Der Bedarf an Mikronährstoffen und Vitaminen, besonders für Eisen, Folsäure, Vitamin D, Jod und Kalzium, steigt in der Schwangerschaft exponentiell im Gegensatz zu der geringen Erhöhung an Kalorien und Makronährstoffen von ca. 10%. Das Gefälle zwischen dem gesteigerten Bedarf und der Verfügbarkeit an entsprechenden Mikronährstoffen für Schwangere in einkommensschwachen Ländern, resp. dem Ernährungsverhalten in einkommensreichen Ländern, ist gross. In beiden Fällen ergibt sich häufig ein Mangel an Nährstoffen.

The WHO recommends multivitamin supplementation in those pregnant women who have a high prevalence of nutrient deficiencies to reduce the risk of low birth weight (LBW) and small for gestational age (SGA) (1,2). In countries with adequate nutrition, a lack of vitamins may arise for the following reasons (3):

• High calorie diet with low vitamin content
• Obesity with relative vitamin deficiency
• Inadequate or late adjustment of diet in pregnancy
• Specific pregnancy disorders such as hyperemesis gravidarum
• Pregnancy after bariatric surgery
• Pregnant women with increased needs

Folic acid and vitamin B12

The need for folic acid increases by 50-80% during pregnancy and this increase can only be partially compensated for by increased absorption of folic acid-rich food. Folic acid is responsible for DNA synthesis, cell replication on the one hand and methylation processes on DNA, but also on proteins and other molecules. Folic acid and vitamin B12 are involved in the conversion of homocysteine ​​to methionine.
Folic acid supplementation at 400-600 μg / d – two months pre-conception to 3 months after conception – has shown an 80% reduction in cranial (anencephalus, encephalocele) and caudal neural tube defects (NRD) (spina bifida, myelomeningocele) in randomized trials (RCTs). shown (4). The risk of recurrence can also be reduced by 67% by folic acid supplementation (4-5 mg / d). A reduction in other fissures or other malformations (cardiac, urogenital) could be demonstrated only in some studies. Meta-analyzes and systematic reviews show that folic acid supplementation reduces the risk of autism disease by 33% and can reduce the risk for SGA children (5, 6). Recent work has also shown an association between maternal folate intake and first-trimester embryonic growth (7). The influence of folic acid on DNA methylation and thus also epigenetic modulation of the expression of genes associated with metabolism, growth, and appetite regulation may also explain the influence on diseases that only occur in adults (8). Apart from the risk of malformation, a folic acid deficiency or an increase in homocysteine ​​is associated with vascular endothelial damage such as abortion, vascular diseases, neurological disorders, diabetes and carcinomas outside of pregnancy (9).

Folsäure liegt in drei verschiedenen Formen vor (10):

• Synthetisch produzierte Folsäure wird in über 50 Ländern (z.B. USA, Kanada) seit 1998 in Lebensmitteln verwendet. Sie wird allein oder in Kombination mit Multivitaminen zur Supplementierung in der Schwangerschaft angeboten. Nach intrazellulärer Aufnahme ist eine enzymatisch gesteuerte Umwandlung in das 5 Methyl-Tetrahydrofolat notwendig.
• Folsäure liegt in seiner biologischen Form in der Nahrung als 5- Formyl-Tetrahydrofolat vor. Hauptvertreter sind Weizenkeime, Sonnenblumenkerne, Linsen, Tomaten, Orangen und grünes Gemüse.
• 5 Methyl-Tetrahydrofolat ist die aktive Form der Folsäure.

