Recommandations 2020 de la SSED pour le traitement du diabète sucré de type 2

La Société Suisse d’ Endocrinologie et de Diabétologie (SSED/SGED) a été l’ une des premières sociétés professionnelles à publier des recommandations modernes qui se focalisent sur l’ état actuel des connaissances concernant le risque cardiovasculaire.

Depuis 2008, la Federal Drug Administration (FDA) exige des études cliniques sur la sécurité cardiovasculaire qui recourent à des critères de jugement (primaires et secondaires) significatifs. Cette évolution a conduit à des développements complètement nouveaux dans les recommandations de thérapie pour le diabète sucré de type 2. À ce jour, environ deux tiers des patients atteints de diabète sucré de type 2 meurent d’ un événement cardiovasculaire. En conséquence l’ accent sera mis à l’ avenir sur les thérapies qui réduisent le risque cardiovasculaire et préviennent les décès.
Actuellement, ces données existent pour les inhibiteurs du SGLT2 et pour les analogues du GLP-1, dont il a été démontré qu,ils réduisent le risque d’ événements cardiovasculaires ainsi que la mortalité et qu’ ils protègent les reins. Il a également été démontré que les inhibiteurs du SGLT2 ont un effet positif sur l’ insuffisance cardiaque et la progression de l’ insuffisance rénale. Les analogues du GLP1 ont en outre montré une réduction du risque d’ accident ischémique cérébral. Pour l’ empagliflozine, un inhibiteur du SGLT2, et le liraglutide, un analogue du GLP-1, une réduction de la mortalité totale a été démontrée. Une étude de comparaison directe des deux classes ou une étude des paramètres cardiovasculaires avec une combinaison des deux classes de substances n’ est pas disponible à ce jour. Néanmoins, il existe des analyses post hoc qui indiquent un effet additif sur l’ abaissement de l’ HbA1c, la réduction du poids et la réduction du risque cardiovasculaire (événements et mortalité).

La procédure dans la pratique quotidienne

Nous allons maintenant présenter systématiquement les aspects les plus importants du traitement du diabète sucré de type 2 sur la base des maladies et des facteurs de risque antérieurs. En outre, une modification notable du mode de vie (arrêt de la nicotine, exercice physique, etc.) est importante en tant que fondement de la thérapie. Les questions suivantes devraient servir d’ aide-mémoire dans la pratique quotidienne. En résumé, les figures 1 et 2 contiennent toutes les informations importantes.

1. Le patient a-t-il besoin d’ insuline ?

S’ il existe des indications d’ un état métabolique catabolique comme expression d’ une carence en insuline, telles que la perte de poids, la polyurie, la polydipsie ou si le taux d’ HbA1c est supérieur à 10 %, l’ insuline comme thérapie primaire n’ est jamais mauvaise. L’ insuline doit être administrée en cas de pancréatite chronique et/ou de cétonurie, vu qu’ il s’ agit d’ une situation de Redflag. Lors du choix de l’ insuline de base, une insuline à action ultra-lente (l’ insuline dégludec (Tresiba) ou l’ insuline glargine U300 (Toujeo)) est appropriée, étant donné que ce régime produit manifestement moins d’ hypoglycémies.

2. Dans quel état se trouve la fonction rénale ? Une question importante, puisque la plupart des produits thérapeutiques ne peuvent plus être admi-nistrés si le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe/eGFR) est au-dessous de 30ml/min :

eGFR 30-45ml/min
Selon le Compendium, les inhibiteurs du SGLT2 peuvent être administrés jusqu’ à un eGFR de 45 ml/min (sauf l’ ertugliflozine, qui ne peut être administrée que jusqu’ à un eGFR de 60 ml/min). Les données récentes des études sur les résultats cardiovasculaires avec l’ empagliflozine (Jardiance) et la canagliflozine (Invokana) montrent que les deux médicaments peuvent être prescrites sans danger jusqu’ à un eGFR de 30 ml/min. Les effets positifs en termes de paramètres cardiovasculaires ou de protection rénale demeurent, bien que l’ effet d’ abaissement de l’ HbA1c soit réduit.
Il n’ est plus recommandé de commencer une thérapie avec la metformine et si une thérapie établie existe déjà, une réduction de la dose à 1000 mg par jour est raisonnable.

eGFR < 30ml/min
Les agonistes du GLP1 (si l’ IMC > 28 kg/m2) peuvent être administrés jusqu’ à un eGFR de 15 ml/min, et même jusqu’ à la dialyse. Les inhibiteurs de la DPP4 sont sûrs, mais n’ ont aucun effet positif sur la mortalité globale. Pour la linagliptine (Trajenta), aucun ajustement de dose n’ est nécessaire, même si une dialyse est nécessaire. Pour la sitagliptine, un ajustement de la dose est nécessaire. Seule la saxagliptine a montré des indices d’ une augmentation du taux d’ insuffisance cardiaque. La metformine doit être arrêtée.

3. Le patient souffre-t-il d’ une insuffisance cardiaque ou faut-il la prévenir ?

Un inhibiteur du SGLT2 et la metformine devraient être établis car celui-ci peut réduire de manière significative le risque cardiovasculaire. Il existe de solides preuves d’ une insuffisance cardiaque avec fraction d’ éjection réduite (HFREF), cependant, un effet positif sur l’ insuffisance cardiaque avec fracture d’ éjection préservée (HFPEF), en tant que forme la plus courante chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, est pathophysiologiquement probable. Même si tous les facteurs de risque sont ajustés de manière optimale pour le diabète sucré de type 2, le risque d’ insuffisance cardiaque est élevé de 45 %.

4. Quel est l’ objectif de l’ HbA1c ?

Chez les jeunes patients sans lésions secondaires des organes, le taux d’ HbA1c doit être réduit à 6,5 %, tant qu’ il n’ y a pas d’ hypoglycémie. Si le taux d’ HbA1c baisse en dessous de 6,5 %, par exemple lors d’ un traitement par un agoniste du GLP1, la thérapie ne doit pas être réduite à cause de cela.
Les personnes âgées et les patients polymorbides qui prennent de l’ insuline ou des sulfonylurées ne doivent pas présenter d’ hypoglycémie et un taux d’ HbA1c de < 8 % est approprié.

Source : Recommandations suisses de la Société d’ endocrinologie et de diabète (SGED/SSED) pour le traitement du diabète de type 2 (2019). Elles seront accessibles prochainement sur le site www.sgedssed.ch

Pr Roger Lehmann

UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zurich

Roger.Lehmann@usz.ch

Dr Matthias Ernst

UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zurich

matthias.ernst@usz.ch

RL: Participation à des Advisory Boards et honoraires de conférencier de Novo Nordisk, Sanofi, MSD, Boehringer Ingelheim, Servier et Astra Zeneca. ME: Frais de voyage et de congrès de Novo Nordisk, Eli Lilly et Ipsen.

L’ objectif thérapeutique principal dans le diabète sucré de type 2 consiste en la réduction du risque cardiovasculaire et la néphroprotection.
L’ hypoglycémie doit être évitée et une perte de poids est souhaitée.
Pour cette raison les inhibiteurs du SGLT2 et les agonistes du GLP1 ou une combinaison des deux sont recommandés en premier lieu.
En combinaison, les bénéfices en termes d’ insuffisance cardiaque (inhibiteurs du SGLT2) et en termes de réduction de l’ apoplexie (analogues du GLP - 1) sont pleinement réalisés et les effets sur la réduction de l’ HbA1c et la perte de poids sont additifs.

9. April 2020

CRISE DE FOI

« Sodoma » est un volumineux ouvrage de plus de 600 pages paru au printemps 2019, dans lequel Frédéric Martel, écrivain et sociologue, rapporte les résultats d’ une enquête minutieuse sur la face cachée de l’ Eglise, qu’ il a menée pendant quatre ans aussi bien à l’ intérieur du Vatican que dans une trentaine de pays. Il a, dit-il, rencontré et interrogé une centaine de cardinaux et d’ évêques et plus de deux-cents prêtres et séminaristes, réalisant 1500 entretiens.
Un résumé n’ est guère possible tant sont nombreux et complexes les faits et les témoignages ahurissants relatifs aux pontificats de Paul VI (1963 - 1978), Jean-Paul II (1978-2005), Benoît XVI (2005 - 2013) et François (2013 - ).
La triste quintessence qui en ressort révèle l’ existence de l’ une des plus grandes communautés homosexuelles au monde où règnent hypocrisie, luxure, double vie, scandales sexuels, réseaux de prostitution (essentiellement masculine), détournements d’ argent, comptes parallèles, le tout couvert par l’ omerta.

Rappel des pages sombres de l’ histoire des Borgia

L’ imagination dans le mensonge, la constance dans les intrigues et la violence des règlements de compte s’ étendent bien au-delà du petit Etat, particulièrement, mais pas seulement, en Amérique latine. Un Garde suisse, hétérosexuel, dénonce la drague soutenue voire agressive de certains cardinaux. Parmi beaucoup d’ autres, deux phrases de l’ auteur sont éloquentes : « Coucher avec son secrétaire privé : ce modèle est omniprésent dans l’ histoire du Vatican ». « Derrière la majorité des affaires d’ abus sexuels se trouvent des prêtres et des évêques qui ont protégé les agresseurs en raison de leur propre homosexualité par peur qu’ elle puisse être révélée en cas de scandale. La culture du secret qui était nécessaire pour maintenir le silence sur la forte prévalence de l’ homosexualité dans l’ Eglise a permis aux abus sexuels d’ être cachés et aux prédateurs d’ agir » (1).
Vatileaks I livre en 2012 à la presse quantité de documents compromettants sur les moeurs du Vatican et contribue à la chute de Benoît XVI. Vatileaks II éclate sous François mais commence sous Joseph Ratzinger. On y découvre l’ opacité de la banque du Vatican (nombreux comptes-courants illégaux, transferts de capitaux illicites) et le luxe des appartements des cardinaux dont un refait avec l’ argent de la fondation d’ un hôpital pédiatrique (1).
Voilà qui n’ est pas sans rappeler les pages sombres de l’ histoire des Borgia.
On comprend mieux, sans rien excuser, comment en de nombreux pays ont pu être perpétrés et occultés tant d’ actes pédophiles par des représentants de Dieu sur terre, même si l’ homosexualité pratiquée entre adultes (plus ou moins) consentants n’ est pas la pédophilie, qualifiée par la théologienne Véronique Margron (née en 1957) de « pédocriminalité » (2).
Sans doute bien des hommes d’ Eglise sont-ils honnêtes dans leur sacerdoce et dévoués à leurs ouailles mais, l’ exemple devant, selon l’ adage, venir d’ en haut, on est consterné par celui que donne le « Quartier général » de la Grande Prostituée des bords du Tibre et ses officiers dans le monde. De pourpre ou de violet vêtus, de puissants prélats, âgés pour la plupart, profitant sans réserve d’ un matérialisme terrestre auquel ils sont sûrs d’ avoir droit, « guident » 1,2 milliard de croyants (le catholicisme est actuellement la deuxième religion de la planète, derrière l’ Islam devenue la première avec plus de 1,3 milliard d’ adeptes) dont beaucoup sont pauvres, faibles mais fidèles à leur foi.
Les hauts dignitaires du Vatican, comme la plupart des hommes politiques qu’ ils sont d’ ailleurs en partie, ignorent ou ont oublié cette saisissante citation de Montaigne (1533-1592) : « Au plus élevé trône du monde, on n’ est jamais assis que sur son cul ». Il est vrai qu’ ils ont, avec les cardinaux de Richelieu (1585-1642) et Mazarin (1602-1661), d’ illustres prédécesseurs !

