Die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom ist in den letzten Jahren zu einem wichtigen Behandlungspfeiler geworden. Viele Patienten mit einer Immuntherapie erhalten im Verlauf ihrer Erkrankung auch eine Radiotherapie. Obwohl die Evidenzlage zur kombinierten Therapie und zu möglichen Interaktionen insgesamt noch unzureichend ist, sind die vorliegenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vielversprechend.

Die Einführung der Immuntherapie (IT) mit Immuncheckpoint-Inhibitoren hat in den letzten wenigen Jahren die Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) grundlegend verändert (1). Durch Antikörper gegen Rezeptoren wie CTLA-4, PD-L1 und dessen Liganden PD-L1 werden immunsupprimierende Signalwege gehemmt, woraus eine gesteigerte Tumor-gerichtete T-Zell-Aktivierung resultiert. Beim fortgeschrittenen NCSLC konnte auf diese Weise das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie in der Erstlinientherapie und Zweitlinientherapie signifikant verbessert werden (1). In der Schweiz sind die Immuncheckpoint-Inhibitoren Nivolumab, Pembrolizumab (Anti-PD-1) und Atezolizumab (Anti-PD-L1) zur Therapie des metastasierten NSCLC zugelassen. Seit September 2018 ist zusätzlich im Stadium III nach Radiochemotherapie der anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab zur konsolidierenden Behandlung verfügbar (2).
Ein Grossteil der Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC erhält vor oder nach einer Immuntherapie (IT) im Verlauf ihrer Erkrankung auch eine Radiotherapie (RT), sei es nach einer kurativ-intendierten Radiochemotherapie im inoperablen Stadium III oder im Rahmen einer palliativen Bestrahlung intrakranieller oder extrakranieller Metastasen im Stadium IV. Im limitierten metastasierten Stadium (Oligometastasierung) wird ausserdem zunehmend eine radikale Lokaltherapie des Primärtumors und der einzelnen Metastasen empfohlen (3). Der vorliegende Artikel fasst die aktuelle Evidenz zur Sicherheit und Effektivität der Kombination von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Radiotherapie zusammen und gibt einen Ausblick auf momentan laufende Studien.

Potentielle Synergismen der Kombinationstherapie.

Neben dem klassischen Verständnis der zytotoxischen Wirkung der RT durch DNA-Schädigungen ist in den letzten Jahren die immunmodulatorische Wirkung der RT ins Interesse der Forschung gerückt (4). Präklinische Studien konnten nachweisen, dass die Bestrahlung von Tumoren über verschiedene Mechanismen, einschliesslich der gesteigerten Tumor-Antigen-Freisetzung, zu einer gesteigerten lokalen, aber auch systemischen Tumor-gerichteten Immunantwort führen kann (4). Die optimale Dosierung und Fraktionierung der RT in Kombination mit einer IT ist aber weiterhin unklar. Es gibt jedoch Hinweise, dass hypofraktionierte Einzeldosen bis ungefähr 10 Gy gegenüber höheren, ablativen Dosierungen vorteilhaft sind, da letztere auch immunsuppressive Mechanismen auslösen können (4).
Retrospektive Analysen zur Wirksamkeit der Kombination von IT und RT beim NSCLC zeigen insgesamt widersprüchliche Ergebnisse bezüglich einer Verbesserung des progressionfreien Überlebens (PFS) oder Gesamtüberlebens (OS) (5). Erwähnenswert ist jedoch eine ungeplante Sekundäranalyse der KEYNOTE-001 Phase I-Studie zur Therapie mit Pembrolizumab beim fortgeschrittenen NSCLC, die auf die Bedeutung einer vorgängig erfolgten RT einging (6). Die 39% der 98 Studienpatienten, die eine Radiotherapie vor Pembrolizumab erhalten hatten, zeigten ein signifikant verlängertes PFS (4.4 versus 2.1 Monate) sowie ein verbessertes OS (10.7 versus 5.3 Monate) ohne Hinweis auf erhöhte Grad ≥3 Toxizität. Einschränkend muss jedoch erwähnt werden, dass keine Details zu den jeweiligen Bestrahlungen angegeben werden konnten und die Aussagekraft des Ergebnisses dieser retrospektiven Studie durch mögliche Störfaktoren eingeschränkt ist.
Aktuell wird die Kombinationstherapie aus RT und IT in zahlreichen prospektiven Studien untersucht, wobei die grosse Mehrheit aus Phase I-II Studien besteht (5). Das untersuchte Spektrum reicht hierbei vom resektablen NSCLC im Stadium I bis zur Kombinationstherapie im metastasierten Stadium.
In der PEMBRO-RT Phase II-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und mehr als zwei Therapielinien zwischen einer IT mit Pembrolizumab allein und mit der zusätzlichen Bestrahlung einer Tumormanifestation mit 3 x 8 Gy randomisiert (7). Die vorläufigen Ergebnisse der 64 auswertbaren Patienten, die auf der ASCO-Konferenz 2018 präsentiert wurden, zeigten einen nicht-signifikanten Trend für ein verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS, 7.1 vs. 2.8 Monate, p = 0.08) sowie für ein längeres OS (19.2 versus 7.3 Monate, p = 0.1) ohne verstärkte Nebenwirkungen. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass der Effekt der Kombinationstherapie bei PD-L1-negativen Tumoren am deutlichsten war.
Die PACIFIC Phase III-Studie untersuchte den Nutzen einer konsolidierenden Immuntherapie mit dem PD-L1 Inhibitor Durvalumab bei Patienten mit einem inoperablen NSCLC im Stadium III nach abgeschlossener Radiochemotherapie (8). Die ein Jahr andauernde adjuvante Immuntherapie verbesserte das 2-Jahres-OS signifikant von 55.6% auf 66.3%. Eine Subgruppenanalyse bezüglich des PD-L1-Status, der für den Studieneinschluss nicht vorgeschrieben war, zeigte die OS-Verlängerung nur bei Tumoren mit einer PD-L1-Expression ≥ 1%. Durvalumab war klinisch wirksam unabhängig von dem Intervall zwischen Radiochemotherapie und IT (9). Wenngleich die PACIFIC-Studie die erste Phase III-Studie zur (sequentiellen) Kombination von RT und IT im Stadium III darstellt, kann aufgrund des Studiendesigns nicht zwischen einer unabhängigen und synergistischen Wirkung beider Therapien unterschieden werden. Ob eine konsolidierende Therapie mit Durvalumab im Stadium III auch ohne vorgängige RT das OS deutlich verbessern kann, werden aktuell laufende Studien wie z.B. SAKK 16/14 zeigen, deren Resultate für 2020 erwartet werden (10).

