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Leptomeningealer Befall durch solide Tumore

In einem früheren Artikel (info@onkologie 03.20) haben wir die Gründe für das zunehmende Interesse an Hirnmetastasen diskutiert, jetzt geht es um den leptomeningealen Befall von soliden Tumoren, ein verwandtes, jedoch nicht identisches Thema. Wiederum fallen drei Tumorentitäten besonders auf: 1. Mammakarzinome, hier vor allem triple negative (TN) mit schlechten prognostischen Eigenschaften und HER-2 positive Subtypen sowie solche mit einer lobulären Histologie 2. NSCLC, SCLC und 3. Melanome. Insgesamt diagnostiziert man einen leptomeningealen Befall bei ca. 5 -15% von soliden Tumoren, Tendenz steigend, bedingt durch längeres Überleben von Patienten der besonders betroffenen Tumorentitäten.

Dans un article précédent (info@onkologie 03.20), nous avons discuté des raisons de l’intérêt croissant pour les métastases cérébrales. Nous traitons maintenant de l’ implication leptoméningée des tumeurs solides, un sujet connexe mais non identique. Là encore, trois entités tumorales sont particulièrement frappantes : 1 . les carcinomes du sein, en particulier ceux à triple négatif avec de mauvaises propriétés pronostiques et les sous-types HER-2 positifs, ainsi que ceux avec une histologie lobulaire. 2. le NSCLC, le SCLC et 3. les mélanomes. Globalement, l’ atteinte leptoméningée est diagnostiquée dans environ 5 à 15 % des tumeurs solides, avec une tendance croissante, en raison de la plus longue survie des patients des entités tumorales particulièrement touchées.

Sucht man in der englischsprachigen Literatur nach dieser speziellen Tumormanifestation, so findet man Hinweise unter den Begriffen «Meningeosis carcinomatosa», «carcinomatous meningitis» «neoplastic meningitis», «leptomeningeal carcinomatosis» oder «leptomeningeal metastases».
Anatomisch handelt es sich um eine Infiltration von Tumorzellen in die Arachnoidea, den liquorhaltigen, subarachnoidalen Raum und die Pia mater. Diese Strukturen werden hämatogen durch die Blut-lepto­meningeale-Barriere erreicht, eine vaskuläre Struktur, bei der keine Bluthirnschranke ausgebildet ist. Des Weiteren können Tumorzellen vom Blut über den Plexus choroideus in die Ventrikel und den leptomeningealen Raum eindringen. Ausserdem ist eine direkte Tumorzell-Kontamination des Liquors und der Leptomeningen durch infiltrativ wachsende Hirnmetastasen möglich. Schlussendlich können Tumorzellen via Gefässe der Schädelkalotte, von Wirbelkörpern, über perineurale und perivaskuläre Routen einwandern. Eher selten werden die Leptomeningen iatrogen besiedelt, z.B. bei Resektionen im Kleinhirn. Verschiedene Barrieren im Bereich des ZNS behindern – zumindest teilweise – das Erreichen therapeutischer Konzentrationen vieler systemisch verabreichter Medikamente.

Diagnostik

Symptome können anfänglich diskret und zeitweise wechselnd ausgeprägt sein sowie mehrere Lokalisationen betreffen. Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Sehstörungen, Gangunsicherheit, Hirnnervenbefall, sensorische und motorische Defizite sind häufig, gelegentlich manifestiert sich eine Cauda equina Symptomatik. Klinische Symptome und ein entsprechender MR-Befund (Ganzachse) sind wegweisend, der Nachweis maligner Zellen im Liquor ist der diagnostische Goldstandard. Dabei ist zu beachten, dass die erste gewonnene Liquorprobe nur in ca. 50% diagnostisch ist und allenfalls wiederholt werden soll. Auf eine genügende Liquormenge (10ml) und eine rasche Verarbeitung des Materials (innerhalb einer Stunde) ist aus Qualitätsgründen zu achten. Tumormarker, falls beim Primärtumor bekannt, können im Liquor zu diagnostischen Zwecken und zur Verlaufskontrolle bestimmt werden. Liquor-Tumormarker reflektieren die intrathekale Produktion, die Konzentration ist dabei höher als die zeitgleich im Serum bestimmte. Hirnmetastasen und leptomeningealer Tumorbefall kommen in einem hohen Prozentsatz (um 50%) kombiniert vor. Sehr selten sind die Leptomeningen eine erste Tumormanifestation.

Leptomeningeales Wachstumsmuster und therapeutische Konsequenzen

Man unterscheidet einen nodulären Tumorbefall, an den Meningen adhärent, eine tapetenartige Auskleidung der Meningen und frei flottierende Tumorzellen oder eine Kombination dieser Manifestationen (Abb. 1). Es ist nachvollziehbar, dass bei der nodulären, adhärenten Form, keine Tumorzellen im Liquor fassbar sein können.
Aus den verschiedenen Befallsarten ergeben sich therapeutische Konsequenzen. Bei ausgedehntem nodulären Befall bietet sich eine lokale Radiotherapie an, besonders, wenn die Liquorzirkulation gefährdet ist, Symptome vorliegen oder ein Hydrocephalus droht, wohingegen 1-2 mm schmale «Tapeten» oder frei zirkulierende Tumorzellen einer intrathekalen Therapie besser zugänglich sind. Ohne Therapie verläuft das leptomeningeale Wachstum innert weniger Wochen tödlich. Mit konventioneller Systemtherapie liegt das mediane Überleben bei etwa 3-6 Monaten. Zielgerichtete Therapien können langanhaltende Tumorkontrollen erreichen, besonders bei HER-2-positiven, EGFRmut und ALK- alterierten Tumorentitäten (1).

Lokale Therapieoptionen

Eine chirurgische Intervention bei leptomeningealem Befall besteht selten, es sei denn, für die Einlage eines Reservoirs zur Therapieapplikation oder für die notfallmässige Anlage eines ventrikulo-peritonealen Shunts im Falle eines Hydrocephalus. Eine Verstopfung des Shunts ist dabei eine gefürchtete Komplikation.
Radiotherapie ist fokal indiziert bei raumforderndem, nodulärem Befall, zur Behebung von Liquorzirkulationsstörungen, zur raschen Behandlung von symptomatischen Läsionen, tumorösen Hirnnervenaffektionen, Cauda equina Symptomatik oder zur gleichzeitigen Behandlung von Hirnmetastasen. Eine Bestrahlung der Spinalachse wird nicht empfohlen, da zu toxisch in der palliativen Situation. Eine Ganzhirnbestrahlung deckt einen grossen Teil des Liquorraums ab und kann bei fehlenden medikamentösen Optionen indiziert sein. Sie bringt aber keinen Überlebensvorteil, mit neurokognitiven Störungen ist zu rechnen.

Intrathekale Therapien

Der konstant zirkulierende Liquor ist prinzipiell ein geeignetes Reservoir für Tumorzellen, aber auch für Medikamente und dient zudem der immunologischen Kommunikation. Die intrathekale (i.th.) Gabe eines passenden Medikamentes bietet sich an unter Beachtung einiger Konditionen: Vorliegen flottierender Tumorzellen, lineare Tumorausbreitung von bis 1-2mm Dicke, ependymaler Befall und wenig oder lokal kontrollierter Tumorbefall im Hirnparenchym. Vorteilhaft für einen Therapieerfolg ist die Tumorkontrolle ausserhalb des ZNS sowie ein guter Allgemeinzustand. Eine günstigere Medikamentenverteilung wird durch ein Reservoir mit direktem Zugang zum Ventrikel (z.B. Ommaya-Reservoir) erreicht im Vergleich zu repetitiven lumbalen Punktionen. Die Revisionsrate eines Reservoirs liegt in geübten Händen bei 7-8%, die Infektionsrate bei 5-10% (2).
Bei raumfordernden Läsionen lohnt es sich, vorgängig zur i.th. Medikamentengabe eine Liquor- Flow-Studie mittels MR oder nuklearmedizinischer Methode.
Es gibt keine randomisierten Studien (RCT), welche eine intrathekale Therapie versus «best supportive care» bei soliden Tumoren verglichen haben. Hingegen gibt es randomisierte Daten zur Systemtherapie mit oder ohne zusätzliche intrathekale Therapie beim Mammakarzinom. Dabei hat die aktuellste Studie mit i.th. liposomalem Cytarabin (zurzeit nicht erhältlich) ein verlängertes PFS für den leptomeningealen Befall und einen Trend für ein verbessertes Überleben gezeigt (3). Eine ältere RCT, mit einigen methodologischen Schwächen, konnte keinen solchen Vorteil für eine Systemtherapie mit oder ohne i.th. Methotrexat (MTX) nachweisen, hingegen vermehrte Toxizität mit i.th. MTX (4). Die alten Medikamente, welche wir schon seit über 40 Jahren intrathekal verwenden, sind allerdings wenig geeignet, eine gute Tumorkontrolle bei den meisten soliden Karzinomen zu erreichen. MTX, Thiotepa, Cytarabin, Gemcitabin, Toptecan und Etoposid sind keine Wahlmedikamente für die häufigsten Tumoren, die leptomeningeal metastasieren und allen ist gemeinsam, dass sie eine sehr kurze Halbwertszeit (4-8h) haben, weshalb sie zwei- bis dreimal pro Woche i.th. verabreicht werden müssen. Nachteilig sind zudem lokale, zum Teil irreversible Toxizitäten (Arachnoiditis, Myelopathie, progressive Leukencephalopathie).
In den letzten Jahren wurden einige monoklonale Antikörper mit Erfolg intrathekal verabreicht und bisher in Phase I Studien, kleinen Fallserien oder Einzelbeobachtungen publiziert. Die Verteilung eines intrathekal verabreichten monoklonalen Antikörpers (AK) in die drei Kompartimente «Liquor», «Hirnparenchym» und «Blut» ist höchst interessant, teilweise unerwartet und noch nicht vollständig verstanden. Für intraventrikulär verabreichtes Rituximab zum Beispiel, konnte ein Pharmakokinetik-Model entwickelt werden, welches eine gewisse Penetration des AK ins Hirnparenchym suggeriert, zudem konnte die Elimination des AK vom Liquor ins Blut pharmakokinetisch nachgewiesen werden (5). Auch für intrathekales Trastuzumab sind therapeutisch hohe Serumspiegel gemessen worden (6, 7, 8), Eine aktuelle Metaanalyse zu i.th. Trastuzumab bei insgesamt 58 Patienten mit HER-2 positivem Mammakarzinom konnte die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapieoption bestätigen (9). Eine erste Phase I – Dosiseskalationsstudie mit 16 Patienten empfiehlt wöchentlich 150mg Trastuzumab intrathekal (10). Eigene Beobachtungen mit CSF- und Serum- Talspiegeln zeigen, dass auch 150mg alle 3 Wochen den erwünschten Effekt, d.h. Kontrolle der leptomeningealen Erkrankung erlauben, bei einer Patientin sogar anhaltend über mehr als 4 Jahre (11). Die Zeit von der ersten i.th. Trastuzumab-Gabe bis zur Besserung neurologischer Symptome, fehlendem Nachweis von Tumorzellen im Liquor betrug bei drei folgenden Patienten 3, 2, respektive 1 Monat. Eine nicht mehr nachweisbare Kontrastmittel-Aufnahme im MR war nach 4, respektive 3 Monaten zu beobachten. Zu erwähnen ist, dass diese drei Patienten vorgängig eine Ganzhirnbestrahlung erhalten haben. Trastuzumab CSF-Konzentrationen (Talspiegel) > 0.1mg/L erlaubten in unserer kleinen Serie eine leptomeningeale Tumorkontrolle über die Zeit. Bemerkenswert, Trastuzumab Serum-Talspiegel nach alleiniger 3-wöchentlicher intrathekaler Gabe erreichten Werte um 30mg/L, entsprechend therapeutischen Serum-Konzentrationen (präklinischer Grenzwert > 10mg/L für optimale Hemmung der Zellproliferation) (11). Der genaue, möglicherweise rasche Eliminationsprozess von Trastuzumab und anderen Antikörpern aus dem Liquor in das Blut bleibt zu erforschen.
Offen bleibt weiterhin die Frage der Dauer einer i.th. AK- Gabe über eine Verbesserung von Klinik, MR und Abnahme der Zellzahl hinaus. Akute Neurotoxizitäten für i.th. verabreichte monoklonale AK wurden bisher weder für Rituximab, Trastuzumab, Bevacizumab, Nivolumab noch Panitumumab beschrieben, langfristige Toxizitäten bei mehrjähriger Gabe können aber nicht sicher ausgeschlossen werden. Vorausgesetzt, intrathekal verabreichte Immuncheckpoint-Inhibitoren erweisen sich in Zukunft als wirksam in der Kontrolle eines leptomeningealen Befalls von immun-responsiven Tumoren wie Melanome, NSCLC, SCLC, RCC, TN-Mammakarzinomen, könnte das Medikamenten-Reservoir «Liquor» ein interessanter Therapieansatz werden. Ob eine alleinige i.th. Antikörpertherapie eine entsprechende zusätzliche Systemtherapie erübrigen kann, werden Pharmakokinetik-Studien zeigen müssen.

