Chronisch Thromobembolische Pulmonale Hypertension (CTEPH) ist eine seltene, aber prognostisch bedeutsame Erkrankung, die durch eine ungenügende Auflösung von Thromboembolien in den Lungenarterien entsteht. Obwohl die pulmonale Endarteriektomie die kurative Therapie der Wahl darstellt, werden wenigstens die Hälfte aller CTEPH-Patienten nicht operiert oder leiden nach einer Operation weiterhin an Lungenhochdruck. Für diese Patienten steht ein neues interventionelles Therapieverfahren, die Ballonangioplastie der Lungenarterien (BPA), zur Verfügung. Registerdaten zeigen eine hämodynamische und symptomatische Verbesserung mit einer 30-Tages-Mortalität von unter 2%.

Epidemiologie und Pathophysiologie

Die CTEPH ist eine relativ seltene, aber potentiell lebensbedrohliche Erkrankung der pulmonalen arteriellen Gefässe und ist Teil der Gruppe 4 der WHO Klassifikation für pulmonale Hypertension. CTEPH ist die Folge von Thromboembolien der Lungenarterien, die sich nicht auflösen und in fibröses Material umwandeln, was zu einer chronischen Obliteration der Pulmonalarterien führt. Dies führt schlussendlich auch zu einem Remodelling der Mikrozirkulation, was wiederum den pulmonalen Hypertonus verstärkt. Die Hypertension ist also bedingt durch die fibrotische Verlegung der Gefässe und durch eine beeinträchtigte Mikrozirkulation. Die Inzidenz nach akuter Lungenembolie ist schwierig zu erfassen und schwankt je nach Studie zwischen 0.1-9.1%, was nahelegt, dass der direkte Übergang von einer symptomatischen akuten Lungenembolie zu einer CTEPH selten passiert und nicht vorauszusagen ist (1).

Klinik und Diagnostik

Es gibt keine verlässlichen CTEPH spezifischen Symptome, die es erlauben, die Erkrankung von anderen Formen der pulmonalen Hypertension zu unterscheiden. Die Diagnostik gestaltet sich selbst an spezialisierten Zentren schwierig mit durchschnittlicher Dauer von 14 Monaten zwischen Symptombeginn und Diagnose. Nicht alle CTEPH-Patienten berichten in ihrer Vorgeschichte über eine LE. Die wichtigsten prädisponierenden Faktoren für eine CTEPH sind in absteigender Reihenfolge ventrikulo-atriale Shunts oder Schrittmachersonden, Zustand nach Splenektomie, grosse und rezidivierende venöse Thrombose- Ereignisse, Hypothyreose mit Hormonersatz, entzündliche Darmerkrankungen, und Karzinome (2).
Die diagnostischen Kriterien umfassen eine invasiv bestätigte pulmonale Hypertension mit einem pulmonalen Mitteldruck (mPAP) von >20mmHg und einem Wedge Druck ≤15mmHg, segmentale Perfusionsdefizite bei erhaltener Ventilation im V/Q Szintigramm (Abbildung 1 C) sowie eine CT (Abbildung 1 A, B) oder invasive Angiographie mit den typischen vaskulären Läsionen einer CTEPH. Dazu gehören ringförmige Stenosen, Webs, hochgradige oder chronische Verschlüsse und Tortuositäten. Diese Veränderungen sind teilweise schwierig zu erkennen mittels CT oder der nicht selektiven Pulmonalisangiographie, weswegen diese Verfahren alleine nicht zum Auschluss einer CTEPH genügen. Vorteilhaft ist die Anwendung des Dual Energy CT (Abbildung 1 D), welche sowohl Anatomie als auch Perfusion darstellt und/oder die Anwendung der selektiven Angiographie einzelner Pulmonalarterien. Symptomatische Patienten nach akuter LE mit einem Perfusionsdefizit auf dem V/Q scan > 3 Monate nach LE sollten am PH-Zentrum abgeklärt werden. Das Screening für CTEPH bei asymptomatischen Risiko Patienten ist gemäss den neusten ESC-Richtlinien eine Klasse IIb, C Indikation (3).