20-40% der Kaukasier in den USA, 10-14% aller Spanier und Italiener, aber nur 2% aller Schwarzafrikaner aus Subsahara-Afrika weisen einen Polymorphismus in der Synthese der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) auf (11). In der heterozygoten Form führt dies zu einer Aktivitätseinschränkung der normalen Enzymfunktion um 30%, in seiner homozygoten Form um 50-60%. Die synthetisch hergestellte Folsäure benötigt bei der Umwandlung in die aktive Form die MTHFR. Liegt ein Polymorphismus dieses Enzyms vor, ist sowohl die Resorption als auch die Umwandlung der Folsäure reduziert. Eine Metanalyse konnte zeigen, dass die OR für Neuralrohrdefekte mit 1.03 (1.09-1.56) erhöht ist, wenn bei der Mutter ein MTHFR Polymorphismus vorliegt (12).
Folsäureantagonisten wie Methotrexat oder Trimethoprim reduzieren ebenfalls die intestinale Absorption von Folsäure via Blockierung der Dihydrofolatreduktase.
Ein Mangel an Vitamin B12 kann wie ein Folsäuremangel zu einer megaloblastären (MCV > 100fl/Zelle) Anämie führen. Eine Folsäuresupplementierung korrigiert die Anämie, kann aber zu einer Progression neurologischer Symptome (Neuropathie, Parästhesien, Muskelparesen, depressive Verstimmung) führen, die bei einem Vitamin B12 Mangel auftreten können. Somit wird der Vitamin B12 Mangel maskiert. Liegt eine makrozytäre Anämie vor, sollte vor Folsäuresupplementierung der Vitamin B12 Status erhoben werden (13).
Hinweise für ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinom oder kolorektale Karzinome nach Folsäureeinnahme (bis max. 5mg/d) während der Schwangerschaft haben sich in einer 35 Jahre Follow up Studie nicht gezeigt (14).

Vitamin B1 (Thiamin)

Thiamin ist ein wasserlösliches Vitamin mit einer kurzen Halbwertzeit von 10-20 Tagen. Die gespeicherte Gesamtmenge an Thiamin beträgt 30 mg. Die tägliche notwendige Zufuhr beträgt 1.4 mg, in der Schwangerschaft steigt der Bedarf nur gering um zusätzliche 0.3 mg/Tag. Der Bedarf für den Kohlenhydratstoffwechsel im Gehirn steigt jedoch in der Schwangerschaft um 45%. Vitamin B1 spielt bei der Energiegewinnung aus Glucose eine Rolle. Thiaminmangel führt zu einem eingeschränkten oxydativen und Energiemetabolismus. Unbehandelt können irreversible neurologische Störungen auftreten, unter anderem die Wernicke Enzephalopathie (Trias aus Ataxie, Nystagmus, Enzephalopathie).
Ausserhalb der Schwangerschaft zeigt sich ein Thiaminmangel bei schwerem Alkoholismus. In der Schwangerschaft sind zwei klinische Situationen bekannt (16):
1. Hyperemesis
a. Prolongiert mehr als 4 Wochen, Beginn nach 10 SSW
b. Unter totaler parenteraler Ernährung (17)
2. Schwangerschaft nach bariatrischem Eingriff ohne Substitution
Die Prodrome der Wernicke Enzephalopathie sind dieselben wie bei einer Hyperemesis gravidarum und können zu einer verzögerten Diagnose führen: Inappetenz, Übelkeit und Erbrechen. Dazu kommen aber noch unscharfes Sehen oder Doppelbilder. Im Durchschnitt hatten diese Patientinnen einen Gewichtsverlust von mehr als 12 kg, bevor sie eine Wernicke Enzephalopathie entwickelten. Bei Hyperemesis gravidarum wird von den meisten Fachgesellschaften eine prophylaktische Gabe von 100 mg Thiamin intravenös oder intramuskulär empfohlen. Bei akuten Zeichen für eine Wernicke Enzephalopathie sollten 3 x 50 mg/d Thiamin appliziert werden, bis zum Verschwinden der Symptome (18-20).

Eisen

Der Bedarf an Eisen verdoppelt sich in der Schwangerschaft und kann nur teilweise durch Steigerung der Resorption aus dem Dünndarm kompensiert werden. Die WHO schätzt, dass 45 Mio. Schwangere von einer Eisenmangelanämie betroffen sind (21). In Ländern mit niedrigem Einkommen ist fast jede Schwangere betroffen, in den einkommensstarken Ländern ca. 40%. Eine präventive Eisensupplementierung reduziert eine maternale Anämie um 70% (22). In der Schweiz existiert ein Screening auf Eisenmangel in der Frühschwangerschaft (Serum Ferritinbestimmung < 30 µg/l bei normalem CRP), um damit eine unnötige Eisensupplementierung zu vermeiden bzw. vor Eintreten einer Anämie präventiv zu behandeln. Es ist bekannt, dass die Anämie in Abhängigkeit des Schweregrades, einen bedeutenden Risikofaktor in Bezug auf die mütterliche und fetale Morbidität und Mortalität darstellt. Hierzu gehören auf der fetalen Seite eine erhöhte Frühgeburtsrate, intrauterine Wachstumsretardierung und verminderte neonatale Eisenspeicher im Falle einer Eisenmangelanämie der Mutter. Zu den mütterlichen Risiken gehören: erhöhtes Infektionsrisiko, verminderte Blutreserven bei der Geburt und damit ein erhöhtes Risiko der Fremdblutgabe bei grösserem Blutverlust, kardiovaskuläre Belastung, Anämie Symptome, verminderte Milchproduktion im Wochenbett, erhöhtes Risiko für postpartale Depressionen, verminderte mütterliche Eisenspeicher postpartal und in der Folgezeit (23). Da heutzutage eine Vielzahl der Sectiones geplant ist, bietet die frühe Eisensupplementierung bei Eisenmangel im Sinn eines geburtshilflichen «patient blood management» eine optimale Möglichkeit, eine präoperative Eisenmangelanämie und damit unnötige Bluttransfusionen zu vermeiden.