La foi véritable est dangereuse pour les Eglises

Si la foi (du latin fides = confiance, sans connotation religieuse) conduit à une relation directe avec Dieu, les grandes religions monothéistes que sont le Christianisme, l’ Islam et le Judaïsme, qui partagent le même récit de la création du monde en six jours, initiées par leurs prophètes respectifs, apparaissent d’ abord comme une affaire d’ hommes. La promesse d’ une vie éternelle, à certaines conditions bien sûr, leur confère un très fort pouvoir sur la masse des croyants que la perspective de leur propre disparition terrestre angoisse. La culpabilité (évacuée au confessionnal), l’ imposition des dogmes et l’ obéissance aux rites en sont les armes. « La société et les religions ont étouffé la foi pour imposer leurs croyances. La foi véritable est dangereuse pour les Eglises car elle les prive de tout pouvoir sur les fidèles » (3).
Une religion impose le couvre-chef à qui pénètre dans un lieu saint au contraire d’ une autre pour laquelle il faut se découvrir tandis qu’ une troisième exige, contrairement aux deux autres, le déchaussement. Les rituels festifs, vestimentaires et alimentaires diffèrent de l’ une à l’ autre.

La relativité de toute certitude d’ ordre divin

Troisième religion de la planète avec 1,1 milliard de disciples, l’ une des plus anciennes (2000 ans av. J.-C.) encore pratiquées, l’ Indouisme est polythéiste avec toutefois un dieu suprême, Brahma, mais sans véritable fondateur. Les Indous croient en la réincarnation de l’ âme, une façon de concevoir la vie éternelle.
La différence des croyances et des pratiques religieuses démontre la relativité de toute certitude, fût-elle d’ ordre divin ou prétendue telle, laquelle au demeurant n’ assure en rien un comportement irréprochable.
L’ adhésion à une religion a ceci de commun avec la langue maternelle qu’ elle dépend essentiellement de l’ endroit et du milieu de la naissance. Chacun a sa vérité qui l’ emporte sur celle des autres.
Mais la conviction peut devenir intolérance, à l’ exemple des « ultra-orthodoxes » juifs et, quand elle nourrit des ambitions de suprématie politico-religieuse, elle menace la liberté de penser et les fondements de la démocratie. Zineb El Rhazoui (née en 1982), journaliste et militante des droits de l’ homme franco-marocaine, révèle la stratégie d’ expansion du fascisme islamique en Occident et dénonce la complaisance des uns et l’ aveuglement des autres à son endroit. Parmi les Musulmans, « les islamistes sont ceux qui estiment que leur pratique personnelle de la religion islamique doit prévaloir sur les lois de la République » (4).
Si toutes les guerres qu’ a connu l’ Humanité ne peuvent être imputées aux seules religions, il ne fait guère de doute que ces dernières, par le fanatisme (du latin fanaticus = serviteur du temple) de certains protagonistes, ont joué et jouent encore un rôle, des guerres de religion du XVIe siècle au djihad d’ aujourd’ hui, lequel était déjà pratiqué par Mahomet (571-632) (4).
En réaction au mal, Albert Camus (1913-1960) s’ exclame : « Ou nous ne sommes pas libres et Dieu tout-puissant est responsable du mal, ou nous sommes libres et responsables, mais Dieu n’ est pas tout puissant » (5).

La philosophie comme « spiritualité laïque »

Quid alors de l’ agnostique et plus encore de l’ athée qui, par une justice transcendante, se verraient privés de la vie éternelle ? Et si certains d’ entre eux la refusaient au prétexte que leur brève vie charnelle leur suffit et qu’ ils ne souhaitent la prolonger sous aucune forme ?
La philosophie telle que la conçoit Luc Ferry (né en 1951) offre une option : « La philosophie est avant tout une « doctrine du salut » avec toutefois cette particularité très remarquable qu’ elle est une doctrine du salut sans Dieu, une « spiritualité laïque ». Contrairement aux grandes religions, en effet, la philosophie promet à ceux qui veulent y consacrer leur vie qu’ ils peuvent parvenir à se sauver par eux-mêmes et par la raison au lieu que les grandes religions nous promettent d’ accéder au salut, certes, mais par un Autre, par Dieu (et non par soi-même) et par la foi (et non par la lucidité de la raison) » (6).
Semblable conception émane déjà de Diogène de Synope (404-323 av. J.-C.), le plus célèbre représentant de l’ Ecole cynique grecque : « Il n’ est pas un athée militant qui voudrait à tout prix extirper de la tête de ses contemporains l’ idée de Dieu ; simplement il constate que cette idée, qui ne trouve de preuve ni dans l’ expérience ni dans le raisonnement, est contradictoire avec l’ apathie (du grec apatheia = impassibilité, état de sérénité totale) que lui-même souhaite pour l’ homme. Aussi se contente-t-il de professer un agnosticisme de bon aloi, qui l’ amène à mettre le concept de divinité entre parenthèses et à engager les autres sur la voie d’ un bonheur construit de main d’ homme, sans le recours à une quelconque transcendance qui risquerait de n’ être qu’ une illusion de plus parmi tant d’ autres » (7).

La liberté de croire ou non devrait être garantie à chacun

La liberté de croire ou non en une puissance divine et de sacrifier aux rites qu’ impose l’ une ou l’ autre de ses représentations devrait être garantie à chacun. Ce n’ est malheureusement pas le cas, ce que prouvent deux exemples : la politique anti-religieuse du régime soviétique sous Staline et, à l’ inverse, la condamnation pour apostasie, par l’ Islam, de toute personne se déclarant athée ou se convertissant à une autre religion.
Le débat ne sera clos qu’ avec la disparition de l’ Humanité.
Indépendamment de toute appartenance religieuse, l’ essentiel n’ est-il pas de privilégier, au cours de la vie qui nous est prêtée (et non pas donnée puisqu’ elle nous est reprise), l’ ouverture d’ esprit et la tolérance, signes d’ intelligence et de générosité ?
« Aller à l’ église ne vous fait pas plus chrétien qu’ aller au garage ne fait de vous un mécanicien » (L. Peter (1919-1990). « Le plus beau cadeau que vous puissiez faire à vos enfants est de les épargner de toute éducation religieuse, tout en les rendant attentifs aux valeurs essentielles de la vie » (3).
Peut-être n’ est-il pas vain de se rappeler les principes moraux d’ Antisthène (445-360 av. J.-C.), héritier spirituel de Socrate, guide moral de Diogène, contemporain de Platon et l’ un des premiers Cyniques grecs : « La vertu relève des actes ; fondée sur l’ effort qui est un bien, elle se révèle une arme imprenable ; c’ est elle la vraie richesse ; elle n’ a rien de commun avec les biens extérieurs qui font courir les hommes au-delà de toute raison » (7).

Pr Jean Jacques Perrenoud

Cardiologue FMH
Chemin Thury 12
1206 Genève

jean-jacques.perrenoud@unige.ch

1. Martel F. Sodoma, enquête au cœur du Vatican. Editions Robert Laffont, Paris, 2019.
2. Margron V, Cordelier J. Un moment de vérité. Editions Albin Michel, Paris, 2019.
3. Baechler A. Religions-spiritualité. https://a-baechler.net/blog/regards
4. Zineb. Détruire le fascisme islamique. Editions Ring, Paris, 2016.
5. Camus A. Le Mythe de Sisyphe. Editions Gallimard, Paris, 1942.
6. Ferry L. Philosophie. In Dictionnaire amoureux de la philosophie. Editions Plon,
Paris, 2018.
7. Goulet-Caze M-O. Avant-propos. In Les Cynique grecs, Léonce Paquet. Edition
Librairie Générale Française, Paris, 1992.

8. April 20203. Juli 2020

Die hebammengeleitete Geburt

Die Geburt ist ein lebensveränderndes Ereignis. Die Qualität der Betreuung und das Erleben der Frau haben das Potential, Frauen physisch und emotional kurz- sowie auch langfristig zu verändern. Eine gelungene Kommunikation, Unterstützung, Einfühlungsvermögen und die Berücksichtigung der individuellen Wünsche und Befürchtungen tragen entscheidend zur positiven Erfahrung der gebärenden Frau und ihrer Begleitperson bei (1).

L’accouchement est un événement qui change la vie. La qualité de la prise en charge et l’expérience de la parturiente peuvent potentiellement changer la femme, physiquement et émotionnellement, dans le court-terme, mais aussi dans le long-terme. Une communication réussie, un soutien sans faille, de l’empathie et la prise en compte des désirs et craintes individuels contribuent de manière déterminante au vécu positif de la parturiente et de son conjoint (1).