Chirurgie und BPA

Die Therapie der Wahl bei der symptomatischen CTEPH ist die pulmonale Endarterektomie. Der Eingriff bedingt eine tiefe Hypothermie mit Kreislaufstillstand. Die Mortalität der chirurgischen BPA ist ca. 5% und an sehr erfahrenen Zentren weniger. Die Operabilität sollte von einem interdisziplinären Team beurteilt werden. Die Thromben sollten der Chirurgie zugänglich sein, d.h. im Hauptstamm, lobär und segmental, und es sollten keine prohibitiven Komorbiditäten vorhanden sein und keine sonstigen Limitationen, die das Risiko-Nutzen-Verhältnis relevant einschränkten (z.B. Gebrechlichkeit). Gemäss dem europäischen CTEPH Register waren von 679 untersuchten Patienten 36.5% als nicht operabel eingestuft und von den operablen Patienten wiederum wurden 14% nie operiert. Mit der Operation wird meistens eine Normalisierung des mPAP und Symptomfreiheit erreicht, der Therapieansatz ist also durchaus kurativ. In 17-31% kommt es allerdings zu einer nicht ausreichenden Drucksenkung wegen inkompletter Entfernung der Obstruktionen, Reperfusionsödem oder schwerer sekundärer Mikrovaskulopathie.
Zusammenfassend werden also fast 50% der CTEPH-Patienten keiner Operation unterzogen (4), und weitere 20% haben weiterhin einen Lungenhochdruck. Als Alternative für diese Patienten hat sich in der letzten Dekade die Ballonangioplastie der Lungenarterien etabliert, für welche die aktuellen PH Richtlinien eine Klasse IIb, C Indikation vorsehen, da die Technik aus Japan kommend in Europa erst gerade Fuss fasst. Welche Patienten am besten von einer BPA profitieren, bleibt derzeit unklar.

Entwicklung der BPA

Die erste BPA wurde 1988 in Leiden, Holland bei einem 30-Jährigen mit CTEPH erfolgreich durchgeführt mit einer mPAP Senkung von 46 auf 35 mmHg (5).
Eine erste 18 Patienten umfassende Serie wurde an der Harvard Medical School in Boston zwischen 1994 und 1999 behandelt (6). Hinsichtlich Effizienz war die BPA nach durchschnittlich nur 2.6 Interventionen in insgesamt 6 Segmenten erfolgreich (mPAP Senkung von 43 auf 34 mmHg), allerdings traten Reperfusionsödeme in 61% auf, was in 17% eine mechanische Ventilation bedingte und die Mortalität war mit 5.7% deutlich zu hoch. Die Sicherheitsbedenken verhinderten eine Entwicklung der Therapie längerfristig. Erst eine modifizierte Form der BPA entwickelt in Okayama, Japan hat der Methode neuen Aufwind gegeben und die aktuelle Entwicklung weltweit erst ermöglicht. Die japanischen Ärzte haben pro Sitzung weniger Segmente behandelt und die Ballondilatation äusserst vorsichtig durchgeführt (kleine Durchmesser, tiefe Inflationsdrucke), und keine Stents verwendet. Ein Vorgehen, dass sich wesentlich von der perkutanen Koronarintervention unterscheidet, bei welcher das Credo «the bigger the better» gilt und an welcher sich die Aerzte in Boston orientiert hatten (6). Eine erste Serie aus Okayama umfasste 68 Patienten, welche nach insgesamt 255 Sessionen (durchschnittlich 4 pro Patient) mit 2-3 Segmenten pro Sitzung untersucht wurden. Das mittlere Alter betrug 62 Jahre, und 78% waren Frauen. Der mPAP wurde von 45 auf 24mmHg (p < 0.019) reduziert und das Herzzeitvolumen von 2.2 auf 3.2 l/min (p = 0.02) gesteigert. Perforationen kamen in 2% vor, eine mechanische Beatmung war in 5.9% der Patienten notwendig und eine ECMO bei 2.9%. Die Sterblichkeit betrug nur 1.5%, womit wesentliche Fortschritte sowohl in der Effizienz als auch der Sicherheit demonstriert wurden. Zurzeit findet BPA weltweit an verschiedenen ausgewählten Zentren Anwendung und es gibt > 10 Register mit Daten von > 600 Patienten. Eine Übersicht über die Patientencharakteristika und die erreichte Widerstandssenkung sowie die Mortalität sind in Tabelle 2 aufgeführt. Zusammengefasst lässt sich eine Widerstandssenkung um 50% erreichen, bei einer periprozeduralen Mortalität von durchschnittlich 1.8%.