Sicherheit der Kombination von Radiotherapie und Immuntherapie.

Zahlreiche retrospektive Analysen zur «akzidentellen Kombination» von IT und RT im Stadium IV NSCLC und beim metastasierten Melanom haben keine Hinweise auf eine exzessive Erhöhung der Toxizität gezeigt (5, 6). Dies ist insofern beruhigend, als dass die RT und IT gerade im Bereich der Lunge mit der Pneumonitis prinzipiell überschneidende Toxizitätsprofile haben. Die kürzlich publizierte PACIFIC-Studie wies keine erhöhte Raten an Grad ≥ 3 Pneumonitis bei sequentieller Radiochemotherapie und IT mit Durvalumab auf, obwohl Durvalumab gemäss Protokoll unmittelbar nach Abschluss der Bestrahlung gegeben werden konnte (8). Auch bei einer Gabe innerhalb von 14 Tagen nach Abschluss der Bestrahlung wurde keine erhöhte Toxizität beobachtet (9). In der Phase II-Studie NICOLAS wurde eine IT mit Nivolumab bereits konkomitierend zur platinbasierten Radiochemotherapie gegeben. Eine frühe Interimsanalyse zeigte keine erhöhte Rate an Grad ≥3 Pneumonitis, wobei jedoch nur Daten zu 21 Patienten vorlagen (11).
Die kürzlich erschienenen Guidelines der Amerikanischen Gesellschaft für Radio-Onkologie (ASTRO) (12) sowie eine Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) (13) zur Kombination von RT und Systemtherapien fassen zusammen, dass die Kombination von RT und IT bei Patienten mit metastasierter Tumorerkrankung prinzipiell sicher erscheint, aufgrund der limitierten Datenlage jedoch Patienten, die beide Therapien erhalten, aufmerksam überwacht werden sollten. Dies trifft insbesondere zu, wenn IT und RT je nach Lokalisation der Bestrahlung ähnliche Nebenwirkungen haben können. Für die kurativen Stadien I-III liegt zurzeit jedoch keine ausreichende Evidenz vor, um eine kombinierte IT und RT ausserhalb von Studien zu rechtfertigen.

Kombinierte Strategien spielen eine immer wichtigere Rolle in der Onkologie. Bi- Tri- und sogar multimodale Therapiestrategien bestehend aus Chirurgie, Radiotherapie, Chemotherapie und seit neuestem auch Immuntherapie werden in verschiedenen Kombinationen heutzutage vermehrt eingesetzt. Die stereotaktische Radiotherapie (SBRT: stereotactic body radio-
therapy) stellt eine effektive Behandlungsmethode dar um eine hohe lokale Kontrolle bei niedrigen Nebenwirkungen sowie kurzer Behandlungsdauer zu erreichen. Darauf basierend, wird sie immer häufiger angewendet um entweder eine Nebenwirkungs-trächtige Systemtherapie in einzelnen Fällen zu meiden oder andererseits eine gut verträgliche Systemtherapie fortzuführen und damit den Wechsel auf eine Zweitlinientherapie zu verzögern. Ein Paradebeispiel in welchem beide Strategien zur Geltung kommen ist das oligometastasierte Stadium.