Die Gestaltung der Betreuung während der Geburt erfolgt international unterschiedlich. Dies ist von der Kultur, Traditionen und Finanzierbarkeit des Gesundheitssystems abhängig. Im letzten Jahrhundert haben die verbesserten Lebensumstände, allgemeine Kenntnisse der Hygiene und verschiedene medizinische Fortschritte zur massiven Senkung der Mortalität und Morbidität für Mutter und Kind geführt. Die Hausgeburtshilfe ist sukzessiv zu Gunsten der Spitalgeburtshilfe geschrumpft. In den letzten Jahrzehnten beobachten wir eine Zunahme der Häufigkeit der medizinischen Interventionen (Kaiserschnitt, Periduralanästhesie, usw.), ohne jedoch eine weitere Senkung der Mortalität oder der Morbidität für Mutter und Kind feststellen zu können. Die Kaiserschnittrate zum Beispiel liegt in der Schweiz bei aktuell 32%. Die WHO empfiehlt eine Kaiserschnittrate von maximal 10-15 % für hochentwickelte Länder wie die Schweiz. Ein Grund für diese Entwicklung kann eine fehlende kontinuierliche Betreuung der Gebärenden sein.
Internationale Studien betonen die Bedeutung einer Eins-zu-eins-Betreuung und einer kontinuierlichen Unterstützung während der Geburt für ein verbessertes Geburtsergebnis. Gemäss einer Studie von Saultz von 2004 ist die personelle Kontinuität der Faktor mit dem grössten Einfluss auf die Zufriedenheit und auf das Outcome (2). Unter diesem Aspekt bleibt die Situation in vielen Geburtenabteilungen prekär.
Weltweit sind verschiedene Modelle der hebammengeleiteten Geburtshilfe beschrieben. In einem Cochrane review konnten bei einem Kollektiv von über 16000 low risk Geburten, grosse Vorteile in der sog. «midwife-led continuity model of care» identifiziert werden wie zum Beispiel kleinerer Bedarf an Periduralanästhesie (average risk ratio (RR) 0.83, 95% confidence interval 0.76-0.90), Episiotomie (average RR 0.83, 95% CI 0.76-0.92) und instrumenteller Geburtsbeendigung (average RR 0.88, 95% CI 0.81-0.96). Es wurden keine gesundheitlichen Nachteile für Mutter oder Kind gefunden (3). Diese Art der Betreuung stärkt die Fähigkeit der Frauen, eine risikoarme Geburt in der Regel ohne Interventionen zu meistern.

Wir benötigen ein Triagekonzept für die Geburtshilfe

In Grossbritannien wird seit über 30 Jahren eine frauenzentrierte, hebammengeleitete Geburtshilfe praktiziert. Das konsequente risikoadaptierte Vorgehen soll die Qualität der geburtshilflichen Versorgung steigern, den Bedürfnissen der werdenden Eltern nach einer angepassten Betreuung entsprechen und nachhaltig Kosten im öffentlichen Gesundheitssystem senken. Die britische Gesundheitsbehörde NHS (National Health Service) veröffentlichte im 2014 ihre neuste Richtlinie. Dabei wird festgehalten, dass von Hebammen geleitete Geburten zu Hause, im Geburtshaus oder in getrennten Einheiten im Spital für gebärende Frauen mit einem niedrigen geburtshilflichen Risiko (45%) verbunden und somit sicherer sind als Spitalgeburten im ärztlich geleiteten Setting (Abb. 1) (4). In den Niederlanden wird die gebärende Frau risikoadaptiert von der Hebamme triagiert und dann im jeweils an die Ressourcen angepassten Prozess weiterbetreut. Dieses Konzept ist aus Sicht der niederländischen Regierung sicher, kostengünstig und entspricht den Bedürfnissen der Frauen.

Aktuell werden in der Schweiz nur 2,5% aller Geburten durch Hebammen triagiert und in einem hebammengeleiteten Modell für Low-Risk Geburten betreut (5). Dies obwohl Hebammen fachlich für die selbständige Leitung von physiologischen Geburten ausgebildet werden und dadurch eine 1:1 Betreuung gewährleistet werden kann. Zudem ist dieses Modell kostengünstiger.
Ein Triagekonzept kennen wir in der Schweiz von anderen Fachdisziplinen wie zum Beispiel in gut organisierten Notfallstationen. Dort werden Patienten gemäss evaluiertem Risiko überwacht und behandelt. Eine solche Triage wurde für die Geburtshilfe in der Schweiz bis jetzt nicht etabliert.

Überbehandlung vermeiden

Eine kontinuierliche 1:1 Betreuung in einem interventionsfreien Umfeld kann bei den meisten Low-Risk Geburten im Spital, obwohl absolut wünschenswert, leider nicht geboten werden. Alle Frauen durchlaufen einheitliche «Routine-Interventionen». Beispielhaft sind hier das Eintritts-CTG oder aber auch die medikamentöse Leitung der Plazentarphase zu erwähnen. Was bei gemischten Risikogruppen sinnvoll ist, stellt jedoch für Frauen mit geringem Geburtsrisiko durch aufeinander aufbauende Intervantionskaskaden potentiell die Gefahr einer Überbehandlung dar, ohne dabei ein verbessertes geburtshilfliches Outcome zu erreichen Zusätzlich werden die medizinischen Kosten unnötig erhöht.
Nach Aussage der WHO verlaufen weltweit 2/3 aller Geburten ohne Komplikationen. Bei pathologischen Verläufen profitieren Frauen und Kinder ganz klar von medizinischen Interventionen. Interventionen bei einem risikoarmen Kollektiv werden hingegen zunehmend in Frage gestellt (keine positiven Effekte im Outcome messbar, dafür jedoch negative Auswirkungen auf die Gesundheit von Mutter und Kind) (6,7).
Die Qualitätskennzahlen der Geburtshilfe in der Schweiz zeigen diese hohen Interventionsraten ohne ein deulich besseres Outcome im Vergleich zu interventionsärmeren und kostengünstigeren Systemen.

Geburtshaus auf dem Spitalareal

In Anlehnung an internationale Modelle wurde die hebammengeleitete Geburtshilfe am Kantonsspital Aarau nach wissenschaftlichen Kriterien evaluiert. Nach Überprüfung der Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit sowie nach der Regelung der medicolegalen Aspekte und der Rahmenbedingungen der Zusammenarbeit mit einem aufwendigen Vertragswerk wird seit Mai 2017 eine hebammengeleitete Geburtshilfe auf dem Spitalareal angeboten. Gesunde Schwangere ohne geburtshilfliche Risikofaktoren werden bereits in der Schwangerschaft alternierend durch den Frauenarzt und durch die Hebamme betreut. Bei physiologischem Verlauf wird die Geburt durch die zuständige Hebamme in einem Haus am Rande des Spitalareals betreut. Die Überwachung der Geburt erfolgt nach den Richtlinien der Hausgeburt und in voller Verantwortung der Hebamme (inklusive Versorgung der allfälligen Geburtsverletzungen und Geburtsbericht). Nach erfolgter Geburt bleiben Mutter, Vater und Kind für das Wochenbett im gleichen Zimmer und werden regelmässig von der Hebamme besucht und betreut. Das Kind wird vom Kinderarzt vor Austritt untersucht. Bei Abweichungen vom physiologischen Verlauf erfolgt die Verlegung in die Frauenklinik. Die transparente Übergabe und lückenlose weitere Betreuung durch das Spitalteam wird durch die Dokumentation der Geburt im gleichen Klinikinformationssystem unterstützt.
Die Qualität wird mittels Statistik jährlich überprüft und das Team der Beleghebammen trifft sich 1x im Monat zu Fallbesprechungen. Bei interprofessionellen Themen wird direkt das Gespräch mit den beteiligten Professionen gesucht (Hebammen Frauenklinik, Chefarzt Neonatologie etc.) Alle im Modell der hebammengeleiteten Geburtshilfe angestellten Hebammen sind zusätzlich zu regelmässiger Supervision und Intervision verpflichtet und erfüllen die allgemeine kantonale Fortbildungspflicht.
Im 2018 wurden über 2000 Kinder im Kantonsspital Aarau geboren. 112 Frauen hatten sich für die Hebammenbetreuung entschieden. 28 (25%) wurden noch während der Geburt in die Frauenklinik verlegt. Die Gründe waren Geburtsstillstand, Schmerzintoleranz oder fehlende Wehentätigkeit nach Blasensprung. Zwei wurden in der Plazentarperiode verlegt. Insgesamt konnten 108 Frauen (96.4%) vaginal gebären. Die Sectiorate war bei diesen Frauen lediglich 3.6% (Abb. 2). Bei der Auswertung der Zufriedenheit gaben 98.3% der 112 Frauen an, zufrieden bis sehr zufrieden mit der Qualität der Betreuung zu sein.

Ärzte in Weiterbildung zum Facharzt Gynäkologie und Geburtshilfe betreuen weiterhin physiologische Geburten im Spital, weil sich momentan nur eine Minderheit der Frauen für das Modell entscheiden. Es besteht bereits jetzt für interessierte Assistenzärzte die Möglichkeit bei einer solchen Geburt zu hospitieren. Das Angebot hilft der Kommunikation zwischen den Teams und fördert das Verständnis der Physiologie der Geburt. In Zukunft ist die Betreuung von Hebammenstudierenden zur Ausbildung vorgesehen.

Dr. med. Monya Todesco Bernasconi

Chefärztin Geburtshilfe und Perinatalmedizin Kantonsspital Aarau
Tellstrasse 10
5000 Aarau

monya.todesco@ksa.ch

Die Autorin hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

Die hebammengeleitete Geburt auf dem Spitalareal ist für Mutter und Kind sicher und kostengünstig.
Sie erhöht die Wahrscheinlichkeit einer vaginalen Geburt auch nach Verlegung in die Frauenklinik.
Die Zufriedenheit der Frauen ist sehr gross unabhängig ob eine Verlegung stattfand oder nicht.