System-Therapien

ZNS wirksam sind zielgerichtete TKI mit einem kleinen Molekulargewicht (400-500 D) und fehlender Abhängigkeit vom Efflux-Transporter P-Glykoprotein (Pgp). (Tab. 1) (12)
Beispiele sind Osimertinib beim EGFRmut und Alectinib für ALK- und RET-alterierte NSCLC, aber auch Vemurafenib bei BRAFmut Tumoren. Weniger gut wirkt Lapatinib bei HER-2-positiven Tumoren u.a. wegen seiner Abhängigkeit vom Pgp. Das kürzlich von der Swissmedic zugelassene und selektiv gegen HER-2 gerichtete Tucatinib hat eine bessere ZNS-Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Auch systemisch verabreichte Chemotherapeutika werden bei leptomeningealem Befall eingesetzt, so unter anderem, 5-Fluorouracil, Capecitabin, Pemetrexed Cisplatin, Carboplatin, Vinorelbin, Gemcitabin, hochdosiert Methotrexat (≥ 3g/m2), Thiotepa, hochdosiert Cytarabin, Etoposid, Eribulin, TDM-1. Auch lipophile Hormonpräparate sind zentral wirksam, beispielsweise Tamoxifen (13). Eine Phase II Studie für Hirn- und leptomeningeale Metastasen mit Abemaciclib, einem ZNS gängigen CDK 4/6- Inhibitor, hat seinen primären Endpunkt (intrakranielle Response-Rate) zwar nicht erreicht, ein intrakranieller klinischer Benefit wurde jedoch für die stark vorbehandelte Kohorte von Hormonrezeptor-positiven, HER-2 negativen Mammakarzinmen beschrieben (14).
Systemisch verabreichte Immun-Checkpointinhibitoren scheinen sowohl bei Hirnmetastasen, als auch bei leptomeningealem Tumorbefall wirksam zu sein (15, 16).
Allen systemisch verabreichten Medikamenten ist gemeinsam, dass mit einer heterogenen Aufnahme in die Leptomeningen gerechnet werden muss, was eine eingeschränkte Wirksamkeit erklären kann.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Silvia Hofer

Universitätsspital Zürich
Institut für Pathologie und Molekularpathologie
Schmelzbergstrasse 12
8091 Zürich

silvia.hofer@usz.ch

Dr. med. Emilie Le Rhun

Klinik für Neurologie
Universitätsspital Zürich
Frauenklinikstrasse 28
8091 Zürich

Die Autorinnen haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Ein leptomeningealer Tumorbefall durch solide Tumoren ist nach wie vor mit einer schlechten Prognose verbunden.
  • Eine befriedigende Symptomkontrolle kann mit lokaler Radiotherapie erreicht werden.
  • Ein längeres Überleben wird beschrieben mit zielgerichteten TKI oder monoklonalen Antikörpern, hier vor allem intraventrikulär oder im Falle von Immun-Checkpoint-Inhibitoren auch systemisch.
  • EANO-ESMO Guidelines informieren über Diagnose, Therapie und Follow-up bei Patienten mit leptomeningealem Befall bei soliden Tumoren (17).

Messages à retenir

  • Une infestation leptomengales de tumeurs par des tumeurs solides est toujours associée à un mauvais pronostic.
  • Une radiothérapie locale permet de contrôler les symptômes de manière satisfaisante.
  • Une survie plus longue est décrite avec des TKI ciblés ou des anticorps monoclonaux, ici principalement par voie intraventriculaire ou dans le cas d’inhibiteurs des points de contrôle immunitaires également par voie systémique.
  • Les lignes directrices de l’ EANO-ESMO fournissent des informations sur le diagnostic, la thérapie et le suivi des patients atteints de tumeurs solides leptoméningés (17).

1. Le Rhun E, Preusser M, van den Bent M, et al. How we treat patients with leptomeningeal metastases. ESMO Open 2019
2. Zairi F, Le Rhun E, Bertrand N, et al. Complications related to the use of an intraventricular access device for the treatment of leptomeningeal metastases from solid tumor: a single centre experience in 112 patients. Neurooncol. 2015
3. Le Rhun E, Wallet J, Mailliez A, et al. Intrathecal liposomal cytarabine plus systemic therapy versus systemic chemotherapy alone for newly diagnosed leptomeningeal metastasis from breast cancer. Neuro-Oncology 2020
4. Boogerd, van den Bent M, Koehler PJ, et al. The relevance of intraventricular chemotherapy for leptomeningeal metastasis in breast cancer; a randomized study. Eur J Cancer 2004
5. Kadoch C, Li J, Wong V.S, et al Complement Activation and Intraventricular Rituximab Distribution in Recurrent Central Nervous System Lymphoma. Clin Cancer Res 2014
6. Bousquet G, Darrouzain F, de Bazelaire C, et al. Intrathecal Trastuzumab Halts Progression of CNS Metastases in Breast Cancer. J Clin Oncol 2018
7. Hofer S, Mengele K, Stemmler H, et al. Intrathecal trastuzumab: dose matters. Acta Oncol 2012
8. Hofer S, Mengele K, Schmitt M et al. Complement Activation and Rituximab Distribution in CNS NHL—Letter. Clin Cancer Res 2015
9. Zagouri F, Zoumpourlis P, Le Rhun E, et al. Intrathecal administration of anti-HER2 treatment for the treatment of meningeal carcinomatosis in breast cancer: A metanalysis with meta-regression. Cancer Treat Rev 2020
10. Bonneau C, Paintaud G, Trédan O, et al. Phase I feasibility study for intrathecal administration of trastuzumab in patients with HER2 positive breast carcinomatous meningitis. EJC 2018
11. Hofer S, Aebi S. Letter comments on EJC published article: Phase I feasibility study for intrathecal administration of trastuzumab in patients with HER2-positive breast carcinomatous meningitis. EJC 2018
12. Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in NSCLC. Lancet Oncology 2018
13. Zoghi B, Elledge R. Endocrine Therapy for Leptomeningeal Metastases from ER –positive Breast Cancer. Case report and a Review of the Literature. The Breast Journal 2016
14. Tolaney SM, Sahebjam S, Le Rhun E, et al. A Phase 2 Study of Abemaciclib in Patients with Brain Metastases Secondary to Hormone Receptor Positive Breast Cancer. Clin Cancer Res 2020
15. Long GV, Atkinson V, Lo S, et al. Combination nivolumab & ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2018
16. Brastianos P, Quant Lee E, Cohen JV, et al. Single-arm, open-label phase 2 trial of pembrolizumab in patients with leptomeningeal carcinomatosis. Nature Medicine 2020
17. Le Rhun E, Weller M, Brandsma D, et al. EANO-ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours. Ann Oncol 2017

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Ein Überblick über einige solide Tumore

Die WHO meldet erstmals eine Abnahme der Tabak-Raucher weltweit!

Eine erfreuliche Mitteilung kam auf Weihnachten von der WHO und lautet: «For the first time, the number of men using tobacco is on the decline, indicating a powerful shift in the global tobacco epidemic. By 2020, WHO projects there will be 10 million fewer tobacco users worldwide, than in 2018. The findings demonstrate how government-led action can protect communities from tobacco and save lives».
Es scheint, dass nach weit mehr als einem halben Jahrhundert auch politisch breit akzeptierter Evidenz der extrem hohen globalen Mortalität durch Tabakrauchen (> fast 8 Mio. Todesfälle/Jahr) erstmals ein positiver globaler Trend der Abnahme der Anzahl Raucher weltweit zu vermelden ist, dessen effektiv Mortalitätsreduzierende Wirkung erst noch abgewartet werden muss. Dabei sei festzuhalten, dass die Schweiz leider keine gute Figur abgibt, insbesondere auch bei der hohen Prävalenz der Raucherinnen. Insgesamt ist die Anzahl aller Raucher bei uns doppelt so hoch wie in Australien, Kalifornien oder Hawaii! Die an sich sehr einfache Präventionspolitik wird vom Parlament weiterhin hart geblockt zum grossen Nachteil der Bevölkerung – die Zigaretten kosten in den erfolgreichen Ländern z.T. ein Mehrfaches im Vergleich zu Schweiz. So ist es nicht erstaunlich, dass die Medienmitteilung festhält: «Europe is the region making the slowest progress in reducing tobacco use among females».