Kombinierte Therapieverfahren gewinnen mehr und mehr an Bedeutung in der Krebstherapie. Obwohl bereits seit längerem, aufgrund ihrer verbesserten Ergebnisse, bei einzelnen Entitäten als Standardtherapie gesehen u.a. bei fortgeschrittenen Kopfhalspa-tienten (1) oder in adjuvanter Situation beim Glioblastom (2) erleben diese einen neuen Aufschwung. Die Vorteile basieren vor allem auf einem synergetischen Effekt. Dabei spielen die Sequenz sowie Intervall zwischen den verschiedenen Behandlungsoptionen als auch die Selektion der Patienten eine wichtige Rolle. Zugleich verfügt die Radioonkologie heute mit der stereotaktischen Bestrahlung über eine fokussierte hoch-präzise Behandlungsmethode die der konventionellen Bestrahlungstechnik in verschiedenen Punkten überlegen ist : Sie ermöglicht eine lokale, ablative Dosis mit gleichzeitiger besserer Schonung der umherliegenden Organe sowie kürzeren Behandlungszeiten: Die kürzlich publizierte CHISEL Studie, eine randomisierte Phase III Studie hat die normofraktionierte Radiotherapie mit der SBRT beim lokalisierten inoperablen Stadium I Lungenkarzinom verglichen: nach einer medialen Beobachtungszeit von 2.1 Jahren zeigte sich nach SBRT eine deutlich verbesserte lokale Kontrolle (HR 0.32; 95% CI 0.13-0.77, p = 0.0077) ohne erhöhte Nebenwirkungen (3).

Radiobiologische Vorteile einer Kombination

Präklinische Daten haben ergeben, dass die Strahlentherapie das adaptative Immunsystem aktivieren kann, dies mittels einer vermehrten Präsentation von Antigenen durch Antigen präsentierende Zellen. Darüber hinaus kommt es zu einer verstärkten PD-L1 Expression durch die Tumorzellen. Dank dieser immun-modulatorischen Fähigkeiten könnte die Radiotherapie eine wichtige Rolle spielen immunresistente in immunogene Tumore umzuwandeln, «kalte» Tumore in «heisse» Tumore zu ändern (4-6). Zusätzlich haben präklinische Modelle gezeigt, dass eine gleichzeitige Bestrahlung und Gabe einer Immuntherapie bessere Resultate erzielen im Vergleich zu sequentiellen Schemata, und dass höhere Bestrahlungsdosen beziehungsweise eine stereotaktische Radiotherapie einer normofraktionierten überlegen ist (7, 8). Zusätzlich gibt es vermehrt Hinweise, dass die Strahlentherapie zusätzlich zu ihrem lokalen Effekt aktuell auch einen systemischen Effekt haben kann, sprich einen Effekt ausserhalb des Strahlenfeldes (9).

Das oligometastasierte Stadium

Die Oligometastasierung stellt ein begrenzt metastasiertes Stadium dar. Hellman und Weichselbaum beschrieben erstmals dieses Konzept als eigene Entität zwischen dem lokal-begrenzten und dem metastasierten Stadium (10): in diesem Konzept erzielt eine lokal ablative Behandlung aller Tumorlokalisationen einen Überlebensvorteil. Evidenz für diese Theorie, gibt es von der seit kurzem veröffentlichten COMET Studie: Dabei wurden Patienten mit einem kontrollierten Primarius sowie 1 bis maximal 5 Metastasen eingeschlossen und randomisiert zwischen einer palliativen Standardtherapie (Arm 1) und zusätzlich einer stereotaktischen Radiotherapie aller Herde (Arm 2): Zwischen 2012 und 2016 wurden 99 Patienten rekrutiert. Mediane Beobachtungszeit war 27 Monate: Das mediane Gesamtüberleben konnte von 28 Monate im Arm 1 (95% CI 19-33) auf 41 Monate im Arm 2 verbessert werden (95% CI: 26-NA; p = 0.09) (11).
Das oligometastasierte Stadium ist allerdings komplexer und es müssen verschiedene klinische Situationen unterschieden werden. Die beiden am besten Untersuchten sollen im Folgenden vorgestellt und diskutiert werden. 1. Die Oligorezidivsituation stellt ein Stadium dar, in welchem der Patient nach Behandlung des Primarius – metachron – in einer Behandlungs-freien Phase eine Oligometastasierung entwickelt. 2. In Oligoprogression unter laufender Systemtherapie einer polymetastasierten Erkrankung entwickeln wenige Metastasen eine Resistenz und sind dann Ziel einer lokal ablativen Behandlung.