Messages à retenir

L’accouchement sous la direction exclusive de la sage-femme, dans une structure dédiée dans le périmètre de l’hôpital, est économique et sûr pour la mère et l’enfant.
Cette prise en charge augmente la probabilité d’un accouchement par voie vaginale, même après transfert dans le service d’obstétrique de l’hôpital.
La satisfaction des femmes est très grande, si un tranfert a été necessaire ou non

1. Olza I, Leahy-Warren P, Benyamini Y, et al. Women’s psychological experiences of physiological childbirth: a meta-synthesis.BMJ Open 2018;8:e020347. doi: 10.1136/bmjopen-2017-020347
2. JW Saultz, W. Albedaiwi. Interpersonal continuity of care an patient satisfaction: a critical review. Ann Fam Med 2004; 2(5): 455-51
3. Sandall J, Soltani H, Gates S, Shennan A, Deva. Midwife-led continuity models versus other models of care for childbearing women (Review). The Cochrane Library 2013, Issue 8
4. https://www.nice.org.uk/guidance/cg190/chapter/Recommendations#place-of-birth
5. https://digitalcollection.zhaw.ch/bitstream/11475/1180/1/2016-10-26%20Statistikbericht%202015%20d.pdf
6. Robbie E. Davis-Floyd, Lesley Barclay, Jan Tritten, Betty-Anne Daviss. Birth Models That Work. Verlag University of California Press, 2009
7. Macfarlane AJ, Blondel B, Mohangoo AD, et al. Wide differences in mode of delivery within Europe: risk-stratified analyses of aggregated routine data from the Euro-Peristat study. BJOG. 2016 Mar;123(4):559-68. doi: 10.1111/1471-0528.13284. Epub 2015 Mar 9.

8. April 20203. Juli 2020

Spitzensportlerinnen mit Störungen der Geschlechtsentwicklung

1932 wurde die Frage erstmals debattiert, ob Sportlerinnen, die gemäss ihrer Geburtsurkunde Frauen, aber nach ihren Chromosomen Männer sind, an Spitzenwettkämpfen teilnehmen dürfen. Damals hatte eine Polin mit männlichen Geschlechtschromosomen olympisches Gold gewonnen. Seither haben immer wieder Athletinnen mit nicht-eindeutig weiblichen sekundären Geschlechtsmerkmalen und meist XY-Chromosomen bestimmte Laufsportarten dominiert, insbesondere Mittel- bis Langstrecken. Heute wird aus gesellschaftspolitischen Gründen das Gender- gegen das Sex-Geschlecht ausgespielt.

La question, si une athlète, femme d’ après son acte de naissance, mais homme selon ses chromosomes, pouvait être autorisée à participer à des compétitions de haut niveau, a été débattue pour la première fois en 1932. Cette année-là, une athlète polonaise avec des chromosomes masculins avait gagné l’ or olympique. Depuis, de manière répétée, des athlètes avec des caractéristiques sexuelles secondaires non-clairement féminines et pour la plupart aux chromosomes XY, ont dominé la course à pied, surtout de demi-fond et de longue distance. Ainsi, pour des raisons socio-politiques, le genre (identité subjective) et le sexe biologique sont mis en opposition.

Seit wenigen Jahren ist diese Frage wegen zweier aktueller gleichartiger Fälle erneut in allen Medien. Eine betroffene südafrikanische Sportlerin hat einen Entscheid des Internationalen Sportgerichts TAS an die nächsthöhere Instanz weitergezogen. Dieser Entscheid hatte eine Regelung des Leichtathletik-Weltverbandes für rechtlich zulässig erklärt, die eine Testosteron-Limite für Mittelstreckenläuferinnen mit intersexuellen Anlagen festsetzt. Die betroffenen Athletinnen und deren Verbände haben mit der Begründung dagegen appelliert, die Athletinnen seien sozial Frauen (Gender weiblich), und sie beharren auf der unbeschränkten Zulassung dieser. Umgekehrt fordern Sportlerinnen mit XX-Chromosomen und deren Vertreter ein Verbot der Zulassung intersexueller Sportlerinnen zu Weltklasse-Wettkämpfen mit dem Argument, diese seien «biologisch männlich».

Gender gegen Sex?

Dieser rechtlichen Auseinandersetzung liegt die Frage zugrunde, wem der Vorrang gelten soll: der Gender-Identität oder der Sex-Identität.
Gender ist ein subjektives, form- und veränderbares selbst wahrgenommenes soziales Konstrukt, welches die individuelle Genderrrolle und -orientierung eines Individuums definiert. Ausgelöst durch biologische, persönliche und gesellschaftliche Formen kann die willentliche Expression des Gender praktisch jede Form annehmen (zwei Genders, kein Gender, ein drittes Gender etc). Grenzen sind nur durch die Vorstellungskraft gesetzt. Die soziale Ausprägung und Akzeptanz von «Gender» wird zunehmend durch die Politik mitbestimmt («Recht auf Gender»).
SEX ist ein objektiver spezifischer biologischer Zustand, mit unterschiedlich fixierten Fakten: Diese umfassen genetische, chromosomale, gonadale und hormonale Gegebenheiten, die Genitalien und die phänotypische Ausprägung der Person. All diese Kriterien haben eine charakteristisch definierte binäre Form. Beim Gesunden sind alle Facetten des Sexes gleichgerichtet angelegt, so dass die Zuteilung zu einem Geschlecht bei der Geburt eindeutig ist.
Gender und biologischer Sex stimmen in der Regel von Geburt an überein. Medizinisch gilt dies als Norm. Kollidieren zwei oder mehr Merkmale des biologischen Sexes und sind sie entgegengerichtet ausgeprägt, wird dies als Störung der Geschlechtsentwicklung (Disorder of Sex Development, DSD) bezeichnet (früher: Intersexualität oder Hermaphroditismus). Heute wird dieses Dilemma meist durch die soziale und berufliche Integration in die Gruppe des Gender-Geschlechts gelöst. Dies ist unbestritten, so lange das darunterliegende biologische Geschlecht (Sex-Geschlecht) zu keinem konfliktuellen Vorteil führt. Genau hier liegt das Problem beim Spitzensport.

Störungen der Geschlechtsentwicklung oder DSD (1)

(«Disorders (or Differences) of Sex Development» (Kasten I und II).
DSD sind nach ICD-10/2019 als Krankheit definiert. Zu den DSD gehören v.a.

die verschiedenen Formen des Androgen-Resistenz-Syndroms (inkl. Testikuläre Feminisierung)
der 5-alpha-Reduktase-Mangel.

DSD sind selten. Die Inzidenz eines uneindeutigen Genitales bei Geburt wird auf etwa 1:4500 bis 1:5500 geschätzt und findet sich also nur bei ca. 0,007 Prozent der Neugeborenen. Zum Vergleich: Von einem PCOS sind in Europa 6-16% der Frauen betroffen.

A) Komplette Androgen-Insensivität (CAIS): kongenitaler Rezeptor-Defekt «Testikuläre Feminisierung» (2-6):

externe Genitalien weiblich
Testes; produzieren ab der Pubertät Testosteron (T) mit Serumwerten im männlichen Bereich)
T-Rezeptoren bei der klassischen Form zu 100% defekt (gilt auch für Rezeptoren der Skelettmuskulatur)
Mullerian Inhibiting Hormone (MIH) normal, das innere Genitale (Uterus, innere 2/3 der Vagina) bildet sich zurück
da aus Testosteron über die periphere Aromatisierung normal Oestradiol gebildet wird, ist der klinische Phänotyp weiblich (Brustentwicklung, Körperproportionen). Das sekundäre weibliche Behaarungsmuster fehlt wegen des T-Rezeptordefekts («hairless women»)

B) Partielles Androgen-Insensitivitäts-Syndrom (PAIS) (7-9)

Das PAIS kann klinisch bei Neugeborenen mit 46,XY-Gonaden je nach Ausmass der Androgen-Insensivität im Sinne eines phänotypischen Kontinuums unter dem Bild «weiblicher» äusserer Genitalien mit Klitorishypertrophie bis zu demjenigen einer Hypospadie beim Knaben auftreten.
In der Mehrzahl der Fälle liegt dem Syndrom ein Defekt der 5-alpha-Reduktase zu Grunde. Chromosomal liegt eine XY-Konstellation vor. Familiär oder sporadisch auftretende Fälle eines 5-alpha-Reduktasedefekts finden sich vor allem in der Dominikanischen Republik (ca. 50 Familien), dann im Mittelmeerraum, in Mexiko und Neuguinea.
Die häufigste Form ist ein 5-alpha-Reduktase Typ 2-Mangel mit einer Mutation im codierenden Gen SRD5A2. Betroffen ist eine von drei Isoformen der Steroid-5α-Reduktase Typ 2.
Die Mutation blockiert die Umwandlung von Testosteron (T) zu Dihydrotestosteron (DHT). Damit differenzieren sich alle DHT-abhängigen Organ- und Gewebeteile vor der Geburt nicht männlich, sondern bleiben phänotypisch weiblich.

Intrauterin kommt es zum Ausbleiben

der normalen Maskulinisierung der chromosomal männlichen Föten.
einer Penis- und Skrotum-Bildung
dem Deszensus der Hoden in den Hodensack (bleiben im Bauchraum liegen oder enden «unterwegs», zum Bsp. im Leistenkanal)

In weniger als einem Drittel der Fälle ist die Ursache ein inkompletter Androgen-Rezeptor Defekt, dessen Mechanismen zum Teil noch ungeklärt sind. Der Phänotyp hängt massgeblich vom Ausmass der noch verbleibenden Aktivität der Androgen-Rezeptoren ab.
Differentialdiagnostisch kann ein PAIS sehr selten bei einem 17-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel Typ 3 auftreten, der als Folge der konsekutiven Testosteron-Synthesestörung zu einem klinisch identischen Bild führt.

Physiologische und soziale Folgen

Die meisten der betroffenen Neugeborenen werden bei Geburt als Mädchen registriert und in Kindheit als Mädchen erzogen und sozialisiert. Die Pubertät kann die klinische und manchmal auch die soziale Identität massiv verändern. Kinder mit 5-alpha-Reduktase Typ 2-Mangel durchlaufen eine endokrin typisch männliche Pubertät. Die Hoden produzieren Testosteron im normalen männlichen Bereich. Es kommt zu einer Maskulinisierung:

• Muskulatur, Skelett und nicht-DHT-abhängige Hautregionen entwickeln ein männliches Muster
• Stimmabsenkung
• Phalluswachstum -> (Mikro-) Penis
• Hoden: mit der Pubertät ist ein später Deszensus möglich
• Hämoglobinanstieg (besserer Sauerstofftransport).
• Psyche wird männlich geprägt
Somit kann bei bestimmten Formen durch das Überwiegen des männlichen Phänotyps als Erwachsener nach einer Kindheit als Mädchen ein sozialer Rollenwechsel zum Mann möglich werden. Dies ist die Regel in bestimmten Familien in der Dominikanischen Republik. Trotz einer Unterentwicklung der Prostata sind diese Männer meist fruchtbar (9).