Pembrolizumab beim lokal fortgeschrittenen NSCLC: 5 Jahres OS Daten

Beim Lungenkrebs konnte im Follow-up der KEYNOTE-001 Studie mit 550 Patienten (449 vorbehandelt, 101 als Firstline-Therapie) gezeigt werden, dass die 5-Jahres-Mortalität von Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (1) nach im Median 60,6 Monaten, also nach etwas über 5 Jahren, 100 (18%) der insgesamt 550 aufgenommenen Patienten noch am Leben waren. Unter denjenigen, die vor Studieneinschluss bereits eine oder mehrere erfolglose Chemotherapien erhalten hatten, waren es 15,5%; unter denjenigen, die Pembrolizumab als Firstline-Therapie erhielten, 23%. Im Vergleich zu historischen Kontrollen beim fortgeschrittenen Lungenkrebs ohne Immuntherapie erwarten wir eine 5-Jahres-Überlebensrate um die 5%.
Von den nicht-vorbehandelten Patienten mit einer PD-L1-Expression von mindestens 50% war fast ein Drittel (29,6%) nach 5 Jahren noch am Leben, unter denjenigen mit einer niedrigeren PD-L1-Expression (zwischen 1 und 49%) waren es immerhin noch 15,7%.
Unter den vorbehandelten Patienten betrugen die entsprechenden 5-Jahres-Überlebensraten 25% (PD-L1-Expression 50% oder höher) bzw. 12,6% (PD-L1-Expression unter 50%). Von denjenigen, bei denen die PD-L1-Expression unter 1% lag, überlebten nur noch 3,5% mindestens 5 Jahre. Von den Respondern hatten insgesamt 60 Patienten Pembrolizumab für mindestens 2 Jahre erhalten. Von diesen waren zum Zeitpunkt der aktuellen Auswertung noch 46 am Leben. Das heisst: 3 von 4 dieser Patienten überlebten auch die 5-Jahresmarke.
Immuntoxische Effekte durch die Therapie erlebten 17% der Behandelten. Am häufigsten war dabei eine Hypothyreose mit einer Inzidenz von 8 bis 9%, die aber fast immer als Grad 1/2 bewertet wurde. Die gefährlichste war die Pneumonitis, mit einer Inzidenz von rund 4%, wobei die Hälfte dieser Ereignisse als schwer (Grad 3 bis 5) eingestuft wurde.
Es wird also zentral sein, zukünftig die Patientenselektion weiter zu optimieren und die Wirksamkeit weiter zu verbessern z.B. durch Kombinationen mit weiteren Immuntherapeutika oder Chemotherapeutika und klugen Therapiesequenzen bzw. Erhaltungstherapien (Tab. 1).

Lurbinectin (Zepsyre®): ein neues Medikament für SCLC in Sicht

Lurbinectdin ist ein semi-synthetisches Analog von Trabectidine (Yondelis), also einem Abkömmling aus einer Seescheide aus der Tiefe des Meeres, eine Spezialität von Pharmamar. Lurbinectdin hemmt die RNA-Polymerase II und führt damit zu DNA Doppel Strang Brüchen mit anschliessender Apoptose. Ein Synergismus mit Anthrazyklinen wird postuliert.
In einer multizentrischen einarmigen Basket Studie wurden 105 vorbehandelte Patienten mit SCLC eingeschlossen (2). Die Patienten erhielten 3.2 mg/m2 Lurbinectdin als 1-h iv Infusion alle 3 Wochen. Grad 3-4 Toxizität wurde in 35% der Patienten registriert und bestand hauptsächlich aus Neutropenie (22.9%), Anämie (6.7%), Fatigue (6.7%), Thrombozytopenie (4.8%), febriler Neutropenie (4.8%), und Pneumonie (1.9%). Die Ansprechrate betrug 35.2% (37/105) und ebenso bemerkenswert war, dass weitere 35 Patienten eine SD (stable disease) aufwiesen, so dass die Krankheits-Kontrollrate erstaunlich hohe 68.6.% betrug. Eine Tumorregression wurde bei 65% der Patienten dokumentiert und 5 von 8 Patienten, welche auf eine Immuntherapie refraktär waren, haben angesprochen. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 5.8 Monate. Patienten, welche auf die vorgängige Therapie gut angesprochen hatten, zeigten eine Ansprechrate von 44% versus 22% für refraktäre Patienten. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 17.1 Monaten betrug das mediane OS 9.3 Monate und das 1. Jahres OS betrug 34.2%. Für die auf eine vorgängige Therapie ansprechende Patienten betrug das OS 11.9 Monate versus 5.0 Monate für primär resistente Patienten.
Eine grosse Phase 3 Zulassungs-Studie (3) («Atlantis» N:600) von Lurbinectdin mit Doxorubicin versus Standardtherapie sollte Mitte 2019 die nötige Fallzahl erreicht haben und nun in die finale Auswertung für 2020 gehen. Auf Grund der positiven Daten der Basket Studie aber wurde Lurbinectine (Zepsyre®, PM1183) im beschleunigten Zulassungverfahren bei der FDA im Dezember 2019 in das Zulassungsverfahren aufgenommen mit der Indikation als Zweitlinientherapie. Nun endlich nach > 20 Jahren ist wieder ein klar aktives vielversprechendes Medikament beim Kleinzeller am Horizont.

Ovarialkarzinom und die PARP-Inhibitoren in der Erhaltungstherapie

PARP-Inhibitoren wurden ursprünglich für die Behandlung von Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen entwickelt. Sie hemmen das Enzym Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), das Zellen bei der Reparatur von Mutationen in der DNA benötigen. Bei einem Defekt dieser DNA-Reparatur bei Patienten mit einer BRCA1/2-Mutationen können nur noch die intakten Zellen die Defekte einer homologen Rekombination (HRD) korrigieren.
Im Dezember 2019 sind nun gleichzeitig 3 Originalpublikationen im NEJM zur Therapie der PARP-Inhibitoren bei Ovarialkarzinom erschienen (4-6). Es handelt sich um drei grosse randomisierte internationale Phase 3 Studien mit drei verschiedenen PARP-Inhibitoren: Niraprib (PRIMA-Studie), Velaparib (VELIA-Studie) und Olaparib (PAOLA-1-Studie), alle untersucht in der Indikation als Erhaltungstherapie nach erfolgreicher postoperativer 1. Linien Induktion durch ein Platin-Taxan Doublet z.T. auch mit Bevacizumab. Generell dazu ist zu bemerken, dass in der PAOLA-1 Studie Olaparib mit Bevacizumab versus Placebo mit Bevacizumab verglichen wurde und auch die Inklusionskriterien in den drei Studien differieren. Dies erklärt im Wesentlichen auch die moderaten Unterschiede in den Resultaten. Dabei fällt auf, dass diese Resultate für vergleichbare Populationen hinuntergebrochen für alle drei Substanzen dann doch wieder sehr ähnlich ausfallen. Die Zeit bis zu einem Rückfall wird durch die neuen Erhaltungstherapien mit den untersuchten drei PARP-Inhibitoren bei HDR mutierten Patientinnen ca. verdoppelt. Allerdings wurde eine lebensverlängernde Wirkung bisher für keinen der 3 untersuchten PARP-Inhibitoren nachgewiesen, bei allerdings noch zu kurzer gesamter Beobachtungszeit. Die besten Resultate ergaben sich erwartungsgemäss für BRCA1/2 mutierte Patientinnen und für die Patientinnen mit serösen und endometrialen Ovarialkarzinomen jedoch nicht bei Patientinnen mit muzinösen Ovarialkarzinomen. Neben den BRCA1/2-Mutationen gibt es ja noch weitere Störungen der homologen DNA-Rekombination (HRD), auf die heute im Tumorgewebe getestet werden kann wie hier in diesen Studien. Dabei konnte gezeigt werden, dass auch diese Patientinnen profitieren im Gegensatz zu den Patientinnen ohne nachweisebaren HRD-Defekt, die kaum oder gar nicht profitierten. Die Tabelle 2 aus dem begleitenden ausführlichen Editorial im NEJM (7) fasst die Resultate übersichtlich zusammen.

Entrectinib für Kinder mit ZNS-Malignomen und der Pediatric Match Trial

Entrectinib ist ein ZNS-gängiger oraler TrkA/B/C, ROS1 und ALK Tyrosinekinase Inhibitor. Die Wichtigkeit der Identifikation von medikamentös beeinflussbaren molekularen Zielstrukturen im pädiatrischen Setting wird durch diesen NCI-COG-Match Trial mit Entrectinib demonstriert. In dieser Studie (8) mit 29 Patienten (5 Monate bis 20 Jahre alt) mit refraktären Soliden Tumoren oder CNS-Malignomen wurde Entrectinib untersucht. Entrectinib wurde dabei generell gut toleriert: Dosis-limitierend waren erhöhtes Kreatinin, Dysgeusie, Fatigue und Lungenödem. Die empfohlene tägliche Dosisbetrug 550 mg/m2. Alle Responders hatten eine Tagesdosis ≥ 400 mg/m2. Alle 11 Kinder und Adoleszenten mit einer NTRK1/2/3, ROS1 oder ALK Fusion sowie ein Fall von Neuroblastom mit einer ALK-Mutation zeigten ein Ansprechen! Patienten ohne Nachweis des Targets von Entrectinib zeigten kein Ansprechen.
Von den 6 Patienten mit dem Entrectinib-Target und Solidem Tumor wurden eine CR und 5 PRs dokumentiert. Bei den 6 Patienten mit ZNS-Malignomen zeigte ebenfalls einer eine CR, 3 zeigten eine PR, ein Patient eine 2PR unconfirmed und bei einem Patienten ist es noch zu früh für die Response-Evaluation. Die Zeit bis zum Ansprechen betrug median 57 Tage. Entrectinib ist bei dieser Zielpopulation ein sehr wirksamer neuer Tyrosinkinase-Inhibitor, der nun prioritär weiter untersucht werden muss.
Diese Studie zeigt auch, dass das Finden von therapeutisch beeinflussbaren molekularen Zielstrukturen ein Königsweg ist, um bei seltenen Malignomen wie in der Pädiatrie Fortschritte zu erzielen- Genau dies beabsichtigt die NCI-COG-Pediatric Match Trial der Childrens Oncology Group des NCI. Hier wurden in einem kurzen Zeitraum von 17 Monaten 422 Kinder mit Soliden Tumoren (71%) und ZNS-Tumoren in 24% sowie 6% mit Lymphomen und Histiozytären Malignomen untersucht (9). Es standen 10 zielspezifische Behandlungsarme zur Verfügung. Von den Kindern unter 12 Jahren konnten 35% einem Behandlungsarm zugewiesen werden, von den Kindern > 12 Jahre 25%. Dabei fanden sich HRAS/KRAS/NRAS Mutationen (n = 16), BRAF Mutationen oder Fusionen (n = 14), oder NF1 Mutationen (n = 11). Andere Gene betrafen SMARCB1 (n = 14), ALK (n = 8), CDK4 (n = 8), PIK3CA (n = 7), PTEN (n = 7), FGFR1 (n = 5), und BRCA1/BRCA2 (n = 5).
Insgesamt konnte somit in gut einem Viertel der Kinder eine behandelbare molekulare Zielstruktur gefunden werden und es wird sich im weiteren Verlauf zeigen inwieweit diese Strategie der Personalisierten Onkologie in der Pädiatrie das klinische Ansprechen insgesamt beeinflussen wird.

Ausblick

Die CAR-T-Welt wendet sich zunehmend auch klassischen Targets für Solide Tumore zu wie z.B. EGFR und HER2. Auch wenn der Weg zum klinischen Erfolg hier holpriger sein mag als für die hämatologischen Malignome dürfen wir hoffnungsvoll gespannt sein auf diese weitere Entwicklung.
Mit der CRISPER-CAS9 Technologie wird in hunderten von Tumormodellen von vielen verschiedenen Tumorarten erfolgreich nach neuen Wachstum-steuernden Genen und neuen tumorassoziierten Fusionsgenen gesucht mit erstaunlichem Erfolg. Diese neu entdeckten Zielstrukturen bilden einen sehr wertvollen erweiterten Thesaurus für die Pipelines der innovativen therapeutischen Substanzen und diagnostischen Biomarker der nahen Zukunft. An vielen Fronten laufen Studien mit «liquid biopsies» zur Frühdiagnostik, zur Therapiestratifikation und zur Evaluation von Therapieverläufen.
Im Bereich der präventiven Onkologie wird auch in Europa das low dose CT-Screening von entsprechend definierten Rauchergruppen ebenso wie das HPV inkludierende moderne Cervix-Karzinom Screening vermehrt die politische mediale Ebene erreichen.
Auch im Bereich der Zugangsgerechtigkeit und der Preismodelle für innovative Medikamente und Therapieverfahren werden wir auf nationaler und internationaler Ebene harte politische Diskussionen erwarten dürfen. Es scheint eine kritische Schwelle der Akzeptanz auch in den reichsten Ländern überschritten zu sein. Das jetzt eine Ärztin die EU führt sollte mehr als ein Hoffnungsschimmer für eine patientenorientierte Diskussion sein.