Prostata-Karzinom

Die diesjährig publizierte «Milestone» Studie STAMPEDE ist eine internationale, mehrarmige randomisierte Mehrphasen Kontrollstudie, die das Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium untersucht. Die Studie zeigt eindrücklich, dass eine Kombination einer Bestrahlung der Prostata zusätzlich zur Standard- Systemtherapie das progressionsfreie Überleben verbessert (HR = 0.76; 95% CI 0.68-0.84; < 0.0001). Darüber hinaus hat eine geplante Subgruppenanalyse ergeben, dass bei Patienten mit einem gering metastatischen Befall (weniger als 4 Knochenmetastasen) das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden konnte (HR 0·68, 95% CI 0·52–0·90; p = 0·007; 3-Jahres Überleben von 73% ohne RT vs. 81% mit RT (12).
Offen ist der Nutzen der sogenannten Metastasen-gerichteten Therapie (MDT: Metastatic directed therapy) u.a einer stereotaktischen Radiotherapie in diesem Patientenkollektiv. Erwähnenswert hier ist die abgeschlossene STOMP Studie von P. Ost et al. Dabei handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische Phase II Studie die zwischen 2012 und 2015, 62 Patienten rekrutierte in entweder den Beobachtungsarm oder den MDT Arm, in dem alle sichtbaren Metastasen lokal behandelt wurden. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 3 Jahren lag das Hormontherapie-freie Überleben bei 21 Monaten in der MDT Gruppe im Vergleich zu 13 Monaten in der Beobachtungsgruppe. (HR 0.60(80% CI 0.40- 0.90; log-rank p = 0.11). Auch in der Oligorezidivsituation mit regionalen PSMA positiven Lymphknoten nach primärer Therapie wird aktuell eine Kombination zwischen einer MDT und einer 6-monatigen Hormontherapie mit oder ohne elektive Beckenbestrahlung untersucht. (PEACE V: NCT03569241): Eine andere interessante Studie die den Nutzen einer stereotaktischen Bestrahlung bei M1a-b Prostatapatienten untersucht, kommt aus dem Sunnybrook Hospital (Toronto, Kanada). In diesem Protokoll werden Patienten mit maximal 5 Metastasen behandelt. Das Behandlungsschema sieht 5 Fraktionen vor, dies bis zu einer Gesamtdosis von 35-40 Gray auf die Prostata, 25-35 Gray auf die Lymphabflusswege und 30-40 Gray auf alle Metastasen in Kombination zur einer einjährigen Androgendeprivation.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Die randomisierte Phase III PACIFIC Studie konnte einen signifikanten Überlebensvorteil im Stadium IIIB NSCLC mit Durvalumab Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo nach abgeschlossener Radiochemotherapie (RCT) feststellen und stellt somit den neuen Goldstandard in diesem Stadium dar [2 Jahres Überlebensrate 66.3 (95% CI 61.7-70.4) versus 55.6% (95% CI 48.9-61.8)] (13). Erwähnenswert ist die Subgruppenanalyse die zeigte, dass eine frühe erste Gabe Durvalumab weniger als 14 Tage nach Ende der RCT ein besseres Ergebnis erzielte (oral presentation, ESMO 2018).
Was das oligometastasierte Lungenkarzinom (NSCLC) betrifft, so gibt es auch hier Evidenz welche den Nutzen einer lokalen Therapie zusätzlich zur Systemtherapie untermauern: In einer Phase II Studie wurden Patienten mit einem Stadium IV NSCLC (≤ 3 Metastasen) randomisiert zwischen der Standardtherapie und einer zusätzlich konsolidierenden lokalen Therapie aller Tumormanifestationen: nach einer medianen Beobachtungszeit von 14.2 Monaten konnte ein Vorteil der MDT mit Verbesserung des progressionsfreien Überlebens von 14.2 Monaten (95% CI 7.4-24.3) versus 4.4 Monate ( 95% CI 2.2-8.3;p = 0.017) nachgewiesen werden. Dabei wurde keine erhöhte Grad III oder mehr Toxizität festgestellt (14). Mit einer längeren Beobachtungszeit von median 38.8 Monaten, konnte sogar eine Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt werden (15): medianes Überleben von 41.2 Monaten (95% CI 18.9, NA) vs. 17 Monaten (95% CI 10.1, 39.8; p = 0.017). Auch in der Oligoprogressionssituation gibt es in der Zwischenzeit interessante Studien: Eine wichtige Studie ist die «HALT Studie» (Targeted therapy with or without dose intensified radiotHerapy for oligo-progressive disease in oncogene-Addicted Lung Tumours): Dies ist eine Phase II-III, multizentrische Studie. Einschlusskriterien sind Patienten mit einem mutierten und somit gut ansprechenden Tumor auf Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) sowie bis zu drei progredienten Herden, die resistent gegen die TKI geworden sind. Eine erste Phase II Studie untersucht ob eine zusätzliche SBRT auf eine limitierte (≤ 3) Anzahl an Metastasen mit Fortführung der Systemtherapie das Progressionsfreie Überleben verbessert im Vergleich zur alleinigen TKI Therapie. (16).