Eisen liegt in verschiedenen Formen vor:

• Orale Monopräparate (Dragée, Kapseln, Tropfen, Sirup):
• Zweiwertiges Eisen (Fe2 + ): bessere Absorption, mehr Nebenwirkungen
• Dreiwertiges Eisen (Fe3 + )

Intravenöse Therapie:

• Eisen- Carboxymaltose
• Eisen- Saccharat

Vitamin D

Je früher, desto besser, lautet die Überschrift im The Lancet Diabetes/Endocrinology (25). Diese Aussage bezog sich auf eine Studie, bei der eine Relation zwischen dem Vit. D Spiegel präkonzeptionell und der Rate an Lebendgeburten gefunden wurde. Das sogenannte Sonnenscheinvitamin ist dafür bekannt, dass es für den maternalen Kalziumstoffwechsel und damit für den fetalen Knochen und Muskelaufbau verantwortlich ist. Es besitzt darüber hinaus antiproliferative und immunmodulierende Eigenschaften. Nur ein Viertel wird via Nahrung aufgenommen, drei Viertel durch Eigensynthese, abhängig von der Sonnenexposition. Gemäss dem Bericht der eidgenössischen Ernährungskommission wird eine generelle Supplementierung bei Schwangeren mit 600 IU/d empfohlen, eine Vit. D Bestimmung bei allen Risikogruppen, die ein erhöhtes Risiko für einen Vit. D Mangel haben (26). Dazu zählen dunkelhäutige Schwangere, Frauen mit geringer Lichtexposition, erhöhtem Risiko für Präeklampsie, Gestationsdiabetes, Malabsorptionssyndrom, Niereninsuffizienz, Einnahme von Vit. D hemmenden Medikamenten oder Mehrlingsschwangerschaften. Als Vit. D Mangel wird ein 25-Hydroxyvitamin D Wert unter 50 nmol/l, ein ausgeprägter Mangel unter 25 nmol/l bezeichnet. Der Tagesbedarf inklusive Supplementierung und Nahrungsmittel sollte bei 1000-2000 IU/d liegen.