Prof. em. Dr. med.Thomas Cerny

Rosengartenstrasse 1d
9000 St. Gallen

thomas.cerny@kssg.ch

1. Garon EB et al. Five year long-term overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab: results from KEYNOTE-001. J Clin Oncol 2019;37: (suppl abstract LBA9015)
2. Trigo JM et al. Efficacy and safety of lubrinectedin (PM1183, ZEPSYRE®) in small cell lung cancer (SCLC): results from a phase 2 study
3. Paz-Ares LG et al. Efficacy and safety profile of lurbinectedin in second-line SCLC patients: Results from a phase II single-agent trial. J Clin Oncol 2019;37 (suppl abstract 8505)
4. Gonzalez-Martin A et al Niraparib in patient with newly diagnosed advanced ovarian cancer. New Engl J Med. 2019; 381: 2391-2402
5. Coleman RL et al Veliparib with first-line chemotherapy and as maintenance therapy in ovarian cancer. New Engl J Med 2019;381:2403-2415
6. Ray-Coquard I et al. Olaparib plus Bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med 2019; 381:2416-2428
7. Longo DL. Personalized medicine for primary treatment of serous ovarian cancer. NEJM 2019; 2471-74)
8. Robinson GW et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib un children and adolsecents with recurrent of refractory solid tumors including central nervous system J Clin. Oncol. 2019, 37; (Suppl. Abstracts 10009)
9. Parsons DW et al Identification of targetable molecular alterations in the NCI-COG pediatric MATCH trial .J Clin. Oncol. 2019, 37; (Suppl. Abstracts 10011)

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Immuntherapiekombinationen als Standard in der Erstlinie

Das Nierenzellkarzinom gehört zu den häufigeren malignen Tumoren des Erwachsenen und macht 85% aller malignen Nierentumoren aus. Zunehmend werden Nierenzellkarzinome inzidentiell im Rahmen abdomineller Diagnostik detektiert. Histologisch dominiert das klarzellige neben dem papillären und chromophoben Nierenzellkarzinom. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über die derzeitigen therapeutischen Möglichkeiten und deren klinische Resultate im metastasierten Krankheitsstadium.

Le carcinome rénal est l’une des tumeurs malignes les plus courantes chez l’adulte et représente 85 % de toutes les tumeurs rénales malignes. De plus en plus, les carcinomes des cellules rénales sont détectés accidentellement dans le cadre du diagnostic abdominal. Histologiquement, le carcinome à cellules claires domine aux côtés du carcinome papillaire et du carcinome chromophobe des cellules rénales. Cet article donne un aperçu des options thérapeutiques actuelles et de leurs résultats cliniques au stade métastatique de la maladie.

Die Zahl der Neuerkrankungen an Nierenzellkarzinomen beträgt in der Schweiz etwa 1000 pro Jahr. Männer sind dabei häufiger als Frauen betroffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 70 Jahren. Ungefähr 300 Patienten versterben an ihrer Erkrankung. (1) Häufig werden Nierenzellkarzinome zufällig im Rahmen bildgebender abdomineller Untersuchungsverfahren (Sonographie, CT, MRI) detektiert.
Als Risikofaktoren für die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms gelten neben hereditären Syndromen erworbene Faktoren wie arterielle Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz, Übergewicht und Nikotinabusus (2).
Histologisch sind etwa 80% der Tumoren klarzellig. Daneben finden sich in etwa 15% die papillären Karzinome Typ 1 und Typ 2 und in 5% chromophobe Tumoren. Eine sarkomatoide Differenzierung kann bei allen drei Subtypen auftreten und ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert (3). Klinisch unterscheidet man prinzipiell das lokale und das metastasierte Nierenzellkarzinom.
Im lokalen Stadium ist die Operation die Methode der Wahl. Neben der radikalen kommt die partielle Tumornephrektomie zum Einsatz, entweder offen oder endoskopisch. Daneben spielen auch minimal-invasive, ablative Verfahren in selektionierten Patienten eine Rolle (4). Bislang konnte die adjuvante TKI Therapie im lokal begrenzten Stadium keinen signifikanten OS Vorteil zeigen und ist nicht zugelassen (5). Im Folgenden wird näher auf das metastasierte Tumorstadium eingegangen.

Risikofaktoren des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Die metastasierten Tumorstadien werden in die Risikogruppen niedriges, intermediäres und hohes Risiko anhand definierter prognostischer Faktoren eingeteilt. Jedem Risikofaktor wird ein Punkt gegeben. Neben dem Motzer-Score (Tab. 1) wird aktuell vorwiegend der International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (Tab. 2) Score zur Einteilung angewendet (6-7).

Rolle der Tumornephrektomie

In der Vergangenheit galt die Nephrektomie vor Systemtherapie als obligater Standard, begründet durch positive prospektive und retrospektive Studienergebnisse (8-9). Die Daten aus der in 2018 veröffentlichten CARMENA Studie (prospektive Nicht-Unterlegenheitsstudie bei Patienten mit intermediärem und hohem Risiko) zeigten hingegen, dass die alleinige TKI Therapie mit Sunitinib der Tumornephrektomie plus Sunitinib nicht unterlegen war. (10) Diese Ergebnisse decken sich mit den Daten der SURTIME Studie. (11) Aktuell erfolgt die palliative Tumornephrektomie nur noch bei selektionierten Patienten. Eine frühzeitige interdisziplinäre Vorstellung ist notwendig (Tab. 3).

Oligometastasierung

In der oligometastatischen Situation (≤ 5 Metastasen) kann durch alleinige Resektion des Primarius und der Metastasen bzw. stereotaktische Radiatio der Metastasen versucht werden, den Start einer Systemtherapie hinauszuzögern. Gleiches gilt für Patienten mit niedriger Tumorlast, fehlender/diskreter Progression ohne klinische Symptome. Eine watchful waiting Strategie unter engmaschiger bildgebender und klinischer Kontrolle ist ebenfalls möglich (12).

Erstlinientherapie des meta-stasierten Nierenzellkarzinoms

In den letzten Jahren wurden viele neue Substanzen zugelassen. Die TKIs Sunitinib, Pazopanib und Tivozanib zeigten dabei einen signifikanten Vorteil im PFS, jedoch nicht im OS (13-15). Die Substanzen wurden in den Studien mit dem damaligen Standard Interferon-alpha bzw. Placebo verglichen. Eine publizierte Phase-II Studie verglich Cabozantinib mit Sunitinib und konnte für die intermediären und Hochrisikopatienten einen signifikanten PFS Benefit sowie einen Trend zu einem besseren OS zeigen (16). Die alleinige Therapie mit einem TKI in der Erstlinie ist seit den positiven Studienergebnissen mit Immuncheckpointinhibitoren nicht mehr erste Wahl. Prospektive randomisierte Studien mit Nivolumab, einem anti-PD-1 Antikörper in Kombination mit Ipilimumab, einem anti-CTLA-4 Antikörper (CheckMate 214) sowie mit Pembrolizumab, einem Anti-PD-1 Antikörper und dem TKI Axitinib (KEYNOTE-426) – jeweils gegen Sunitinib randomisiert – zeigten in beiden Fällen einen signifikanten Vorteil sowohl im Tumoransprechen, im PFS und auch im OS. Nivolumab/Ipilimumab zeigte diesen im Gegensatz zu Pemprolizumab/Axitinib nur für die intermediären und Hochrisikopatienten (17-18). In der Schweiz können Patienten derzeit in eine klinische Phase II Studie (SAKK 07-17), die eine sequentielle Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab in der Erstlinie untersucht, eingeschlossen werden. Mehrere Zentren in der Schweiz nehmen teil (Tab. 4).

Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Viele Medikamente der Erstlinie sind auch in der Zweitlinie wirksam. Der Einsatz der Medikamente ist abhängig von der Art der Vorbehandlung und dem Allgemeinzustand des Patienten. Hat ein Patient in der Erstlinie ein TKI kann in der Zweitlinie entweder eine Monotherapie mit dem Immuncheckpointinhibitor Nivolumab (CHECKMATE- 025) oder eine erneute Therapie mit einem anderen TKI, z.B. mit Cabozantinib (METEOR Studie) überlegt werden (19-20). Beide Substanzen hatten in den Zulassungsstudien gegenüber dem damaligen Standard Everolimus, einem mTOR-Inhibitor, einen signifikanten PFS und OS Vorteil gezeigt. Eine weitere Alternative mit einem signifikanten Vorteil im Tumoransprechen und PFS ist die in einer Phase-II Studie getestete Kombination mit dem TKI Lenvatinib in Kombination mit Everolimus. (21) Auch Axitinib ist für die Zweitlinie bei nachgewiesenem signifikantem PFS Vorteil gegenüber dem TKI Sorafenib zugelassen (22). Eine TKI Therapie sollte in jedem Fall bei Patienten eingesetzt werden, die initial mittels einer Immuncheckpointkombination behandelt wurden. Auch bei Patienten, die zunächst mit der Kombination aus Axitinib/Pembrolizumab therapiert wurden ist der Einsatz von Cabozantinib, einem anderen TKI oder der Kombination Lenvatinib/Everolimus indiziert. Eine Kombinationstherapie mit Nivolumab/Ipilimumab kann prinzipiell als Zweitlinientherapie evaluiert werden sofern nicht bereits in der Erstlinie appliziert. Daten zu diesem Vorgehen gibt es derzeit jedoch nicht (Tab. 5).

Folgetherapien/Sequenztherapie

In der Erst- und Zweitlinie nicht eingesetzte Substanzen können weiter in den Folgelinien gegeben werden. Die Identifizierung einer optimalen Sequenz gibt es bislang nicht. Der Einsatz richtet sich in der Regel nach der Vortherapie, dem AZ und des zu erwartenden Nebenwirkungsprofils bzw. der Verträglichkeit.

Therapie des nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome sind selten, häufig in den Zulassungsstudien nicht inkludiert, und somit besteht wenig Evidenz, insbesondere bezüglich der Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren. Wenn möglich sollten Patienten daher in aktuell laufende Therapiestudien eingeschlossen werden.

Patienten mit sarkomatoider Differenzierung

Sie kann prinzipiell bei allen histologischen Subtypen auftreten. Klinisch weisen die Patienten häufig ein rasches Tumorwachstum auf und zeigen nur eine geringe und kurz anhaltende Ansprechrate auf herkömmliche TKI-Therapien. Diese Tumoren weisen häufig eine hohe Expression des PD-1 und PD-L1 Liganden auf. In Subgruppenanalysen der Studien mit einer Kombinationsimmuntherapie (Nivolumab/Ipilimumab) oder einer Immuntherapie kombiniert mit einer TKI-Therapie (Pembrolizumab/Axitinib) sowie in der Phase III IMmotion 151 Studie (Kombination des VEGF Inhibitors Bevacizumab mit Atezolizumab, einem Anti-PD-L1 Antikörper) waren die ORR, das PFS und das OS der TKI Gabe der alleinigen TKI Therapie mit Sunitinib überlegen (17) (18) (23). Unabhängig von der Risikogruppe sollten daher alle Patienten mit einer sarkomatoiden Differenzierung eine Immunkombinationstherapie erhalten.

