardiac Amyloid Infiltration. JAMA Cardiol. 2025;10(5):437-45.
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5. Patel RK, Ioannou A, Sheikh A, Razvi Y, Mansell J, Martinez-Naharro A, et al. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: natural history and treatment response assessed by cardiovascular magnetic resonance. Eur Heart J. 2025.
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7. Kamel MA, Abbas MT, Kanaan CN, Awad KA, Baba Ali N, Scalia IG, et al. How Artificial Intelligence Can Enhance the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis: A Review of Recent Advances and Challenges. J Cardiovasc Dev Dis. 2024;11(4).
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13. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, Witteles RM, Grogan M, Drachman B, et al. Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024.
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15. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, Wechalekar AD, Jaccard A, Lee HC, et al. Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med. 2021;385(1):46-58.
16. Brouwers S, Heimgartner R, Laptseva N, Aguzzi A, Ehl NF, Fehr T, et al. Historic characteristics and mortality of patients in the Swiss Amyloidosis Registry. Swiss Med Wkly. 2024;154:3485.
17. Gonzalez-Lopez E, Maurer MS, Garcia-Pavia P. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: a paradigm for advancing precision medicine. Eur Heart J. 2025;46(11):999-1013.
During the ESMO 2025 Congress we have realized the incredible ongoing developments for patients with small-cell lung cancer (SCLC).
This remains a lethal malignancy despite modest gains with chemo-immunotherapy. Data showcased at the ESMO 2025 signal a true therapeutic inflection point, driven by DLL3-targeted bispecific T-cell engagers and next-generation antibodyādrug conjugates (ADCs). In first-line ES-SCLC, the phase Ib DeLLphi-303 trial of tarlatamab plus platinumāetoposide and PD-L1 blockade yielded an ORR of 71%, median PFS 10.3 months and 12-month OS 81%, with predominantly low-grade CRS/ICANS, supporting early DLL3 engagement rather than reserving it for relapse. Complementing this, the phase I DAREON-8 study of the DLL3ĆCD3 bispecific obrixtamig combined with carboplatin/etoposideāatezolizumab reported a 68% ORR and 89% disease control, with an acceptable safety profile, underscoring the feasibility of chemo-IO plus T-cell redirection in the frontline setting. Concerning ADCs, SEZ6-directed ABBV-706 demonstrated clinically meaningful activity in heavily pretreated SCLC in posters 2777P and 2778P, including rapid ctDNA/CTC clearance, raising the prospect of platinum-sparing, biomarker-integrated strategies. With phase III DeLLphi-304 results confirming an OS benefit for second-line tarlatamab versus chemotherapy, we have previously seen the impressive data as well by targeting B7-H3 with I-Dxd from the Ideate-Lung01 trial (ORR 55%) and new targets are emerging for not only ADCs but also for radioligands for the treatment of SCLC. These data collectively represent a shift from empiric cytotoxic drugs to precisely targeted, immune-integrative treatment paradigms in SCLC.
Prof. Dr. med. Alessandra Curioni-Fontecedro
– Clinic of Oncology, Cantonal Hospital Fribourg,
Fribourg, Switzerland
– Faculty of Science and Medicine University of Fribourg,
Fribourg, Switzerland