Vitaminsupplementierung bei Schwangeren nach bariatrischen Eingriffen

Die Anzahl bariatrischer Eingriffe hat sich innerhalb von 7 Jahren in den USA verzehnfacht und betrifft in 80% Frauen, in der Hälfte Frauen im reproduktiven Alter. Schwangerschaften mit erfolgreicher Gewichtsabnahme nach bariatrischen Eingriffen haben weniger Schwangerschaftskomplikationen, seltener eine Präeklampsie oder Gestationsdiabetes (27). Wenn chirurgische malabsorptive Massnahmen (Magenbypass, Biliopankreatische Diversion) bei den bariatrischen Eingriffen angewendet werden, beeinflussen sie die Resorption von Makro- und Mikronutrients. Die Ausschaltung von Teilen des Dünndarms mit verdauungsfördernden Enzymen reduziert die Aufnahme der fettlöslichen Vitamine (D, B1 und B12) sowie bedeutsamer Spurenelemente (Eisen, Zink, Magnesium und Kalzium). Die wichtigsten Vitamine bzw. Mineralstoffe, die in der Schwangerschaftskontrolle kontrolliert und trotz empfohlener Einnahme eines Multivitamins eventuell substituiert werden müssen, sind nachfolgend aufgeführt: (28, 29)
Eisen: das Risiko für Eisenmangelanämien ist erhöht. Sowohl präkonzeptionell als auch in jedem Trimenon sollten Serum Ferritinwerte kontrolliert werden. Der Bedarf liegt zwischen 100-200 mg/d.
Vitamin B1: 12-15 mg/d oder entsprechendes Multivitamin, entsprechende Erhöhung auf 200-300 mg/ bei prolongiertem Erbrechen.
Vitamin B12: Der Vitamin B12 Spiegel sollte alle 3 Monate während der Schwangerschaft kontrolliert werden. Eine Vit. B 12 Therapie ist sowohl mit einer 4-12 wöchentlichen i.m. Injektionen von 1000 µg als auch mit einer sublingualen Applikation von 350 µg/d oder oralen täglichen Gabe von 1000 µg möglich.
Vitamin D3 und Kalzium: Bei Adipositas ist der Vit. D 3 Spiegel in bis zu 74% präoperativ erniedrigt, auf Grund des tiefen Vit. D3 und Kalziumspiegels kommt es oft zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus mit Anstieg des Parathormons. Für eine normale fetale Knochenmineralisation ist nach bariatrischen Eingriffen eine Vit. D 3 Supplementation von 800-1000 IE Vit. D3/d und eine Kalziumsupplementierung zwischen 1000-2000 mg Kalziumzitrat/d mit Verlaufskontrollen notwendig.
Folsäure: Die Standardeinnahme von 400 µg/d Folsäure gilt auch nach bariatrischen Eingriffen, eine höhere Dosierung ist nur bei erniedrigtem Folatspiegel zu empfehlen. Präkonzeptionell werden bis zu 5mg/d bis zur 12. SSW empfohlen.
Vitamin A: Eine zusätzliche Substitution ist nicht erforderlich. Keine Retinol basierten Vit. A Präparate, Beta Carotin möglich.
Vitamin E und Vitamin K: Regelmässige Vitaminkontrollen werden empfohlen.
Zink: 15 µg /d werden zusätzlich empfohlen oder entsprechendes Multivitamin, Ratio 8-15 mg Zink zu 1mg Kupfer
Selen: im Mutlivitamin
Kupfer: im Multivitamin
Protein: eine Proteinzufuhr von 60 mg wird empfohlen.

Die PARP-Inhibitoren sind auf einem raschen Vormarsch bei all den Malignomen, bei denen die DNA-Reparatur genetisch gestört ist. Das seröse, wenig differenzierte Ovarialkarzinom hat genau diese Voraussetzungen vorab bei den BRCA-mutierten Patientinnen, aber nicht nur. Die Erhaltungstherapie nach einer erfolgreichen platinhaltigen Ersttherapie ist nun für Lynparza® (Olaparib) mit einer sehr eindrücklichen Reduktion des Rezidivrisikos von 70% nach 41 Monaten Follow-up dokumentiert und weist den Weg zu einer wertvollen Prognoseverbesserung, wie wir sie bisher nicht kannten. Patientinnen mit einem FIGO III und IV serösen high grade-Karzinom des Ovars haben bis anhin eine sehr unbefriedigende Prognose und die 5-Jahres Überlebensrate ist nur ca. 20% für FIGO III bez. 5% für FIGO IV.

A therapeutic benefit of 2 years or more of prolonged progression-free survival is an exceptionally significant achievement of high potential clinical benefit for any advanced tumor disease. This in particular, if this therapy is to no avail to this extent, has an acceptable tolerability and thus can also expect a high acceptance in the patients. This is highly true for PARP inhibitor maintenance therapy in patients with advanced, platinum-sensitive, relapsed, high-grade serous ovarian cancer following platinum-based chemotherapy in the presence of a complete or partial response. Recent data show that not only BRCA mutant serous high-grade forms of ovarian, Tube and endometrial carcinoma patients benefit from this. The SOLO1 study on maintenance therapy with Lynparza® (olaparib) presented in ESMO in BRCA-mutated patients with FIGO III and IV high grade serous ovarian, tubal and endometrial carcinomas shows the way here. Previously, for patients with advanced serous high-grade ovarian tube or endometrial carcinoma, follow-up to primary therapy with carboplatin and paclitaxel without Avastin and subsequent monotherapy with Avastin (15 mg / kg body weight once every 3 weeks) was an option rather modest therapeutic benefit of a few months,

PARP inhibitors

Today, there are already three PARP inhibitors on the US market (olaparib, niraparib and rucaparib). At least two more, talazoparib and veliparib, are in the clinical pipeline with positive results so far and should soon target the remaining indication gaps (2).
Lynparza® (olaparib), the first approved PARP inhibitor, is a potent inhibitor of human poly (ADP-ribose) polymerases (PARP-1, PARP-2 and PARP-3) and inhibits as monotherapy or in combination with chemotherapy the growth of various tumor cell lines in vitro and tumor growth in vivo. PARP enzymes are needed for the efficient repair of single strand breaks in DNA. In normal cells, these DNA double strand breaks are repaired via homologous recombination repair, which requires, inter alia, functional BRCA1 and BRCA2 proteins. If the HRR is defective, eg by pathogenic mutations in BRCA1 / 2 or other genes in the HRR signaling pathway, this is called HRD (Homologous recombination deficiency). Thus, DNA double strand breaks can no longer be repaired via HRR and the cells die (3).