Cerebrale Metastasierung

Die Inzidenz für eine cerebrale Metastasierung beträgt etwa 10%. Die optimale Sequenz von chirurgischer und/oder strahlentherapeutischer Behandlung und einer Systemtherapie ist unklar. Zwei kleinere Phase II Studien, die erste mit einer Nivolumab Monotherapie, die zweite mit einer Kombination Nivolumab/Ipilimumab zeigten ein objektives intrakranielles Tumoransprechen (ORR) von 12% bzw. 29%. Der Grossteil der Patienten erhielt additiv eine Lokaltherapie (Radiatio oder Resektion) (24-25).

Rolle der Radiotherapie

Eine strahlentherapeutische Behandlung kommt in aller Regel bei schmerzhaften oder frakturgefährdeten Knochenmetastasen entweder simultan oder konsekutiv zur Systemtherapie sowie bei Vorliegen cerebraler Metastasen zum Einsatz (stereotaktisch, Ganzhirn).

Prof. Dr. med. Anja Lorch

Universitätsspital Zürich
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
Rämistrasse 100
8091 Zürich

anja.lorch@usz.ch

Honorare für Advisory Board: BMS, Ipsen, Janssen, MSD, Novartis.

  • Frühzeitige Vorstellung der Patienten in einem interdisziplinären Tumorboard
  • Palliative Tumornephrektomie nur noch in selektionierten Patienten
  • Klarzellige Nierenzellkarzinome sind am häufigsten
  • Es gibt drei Risikogruppen: niedrig, intermediär, hoch
  • Immuntherapiekombinationen sind derzeitiger Therapiestandard in der Erstlinie mit signifikant besserem ORR, PFS und OS im Vergleich zu alleiniger TKI-Therapie
  • Verfügbare Kombinationen sind Nivolumab/Ipilimumab (gute und intermediäre Risikogruppe) und Pembrolizumab/Axitinib (alle Gruppen)
  • In der Zweitlinientherapie kommen Cabozantinib, Nivolumab mono oder die Kombination Lenvatinib/Everolimus als Optionen in Frage
  • Patienten mit sarkomatoiden Anteilen sollten Immuntherapiekombinationen unabhängig von der Risikogruppe erhalten
  • Nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome sollten nach Möglichkeit in Therapiestudien eingeschlossen werden

Messages à retenir

  • La présentation précoce des patients dans un conseil interdisciplinaire sur les tumeurs
  • La néphrectomie palliative de la tumeur seulement chez certains patients
  • Les carcinomes à cellules claires des cellules rénales sont les plus courants
  • Il existe trois groupes de risque : faible, moyen, élevé
  • Les combinaisons d’immunothérapie sont la norme de soins actuelle en première ligne, avec un ORR, un PFS et un OS significativement meilleurs que le traitement par TKI seul
  • Les combinaisons disponibles sont le nivolumab/pilimumab (groupe à risque bon et intermédiaire) et le pembrolizumab/axitinib (tous les groupes)
  • Le cabozantinib, le nivolumab mono ou l’association lenvatinib/évérolimus sont des options de traitement de deuxième intention
  • Les patients ayant des composants sarcomatoïdes doivent recevoir des associations d’immunothérapie, quel que soit le groupe de risque
  • Les carcinomes rénaux à cellules non claires doivent être inclus dans les études thérapeutiques dans la mesure du possible

1. Nationales Institut für Krebsepidemiologie und -Registrierung NICER 2011 – 2015
2. Cho E, Adami HO, Lindblad P: Epidemiology of renal cell cancer. Hematol Oncol Clin North Am 25:651-665, 2011. DOI:10.1016/j.hoc.2011.04.002
3. Moch H, Humphrey PA, Ulbright TM, Reuter VE: WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Fourth edition. IARC. Lyon 2016
4. Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S et al.: EAU Guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol 67:913-924, 2010. DOI:10.1016/j.eururo.2015.01.005
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6. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA et al.: Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 20:289-96, 2002. DOI:10.1200/JCO.20.1.289
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22. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson TE, Michaelson MD, Gorbunova VA, Gore ME, Rusakov IG, Negrier S, Ou YC, Castellano D, Lim HY, Uemura H, Tarazi J, Cella D, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Motzer RJ. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1931-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9. Epub 2011 Nov 4. Erratum in: Lancet. 2012 Nov 24;380(9856):1818.
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Organerhaltende Therapien bei Uterus myomatosus

Uterusmyome sind die häufigsten benignen gynäkologischen Tumore mit einer geschätzten Prävalenz zwischen 25-75%. Die Prävalenz ist abhängig von der Ethnie und stark abhängig vom Alter. Bei einer Frau gegen fünfzig sind Myome eher Regel denn Ausnahme. Sie sind in der gynäkologischen Praxis ein relevantes Thema (20, 1). Auch der Anteil von Patientinnen mit Myomen und Kinderwunsch hat zugenommen, da der Kinderwunsch in industrialisierten Ländern oft erst nach dem 30. Lebensjahr angestrebt wird.

Les myomes utérins (fibromes) sont les tumeurs gynécologiques bénignes les plus fréquentes. La prévalence estimée se situe entre 25 et 75%. Elle dépend de l’ethnie de la femme et varie fortement avec l’âge. Etre porteuse vers la 50aine est plutôt probable. Les myomes sont un sujet d’importance dans le cabinet du gynécologue (20, 1). La part de femmes consultant en vue d’une grossesse et qui ont des myomes est en augmentation, car le désir d’enfant prend forme souvent bien après l’âge de 30 ans dans les pays industrialisés.

Klinische Symptomatik von Myomen

Die Symptomatik von Myomen ist vielfältig und hängt von der Lokalisation der Myome ab (13,21). Je näher ein Myom am Endometrium liegt, desto häufiger sind Blutungsstörungen (Hypermenorrhoe 40%). Andere Symptome sind Dysmenorrhoe (28,2%) und Unterbauchschmerzen (14.9%) (1). Je nach Lokalisation können Myome Druckbeschwerden auf Blase und Darm erzeugen. Intraligamentäre Myome können selten auch den Ureter komprimieren und eine Hydronephrose verursachen.

Myome und Fertilität

Da die Myome verschiedene Effekte auf Endo- und Myometrium haben, können diese die Fertilität deutlich beeinträchtigen. Dies gilt besonders für submuköse Myome. Intramurale cavumnahe Myome verursachen Durchblutungsstörungen und lokale Entzündungsreaktion des Endometriums (18). Bei der Deformierung des Uteruscavum kann ein Raumproblem entstehen und die Implantation verhindert werden. Bei submukösen Myomen ist deren Grösse für die Therapie nicht so relevant, denn bereits bei kleineren Myomen (1-2cm) besteht ein Zusammenhang mit Fertilitätstörungen. Daher ist eine Entfernung anzuraten (4,18). Bei intramuralen, nicht das Cavum deformierenden Myomen ist ab 3 cm mit negativen Wirkungen auf Schwangerschaftsrate und Lebendgeburtsrate zu rechnen (7).

Myome und Therapie

Viele Myome sind asymptomatisch und brauchen darum auch keine Behandlung. Die Therapie wiederum ist zielgerichtet und individualisiert. 80% der betroffenen Frauen wünschen eine minimalinvasive Therapie und 51% möchten eine organerhaltende Therapie (3).

Medikamentöse Therapie-Optionen

Bei dem zunehmenden Wunsch der Patientinnen nach Organerhalt werden häufiger medikamentöse Therapien eingesetzt. Eine Wirkung am Endometrium haben alle medikamentösen Therapien, allerdings wirken nur GnRH-Analoga und Ulipristalacetat (UPA) direkt am Myom.

  • Tranexamsäure
    Das Antifibrinolytikum reduziert die lokale Enzymaktivität am Endometrium und führt zu einer circa 50%igen Reduktion der Blutungsstärke (22). Ein direkter Einfluss auf die Myomgrösse ist nicht bekannt.
  • Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK), Levonorgestrel-IUD
    Zahlreiche Studien haben belegt, dass Patientinnen die KOK einnehmen, ein geringeres Risiko haben, Myome zu entwickeln. Bei Myomen können KOK im Langzyklus zur Behandlung der Blutungsstörungen angewandt werden. Ein direkter Effekt auf Myome ist nicht zu erwarten.
    Das Levonorgestrel-IUD ist zur Therapie der idiopathischen Hypermenorrhoe zugelassen. Bei normalem Cavum ist das Levonorgestrel-IUD eine Therapieoption.
  • GnRH-Analoga
    Vor Einführung von Ulipristalacetat (Esmya®) konnte man einzig mit GnRH Analoga Myome medikamentös verkleinern. Trotz eines direkten Effektes auf das Myom werden GnRH-Analoga aufgrund ihrer Nebenwirkungen heute nur selten eingesetzt. Sie führen nach 3-6 Monaten Therapie zu einer Reduktion der Myomgrösse von ca. 50%. Meist muss nach 2-3 Monaten zusätzlich eine Add-back-Therapie durchgeführt werden, um Hitzewallungen und Knochenmasseverlust zu vermeiden (14). GnRH-Analoga führen bei präoperativer Behandlung zu besseren Ausgangsbedingungen: Der Hämoglobin-Wert steigt an und die Myome werden kleiner. Für laparoskopische Eingriffe wurde oft, jedoch ohne wissenschaftliche Evidenz, über erschwerte Kapselpräparation berichtet.
  • Ulipristalacetat (Esmya®), UPA
    UPA ist ein selektiver Progesteronrezeptormodulator, das heisst, dass UPA am Progesteronrezeptor sowohl antagonistische wie auch partiell agonistische Wirkung entfalten kann.
    Es wurden folgende UPA-Wirkungen beschrieben (16):
    An Myomen:
    – Inhibition der Proliferation und Induktion der Apoptose
    – Verkleinerung der Myome
    Am Endometrium:
    – Stoppt die uterine Blutung
    – Reversible, gutartige Endometriumveränderungen (PAEC: Progesteron Receptor Modulator associated Endometrial Changes)
    An den Ovarien:
    – Amenorrhoe durch Hemmung der Ovulation
    – Aufrechthaltung des Östradiolspiegels im mittleren Bereich

UPA wurde in den Zulassungsstudien PEARL I – IV untersucht (13): UPA ist in Bezug auf die Myombehandlung gleich effektiv wie GnRH-Analoga aber nebenwirkungsärmer. Es zeigten sich eine Amenorrhoe-Rate von über 80% und eine Myomvolumenreduktion um 70%. Hauptindikation zur Anwendung der UPA ist die präoperative Vorbereitung: Behandlung der präoperativen Anämie, über 10 cm grosse Myome vor laparoskopischer Myomenukleation, submucöse Typ-1- und -2-Myome über 4 cm vor einer hysteroskopischen Resektion.
Nach der Meldung von 4 transplantationsbedürftigen Leberschäden unter Therapie mit UPA hat die SGGG den Expertenbrief Nr. 54 publiziert: Die Esmya®-Behandlung ist weiterhin erlaubt, jedoch nur unter Kontrolle der Transaminasen vor Therapiebeginn und monatlich in den ersten beiden Behandlungszyklen.