Folgen einer DSD für den Spitzensport

Spitzensportlerinnen aus dem Formenkreis des 5-alpha-Reduktase-Mangels weisen dank dem Einfluss von Testosteron auf Muskulatur und Hämoglobinkonzentration gegenüber XX-Frauen einen Vorteil auf. Dieser Wettkampf-Vorteil bei Individuen mit erhöhten Testosteron-Werten wurde in einem RCT auch experimentell bestätigt (10). Nach einer anderen Studie (11) schneiden bei Wettbewerben auch gesunde Frauen mit höheren Testosteronwerten innerhalb des weiblichen Normbereiches besser ab als Frauen mit tieferem Testosteron. Der Testosteron-Grenzwert zwischen den beiden Gruppen liegt bei 2nmol/l.
Der beim PAIS ab der Pubertät resultierende «ergogene Effekt» (Wirkung auf die Leistung) ist somit relevant (12). Athletinnen mit weiblichem Gender und männlichem Sex besitzen durch ihre stärkere Muskulatur, ihr höheres Hämoglobin (besserer O2-Transport) und ihre grössere Aggressivität einen Wettbewerbsvorteil, wie dies bei Läuferinnen und Schwimmerinnen nachgewiesen wurde. Die Grösse der Klitoris kann als «Bioassay» verwendet werden. Im Wettkampf ist bei Menschen mit DSD und 46,XY ein messbar höherer Wert von 10-12% gegenüber 46,XX als Vorteil ausreichend (12).

Fairness im Spitzensport

Zur Fairness im Spitzensport müssen unter dem Aspekt der DSD folgende drei Grundregeln gelten:
1. Wenn Spitzenwettkämpfe als die organisierte Durchführung von sportlichen Wettbewerben nach bestimmten Regeln definiert werden, so müssen als erstes klare Teilnahme-Bestimmungen darüber entscheiden, dass Fairness und Chancengleichheit garantiert sind.
2. Wenn Gender die alleinige Basis für die Zulassung zum Wettbewerb wäre, so könnten Athletinnen nach ihrem subjektiven Gefühl frei wählen, wo sie antreten möchten. Dies gälte dann auch in nach Sex (46,XX resp. 46,XY) ausgeschriebenen Wettbewerben, wie dies bei Olympiaden und Weltcups der Fall ist. Nach dem oben Gesagten verletzt dies die Chancengleichheit.
3. Bei Gesundheitsstörungen mit Krankheitsdefinition müssen daher zur Garantie der Chancengleichheit klare Grenzen festgelegt werden. Bei DSD ist dies ein Grenzwert für Testosteron zwischen dem normalen weiblichen und dem normalen männlichen Bereich bei Erwachsenen.

Etablierung eines soliden Testosteron-Grenzwertes

Der im neuen Reglement festgelegte Testosteron-Grenzwert wurde durch eine Studie bei normalen gesunden Spitzenläuferinnen (Distanzen: 400 m bis 1500 m) ermittelt (10). Die statistischen Analysen bei 1102 Athletinnen ergaben mit einem p-Wert = 0.003 eine hoch signifikante Korrelation zwischen T-Spiegeln und Wettkampf-Resultat.
Gestützt auf diese Studien (10, 11) lautet der Vorschlag einer Expertengruppe zur Festsetzung eines Testosteron-Grenzwertes für den Entscheid über eine Zulassung zum Wettbewerb:

1. Der Grenzwert liegt bei < 5nmol/l Testosteron (T)
2. Entscheidend dafür ist der Vertrauensbereich des Grenzwertes bei Frauen mit PCO-S:
Obere VI-Limite für Serum T bei Frauen mit PCO-S:
Vertrauensintervall (VI) Wahrscheinlichkeit
99.99% 1 :10 000
SD one-side two-sided
3.72 4.77 4.95
3. Somit ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine 46,XX-Frau auch mit einem PCO-S über dem Grenzwert von < 5 nmol/l liegt, und als falsch-positiv für ein DSD erfasst wird, äusserst gering.
4. Der Testosteron-Grenzwert von < 5 nmol/l unterscheidet sich klar vom Wert von > 8 nmol/l, dem Testosteronwert, der in der männlichen Pubertät erreicht wird, und der die pubertäre Virilisierung beim Knaben bestimmt.
5. Die Voraussetzungen dafür, dass dieser Grenzwert für den Entscheid über die Teilnahme an Wettkampf angewendet werden darf, sind folgende: alle methodischen Grundregeln sind eingehalten. Dazu gehört bei der Hormonbestimmung die Beachtung altersabhängiger, zyklusabhängiger und circadiane Unterschiede. Die Hormon-Bestimmung erfolgt mittels «liquid chromatography-tandem mass spectrometry», die Reproduzierbarkeit ist gewährleistet, individuelle Unterschiede werden berücksichtigt.
6. Dopingregeln dürfen nicht unbesehen auf eine endogene hormonelle Anomalie angewendet werden. Findet sich bei aussergewöhnlich guter Leistung ein hoher endogener Testosteronwert, so muss immer gesichert sein, dass die Leistung der Sportlerin allein darauf zurückzuführen ist, und sie nicht noch andere Merkmale hat, welche die erzielte Spitzenleistung erklären können. Diese Abklärung hat zu erfolgen, bevor irgendwelche Massnahmen gegen sie ergriffen werden.

Die Einführung eines Grenzwertes hat vor allem zwei indirekte Folgen:

Es entsteht ein «Zwang» zu einer kompletten Abklärung. Zudem besteht bei Überschreiten des Testosteron-Grenzwertes der «Zwang» zu einer hormonell-medikamentösen Senkung des Serum-Testosterons (Pille, GnRH-Analoge etc.), um an Wettbewerben starten zu können. Diese «Zwänge» werden von einigen Athletinnen mit DSD als unzumutbar angesehen.

Prof. em. Dr. med. Martin Birkhäuser

Gartenstrasse 67
4052 Basel

martin.birkhaeuser@bluewin.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

Wie gezeigt wurde, bringt das Vorliegen eines DSD messbare Wettbewerbsvorteile gegenüber gesunden Frauen mit 46,XX. Aus Gründen der Chancengleichheit innerhalb der für Frauen reservierten Wettkampfkategorien ist daher vor allem im Laufsport die Anwendung von Testosteron-Grenzwerten bei Verdacht auf DSD aus endokrinologischer Sicht sinnvoll, in der Praxis nicht zu vermeiden und für die Athletinnen zumutbar.
Trotz des Festlegens eines wissenschaftlich korrekt ermittelten
soliden Grenzwertes für Testosteron, der die endokrine Fairness bei der Zulassung zu internationalen Spitzenwettkämpfen garantiert, erheben Athletinnen und ihre Supporter (Verbände) Einsprache gegen eine Teilnahme-Sperre, die auf diesen objektiven medizinischen Kriterien beruht. Sie begründen dies mit ihrem Recht auf das subjektive «Gender»-Geschlecht, und lehnen alles ab, was ihre objektive Sex-Identität («biological male or female») mit Fakten wie Chromosomenanalysen oder Bestimmung von Hormonwerten beweisen könnte.
Damit wird aus gesellschaftspolitischen Gründen das Gender- gegen das Sex-Geschlecht ausgespielt. Oder sollte hier im Hintergrund noch ein anderer nicht-hormonaler Faktor, nämlich Preisgelder und Marketingverträge, eine Rolle spielen?

Messages à retenir

Comme développé dans l’ article, le fait de présenter un DSD (Disorder of Sex Development) apporte à la femme concernée un avantage quantifiable dans la compétition par rapport à une femme saine 46,XX. Pour des raisons d’ égalité des chances dans les compétitions internationales réservées aux femmes, surtout dans les disciplines de course à pied, l’ application d’ une valeur limite pour la testostérone en cas de suspicion de DSD est judicieuse du point de vue endocrinologique. Elle est inévitable dans la pratique et supportable pour les athlètes concernées.
Cette valeur limite a été établie de manière scientifique et sur des bases solides. Elle garantit l’ équité du point de vue endocrinien pour l’ admis-sion à des compétitions internationales de haut niveau. Malgré cela,
des athlètes ainsi que leurs associations (leurs supporters) font recours contre le refus d’être admise, quoique celui-ci repose sur des critères médicaux objectifs. L’ argument avancé est leur droit à l’ identité sexuelle subjective (genre, « sexe subjectif », angl. gender sex). Elles refusent de se soumettre à toutes investigations (analyse des chromosomes, détermination de taux hormonaux) qui pourraient prouver leur identité sexuelle objective («biologiquement masculin ou féminin», « sexe biologique »).
De ce fait, pour des raisons socio-politiques, le sexe biologique et le genre (sexe subjectif) sont instrumentalisés l’ un contre l’ autre. On ne peut pas s’ empêcher de supposer que des intérêts autres qu’ endocrinologiques, à savoir financiers (primes en cas de victoire, contrats de marketing etc.) puissent y jouer un rôle.

1. Gomez-Lobo V. et al. Disorders of Sexual Development in Adult Women. Obstet Gynecol 2016;128: 1162-1173. doi: 10.1097/AOG.0000000000001672
2. Calderon, MG et al. Complete Androgen Insensitivity Syndrome and Literature Review . J Hum Growth Dev. 2019; 29:187-191. DOI: http://doi.org/10.7322/jhgd.v29.9418 187
3. Mongan NP et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:569-80. doi: 10.1016/j.beem.2015.04.005.
4. Oakes MB et al. Complete androgen insensitivity syndrome–a review. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2008;21:305-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpag.2007.09.006
5. Ahmed SF et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:658-65.
6. Rutgers JL and Scully RE. The androgen insensitivity syndrome (testicular feminization): a clinicopathologic study of 43 cases. Int J Gynecol Pathol. 1991;10:126–44.
7. Griffin J. E. and J. D. Wilson. The androgen resistance syndromes: 5a-reductase deficiency, testicular feminization, and related disorders. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease. C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, and D. Valle, editors. McGraw-Hill, New York. 1989: 1919-1944.
8. Wilson JD et al. Steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency. Endocr Rev. 1993;14:577-93.
9. Kang HJ et al. The effect of 5a-reductase-2 deficiency on human fertility. Fert Ster 2014;101:310–316 http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.11.12
10. Hirschberg AL et al. Effects of moderately increased testosterone concentration on physical performance in young women: a RCT http://dx.doi.org/10.1136/bjsports-2018-100525
11. Bermon St et al. Serum androgen levels are positively correlated with athletic performance and competition results in elite female athletes. Br J Sports Med: first published as 10.1136/bjsports-2018-099700 on 7 July 2018
12. Handelsman D et al. Circulating testosterone as the hormonal basis of sex differences in athletic performance. Endocr Rev. In Press. 2018.