SOLO1-Studie mit Lynparza® (Olaparib) als Erstlinien-Erhaltungstherapie

Diese wegweisende, internationale, auf mehreren Kontinenten durchgeführte grosse Studie wurde erstmals am ESMO 2018 präsentiert und die Publikation erfolgte bereits Ende 2018 im NEJM, obwohl die mediane Beobachtungsdauer mit 41 Monaten noch zu kurz war, um definitive Überlebensdaten zu dokumentieren (1). Es wurden in dieser randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase 3 SOLO1-Studie total 1084 Patientinnen gescreent und schliesslich 391 BRCA-mutierte Frauen mit Stadium FIGO III und IV, Ovarial-, Tuben- oder Endometriumkarzinom mit einer partiellen oder kompletten Remission nach einer platinhaltigen Primärtherapie in einer 2:1 Randomisierung mit oral Lynparza® (n: 260) oder Placebo (n:131) während 2 Jahren behandelt. Lynparza® war nicht Teil der kombinierten Primärtherapie. Die Dosis betrug 300mg Lynparza® 2 x täglich für 2 Jahre. Zu beachten ist, das Lynparza® mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden muss und danach sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen. Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder durch eine zentral oder lokal durchgeführte Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe in einem lokalen Test. Der BRCA-Status aller Patientinnen wurde soweit möglich mithilfe des Myriad Integrated BRACAnalysis® Tests, des Myriad BRACAnalysis CDx® oder des FoundationOne CDxTM Clinical Trial Assay der Foundation Medicine überprüft.
Der primäre Endpunkt war das vom Untersucher dokumentierte PFS gemessen ab Randomisierung. Die sekundären Endpunkte umfassten das PFS2 (Zeit ab Randomisierung bis zur 2. Progression), die Lebensqualität und das Gesamtüberleben. Die mediane Beobachtungszeit betrug 41 Monate. Beobachtet wurden die bereits bekannten bisher beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10%) wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Schwindel. Die häufigsten Grade ≥ 3 Nebenwirkungen waren Anämie (22%) und Neutropenie (8%). Eine AML wurde bei 3 in der Verumgruppe und bei keiner Patientin der Placebogruppe dokumentiert. Langzeitresultate sind nun notwendig, um diese Beobachtung einordnen zu können. Die erhobenen Lebensqualitätsdaten zeigten keinen Unterschied in den beiden Behandlungsarmen.
In SOLO1 zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Investigator beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf der Kaplan-Meier-Berechnung betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo.
Auch wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 mit einer HR von 0,50 (95%-KI 0,35–0,72; p = 0,0002; Median nicht erreicht für Lynparza® versus 41,9 Monate für Placebo) beobachtet, was darauf hinweist, dass der beobachtete Vorteil der Erhaltungstherapie mit Lynparza® auch bei der nachfolgenden Therapie anhielt.
Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die Interimsdaten zum OS mit Ereignissen bei 82/391 (21%) Patientinnen noch unreif (HR 0,95; 95%-KI 0,60–1,53; Median OS nicht erreicht). Bei den mit Lynparza® behandelten Patientinnen wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung der TFST (time to first subsequent therapy or death) verzeichnet (HR 0,30; 95%- 0.30; 95% CI: 0.23 zu 0.41; P< 0.001). Im Dendrogramm zeigt sich zudem eindrücklich, dass auch in der Subgruppenanalyse alle bezüglich PFS deutlich profitiert haben:
In der Zwischenzeit wissen wir aber, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation von den PARP-Inhibitoren profitieren. Die Firmen AstraZeneca und MSD führen derzeit weitere Studien beim Ovarialkarzinom durch, einschliesslich der laufenden Phase-III-Studie PAOLA-1. Diese Studie untersucht die Erhaltungstherapie von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab vs. Bevacizumab mit Placebo nach einer primär Platin-basierten Chemotherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, unabhängig von ihrem BRCA-Status. Erste Ergebnisse sollten im zweiten Halbjahr 2019 erwartet werden.