Minimalinvasive Therapie

  • Uterusarterienembolisation (UAE)
    In einer 20-Jahre-Follow-up-Studie konnten bei ca. 2/3 der Patientinnen durch eine UAE die Hysterektomie vermieden werden (9). Unter UAE besteht das bis zu 5% Risiko einer vorzeitigen Menopause, bedingt durch eine Ovarialinsuffizienz (12). Wegen höheren Komplikationen in der Schwangerschaft (7), ist UAE bei Kinderwunsch kontraindiziert. Die postoperativen Schmerzen nach UAE sind vergleichbar mit solchen nach operativen Eingriffen. Das Postembolisationssyndrom, das bei bis zu 10% der Patientinnen auftritt, geht mit Unterbauchschmerzen und teilweise mit Fieber einher. Die Re-Interventionsrate nach UAE ist höher als nach chirurgischen Eingriffen (Hysterektomie, Myomenukleation) und beträgt zwischen 15 und 32 % versus ca. 7% nach operativer Entfernung (12). In neueren Analysen werden diese Unterschiede nicht mehr so deutlich (9,19).
  • Intrauterine, ultraschallgesteuerte Radiofrequenzablation SONATA®
    Intramurale Myome sind hysteroskopisch nicht lokalisierbar und schon gar nicht resezierbar. Sie wurden üblicherweise durch einen abdominalen Eingriff entfernt.
    Das neu entwickelte SONATA®-System hat diesbezüglich die Therapiepalette relevant erweitert. Sonata® ist eine intrauterine applizierbare, ultraschallgesteuerte Sonde, die transzervikal eingeführt wird und eine monopolare Hochfrequenzablation von Myomen «ohne Operation» ermöglicht. Eine graphische Steuerungssoftware ermöglicht eine exakte Bestimmung der volumetrischen Ablationszone, die unter Echtzeit-Ultraschalldarstellung während der Stromapplikation kontrolliert bleibt. An 8 Elektrodenspitzen wird eine Temperatur bis 105°C erzeugt, die in Abhängigkeit der Myomgrösse über einen Zeitraum von bis zu 7 Minuten aufrechterhalten wird und das Myom thermoabladiert. In der FAST-EU-Study (5) konnte gezeigt werden, dass es zu einer Reduktion des perfundierten Volumens der Myome um 68% kommt. Dieser Effekt bestand bei einer Beobachtungsdauer von 12 Monaten.
    Bei 75% der Patientinnen halbierte sich der monatliche Blutverlust während der Studie.
    Die nekrotischen Myome verbleiben in situ und können für Nebenwirkungen im postoperativen Verlauf wie zum Beispiel «sludging» verantwortlich sein. Wenn intramurale Myome nach der Therapie ins Cavum prolabieren, kann eine hysteroskopische Re-Intervention sinnvoll sein. Relevante intraoperative Kompilationen sind bis dato nicht aufgetreten.
    Der primäre Einsatz bei Kinderwunschpatientinnen wird derzeit nicht empfohlen, ist aber als Off-label-use möglich. Es wurde über erste Schwangerschaften nach SONATA®-Therapie berichtet (2).
  • Hysteroskopische (HSK) Myomentfernung
    Die hysteroskopische Resektion ist die Methode der Wahl bei submukösen Myomen Typ 0 und I (4,18). Bipolare Resektionsgeräte sind günstig, da man physiologische Kochsalz- und nicht elektrolytfreie Lösungen als Dilatationsmedium benutzt.
    Die präoperative Planung des Eingriffs mittels Ultraschall (Hydrosonographie) ist essentiell, intraoperativ muss man die Topographie der Myome kennen, da hysteroskopisch nur «die Spitze des Eisbergs» erkennbar ist. Die Resektion hat zwar den Vorteil, dass das Myomgewebe ganz entfernt wird, hat aber auch eine höhere Morbidität als beispielsweise die Sonatamethode: Perforation, Blutung und übermässige Einschwemmung sind mögliche Komplikationen.
    Ein Sicherheitsabstand zwischen Myomkapsel und Serosa von mindestens 5 mm ist erforderlich (17) und je nach Gesundheitszustand der Patientin ist das eingeschwemmte Volumen und damit die Resektionszeit mehr oder weniger limitiert.
    Nach Myomresektionen beträgt die Inzidenz von intrauterinen Adhäsionen ca. 10%, besonders bei sich gegenüberliegenden Myomen. Die Einlage eines CuIUD, eines kleinen intrauterinen Ballons, von intrauteriner Hyaluronsäure und der rasche medikamentöse Aufbau des Endometriums mit Estradiol sind diskutierte Strategien zur Adhäsionsprophylaxe. Bei multiplen und grossen Myomen oder Myomen mit relevantem intramuralem Anteil muss bei bis in ca. 20% der Fälle zweizeitig vorgegangen werden.
  • Laparoskopische (LSK) Myomenukleation
    Will man intramurale und subseröse Myome chirurgisch entfernen, benötigt es einen abdominalen Zugang. Prinzipiell ist die Laparoskopie der offenen Chirurgie vorzuziehen. Auch hier sind die sorgfältige präoperative Planung, das Optimieren des präoperativen Hämoglobinwertes, blutungsreduzierende medikamentöse (adrenalinhaltige Lösung für Unterspritzung des Myoms, Misoprostol) und chirurgische Massnahmen, geeignete Instrumente (laparoskopische Myombohrer und Tentakulumzangen, RUMI-Manipulator) und geeignetes Nahtmaterial (barbed sutures) Schlüssel zum Erfolg. Bei der LSK ist das Bergen der Präparate ein Diskussionspunkt. Power-Morcellatoren sind heute mindestens ein medico-legales Problem. Auch wenn momentan grosse randomisierte Studien fehlen, verbessert die laparoskopische Myomenukleation oft die Fertilität (21).
    Ab einer gewissen Anzahl und Grösse sind die Myomenukleationen einfacher offen durchzuführen: Eine angestrebte Schwangerschaft würde dann sowieso per Sectio beendet und der Pfannenstielschnitt,den man mit der Laparoskopie vermieden hätte, trotzdem durchgeführt.

Inna Jörg, MD

Stadtspital Triemli
Frauenklinik
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich

inna.joerg@triemli.zuerich.ch

Dr. med. Daniel Passweg

Frauenklinik Stadtspital Weid und Triemli
Birmensdorferstrasse 501
8063 Zürich

daniel.passweg@triemli.zuerich.ch

KD Dr. med. Stephanie von Orelli

Stadtspital Triemli
Frauenklinik
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich

stephanie.vonorelli@zuerich.ch

Die Autoren verwenden sämtliche aufgezählte Methoden inklusive Sonata in ihrer Klinik, haben aber keine direkten finanziellen Interessen.

  • Behandlungsbedürftig sind ausschliesslich die symptomatischen Myome.
  • Es gibt erfreulicherweise viele konservative Therapieoptionen, die mit der Patientin besprochen werden können. Die Therapie ist abhängig von Alter, Familienplanung, Therapieziel und auch Topographie.
  • Konservative Therapieansätze bedeuten unter Umständen therapiespezifische Komplikationen wie beispielsweise Blutung bei der Enukleation, erneutes Myomwachstum, Re-Interventionen oder zweizeitige Interventionen. Das ist nicht prinzipiell negativ zu bewerten, sondern systemimmanent und bei der Therapiewahl zu besprechen, um spätere Frustrationen zu vermeiden.
  • Als neuere Methode wird die intrauterine, ultraschallgesteuerte Hochfrequenzablation SONATA® zur konservativen Myomdestruktion eingesetzt.

Messages à retenir

  • Seuls les myomes symptomatiques nécessitent un traitement.
  • Les médecins disposent actuellement d’une multitude d’options thérapeutiques qu’il s’agit de discuter avec la patiente. Le choix du traitement dépendra de l’âge, du planning familial, de l’objectif thérapeutique recherché et de la topographie des myomes.
  • Les approches thérapeutiques conservatrices portent le risque de complications spécifiques (saignement lors de l’énucléation, nouvelle croissance, nécessité de ré-intervenir ou opération en 2 temps). Ces complications ne sont pas à considérer comme échecs, mais inhérentes aux procédures. Il s’agit de les mentionner ouvertement avant d’arrêter le choix thérapeutique afin d’éviter des frustrations et déceptions.
  • L’ablation intrautérine transcervicale par radiofréquence sous contrôle échographique (système SONATA®) est actuellement disponible comme nouveau traitement conservateur des myomes utérins.

1. Ahrendt HJ, Tylkoski H, Rabe T, Szczes A, Friedrich C, Roehl FW, Kitay A, Roemer T, Foth D. Arch Gynecol Obstet. Prevalence of uterine myomas in women in Germany: data of an epidemiological study. Arch Gynecol Obstet. 2016 Jun;293(6):1243-53. doi: 10.1007/s00404-015-3930-8. Epub 2015 Nov
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5. Brölman H, Bongers M, Garza-Leal JG, et al. The FAST-EU trial: 12-month clinical outcomes of women after intrauterine sonography-guided transcervical radiofrequeny. Gynecol Surg. 2016; 13: 27–35. Published online 2015 Sep 28. doi: 10.1007/s10397-015-0915-3
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16. Rabe T, et al, Ulipristalacetat bei symptomatischem Uterus myomatosus und bei myombedingter Hypermenorrhoe. J. Reproduktionsmed Endokrinol. 2012;9:106-26.
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22. Wöckel A, Scholz C, Hancke K, Janni W. Uterine Leiomyome – Indikationen für konservative Therapie. Gynäkologe. 2012;45(11).835-40.

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Troubles anxieux

Les troubles anxieux sont parmi les maladies psychiatriques les plus courantes et sont associés à un niveau élevé de souffrance. Un trouble anxieux ne peut être traité avec succès que si on le reconnaît comme tel. Cet article portera sur la manière dont les troubles anxieux se manifestent et comment ils peuvent être classés sur le plan diagnostique. Les options de traitement psychothérapeutique et psychopharmacologique seront présentées dans un article ultérieur.

Un nombre limité d’ émotions de base qui sont universelles et indépendantes de la culture ont été décrites. Ekman (1) fait la distinction entre le dégoût, la peur (fear), la joie, la tristesse, la surprise et la colère. Ces émotions ont une fonction importante et nous donnent un retour d’ information consciemment perceptible quant à la satisfaction ou non d’ un besoin. Alors que les besoins satisfaits entraînent des sentiments agréables, les besoins non satisfaits déclenchent des sentiments désagréables.
L’ American Psychological Association (APA, www.apa.org) définit l’ anxiété comme une émotion qui s’ accompagne d’ un sentiment de tension et qui se caractérise par des pensées d’ inquiétude et de changement physique. L’ anxiété se manifeste dans des situations perçues comme menaçantes, c’  est-à-dire lorsque le besoin de sécurité n’ est pas suffisamment satisfait. L’ ampleur de la peur dépend alors de l’ évaluation du danger et de l’ estimation de ses capacités pour faire face à la situation (2). Le mot peur est lié au latin «angustus» = « étroit ». Une personne en proie à la peur se sent souvent acculée et ressent une oppression.
Si une réaction d’ anxiété est déclenchée, divers processus adaptatifs sont mis en route par le système nerveux sympathique et autonome. Celles-ci entraînent des réactions physiques (p.ex. palpitations, transpiration, respiration plus rapide et moins profonde), des symptômes psychologiques (p.ex. agitation, tension), ainsi que des changements mentaux (p.ex. cercles de pensée et catastrophisation) dans le but de mobiliser l’ énergie. Au niveau du comportement, un évitement, une agitation ou une frénésie peuvent se produire. Ces processus d’ adaptation permettent à notre corps et à notre esprit de se concentrer sur la situation dangereuse et de réagir de manière adéquate à la situation de menace (réaction « fight-flight » ou « fright » (3)).
La limite entre la peur appropriée et la peur pathologique ne peut pas toujours être clairement définie. En général, on peut dire que la peur pathologique survient dans des situations où il n’ y a pas de menace réelle. Elle semble alors infondée et inappropriée pour les personnes non touchées.