8. April 2020

Therapie des Mammakarzinoms

Am diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2019) kamen die eindrucksvollsten Daten aus zwei Studien zum metastasierten HER2 positiven Mammakarzinom, die zusätzlich zu den Standardregimen mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 neue Hoffnung geben. Bei der Therapie des Hormonrezeptor-positiven, metastasierten Mammakarzinoms gehören die CDK 4/6 Inhibitoren zum neuen Standard. Neben der guten Verträglichkeit sind sie den Standard-Chemotherapien bezüglich progressionsfreiem Überleben (PFS) sogar überlegen. Die Immuntherapie hat sich beim triple negativen Mammakarzinom (TNBC) weiter etabliert. Nach den letztjährigen Daten der IMpassion130 Studie in der Metastasierung, könnten sie auch in der Neoadjuvans zum Standard werden, wie die präsentierten Daten zur pathologischen Komplettremission (pCR) zeigen konnten.

Le San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2019) de cette année a présenté les données très impressionnantes de 2 études sur le cancer du sein métastatisé HER-2-positif. Elles ajoutent un espoir supplémentaire aux résultats obtenus avec les régimes standard avec Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1. Pour les cancers métastatisés récepteurs-positifs, les inhibiteurs CDK 4/6 font désormais partie du nouveau standard thérapeutique. Ils sont bien tolérés et dépassent même les chimiothérapies standards dans la survie sans progression (PFS). Pour les cancers triple négatifs (TNBC) l’immunothérapie s’établit de plus en plus. D’après les données de l’étude IMpassion130 (présentées il y a une année) pour les tumeurs métastatisées et de celles présentées actuellement (taux de rémissions histologiques complètes (pCR) amélioré), l’immunothérapie ne tardera pas à devenir le standard dans la situation néo-adjuvante.

Das Hormonrezeptor-positive Mammakarzinom

Verlängerte adjuvante endokrine Therapie mit Letrozol

Auch dieses Jahr wurden die Empfehlungen zur Dauer der endokrinen Therapie mit Aromatasehemmer (5 Jahre oder 10 Jahre) diskutiert.
Dr. Mamounas von der NRG Oncology Gruppe präsentierte die 10-Jahres Daten der NRG Oncology/NSABP B-42 Studie. Nachdem am SABCS 2016 noch kein signifikanter Vorteil auf das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei verlängerter Letrozol Gabe gezeigt werden konnte, ist das DFS nach 10 Jahren nun signifikant (HR 0.84). Die Subgruppenanalyse zeigte den positiven Effekt auf das DFS insbesondere bei nodal positiven Patientinnen. Weiterhin statistisch nicht signifikant verbessert ist das Gesamtüberleben.
Daher bleibt die Entscheidung zur Verlängerung der endokrinen Standardtherapie mit AI weiterhin eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung. Hierbei sollten die Faktoren wie Tumorcharakteristika, Alter, Nodalstatus, Komorbiditäten, Informationen zur Knochendichte, Verträglichkeit von AI in den ersten 5 Jahren einbezogen werden.
Betreffend Sicherheit kam es nicht zu einer signifikanten Erhöhung osteoporotischer Frakturen oder arteriell-thrombotischer Ereignisse.

Die Rolle der CDK 4/6 Inhibitoren in der (Neo-) Adjuvans

Basierend auf den Daten der PALOMA 3, MONALEESA 3 und MONARCH 2 Studie mit CDK 4/6 Inhibitoren (1, 2, 3) mit hervorragenden Resultaten in Bezug auf das krankheitsfreie und Gesamtüberleben, werden die Substanzen nun in mehreren Phase III Studien in der Adjuvans evaluiert (z.B. NATALEE, PALLAS und PENELOPE-B).
Der Frage, wie durch Einsatz dieser Substanzen die Chemotherapie weiter deeskaliert werden kann, stellte sich J Gavilà vom Valencia Institut of Oncology. Er präsentierte die Daten der SOLTI-1402 CORALLEEN Phase II Studie zur neoadjuvanten Therapie mit Ribociclib plus Letrozol versus Chemotherapie bei den durch PAM50 definierten Luminal B Mammakarzinomen. Die Gruppe der Hormonrezeptor-positiven, HER2 negativen Mammakarzinome ist klinisch und biologisch sehr heterogen. Der PAM50 luminale Subtyp B macht ca. 30-40% aus und wird bis heute grösstenteils mit einer Chemotherapie behandelt (4). In der Studie wurden postmenopausale Frauen 1:1 randomisiert, entweder zum neoadjuvanten Standardregime AC-T (Adriblastin und Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel) versus Letrozol und Ribociclib über 6 Monate gefolgt von der operativen Therapie. Dabei wurde der Risk of Recurrence Score (ROR score), berechnet aus Subtyp, Proliferation (Ki-67) und Tumorgrösse bei Behandlungsbeginn, nach 14 Tagen sowie vor der operativen Therapie analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass unter neoadjuvanter Therapie mit Ribociclib und Letrozol bei Hochrisiko Luminal-B Mammakarzinomen zum Zeitpunkt der Chirurgie hohe Raten an ROR score low erzielt wurden. Dies wird durch die Chemotherapie ebenso erreicht, jedoch bei höherer Toxizität.

Wieviel Chemotherapie braucht es beim Luminal B/ HER2 nega-tiven, nodal negativen frühen Mammakarzinom und für wen?

Die Veröffentlichung der Daten aus der TAILORx Studie änderte die Praxis zur Entscheidungsfindung betreffend adjuvanter Chemotherapie anhand der prognostischen Information aus dem Recurrence Score (RS) (5). Frauen mit einem niedrigen RS von zwischen 0-10 profitieren nicht von einer Chemotherapie. Bei hohem RS > 25 besteht ein klarer Vorteil für die adjuvante Chemotherapie. Neue Daten aus der TAILORx Studie zeigen, dass auch bei intermediärem RS zwischen 11 und 25 auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann. Allerdings steht die Subgruppe der prämenopausalen Patientinnen mit intermediärem RS und einem Alter ≤ 50 Jahre immer wieder in Diskussion, da hier ein kleiner Vorteil durch die zusätzliche Chemotherapie gezeigt werden konnte. Ob der Benefit allein durch die zusätzliche Chemotherapie bedingt ist oder durch die chemotherapie-induzierte Menopause, konnte bisher nicht abschliessend geklärt werden und wurde am SABCS 2019 erneut durch Dr. Sparano diskutiert. Die Daten aus der TEXT/SOFT Studie unterstützen die These bezüglich der chemotherapie-induzierten Menopause. Prämenopausale Frauen aus der TAILORx Studie erhielten überwiegend Tamoxifen und die TEXT/SOFT Studie konnte bei prämenopausalen Frauen einen signifikanten Vorteil der ovariellen Funktionssuppression (OFS) in Kombination mit Aromatasehemmer zeigen (6, 7). Die Kombination von klinischem Risiko (CR), basierend auf Tumorgrösse und Grading, und genomischem Risiko (RS) führt zu einer besseren prognostischen Präzision betreffend Rückfall (8).
Abbildung 1 liefert eine mögliche Strategie zum Therapieentscheid bei prämenopausalen Patientinnen.

Das HER2 positive Mammakarzinom

Adjuvante Therapie des frühen HER2 positiven Mammakarzinoms

In der adjuvanten Therapie des HER2 positiven, operablen Mammakarzinoms wurde in der APHINITY Studie zwischen Trastuzumab + Pertuzumab (n = 2400) versus Trastuzumab + Placebo (n = 2405) randomisiert, wobei sich nach gut 3 Jahren Nachbeobachtung in Bezug auf das invasive Krankheit-freie Überleben (IDFS) ein statistisch signifikanter Vorteil für die duale HER2-Blockade zeigte (9). Dieser Vorteil war bei den Hormonrezeptor-negativen- sowie den nodal positiven Mammakarzinomen am bedeutendsten, was zur limitierten Zulassung der dualen Antikörperblockade beim Hochrisiko-HER2 positiven Mammakarzinom in der Adjuvans führte.
Martine Piccard vom Jules Bordet Institut in Brüssel präsentierte am SABCS 2019 die Interim Gesamtüberleben Analyse der APHINITY Studie nach 6 Jahren Nachbeobachtung. In der APHINITY Studie wurde die Wirksamkeit der dualen Blockade beim HER2- positiven Mammakarzinom als adjuvante Therapie für insgesamt 12 Monate untersucht. Dabei zeigte sich nun mit längerem Follow-up nicht nur für die ER-negativen HER2-positiven Karzinome mit pN+, wie initial im 2017 berichtet wurde, sondern auch für die ER-positiven HER2-positiven Karzinome ein signifikanter Vorteil der dualen Blockade in Bezug auf das IDFS mit einem absoluten Vorteil von 4.5% (95% CI). Betreffend Sicherheit wurden auch unter dualer Antikörperblockade weniger als 1% kardiale Ereignisse verzeichnet. Obwohl weniger Todesfälle in der Pertuzumab-Gruppe verzeichnet wurden, waren die Daten zum Gesamtüberleben aber noch unreif und werden für 2022 erwartet.
An dieser Stelle sei angemerkt, dass – wenn immer möglich – Patientinnen mit frühen HER2 positiven Mammakarzinom, wenn nodal positiv oder T2, neoadjuvant behandelt werden sollten. Einerseits, um ein Downstaging zwecks weniger radikaler Chirurgie zu erreichen, andrerseits um das Risiko optimal zu stratifizieren. Patientinnen ohne komplettes Ansprechen haben eine schlechtere Prognose, profitieren aber von einer Eskalation der anti-HER2-gerichteten Therapie nach der neoadjuvanten Behandlung mit T-DM1 anstelle von Trastuzumab (10). Pertuzumab soll in neoadjuvanten Regimes auch ausserhalb von Studien immer enthalten sein, wobei der Nutzen von Pertuzumab bei nodal negativen Patientinnen unklar ist. Ein potenzieller Nutzen besteht in der Erhöhung der pathologischen Komplettremissionsrate (pCR), was die Notwendigkeit von adjuvantem T-DM1 reduzieren könnte. Eine Übersicht zum aktuellen Behandlungsstandard des frühen, HER2 positiven Mammakarzinoms gibt die Abbildung 2.