Zejula® (Niraparib) ohne BRCA-Mutation zugelassen nach Vorbehandlung

Neben Lyparza mit der bereits vorliegenden, von Swissmedic zugelassenen Indikation (4).
Zur Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierten Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.
ist in der Schweiz bei Patientinnen bei platinsensitivem, vorbehandelten Ovarialkarzinom Zejula® (Niraparib) als Erhaltungstherapie ebenfalls wie folgt zugelassen:
Zejula® (Niraparib) ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.

Anwendung

Die Behandlung mit Zejula® muss durch einen in der Anwendung antineoplastischer Medikamente erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die Anfangsdosis von Zejula® beträgt zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg. Die BRCA-Mutation ist hier also keine Voraussetzung! Die noch laufende randomisierte, Placebo-kontrol-lierte, doppelblinde Phase-III-Studie ENGOT-OV26/PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit Zejula® (Niraparib) nun in der Erstlinientherapie, nämlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), die auf die Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Sie erhalten, analog der SOLO1-Studie mit Lynparza® in einer 2:1 Randomisierung täglich 300 mg Niraparib als Dauertherapie in 28-tägigen Zyklen oder Placebo. Alle Patientinnen werden auf eine Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) des Tumors getestet. Primärer Endpunkt ist das PFS bei HRD-positiven Patientinnen.

Zusammenfassend

haben wir nun sowohl in der Erstlinien- wie auch in der Folgetherapie bei platinsensitiven Patientinnen mit Rezidiv bei einem high-grade Ovarial-Tuben- oder Endometriumkarzinom eine wichtige Behandlungsoption mehr mit einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor, welche das Potential hat, die Prognose dieser Patientinnen in einem bedeutsamen Ausmass zu verbessern. Kombinationen mit neueren Angiogeneseinhibitoren wie Cediranib oder der Einsatz von Checkpointinhibitoren in dieser Situation sind weitere spannende Herausforderungen.

Les infections sexuellement transmissibles (IST) représentent actuellement un problème de santé majeur au niveau mondial. Touchant la population féminine en âge de procréer la plus touchée, les IST ont un impact direct sur la santé reproductive, pouvant causer des complications en cours de grossesse chez la mère et le fœtus ainsi que le nouveau-né. La prise en charge est souvent multidisciplinaire, mais c’ est au gynécologue-obstétricien de savoir dépister, suivre, reconnaitre les signes d’ atteinte fœtale et maternelle et gérer l’ accouchement en cas d’ infection durant la grossesse.

Chlamydia trachomatis

Première IST notifiée par fréquence en cours de grossesse, l’ infection à Chlamydia est en augmentation, notamment chez les jeunes femmes entre 15 et 24 ans (11 000 nouveaux cas en Suisse en 2017) (1). Durant la grossesse l’ infection est souvent asymptomatique et de découverte fortuite. Des études ont trouvé une association avec un risque accru de fausse couche précoce (2, 3, 4), d’  accouchement prématuré, de retard de croissance intra-utérin (RCIU) et de mort in utéro (MIU) notamment dans les pays en voie de développement (5, 6, 7, 8). Le risque de transmission verticale à l’ accouchement est estimé à < 2 % (9; 10). Les manifestations cliniques chez le nouveau-né sont la conjonctivite (50 %) à 5-14 jours de vie et les atteintes respiratoires (5-15 %) à 3-7 semaines de vie. L’ endométrite du post-partum est rare. Un dépistage en début de grossesse s’ impose pour toute femme de moins de 25 ans, ayant des partenaires multiples et / ou antécédents d’ IST. Il est réalisé par PCR sur frottis cervical ou vaginal selon les recommandations suisses (11, 12). Le traitement de premier choix pendant la grossesse est une dose unique de Azythromicine 1g PO avec un frottis de contrôle à 6 semaines (13). Le traitement en dose unique doit être également proposé au(x) partenaire(s) sans nécessité de dépistage.