Aktuelle klinische Studien zur Kombination SBRT und Immuntherapie

Die Kombination einer Immuntherapie mit Bestrahlung wurde vor allem im metastasierten Stadium analysiert. Eine Zweitanalyse von 98 Patienten mit metastasiertem NSCLC wurden in der Keynote 001 mit Pembrolizumab durchgeführt. Dabei wurde eine Verbesserung des Progressionsfreien Überlebens (HR = 0.56, 95%; CI: 0.34–0.91) als auch des Gesamtüberlebens (HR = 0.58, 95% CI, 0.36–0.94) festgestellt bei Patienten die vorher eine RT erhielten. Eine SBRT wurde dabei in 29% der Fälle angewendet (17). Eine weitere Studie mit stereotaktischer Bestrahlung und sequentieller Therapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit multimetastasierten soliden Tumoren ergab ein Ansprechen in nicht bestrahlten Metastasen von bis zu 27% sowie ein globales Ansprechen von 13.2%. Diese Resultate in einer sehr heterogenen Gruppe sowie unabhängig vom PD-L1 Status sind vielversprechend und unterstützen zukünftige Studien die eine SBRT mit einer Immuntherapie kombinieren (18).

Da ca. 50% der Männer im Alter über 50 Jahren Prostata-Tumorzellträger sind, aber nur 8% zeitlebens daran erkranken werden, basiert die differenzierte Prostatakrebsvorsorge insbesondere auf Daten der fast 2 Jahrzehnte langen, prospektiv randomisierten ERSPC- und PLCO-Studien mit evidenzbasierter Mortalitätsreduktion und Unterscheidung von relevanten vs. insignifikanten Prostatakarzinomen (P-CA). Klinische Konsequenz ist nach einem «informed consent»-Gespräch das im Risikoalter 45-50 Jahren beginnende kostengünstige sog. «organisierte PSA-Finetuning» mit Einsatz der aus der ERSPC entwickelten Risiko-Kalkulatoren (SWOT Rotterdam/ProstateCheck Aargau) zur Festlegung der Kontrollintervalle bzw. weiterer notwendiger Abklärungen.

Da PSA bei Männern mit kleineren Prostatae ein optimaler Risiko-Parameter für die Langzeitentwicklung (15-20 Jahre) eines relevanten Karzinoms ist, können Kontrollintervalle bei mehr als der Hälfte der Männer durch die Kalkulatoren auf bis zu 4-6 Jahre ausgedehnt werden. Neben PSA und freiem PSA bieten andere Kallikreine keine wesentlichen Zusatzinformationen zu den Kalkulatoren. Bei weiteren Abklärungen ist das MRI der Prostata in der Diskussion als Direktuntersuchung vor einer Biopsie, es ist spätestens vor der Rebiopsie indiziert. Genetische Untersuchungen von Mutationen (SNPs) müssen weiter validiert werden, um in ihrer klinischen Bedeutung einen Stand in der Diagnostik zu erlangen. Die Vorsorge verliert ihren Wert bei einer Lebenserwartung von weniger als 10 Jahren.

PSA-Screening reduziert die Prostatakarzinom-Mortalität

Die langjährigen Diskussionen zwischen den Ergebnissen der prospektiv randomisierten Vorsorgestudien ERSPC und PLCO zeigen schlussendlich, dass in beiden Studien eine Mortalitätsreduktion von 25-32% nach 11 Jahren besteht (1). Die schon 2012 von uns beschriebene, das Ergebnis verzerrende extrem hohe Kontaminationsrate des PLCO-Kontrollarms, hat erst vor 2 Jahren Eingang in die Korrektur des PLCO Trials gefunden (2). Die ERSPC-Daten dokumentieren zudem, dass mit längerer Beobachtungsdauer sich die NND (Number Necessary to diagnose) von 76 (9 Jahre) auf 34 (11 Jahre), 26 (13 Jahre) und 18 (16 Jahre) weiter reduziert (2,3,4). Die 16-Jahres Ergebnisse werden in Bälde publiziert. In einer separaten populationsbasierten Kohorten-Studie beträgt die NND 16 für PSA Screening zwischen 50-54 Jahren. Verglichen mit den retrospektiven Malmö-Daten (absolut kein Screening) ist die Mortalität um 71% reduziert (6). Die USPSTF hat mittlerweile ihre Recommendation D auf C im 2017 umgestellt.

PSA ist «der» Gatekeeper für das Langzeitrisiko einer Prostatakarzinom-Entwicklung.

Die Frage des Finetunings in Bezug auf PSA-Kontrollintervalle lässt sich anhand retrospektiver (7) und prospektiver Daten (PLCO, Swiss ERSPC; Rotterdam ERSPC) wesentlich optimaler handhaben (Tab. 1). Dabei präsentiert sich der PSA-Wert als Prognoseparameter für das Langzeitrisiko der Entwicklung eines Prostatakarzinoms. Vickers et al konnten in einer Case Control Study dokumentieren, dass z.B. die oberste 10% Percentile im Alter 45-49 (PSA >1.6ng/ml) insgesamt 44% aller P-Ca-Toten nach 25 Jahren ausmacht (6). Umgekehrt zeigen Männer mit Werten < 1.0ng/ml (50% der Probanden) im PLCO, ERSPC Aargau und Rotterdam ERSPC nach 5, 8 bzw. 11 Jahren so gut wie nie ein Karzinom: 0%; 0,12% bzw. 0.36% liegt kumulativ ein aggressives P-Ca vor (?) (Tab.1.). D.h. es gibt eine grosse Gruppe von Männern, deren Kontrollintervalle auf ca. 5 und mehr Jahre verlängert werden können (8,9). Auch in der Gruppe PSA 1-1.9ng/ml können die u.g. Kalkulatoren Kontrollintervalle über ein/zwei Jahre hinaus verlängern. Dies ermöglicht die fehlende PSA-Ausschüttung bei nicht oder nur minim vorhandener benigner Prostatahyperplasie, die bei grösseren Hyperplasien einen Tumor kaschieren würde. Der PSA-Wert charakterisiert dadurch deutlicher die periphere Zone, wo am häufigsten die Karzinome entstehen (10).