Das metastasierte HER2 positive Mammakarzinom

Einer der Hot Topics, die HER2CLIMB-Studie, wurde durch Rashmi K. Murthy vom MD Anderson Cancer Center in Texas präsentiert. Beim metastasierten, HER2 positiven Mammakarzinom nach Vortherapie mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 liegt kein weiteres Standardregime mit vergleichbarer Wirksamkeit vor. Zudem entwickelt die Hälfte der HER2 positiven metastasierten Mammakarzinom-Patientinnen Hirnmetastasen.
Tucatinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor, ähnlich dem seit längerem zugelassenen Lapatinib, zeigt aber eine viel spezifischere Hemmung von HER2. Die Studie randomisierte 2:1 Tucatinib (n = 410) versus Placebo (n = 202) in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabine bei Patientinnen mit oder ohne Hirnmetastasen. Dabei lag die Ansprechrate mit 41% fast doppelt so hoch wie im Placebo Arm mit 23%. Der Vorteil auf das PFS war auch unter der Subgruppe mit Hirnmetastasen konsistent und signifikant. Der Tyrosinkinase-Inhibitor ist hoch selektiv für die Kinase-Domäne des HER2 mit minimaler Hemmung von EGFR (HER1) und zeigt zudem eine bessere Verträglichkeit verglichen mit Neratinib oder Lapatinib betreffend Diarrhoe, eine der Hauptnebenwirkungen von Tyrosinkinaseinhibitoren. Es ist die erste randomisierte Studie, die unter den Teilnehmerinnen mit HER2 positivem, metastasiertem Mammakarzinom auch Patientinnen mit unbehandelten, vortherapierten oder progredienten Hirnmetastasen einschloss. Somit könnte die Kombinationstherapie bei dieser Population zum neuen Behandlungsstandard werden.
Ian Krop, MD vom Dana-Faber Cancer Institut Boston präsentierte die DESTINY-BREAST01 Phase II-Studie (n = 243). Diese kann den Behandlungsstandard in der Metastasierung von HER2 positiven Mammakarzinom Patientinnen zukünftig entscheidend beeinflussen. Hierbei wurde bei T-DM1 vortherapierten Patientinnen mit Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201) therapiert. Behandelte oder stabile Hirnmetastasen waren zum Studieneinschluss erlaubt. Dabei handelt es sich wie bei T-DM1 um einen neuartigen Antikörper-Medikamenten-Konjugat, bestehend aus Trastzumab, dem Topoisomerase-Inhibitor Deruxtecan und einem spaltbaren Linker. Die Studienpopulation war mit im Mittel 6 Vortherapielinien stark vortherapiert, was die mediane Gesamtansprechrate von 60.9% umso eindrucksvoller macht (Abb. 3). Die Zahlen zum ereignisfreien Überleben (median 16.4 Monate) und Gesamtüberleben müssen aufgrund der Phase II Studie mit Vorsicht interpretiert werden. Zudem sind die Daten in einem nicht randomisierten Studiendesign erhoben und noch unreif, um Angaben zum Gesamtüberleben zu machen.
Das Nebenwirkungsprofil zeigte leichte gastrointestinale Beschwerden und hämatologische Nebenwirkungen. Die kardiale Toxizität ist mit Trastuzumab oder T-DM1 vergleichbar. Ein Risiko stellt die interstitielle Pneumonitis oder Interstitial Lung Disease (ILD) dar, an der in dieser Studie 4 Patientinnen (1.1%) verstarben. Notwendig ist eine gezielte Patientenaufklärung über die Symptome sowie ein sofortiges Sistieren des Medikamentes mit zeitgleichem Beginn von Steroiden.
Es laufen mehrere Phase III Studien zu Trastuzumab-Deruxtecan, worauf wir auf die DESTINY-BREAST04 Studie im Speziellen hinweisen möchten. Hierbei wird bei vortherapierten, metastasierten Patientinnen mit HER2 low (Immun-Histochemie: HER2 1 +, 2 + / ISH negativ) zwischen Trastuzumab-Deruxtecan versus chemotherapy of physicians choice 2:1 randomisiert. Das Universitätsspital Zürich wird ab Januar 2020 Patientinnen in die Studie aufnehmen können.

Immuntherapie im Vormarsch beim triple negativen Mammakarzinom (TNBC)

Die Prognose ist bei diesem aggressiven Subtyp bekannterweise schlecht, mit möglicherweise frühzeitiger Metastasierung und rascher Resistenzentwicklung gegenüber Chemotherapeutika. Die Chemotherapie des frühen Mammakarzinoms wurde in den letzten Jahren, basierend auf den Standardregimes, immer mehr eskaliert, um die Rate an pathologischer Komplettremission (pCR) und somit das Outcome zu verbessern (11, 12). Neben den Standardregimes wurde in vorhergehenden Studien durch die Eskalation mit Bevacizumab und Carboplatin zwar eine Erhöhung der pCR Rate erreicht, jedoch ohne Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (EFS). Zunehmend wird beim TNBC die Immuninfiltration untersucht. Durch die Blockade der Immunsystem-«Bremsen» PD-L1 und PD1 kann ein dauerhaftes Ansprechen ermöglicht werden. In der metastasierten Situation konnte in der IMpassion130 Studie ein verbessertes PFS unter Hinzunahme des PD-L1 Antikörpers Atezolizumab zu nab-Paclitaxel bei PD-L1 positiven TNBC gezeigt werden (13). Metastasierte Tumorzellen scheinen jedoch immunologisch inerter zu sein. Beim primären Karzinom ist die Anzahl tumor-infiltrierender Lymphozyten (TILs) höher. Ebenso die Expression von PD-L1 (14). Dies stellt die Rationale für neoadjuvante Studiendesigns mit Checkpoint-Inhibitoren dar.
Prof. Dr. med. Peter Schmid vom Barts Cancer Institute London präsentierte die Daten zur KEYNOTE-522 Phase III Studie. Dabei wurden die Patientinnen mit Stadium IIA-IIIB 2:1 randomisiert. Das Standardregime war Carboplatin mit Paclitaxel, gefolgt von Doxo- oder Epirubicin mit Cyclophosphamid. Zusätzlich erhielten die Patientinnen durchgehend Pembrolizumab oder Placebo. Nach der Operation wurde im Pembrolizumab-Arm dieses Regime adjuvant während 1-9 Zyklen weitergeführt versus Placebo. In der Pembrolizumab-Gruppe zeigte sich sowohl eine verbesserte pCR Rate (64.8 vs.51.2%) als auch ein Trend zu verbessertem ereignisfreien Überleben (EFS). Die Wirksamkeit ist umso besser, je grösser die Tumorlast und der nodale Befall sind (13). Mehr Therapie bedeutet auch mehr Nebenwirkungen. Unter der Hinzunahme der Immuntherapie kommt es zu vermehrtem Auftreten von immunvermittelten Nebenwirkungen wie Hypo- und Hyperthyreose, Hautreaktionen, Nebenniereninsuffizienz, Pneumonitis, Kolitis. Dies muss bei kurativer Therapieabsicht sicher kritisch betrachtet werden. Insbesondere bei Patientinnen mit sonst relativ guter Prognose (nodale negative und kleine Tumore).

Dr. med. Denise Vorburger

Brustzentrum
Klinik für Gynäkologie
Universitätsspital Zürich
Frauenklinikstr. 10
8091 Zürich

denise.vorburger@usz.ch

PD Dr. med. Konstantin Dedes

Brustzentrum
Klinik für Gynäkologie
Universitätsspital Zürich
Frauenklinikstr. 10
8091 Zürich

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Die verlängerte Therapie mit einem Aromatasehemmer über 10 Jahre kann bei den nodal positiven Patientinnen empfohlen werden, bleibt aber weiterhin eine Abwägung von Nutzen und Risiko bei bisher fehlendem Vorteil für das Gesamtüberleben.
Beim HER2 positiven frühen Mammakarzinom entscheidet das klinische Stadium (cT und cN) sowohl über die Sequenz der Primärbehandlung (Operation oder Chemo zuerst), als auch über die Eskalation oder Deeskalation der Chemoimmuntherapie.
Beim metastasierten HER2 positiven Mammakarzinom zeigen zwei neue Substanzen (Tucatinib und Trastuzumab-Deruxtecan) bei schwer vortherapierten Patientinnen eine hohe Ansprechrate einschliesslich derer mit cerebraler Metastasierung.
Die Immuntherapie könnte beim triple negativen Mammakarzinom künftig als Neoadjuvans Einzug halten und lässt bei diesem aggressiven Subtyp durch die höheren pCR Raten, insbesondere bei nodal positiven Karzinomen, auf eine verbesserte Prognose hoffen.

Messages à retenir

Le traitement avec un inhibiteur de l’aromatase prolongé sur 10 ans peut être proposé pour les cancers nodal-positifs. Vu qu’à l’heure actuelle un avantage sur la survie globale manque, l’indication sera toujours posée au cas par cas en pesant individuellement les bienfaits et les risques.
En cas de cancer précoce HER2-positif, c’est le stade clinique (cT et cN) qui est déterminant soit pour la séquence de la thérapie primaire (opération. ou chimio d’abord), soit pour l’escalation voire la désescalation de la chimio-immunothérapie.
En cas de cancer métastatisé HER2-positif lourdement prétraité, deux nouvelles substances (Tucatinib und Trastuzumab-Deruxtecan) montrent un taux de réponse élevé, en particulier chez les patientes avec métastases cérébrales.
L’immunothérapie pourrait faire son entrée comme traitement néo-adjuvant pour les cancers triple négatifs. Dans ce sousgroupe agressif, l’espoir d’une amélioration du pronostic est permis du fait d’un taux plus important de rémissions complètes histologiques (pCR), surtout en cas de tumeurs nodal-positives.