Herpes simplex (HSV)

La séropositivité de HSV (types 1 et 2 confondus) chez les femmes enceintes est d’ environ 70-80 % (14); l’ infection par HSV2 reste la plus fréquente au niveau génital. La grossesse ne modifie pas la symptomatologie. Durant la grossesse le risque de primo-infection génitale est de 1-5 % (20 % si partenaire séropositif) et favorisé par la co-infection avec une autre IST (15). Une transmission in utéro est possible, mais très rare, pouvant causer des lésions graves (microcéphalie, lésions oculaires) et MIU; un suivi échographique spécialisé n’ est pas indiqué. La transmission à l’ accouchement est plus fréquente (1/10 000 naissances vivantes aux USA). Le risque est environ de 60 % en cas de primo-infection proche de l’ accouchement (moins de 6 semaines) mais chute à < 3 % en cas de récurrence (notamment en cas de HSV1). Les symptômes néonataux sous forme soit disséminée, cérébrale ou SEM (skin-eyes-mouth disease) se manifestent jusqu’ à 4-6 semaines après l’ accouchement avec un taux de mortalité confondu de 35 % (16). Le dépistage systématique n’ a pas montré de bénéfices, cependant la recherche anamnestique doit être systématique. Il est recommandé de réaliser une césarienne si la primo-infection a eu lieu à l’ accouchement et jusqu’ à 6 semaines avant, dans un délais idéal < 4h de la rupture des membranes (RM). En cas de récurrence au niveau vulvaire à l’ accouchement, certains pays (UK) permettent un accouchement par voie basse (AVB) après discussion avec la patiente. En cas de lésions à distance de la vulve un AVB peut être indiqué après isolement des lésions ; une augmentation du risque de transmission par manœuvres invasives en cours de travail (pH scalp, amniotomie, instrumentation) reste controversée. En cas de rupture prématurée des membranes (RPM) < 37 SA et récurrence, une attitude expectative sous traitement antiviral peut être envisagée (17, 14, 18). Une prophylaxie est à introduire dès 36 SA (32 SA si risque d’ accouchement prématuré) en cas de primo-infection au 1er-2ème trimestre et de récurrences fréquentes (19). Le risque de transmission en post-natal est de 10 %, surtout par HSV1 (entourage). L’ allaitement maternel n’ est pas contre-indiqué.

Syphilis

Selon l’ OMS la syphilis est encore aujourd’ hui la 1ère cause d’ infection congénitale et la 2ème de mortalité in utéro (après le paludisme) au niveau mondial (20; 21). Dans les pays européens en 2017, l’ incidence de la syphilis congénitale était de 1.1/100 000 naissances (22); seulement 2 cas ont été déclarés en Suisse (1). Le dépistage durant la grossesse se fait au 1er trimestre (à contrôler au 3ème si groupe à risque) (23). Le diagnostic se fait par combinaison de tests tréponémiques (FTA, TPHA, ELISA) pour la détection, et non tréponémiques (RPR, VDRL) pour la datation de l’ infection et le suivi. En l’ absence de traitement, la transmission verticale se fait dès 11-16 SA par voie transplacentaire à tout stade de maladie (si syphilis récente > 50 %, si syphilis latente précoce 35 %, si tardive 8 %) et pendant toute la grossesse, avec risque d’ accouchement prématuré, MIU (par altération de la vascularisation placentaire), RCIU. On recherche une atteinte fœtale par échographie à partir de 20 SA avec, classiquement, hépatomégalie, anémie fœtale (augmentation pic systolique ACM, hydrops), placentomégalie, polyhydramnios. Une échographie normale n’ exclut pas une atteinte fœtale (24). Parmi les nouveau-nés atteints de syphilis congénitale, 35 % seront asymptomatiques à la naissance; dans 40 % des cas, en absence de traitement, ils développeront par la suite une hépatomégalie, des altérations hématologiques/osseuses/cutanées et des séquelles neurologiques/osseuses. Le traitement est 2.4 MU de Benzathine pénicilline G IM avec nombre de doses variable en fonction de l’ ancienneté de l’ infection, à tout moment de la grossesse (23). Le suivi se fait par décroissance des tests non tréponémiques et par amélioration échographique (25). La réaction d’ Herxheimer peut engendrer des contractions utérines, des anomalies du rythme et du RCIU. Le traitement sera donc à donner sous surveillance au 3ème trimestre. L’ allaitement n’ est pas contre-indiqué.