Individuell «organisiertes PSA-Finetuning» ist besser als opportunistisches Gelegenheitsscreening zum Sichern des kurativen «Window of opportunity»

Es stellt sich die Frage, welche Form des Screenings die besten Ergebnisse erzielt? Dabei ist zu beachten, dass es ein «Window of Opportunity» mit kurativer Intention gibt, das nur durch kontinuierliches, aber nicht starres Follow up getroffen werden kann. Zu häufige Tests beinhalten die Gefahr der Überdiagnostik, zu seltene die des Verpassens. Ergebnisse der prospektiven Multicenter CAP-Studie dokumentieren, dass eine nur einmalige PSA-Messung die P-CA-Mortalität nach 10 Jahren nicht beeinflusst (11). Die Ergebnisse des Kontrollarms der Schwedischen ERSPC-Teilnehmer bestätigen, dass opportunistisches, unorganisiertes Screening dem organisierten unterlegen ist. Die Kontamination im Kontrollarm führte zu einer doppelt so hohen Inzidenz als erwartet, hatte jedoch nur einen minimalen Effekt auf die Mortalität. Im organisierten Screening Arm ging die Mortalität jedoch um 42% zurück (12).

Nutzen multiparametrischer Risikokalkulatoren, um Kontrollintervalle bzw. Indikationen zur weiteren Abklärung festzulegen

In Rotterdam und Aarau sind die initialen PSA-Messungen und deren Follow up nach 4, 8 und 12 Jahren in Risikokalkulatoren eingeflossen. Neben PSA können freies PSA (interessant bei kleinen Prostatae), digitale rektale Untersuchung, Alter, Familienanamnese und das Prostatavolumen mitberücksichtigt werden (13). Einerseits werden Kontrollintervalle verlängert, andererseits Biopsien gespart. Cave vor der Benutzung des amerikanischen PCPT-Kalkulators, der lediglich eine einmalige statische, bioptische Entdeckungswahrscheinlichkeit eines Karzinoms angibt und bei fehlendem FU keine Aussage zur klinischen Wertigkeit des Befundes machen kann. Z.B. wird das Karzinomrisiko für PSA < 0.9 ng / ml mit 10% angegeben, obwohl klinisch in 11 Jahren lediglich 0.36% kumulativ ein Karzinom entwickeln (Tab.1.) (14). – Der Einsatz von 4 Kallekreinen (4K) Score war dem Rotterdam-Kalkulator nicht überlegen(15).
Aktuell ist der erste Kalkulator mit jeweiligem MRI-Ergebnis verfügbar (MRI–ERSPC-RC4), der 36% der Biopsien spart, dafür 4% der aggressiven Tumore übersieht (16). Er beruht auf 2 Tesla-Geräten und ist sicher noch verbesserungswürdig. Die Rolle von Genommarkern für den Einsatz in der Diagnostik und Prognostik sind ermutigend im Sinne einer Zusatzinformation, müssen in Multi-Center-Studien jedoch noch validiert werden, bevor der Einzug in die Klinik stattfinden kann (17).

mpMRI spätestens vor der Rebiopsie

Auch wenn die Leitlinien der EAU und DGU das mpMRI erst vor der Re-Biopsie empfehlen, so tritt in der täglichen Praxis die Untersuchung gehäuft schon direkt nach der Risikostratifizierung ein. Wenn mpMRI, sollte es mit einem 3-Tesla durchgeführt werden. Sog. Ultraschall-Fusions-gesteuerte randomisierte Biopsien incl. mpMRI auffälliger Target-Biopsien sind z.Zt. State of the Art. Bei blandem mpMRI darf nicht auf die randomisierte Biopsie verzichtet werden, da ca. 20% P-Ca peripher übersehen werden (18). Die Anzahl Biopsien sowie der Zugangsweg transrektal vs. trans-
perineal sind in der Diskussion. Leider wird auch immer öfter ausserhalb von Studien die komplette bioptische, histologische Abbildung der Prostata durch eine sog. Template-Biopsie erhoben (n = 30-50 Biopsien), so dass die gefundene Inzidenz dann nahe an die autoptische Prävalenz von 50-80% reicht. Auswuchs ist mittlerweile eine bioptische Inzidenz von beispielsweise 47% vermeintlich relevanten Karzinomen, wenn Autoren bei einem PSA von median 5.9ng/ml trotz einer niedrigen PSA-Dichte von nur 0.12 von einem klinisch relevanten Karzinom sprechen (19). Die bisherigen Kriterien für insignifikante Karzinome zur Einleitung einer Active-Surveillance-Therapie sind unter diesen Umständen zu strikt (Epstein, PRIAS) und sollten unbedingt revidiert werden, da sie ohne mpMRI und lediglich mit 12 randomisierten Biopsien erstellt wurden.