1. Turner C. N., M.D., Slamon D. J, M.D., Ro J., M.D. et al. N Engl J Med 2018;
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2. Im S-A., M.D., Lu Y-S, M.D., Ph.D., Bardia A., M.D. et al. N Engl J Med 2019; 381:307-316
3. Sledge G., M.D., Toi M., Neven P. et al. ESMO 2019 Congress
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8. Sparano J.A. MD, Gray R.J., PhD., Ravdin P.M., MD et al. N Engl J Med 2019; 380:2395-2405
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10. Von Minckwitz, M.D., Huang, M.D., Ph.D., Mano, M.D., Ph.D. et al N Engl J Med 2019; 380:617-628
11. Cortazar P, Zhang L, Untch M et al. Lancet 2014; 384:164-72
12. Prowell T.M. MD and Pazdur R. MD N Engl J Med 2012; 366:2438-2441
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14. Szekely B, Bossuyt v, Li X et al. Annals of Oncology 29: 2232-2239, 2018

8. April 20208. April 2020

Polyhydramnion bei Einlingsschwangerschaften – ein Symptom, viele Ursachen

Das Polyhydramnion ist eine häufig gestellte Diagnose in der Schwangerschaft. Es beschreibt eine übermässige Frucht-wassermenge und tritt in ca. 2% aller Schwangerschaften auf. Die Ursachen können vielfältig sein und gehen des Öfteren mit einem erhöhten Risiko für die Mutter oder den Fetus einher. Die diagnostischen Abklärungen bei einem Polyhydramnion nach 20 Schwangerschaftswochen sollten ein Diabetesscreening, eine detaillierte fetale Ultraschalldiagnostik mit Echokardiografie zum Ausschluss von Fehlbildungen, sowie eine TORCH-Serologie beinhalten.

Physiologie und Pathophysiologie

Während der Frühschwangerschaft wird das Fruchtwasser vermutlich aus drei Quellen gebildet: vom Amnionepithel, durch Ultrafiltration des mütterlichen Plasmas und durch Sekretion der embryonalen Oberfläche. Ab dem II. Trimenon wird das Fruchtwasser zum einen überwiegend durch den Urin des Fetus und zum anderen durch die Sekretion der fetalen Lunge gebildet. Zudem beginnt der Fetus das Fruchtwasser zu schlucken und führt es seinem eigenen Kreislauf wieder zu. Ist dieser Regelkreislauf durch eine verminderte Aufnahme oder eine übermässige Ausscheidung gestört, kann ein Polyhydramnion entstehen. Die Menge des Fruchtwassers hat eine relativ grosse Bandbreite und verändert sich abhängig vom Gestationsalter. Sie misst zu Beginn mit Schwangerschaftswochen (SSW) um 25 ml, um 20 SSW ca. 400 ml und hat ihren Peak um 28 SSW mit 800 ml, um dann gegen Ende der Schwangerschaft wieder auf 400 ml abzunehmen.

Messmethoden

Die gängigsten Methoden zur Bestimmung der Fruchtwassermenge sind die 4 Quadranten-Messung ( Abb. 1) mit einem oberen Normwert von 25 einerseits und die Messung des tiefsten Fruchtwasserdepots (Abb. 2) mit dem jeweils grössten vertikalen Ausmass andererseits, wobei ein Wert über 8 einem Polyhydramnion entspricht. In einer Übersichtsarbeit, in der randomisierte Studien über den Vergleich zwischen Fruchtwasserindex und tiefstem Fruchtwasserdepot analysiert wurden, konnte gezeigt werden, dass die Messung des Fruchtwasserindex mehr vermeintliche Fälle mit einem Oligohydramnion identifizierte (1).
Dies hatte zur Folge, dass signifikant häufiger Interventionen wie Geburtseinleitung und Kaiserschnitt erfolgten, wodurch das fetale Outcome hierdurch allerdings nicht verbessert werden konnte.
Erfahrene Untersucher nehmen nicht selten eine subjektive Schätzung vor, jedoch ist eine Reproduzierbarkeit durch andere Unter-sucher oder im Verlauf erschwert.

Verlauf und Outcome

In 50-60% tritt ein Polyhydramnion idiopathisch auf (3). Auch wenn in vielen Fällen keine Ursache gefunden werden kann, ist ein Polyhydramnion grundsätzlich ein Risikofaktor für einen ungünstigen perinatalen Verlauf, beispielsweise einen niedrigen Apgar Score oder pH-Wert (4). Auch transiente isolierte Polyhydramnions, die in der 28.-32. SSW sonographisch entdeckt wurden, sind ein unabhängiger Risikofaktor für geburtshilfliche Interventionen während der Geburt (5).
Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Fruchtwassermenge und dem Outcome der Schwangerschaft. Je ausgeprägter, desto signifikanter ist der Zusammenhang mit angeborenen Fehlbildungen, Aneuploidien, einem schlechteren Outcome durch Frühgeburtlichkeit und perinataler Mortalität (6).

Diagnostik

Nach der Feststellung eines Polyhydramnion sollte eine umfassende Diagnostik erfolgen (Tab. 1), da etwa in einem Drittel der Fälle eine mütterliche oder fetale Ursache zugrunde liegt (Abb. 3). Diese sollte neben einem differenzierten Organscreening den Ausschluss eines Gestationsdiabetes und serologische Untersuchungen zum Ausschluss spezifischer Infektionen umfassen (7).
Letztere erfolgt durch die Bestimmung einer TORCH Serologie (Toxoplasmose, Röteln, Cytomegalie, Herpes Simplex, Syphillis, Varizella Zoster, Parvovirus B19), wobei hier die Cytomegalie und die Parvovirus B 19-Infektion die häufigsten Auslöser sind (8).
Fetale Ursachen die zu einer gestörten Fruchtwasserzirkulation führen sind vielfältig: Neben den intrauterinen Infektionen, kommen auch fetale Anämien mit immunologischem Hydrops, Chromosomenstörungen, neuromuskuläre Erkrankungen und verschiedene strukturelle Fehlbildungen in Betracht (Tab. 2). Vor allem wenn eine Kombination von Polyhydramnion und fetaler Wachstumsretardierung vorliegt sollte eine fetale Fehlbildung ausgeschlossen und eine Karyotypisierung angeboten werden.
Vorteilhaft und hilfreich für die detaillierte Ultraschalldiagnostik ist die häufig sehr gute Darstellbarkeit bei gutem Ultraschallfenster (Abb. 4).

Risiken und Therapie

Ein Polyhydramnion kann im Verlauf der Schwangerschaft relevante Komplikationen verursachen. Neben Raumforderungs- und Atembeschwerden kommt es häufiger zu Frühgeburtsbestrebungen, bedingt durch eine vorzeitige Zervixverkürzung und Kontraktionen. Infolgedessen ist auch das Risiko für einen frühzeitigen Blasensprung sowie einen Nabelschnurvorfall erhöht. Nicht selten findet sich aufgrund des Bewegungsspielraumes eine fetale Lageanomalie, welche wiederum ein Geburtsrisiko darstellen kann. Ausserdem steigt durch den erhöhten Binnendruck das Risiko einer vorzeitigen Plazentalösung. Peripartal kann es aufgrund der übermässigen uterinen Dehnung gehäuft zu atonen Blutungen und zu Fruchtwasserembolien kommen.
Konservative Therapiemassnahmen bei drohender Frühgeburtlichkeit umfassen die Tokolyse bei vorzeitiger Wehentätigkeit zur Durchführung einer Lungenreifungsinduktion bei drohender Frühgeburtlichkeit, die Sanierung des Vaginalmilieus Im Falle einer Dysbiose und die vaginale Applikation von Progesteron. Bei ausgeprägten Raumforderungsbeschwerden kann eine Entlastungspunktion zur Prolongation der Schwangerschaft durchgeführt werden. Risiken hierbei sind die Auslösung eines vorzeitigen Blasensprungs und von vorzeitigen Wehen. Ein seltenes Risiko hierbei ist die vorzeitige Plazentalösung, welche nach sehr raschem intrauterinen Druckabfall erfolgen kann (9).

Dr. med. Carolin Blume

Chefärztin Geburtshilfe Kantonsspital Graubünden
Frauenklinik Fontana
Departement Gynäkologie und Geburtshilfe
Lürlibadstrasse 118
7000 Chur

carolin.blume@ksgr.ch

Die Autorin hat keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel.

Die Diagnosestellung eines Polyhydramnions erfolgt per Ultraschall mit und nach dem Organscreening mit 20 SSW.
Eine Quantifizierung der Fruchtwassermenge ist sinnvoll zur Verlaufsbeurteilung und zur Risikoeinschätzung.
Mögliche Ursachen sollten abgeklärt werden: ein Gestationsdiabetes, eine Infektion oder eine fetale Fehlbidlung kommen in insgesamt ca. einem Drittel aller Fälle vor.
Die Therapie erfolgt symptombezogen und umfasst konservative Massnahmen zur Symptomkontrolle sowie die Entlastungspunktion zur Reduktion des Fruchtwassers.

1. Nabhan AF, Abdelmoula YA (2009) Amniotic fluid index versus single deepest vertical pocket: a meta–analysis of randomized controlled trials. Int J Gynaecol Obstet 104:184–188
2. Brace R. Physiology of Amniotic Fluid Volume Regulation
Clinical Obstetrics and Gynecology: June 1997 – Volume 40 – Issue 2 – p 280-289
3. Magann EF, Chauhan SP, Doherty DA et al. A review of idiopathic hydramnios and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol Surv 2007; 62: 795–802
4. Biggio JR Jr,Wenstrom KD et al. Hydramnios prediction of adverse perinatal outcome. Obstet Gynecol 1999; 94: 773–777
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6. Pri-Paz S, Khalek N et al: Maximal amniotic fluid index as a prognostic factor in pregnancies complicated by polyhydramniosUltrasound Obstet Gynecol 2012; 39: 648–653
7. Kollmann M, Voetsch J, Koidl C, Schest E, Haeusler M, Lang U, Klaritsch P: Etiology and Perinatal Outcome of Polyhydramnios; Ultraschall in Med 2014; 35: 350–356
8. Kishore J, Misra R, Paisal A et al. Adverse reproductive outcome induced
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b. pregnancy. J Infect Dev Ctries 2011; 5: 868–873
9. Dickinson JE, Tjioe YY, Jude E, et al. Amnioreduction in the management of polyhydramnios complicating singleton pregnancies. Am J Obstet Gynecol; 2014;211:434.e1-7.