Epidémiologie

L’ Organisation mondiale de la santé (OMS) estime qu’ en 2015, environ 264 millions de personnes dans le monde souffraient d’ un trouble anxieux (y compris les troubles obsessionnels compulsifs et le syndrome de stress post-traumatique (SSPT), qui ne sont pas décrits dans cet article). Les femmes sont touchées environ deux fois plus souvent que les hommes. Le nombre d’ années vécues avec un handicap (Years Lived with Disability, YLD) dans la région européenne est de 1,2 million d’ années (4). On estime que 38,2 % de la population de l’ UE (UE-27 plus la Suisse, l’ Islande et la Norvège) souffrent d’ au moins une maladie mentale chaque année, ce qui correspond à 164,8 millions de personnes touchées. Les troubles anxieux sont parmi les maladies psychiatriques les plus courantes, touchant environ 69,1 millions de personnes (5). En 2010, 893 000 personnes en Suisse souffraient de troubles anxieux. Les troubles anxieux les plus courants étaient les phobies spécifiques (39,2  %), suivies des phobies sociales (17,2 %), du trouble d’ anxiété généralisée (TAG  ; 15,1 %), de l’ agoraphobie (15 %) et du trouble panique (13,4 %). Environ 1,3 milliard d’ euros ont été investis dans le traitement de ces troubles (6).
Dans une revue systématique, une prévalence sur un an de 10,6 % et une prévalence au cours de la vie de 16,6 % sont indiquées pour les troubles anxieux (y compris les troubles obsessionnels compulsifs et le SSPT). Le TAG est le trouble anxieux dont la prévalence sur la vie entière est la plus élevée (6,2 %), suivi des phobies spécifiques (5,3 %), de l’ agoraphobie (3,8  %), des phobies sociales (3,6 %) et du trouble panique (1,2 %) (7).

Taxonomie

Les troubles anxieux sont diagnostiqués dans le cadre de soins ambulatoires et hospitaliers conformément à la 10ème version de la classification internationale des maladies et des problèmes de santé connexes (CIM-10) (8, 9). Pour un aperçu des classifications, voir le tableau 1.
Une distinction approximative est faite entre les troubles phobiques (F40.-) et les autres troubles anxieux (F41.-).
Dans les troubles phobiques, la peur se manifeste dans des situations clairement définies, de fait inoffensives. Cela déclenche soit un comportement d’ évitement ou alors la situation est endurée avec crainte. Les craintes du patient peuvent être liées à des symptômes individuels tels que des palpitations ou des sentiments de faiblesse. En outre, des peurs secondaires se manifestent souvent, comme la peur de mourir ou de perdre le contrôle, ou le sentiment de devenir fou. Dans le cas des troubles phobiques, on distingue l’ agoraphobie sans (F40.00) et avec (F40.01) trouble panique, les phobies sociales (F40.1) et les phobies spécifiques (isolées) (F40.2) (p.ex. des animaux, des hauteurs, etc.).
Pour les autres troubles anxieux, l’ anxiété est le principal symptôme, sans être liée à une situation environnementale spécifique. Ici, la principale distinction est faite entre le trouble panique (anxiété paroxystique épisodique ; F41.0), le TAG (F41.1) et le «trouble anxieux et dépressif, mixte» (F41.2).
Dans la CIM-11 à venir, qui devrait entrer en vigueur en 2022, la catégorie « troubles liés à l’ anxiété et à la peur » (anxiety and fear-related disorders) comprendra le mutisme sélectif (« selective mutism », 6B06) et le trouble d’ anxiété de séparation « separation anxiety disorder », 6B05) en plus des troubles d’ anxiété énumérés ci-dessus. Ainsi, l’ importance de ces troubles, qui ont été diagnostiqués en psychiatrie de l’ enfant et de l’ adolescent, pour l’ évolution ultérieure de la maladie à l’ âge adulte est prise en compte. Il a été constaté que 43,1 % d’ un échantillon de 38 993 adultes avaient plus de 18 ans lors de la première manifestation du trouble d’ angoisse de séparation (10).

Diagnostic et diagnostic différentiel des troubles anxieux

En pratique, il peut être difficile d’ identifier les troubles anxieux, car les patients font souvent état de douleurs, de troubles du sommeil ou d’ autres plaintes somatiques plutôt que de leurs angoisses (11, 12). Si l’ on soupçonne un trouble anxieux, des questions peuvent être posées dans le cadre des soins primaires (tab. 2) (13) ou des questionnaires de dépistage scientifiquement validés peuvent être utilisés, p.ex le questionnaire d’ évaluation des troubles anxieux généralisés (GAD-7 (14) ; fig. 1)). Le questionnaire GAD-7 (Generalized Anxiety Disorder Assessment) a été développé à l’ origine pour le TAG, mais il s’ est avéré sensible et spécifique pour d’ autres troubles anxieux (15). Dans le questionnaire GAD-7, un score total de 8 ou plus indique un possible trouble anxieux.
Si la suspicion d’ un trouble anxieux est confirmée, il convient d’ orienter le patient vers une institution spécialisée, où un diagnostic selon la CIM-10 (8, 9) est établi (tab. 1) et les options de traitement sont présentées et expliquées en détail au patient. Un trouble anxieux doit être traité par un médecin spécialiste / psychologue-psychothérapeute (13).
Pour l’ évaluation précise des troubles anxieux, les entretiens structurés et semi-structurés (p.ex. le Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I. ; DSM-IV ; CIM-10)) (16) peuvent être utilisés.
Les troubles anxieux doivent être distingués des autres troubles psychiatriques présentant des symptômes similaires par un diagnostic différentiel. Le tableau 3 donne un aperçu des principaux diagnostics différentiels psychiatriques. En plus des véritables troubles anxieux pouvant être diagnostiqués selon la CIM-10, il existe certaines causes non psychiatriques qui peuvent déclencher des « symptômes d’ anxiété » (tab.  4). En outre, La thérapie des troubles anxieux sera décrite dans un article à suivre.

Article traduit de « der informierte arzt » 11_2019
Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Lucas Krug

Psychiatrie und Psychotherapie FMH
Sanatorium Kilchberg AG und eigene Praxen in Zürich
Selnaustrasse 6
8001 Zürich

l.krug@hin.ch

Dr. phil. Olivia Bolt

Eidgenössisch anerkannte Psychotherapeutin
Sanatorium Kilchberg AG und eigene Praxen in Zürich
Selnaustrasse 6
8001 Zürich

olivia.bolt@hin.ch

Les auteurs ont déclaré n’  avoir aucun conflit d’  intérêts en rapport avec cet article.

  • La peur est une émotion qui se manifeste lorsqu’une situation est perçue comme menaçante. La peur pathologique survient dans des situations où il n’y a pas de menace ou de danger réel.
  • Les troubles anxieux sont courants et invalidants, avec une prévalence moyenne de 10,6 % sur un an et de 16,6 % sur toute la durée de la vie.
  • La CIM-10 distingue les troubles anxieux suivants : l’ agoraphobie (avec et sans trouble panique), la phobie sociale, les phobies spécifiques (isolées), le trouble panique (anxiété paroxystique épisodique), le trouble anxieux généralisé et le «trouble anxieux et dépressif» mixte.
  • Les patients anxieux présentent souvent des douleurs, des insomnies et d’autres symptômes somatiques. Des questions spécifiques sur l’anxiété ou un questionnaire de dépistage peuvent aider à identifier les troubles anxieux dans les soins primaires.
  • Les troubles anxieux doivent être clarifiés dans une institution spécialisée et traités par un médecin spécialiste / psychologue-psychothérapeute et/ou une thérapie psychopharmacologique.

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15. Plummer, F., et al., Screening for anxiety disorders with the GAD-7 and GAD-2:
a systematic review and diagnostic metaanalysis. Gen Hosp Psychiatry, 2016. 39: p. 24-31.
16. Sheehan, D.V., et al., The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry, 1998. 59 Suppl 20: p. 22-33;quiz 34-57.
17. Neu, P., Akutpsychiatrie: Das Notfall Manual. 3. Auflage, 2017, Stuttgart: Schattauer.

 https://doi.org / 10.23785 / Gazette.2021.01.001
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Vorgeburtliche Kolostrumgewinnung

Durch die präpartale Kolostrumgewinnung, d.h. die Gewinnung von Muttermilch durch Brustmassage in den letzten Wochen vor der Geburt, kann in vielen Fällen die Zufütterung von künstlicher Säuglingsmilch an hypoglykämiegefährdete Neugeborene vermieden und damit ausschliessliches Stillen ermöglicht werden, ohne ein erhöhtes Risiko für die Mutter oder das Kind einzugehen.

Le prélèvement de colostrum avant l’  accouchement, c’ est-à-dire la prise de lait maternel par massage au sein dans les dernières semaines avant la naissance, peut dans de nombreux cas empêcher l’ administration supplémentaire de lait artificiel aux nouveau nés présentant un risque d’ hypoglycémie et permettre ainsi un allaitement exclusif sans risque accru pour la mère ou l’ enfant.

Neugeborene von Müttern mit Gestationsdiabetes/Diabetes mellitus haben je nach maternaler Blutzuckereinstellung in der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für eine gravierende Hypoglykämie in den ersten Stunden bis Tagen postnatal.
Die fetalen Blutglukosekonzentrationen liegen bereits physiologischerweise circa 0,5 mmol unter den zeitgleichen mütterlichen Werten (1), die fetale Insulinsekretionsschwelle sogar 1,1 – 1,7 mmol/l unter der mütterlichen (2), sodass auch bei tiefen maternalen Blutzuckerwerten ein Gradient zwischen mütterlichem und fetalem Blut besteht und die fetale Glukoseversorgung gesichert ist. Postnatal steigt die Insulinsekretionsschwelle innerhalb von 2 – 3 Tagen auf den bei Kindern und Erwachsenen üblichen Wert von ca. 4,4 mmol/l an. Mit der Geburt und dem Auspulsieren der Nabelschnur oder der Durchtrennung derselben wird die zuvor kontinuierliche Glukosezufuhr schlagartig gestoppt, sodass es bei fortgesetzt tiefer Insulinsekretionsschwelle zu einem «physiologischen» Abfall des mittleren Blutzuckerspiegels auf 2,8 bis 3,3 mmol/l kommt. Die untere Grenze (5. Perzentile) des Normalbereichs liegt bei gesunden reifen Neugeborenen in den ersten beiden Lebensstunden bei 1,4 mmol/l, danach bis zum Ende des zweiten Lebenstages bei 1,9-2,5 mmol/l (3, 4, 5).
Grundsätzlich haben Neugeborene von Müttern mit insulinpflichtigem Gestationsdiabetes (GDM) ein höheres Risiko für neonatale Hypoglykämien als bei diätetisch eingestelltem GDM (6).
Bei schlecht eingestelltem GDM mit häufiger oder dauerhafter maternaler Hyperglykämie kann sich in Abhängigkeit der mütterlichen Stoffwechsellage eine diabetische Fetopathie entwickeln, welche sich vorgeburtlich durch übermässige fetale Gewichtszunahme (meist erkennbar über einen signifikanten Perzentilensprung im Abdomenumfang) und der Entwicklung eines Polyhydramnions bemerkbar macht. Das Frühgeburtsrisiko steigt (7, 8), auch ist das Risiko für einen intrauterinen Fruchttod erhöht (9, 10, 11, 12). Geburtshilfliche Komplikationen, wie Notwendigkeit einer operativen Geburtsbeendigung, Auftreten einer Schulterdystokie mit/ohne Plexusparese sowie einer primären postpartalen Hämorrhagie, korrelieren mit dem Grad der kindlichen Makrosomie (13, 14, 15). Postnatal treten häufiger Adaptationsstörungen im Sinne eines Atemnotsyndroms auf, therapierefraktäre Hypoglykämien sind besonders gefürchtet.