Die PARP-Inhibitoren sind auf einem raschen Vormarsch bei all den Malignomen, bei denen die DNA-Reparatur genetisch gestört ist. Das seröse, wenig differenzierte Ovarialkarzinom hat genau diese Voraussetzungen vorab bei den BRCA-mutierten Patientinnen, aber nicht nur. Die Erhaltungstherapie nach einer erfolgreichen platinhaltigen Ersttherapie ist nun für Lynparza® (Olaparib) mit einer sehr eindrücklichen Reduktion des Rezidivrisikos von 70% nach 41 Monaten Follow-up dokumentiert und weist den Weg zu einer wertvollen Prognoseverbesserung, wie wir sie bisher nicht kannten. Patientinnen mit einem FIGO III und IV serösen high grade-Karzinom des Ovars haben bis anhin eine sehr unbefriedigende Prognose und die 5-Jahres Überlebensrate ist nur ca. 20% für FIGO III bzw. 5% für FIGO IV.

Ein therapeutischer Vorteil von 2 Jahren oder mehr verlängertem, progressionsfreiem Überleben ist für jede fortgeschrittene Tumorerkrankung ein aussergewöhnlich bedeutsamer Erfolg von hohem potentiellem klinischem Nutzen. Dies insbesondere, wenn diese Therapie in diesem Ausmass alternativlos ist, eine akzeptable Verträglichkeit aufweist und somit auch eine hohe Akzeptanz bei den Patientinnen erwarten lässt. Dies trifft in hohem Mass für die Erhaltungstherapie mit den PARP-Inhibitoren zu bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, platin-sensitivem, rezidiviertem, high-grade serösem Ovarialkarzinom im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission. Dabei zeigen neuere Daten, dass nicht nur BRCA-mutierte seröse high-grade Formen von Ovarial-, Tuben- und Endometriumkarzinom-Patientinnen davon profitieren. Die am ESMO präsentierte SOLO1-Studie mit der Erhaltungstherapie mit Lynparza® (Olaparib) bei BRCA-mutierten Patientinnen mit FIGO III und IV high grade serösen Ovarial-,Tuben und Endometriumkarzinomen zeigt hier den Weg. War bisher für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen serösen high-grade Ovarial-Tuben- oder Endometriumkarzinom die Weiterbehandlung nach einer Primärtherapie mit Carboplatin und Paclitaxel ohne Avastin und in der Folge einer Monotherapie mit Avastin (15 mg / kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen) eine Option von eher bescheidenem therapeutischem Nutzen von wenigen Monaten, so zeigt die Studie SOLO1 (NCT01844986) mit einer oralen Erhaltungstherapie mit Lynparza® (Olaparib) hier einen wesentlich bedeutsameren PFS-Vorteil und dies wird künftig für viele Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom die Situation verbessern und zu einem neuen Standard werden (1).

PARP-Inhibitoren

Heute sind bereits drei PARP-Inhibitoren auf dem Markt in den USA (Olaparib, Niraparib and Rucaparib). Mindestens zwei weitere, Talazoparib und Veliparib, sind in der klinischen Pipeline mit bisher positiven Resultaten und dürften bald die verbleibenden Indikations-Lücken anpeilen (2).
Lynparza® (Olaparib), der erste zugelassenen PARP-Inhibitor, ist ein starker Inhibitor der humanen Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie das Wachstum diverser Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo. PARP-Enzyme werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1- und BRCA2-Proteine erforderlich sind. Ist die HRR defekt, z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg, spricht man von einer HRD (Homologous recombination deficiency). So können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mehr über HRR repariert werden und die Zellen sterben ab (3).