Neisseriae Gonorrhoeae (NG)

Avec 2800 cas déclarés en Suisse en 2017 (soit 4 % plus qu’ en 2016), laNG est la deuxième IST la plus fréquente (1). L’ incidence de l’ infection en cours de grossesse est d’ environ 4.9/100 femmes/année (26). Le dépistage par PCR sur frottis cervical n’ est pas systématique mais est à envisager en cas de groupes à risque, partenaires multiples ou co-infection par un autre IST (Chlamydia in primis). La transmission ascendante de l’ infection est responsable d’ une cervicite, pouvant entrainer dans des rares cas : une RPM, une chorioamniotite ou un accouchement prématuré. La transmission verticale se fait par contact avec le développement d’ une ophtalmite purulente chez le nouveau-né à 3-15 jours de vie. Le traitement est de 500mg de Ceftriaxone IM associé à une dose unique de Azithromycine 1g (réduisant la résistance à la Ceftriaxone et pour traiter une éventuelle co-infection par Chlamydia) (27, 28, 10). Un frottis de contrôle et le traitement pour le(s) partenaire(s) doivent être réalisés.

Trichmonas vaginalis

Non dépistée systématiquement et non déclarée, la trichomonase est une IST avec une incidence presque double par apport à la chlamydiose. Des pertes vaginales malodorantes jaunâtres et une irritation vaginale ne sont présentes que dans 20-30 % des cas (10). Le diagnostic se fait par visualisation du parasite au microscope sur échantillon frais à une sensibilité de 50 %; la PCR est le gold standard du diagnostic (29). L’ association avec un risque accru d’ accouchement prématuré reste controversée. Le traitement recommandé est une dose unique de Metronidazole 2 g à tout terme de la grossesse (partenaire inclus) même si le bénéfice sur les issues de la grossesse reste incertain (30; 31). D’anecdotiques cas d’ infection respiratoires chez le nouveau-né suite à une transmission verticale par contact direct ont été reportés.

Hépatite B (HBV)

La prévalence de AgHBs (+) chez les femmes enceintes en Suisse est <2 %. Le taux de transmission verticale en cas d’ absence de prophylaxie durant la grossesse est de 10-40 % en cas de AgHBs (+) ; il augmente à 70-90 % en cas de AgHBe (+). Ce taux est de 10 % si l’infection a été acquise au 1er trimestre, de 80-90 % au 3ème. Le risque de chronicité pour les nouveaux nés infectés est de 90 %. Durant la grossesse le dépistage est obligatoire et un traitement est possible en cas de AgHBs et AgHBe positifs et par forte virémie. Le nouveau-né de mère infectée (AgHBs positifs sans ou avec positivité pour AgHbe) doit recevoir dans les premières 12h de vie une immunisation active et passive pour réduire le risque de transmission (jusqu’ à 90 %). 2 doses supplémentaires de vaccin seront à donner au cours de 6 mois. L’ allaitement n’ est pas contre-indiqué. La vaccination en cours de grossesse peut être indiquée en cas de population à risque (32, 33, 34, 35, 36).

Hépatite C (HCV)

La prévalence de HCV chez les femmes enceintes est de 0.6-6 % au niveau mondial avec un taux de transmission verticale (in utéro et à l’ accouchement) de 2-8 %, surtout en cas de charge virale (CV) élevée (> 106). Le dépistage n’ est pas systématique. Le diagnostic se fait par recherche d’ Ac antiHCV et virémie. Aucun traitement n’ est actuellement envisageable durant la grossesse. La transmission à l’ accouchement semble être favorisée par les procédures invasives et RM > 6 h. L’ allaitement n’ est pas contre-indiqué (35, 37).

HIV

Le dépistage systématique, les traitements antiviraux, ainsi qu’ un suivi spécifique durant la grossesse, l’ accouchement et le post-partum a permis de réduire la transmission verticale de 25 à moins de 1 %. Voici les principales lignes directrices pour la prise en charge. Dépistage systématique au 1er trimestre et à chaque grossesse. Monitorer la charge virale avec un contrôle vers 36 SA en adaptant le traitement pour obtenir une charge indétectable; un traitement doit être instauré au plus vite et poursuivi jusqu’ à l’ accouchement, une supplémentation par Zidovudine à l’ accouchement est indiquée en cas de CV > 1000 copies / mL. L’ accouchement vaginal est le gold standard en cas de virémie <50copies/mL sans réserve pour les manœuvres obstétricales ni la durée du travail; la césarienne est réservée aux patientes avec une CV > 50 copies / mL ou découverte de l’ infection à l’ accouchement (idéalement dans un délai <4h si RM). L’ allaitement est envisageable en cas de CV négative et bonne compliance au traitement mais doit être discuté cas par cas (38, 39, 40).