Mütterliche und fetale Stoffwechsellage am Ende der SS korrelieren nicht zwingend

Im Falle persistierender maternaler Hyperglykämien wird die fetale Insulinsekretionsleistung in den beta-Zellen des Pankreas stimuliert (sog. fetaler Hyperinsulinismus), sodass im Fetus mehr von der materno-fetalen Glukose verwertet wird und zu übermässigem Wachstum mit überproportionaler Gewichtszunahme desselben führt. Infolge der übermässigen fetalen Verwertung verbessert sich bei einem Teil der Schwangeren die Blutzuckereinstellung und täuscht eine vermeintlich gute Stoffwechseleinstellung der Mutter vor. Auf diesem Weg ist es deshalb auch möglich, dass ein in der Spät-Schwangerschaft z.B. wegen fetaler Makrosomie durchgeführter oraler Glukosetoleranztest nicht pathologisch ausfällt (16 ). Die mütterliche Stoffwechsellage korreliert gegen Ende der Schwangerschaft nicht zwingend mit dem Hypoglykämierisiko beim Neugeborenen.

Prävention, Diagnose und Therapie der neonatalen Hypoglykämie

Die Prävention, Diagnose und Therapie einer gravierenden neonatalen Hypoglykämie erfordert neben einer suffizienten Frühfütterung eine systematische Bestimmung der präprandialen Blutzuckerwerte beim Neugeborenen und die klinische Erfassung von Hypoglykämiesymptomen. Bei signifikant erniedrigten Blutzuckerspiegeln kommt es durch die Unterversorgung des neugeborenen Gehirns zu einer sympathischen Gegenregulation mit typischen klinischen Symptomen: Zittrigkeit, Irritabilität, Tachypnoe oder Apnoe, auf fällig schwachem oder schrillem Schreien, Hypotonie, Lethargie, Trinkschwäche bis zu Krampfanfällen (14, 17, 18). Diese sind in der Regel rasch reversibel durch enterale Nahrungs- oder parenterale Glukosezufuhr. Schwere symptomatische Hypoglykämien können zu permanenten Schäden im Marklager und der grauen Substanz insbesondere okzipital führen. Zentrale Sehstörungen, Zerebralparesen, psychomotorische Entwicklungsdefizite und Epilepsie können die Folge sein (19, 20).
Durch Frühfütterung des Neugeborenen, idealerweise in den ersten 30 Lebensminuten nach der Geburt, gelingt es in den meisten Fällen, ein Absinken der Blutglukosewerte während des physiologischen Nadirs nach der Geburt auf gefährlich tiefe Werte zu verhindern. Sobald die enterale Nahrungsaufnahme ausreichend etabliert ist und die Insulinsekretionsschwelle auf das postnatale Niveau angestiegen ist, sinkt das Hypoglykämierisiko, sofern die Fütterungsintervalle ausreichend kurz gehalten werden. Je nach Güte der maternalen Blutzuckereinstellung in der Schwangerschaft ist in den ersten Lebensstunden bis Tagen eine Fütterung alle 2 bis maximal 3 Stunden notwendig. Die Kontrolle der kindlichen Blutzuckerwerte erfolgt nach der initialen Frühfütterung in der ersten Lebensstunde jeweils präprandial vor den nachfolgenden Mahlzeiten. Liegen zwei bis drei aufeinanderfolgende präprandiale Blutglukosewerte im physiologischen Bereich (bei einmalig symptomatischen Kindern oder nach perinataler Azidose > 2,5 mmol/l /), kann in der Regel auf eine weitere Blutzuckermessung verzichtet werden, sofern das Neugeborene klinisch weiterhin asymptomatisch ist (21, 22).

Physiologie der Muttermilch

Die Muttermilch ist eine komplexe, biologisch aktive Nährlösung, welche nicht nur alle lebensnotwendigen Mikro- und Makronährstoffe für den Säugling enthält, sondern durch die enthaltenen freien Aminosäuren, Nukleotide, Enzyme, Wachstumsfaktoren, Immunglobuline, Zellen (Makrophagen, Neutrophile, Lymphozyten und Epithelzellen) sowie probiotischen Bakterien und präbiotischen Oligosacchariden auch antimikrobielle, antioxidative, antiinflammatorische und immunstärkende Eigenschaften hat.
Obwohl die sekretorische Aktivierung der Milchdrüse, die sog. Laktogenese II, erst nach der Geburt mit dem rapiden Progesteronabfall durch die Ausstossung der Plazenta in Gang gesetzt wird, können die meisten Frauen bereits in der späten Schwangerschaft Kolostrum aus der Brust exprimieren, da die sekretorische Initiierung der Milchdrüse, die sog. Laktogenese I, bereits in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft stattfindet.

Wie funktioniert die Kolostrumgewinnung?

Die vorgeburtliche Kolostrumgewinnung erfolgt durch manuelles Ausmassieren der mütterlichen Brust und Auffangen der exprimierten Muttermilch durch die Schwangere selbst in den letzten Wochen vor der Geburt (meist ab der 37. Schwangerschaftswoche). Die in Spritzen aufgefangene Muttermilch wird mit dem Namen der Frau und dem Datum der Gewinnung beschriftet und bis zur Verwendung tiefgefroren. Eine ausführliche Aufklärung und Instruktion der Brustmassage und hygienischen Kolostrumgewinnung und -asservation erfolgt in der Regel im Rahmen eines persönlichen Gespräches durch eine Still- und Laktationsberaterin oder Hebamme vorab. Eine ergänzende Abgabe von schriftlichem Informationsmaterial ist nützlich, z.B. das Handout von Laktation & Stillen (Abb. 1; siehe auch Links für Fachpersonen, z.B. vom Europäischen Institut für Stillen und Laktation Link (2)). In einer Untersuchung in Australien konnte gezeigt werden, dass auch eine Instruktion über ein Online Video praktikabel und nützlich sein kann (23).
Durch die präpartale Kolostrumgewinnung kann die postnatale ergänzende Fütterung mit Formulamilch in der Mehrheit der Fälle vermieden werden (24). Oft sind Neugeborene in den ersten 30 Minuten nach der Geburt auch noch schläfrig und nicht bereit zum Saugen an der mütterlichen Brust. In diesen Fällen kann idealerweise frisch per Hand gewonnenes Kolostrum oder aufgetautes Kolostrum gegeben werden. Frauen, die bereits vor der Geburt gelernt haben, durch Brustmassage Kolostrum zu gewinnen, fühlen sich häufig sowohl physisch als auch psychisch besser auf die Stillzeit vorbereitet und haben ein höheres Selbstvertrauen in ihre Stillfähigkeit (25). Auch bei geplanter Kaiserschnittentbindung kann präoperativ Kolostrum gewonnen werden, um dieses dann postoperativ zusätzlich zum Stillen anbieten zu können.
Die Anzahl ausschliesslich gestillter Säuglinge und die Gesamtstilldauer steigt, was wiederum den Gesamtstillerfolg erhöht.
Die Gabe von Formulamilch in den ersten Lebenstagen ist mit einem 2 – 3fach erhöhten Risiko für eine vorzeitige Beendigung des Stillens assoziiert (26).

Kann die vorgeburtliche Kolostrumgewinnung zur vorzeitigen Geburt führen?

Obwohl die Brustwarzenstimulation eine gewisse Rolle in der nicht-medikamentösen Wehenanregung zur Geburtseinleitung spielt, konnte in der randomisierten, prospektiven DAME-Studie (27) kein Unterschied im Gestationsalter zum Zeitpunkt der Geburt im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne vorgeburtliche Kolostrumgewinnung gezeigt werden. Auch die routinemässige Implementierung der vorgeburtlichen Kolostrumgewinnung mittels Instruktion per Online-Video hat weder eine erhöhte Frühgeburtlichkeit noch eine häufigere Aufnahme auf der neonatologischen Station nach sich gezogen (23). Da allerdings noch wenige Daten zu dieser Thematik vorliegen, sollte erst ab der 37. SSW mit der Kolostrumgewinnung begonnen werden und bei Hochrisiko-Schwangeren ist absolute Vorsicht geboten, da keine diesbezüglichen Daten existieren.

Dr. med. Cora A. Vökt

LÄ, SP Feto-Maternale Medizin, IBCLC
Spitalstrasse 44
9472 Grabs

cora.voekt@srrws.ch

Die Autorin hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

Die antepartale Kolostrumgewinnung

  • dient der Asservierung von Kolostrum vor der Geburt
  • reduziert die Notwendigkeit einer Zufütterung von Formulamilch bei hypoglykämiegefährdeten Neugeborenen signifikant (OR 0.12)
  • ist bei Neugeborenen mit zu erwartenden Stillschwierigkeiten, wie z.B. Lippen-Kiefer-Gaumenspalte oder Herzerkrankung eine mögliche Option, um eine ausschliessliche Muttermilchernährung ab der ersten Lebensstunde zu gewährleisten
  • kann auch angewendet werden, wenn bereits in der Schwangerschaft eine begründete Sorge bezüglich einer ausreichenden Milchproduktion besteht oder beim letzten Kind Stillprobleme wegen unzureichender Milchbildung aufgetreten sind
  • verbessert in vielen Fällen den kurz- und langfristigen Stillerfolg

Messages à retenir

La production de colostrum avant l’ accouchement

  • sert à asservir le colostrum avant la naissance
  • réduit de façon significative le besoin d’ alimentation supplémentaire en lait en formule pour les nouveau-nés hypoglycémiques (OR 0,12).
  • est une option possible pour les nouveau-nés présentant des difficultés d’ allaitement attendues, telle qu’ une fente labiale et palatine ou une maladie cardiaque, afin de garantir une alimentation exclusive au lait maternel dès la première heure de vie.
  • peut également être utilisée si, pendant la grossesse, on craint pour de bonnes raisons que la production de lait ne soit pas suffisante ou si des problèmes d’ allaitement ont surgi chez le dernier enfant en raison d’ une production de lait insuffisante.
  • améliore le succès de l’ allaitement à court et à long terme dans de nombreux cas.

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