SOLO1-Studie mit Lynparza® (Olaparib) als Erstlinien-Erhaltungstherapie

Diese wegweisende, internationale, auf mehreren Kontinenten durchgeführte grosse Studie wurde erstmals am ESMO 2018 präsentiert und die Publikation erfolgte bereits Ende 2018 im NEJM, obwohl die mediane Beobachtungsdauer mit 41 Monaten noch zu kurz war, um definitive Überlebensdaten zu dokumentieren (1). Es wurden in dieser randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase 3 SOLO1-Studie total 1084 Patientinnen gescreent und schliesslich 391 BRCA-mutierte Frauen mit Stadium FIGO III und IV, Ovarial-, Tuben- oder Endometriumkarzinom mit einer partiellen oder kompletten Remission nach einer platinhaltigen Primärtherapie in einer 2:1 Randomisierung mit oral Lynparza® (n: 260) oder Placebo (n:131) während 2 Jahren behandelt. Lynparza® war nicht Teil der kombinierten Primärtherapie. Die Dosis betrug 300mg Lynparza® 2 x täglich für 2 Jahre. Zu beachten ist, das Lynparza mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden muss und danach sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen. Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder durch eine zentral oder lokal durchgeführte Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe in einem lokalen Test. Der BRCA-Status aller Patientinnen wurde soweit möglich mithilfe des Myriad Integrated BRACAnalysis® Tests, des Myriad BRACAnalysis CDx® oder des FoundationOne CDxTM Clinical Trial Assay der Foundation Medicine überprüft.
Der primäre Endpunkt war das vom Untersucher dokumentierte PFS gemessen ab Randomisierung. Die sekundären Endpunkte umfassten das PFS2 (Zeit ab Randomisierung bis zur 2. Progression), die Lebensqualität und das Gesamtüberleben. Die mediane Beobachtungszeit betrug 41 Monate. Beobachtet wurden die bereits bekannten bisher beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10%) wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Schwindel. Die häufigsten Grade ≥ 3 Nebenwirkungen waren Anämie (22%) und Neutropenie (8%). Eine AML wurde bei 3 in der Verumgruppe und bei keiner Patientin der Placebogruppe dokumentiert. Langzeitresultate sind nun notwendig, um diese Beobachtung einordnen zu können. Die erhobenen Lebensqualitätsdaten zeigten keinen Unterschied in den beiden Behandlungsarmen.
In SOLO1 zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Investigator beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf der Kaplan-Meier-Berechnung betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo.
Auch wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 mit einer HR von 0,50 (95%-KI 0,35–0,72; p = 0,0002; Median nicht erreicht für Lynparza® versus 41,9 Monate für Placebo) beobachtet, was darauf hinweist, dass der beobachtete Vorteil der Erhaltungstherapie mit Lynparza® auch bei der nachfolgenden Therapie anhielt.
Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die Interimsdaten zum OS mit Ereignissen bei 82/391 (21%) Patientinnen noch unreif (HR 0,95; 95%-KI 0,60–1,53; Median OS nicht erreicht). Bei den mit Lynparza® behandelten Patientinnen wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung der TFST (time to first subsequent therapy or death) verzeichnet (HR 0,30; 95%- 0.30; 95% CI: 0.23 zu 0.41; P< 0.001). Im Dendrogramm zeigt sich zudem eindrücklich, dass auch in der Subgruppenanalyse alle bezüglich PFS deutlich profitiert haben:
In der Zwischenzeit wissen wir aber, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation von den PARP-Inhibitoren profitieren. Die Firmen AstraZeneca und MSD führen derzeit weitere Studien beim Ovarialkarzinom durch, einschliesslich der laufenden Phase-III-Studie PAOLA-1. Diese Studie untersucht die Erhaltungstherapie von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab vs. Bevacizumab mit Placebo nach einer primär Platin-basierten Chemotherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, unabhängig von ihrem BRCA-Status. Erste Ergebnisse sollten im zweiten Halbjahr 2019 erwartet werden.

Zejula® (Niraparib) ohne BRCA-Mutation zugelassen nach Vorbehandlung

Neben Lyparza mit der bereits vorliegenden, von Swissmedic zugelassenen Indikation (4). Zur Erhaltungstherapie (Mo-notherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierten Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.
ist in der Schweiz bei Patientinnen bei platinsensitivem, vorbehandelten Ovarialkarzi-nom Zejula® (Niraparib) als Erhaltungstherapie ebenfalls wie folgt zugelassen: Zejula® (Niraparib) ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.

Anwendung

Die Behandlung mit Zejula® muss durch einen in der Anwendung antineoplastischer Medikamente erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die Anfangsdosis von Zejula® beträgt zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.
Die BRCA-Mutation ist hier also keine Voraussetzung!
Die noch laufende randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie ENGOT-OV26/PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit Zejula® (Niraparib) nun in der Erstlinientherapie, nämlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), die auf die Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Sie erhalten, analog der SOLO1-Studie mit Lynparza® in einer 2:1 Randomisierung täglich 300 mg Niraparib als Dauertherapie in 28-tägigen Zyklen oder Placebo. Alle Patientinnen werden auf eine Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) des Tumors getestet. Primärer Endpunkt ist das PFS bei HRD-positiven Patientinnen.

Zusammenfassend

haben wir nun sowohl in der Erstlinien wie auch in der Folgetherapie bei platinsensitiven Patientinnen mit Rezidiv bei einem high-grade Ovarial-Tuben- oder Endometriumkarzinom eine wichtige Behandlungsoption mehr mit einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor, welche das Potential hat, die Prognose dieser Patientinnen in einem bedeutsamen Ausmass zu verbessern. Kombinationen mit neueren Angiogeneseinhibitoren wie Cediranib oder der Einsatz von Checkpointinhibitoren in dieser Situation sind weitere spannende Herausforderungen.