Durchführung

Das prinzipielle Setup der Ballonangioplastie-Eingriffe ist vergleichbar mit der perkutanen Koronarbehandlung. Die Anatomie ist allerdings wesentlich komplexer, da anstelle von 3 Gefässen 20 Segmentarterien zu intubieren sind und je nach Befund behandelt werden müssen. Der Zugang ist femoral venös unter Lokalanästhesie. Der Biox sollte während der Intervention > 95% sein, O2-Gabe ist also erforderlich. Die Therapie wird unter fortgeführter Antikoagulation durchgeführt (INR Ziel 2-2.5) und die periprozedurale Antikoagulation erfolgt mit niedrigen Heparindosen (2000 IE pro Stunde). Für die Durchführung der BPA verwendet man einen koronaren 6F Führungskatheter, gestützt durch einen kürzeren 8F Katheter, den man im Pulmonalishauptstamm positioniert (mother-in-child Technik). Für die Sondierung der Stenosen oder Verschlüsse werden Koronardrähte verwendet (0.6 g bis 12 g). Die Kontrastmittelapplikation erfolgt über Handinjektion. Die BPA sollte in den Lungensegmenten mit der schlechtesten Perfusion gemäss Szintigraphie beginnen. Ein gutes primäres Ziel stellt der rechte Unterlappen dar, wegen seiner Grösse und dem relativ grossen Blutfluss. Nach distaler Positionierung des Koronardrahts erfolgt die Ballondilatation mit konventionellen Koronarballonen. Deren Effekt ist in Abbildung 2 illustriert. Bei Patienten mit einem pulmonalen Mitteldruck > 40 mmHg sollten die Ballondiameter vorsichtig gewählt werden (2.0 mm) und die Inflationsdrucke sollten 6-8 bar nicht übersteigen, um das Risiko eines Gefässschadens mit konsekutivem Reperfusionsödem zu verringern. In Folgesitzungen oder bei einem Mitteldruck unter 40 mmHg erfolgt die Ballon Diameterwahl grosszügiger, mit dem Ziel, die Rest-Stenose < 50% zu halten (typischerweise Diameter zwischen 4-7 mm) und einen guten venösen Rückfluss zu ermöglichen. Ungleich der Koronarintervention werden praktisch nie Stents verwendet, da diese einerseits zu viele Komplikationen verursachen (6) und in der Regel gar nicht benötigt werden, da Recoil und Thrombose eine untergeordnete Bedeutung haben. Die wesentlichen Schritte der Intervention werden meist in tiefer Inspiration durchgeführt, weswegen die Patienten fähig sein sollten, Atemmanöver verlässlich auszuführen. Auch die Anzahl der behandelten Segmente pro Sitzung hängt vom mPAP ab. Während bei einem mPAP > 40 nicht mehr als 2-3 Läsionen angegangen werden sollten, sind bei tieferen Läsionen einzig das Kontrastmittel, die Bestrahlungszeit und die Ermüdung des Patienten die limitierenden Faktoren.

Komplikationen

Während der BPA können in ca. 1-2% Lungenblutung auftreten bedingt durch Drahtperforation der distalen Äste oder Perforation bei zu grossen Ballonen. Bereits sehr kleine Blutungen, die angiographisch nicht zwingend erkennbar sind, führen zu Husten (mit oder ohne Hämoptoe), womit dieser ein wichtiges Kriterium darstellt, die Intervention zu pausieren. Im Nachgang der Intervention (24-72h) ist das Reperfusionsödem (RPO) die gefürchtetste Komplikation, die durch vaskuläre Schäden (Kontrastapplikation, Führungsdraht) und Cytokinbedingte Inflammation entsteht. In den rezentesten Registern ist die Auftretenswahrscheinlichkeit ca. 5%. Das Risiko für RPO ist bei einem mPAP >40mmHg erhöht. Das RPI kann zu einem ARDS mit Notwendigkeit einer mechanischen Ventilation oder ECMO führen.

Nachsorge

Die Patienten sollten wegen den akuten Komplikationsgefahren wie Blutung oder Reperfusionsödem während mindestens 12h auf einer IMC kardiopulmonal überwacht, bei Risikopatienten während 24-48h. Ein konventionelles Lungenröntgen zwecks Ausschluss von Reperfusionsödem wird routinemässig durchgeführt. Die Entlassung kann bei gutem Verlauf am Folgetag erfolgen. Die Behandlungsintervalle richten sich nach der Nierenfunktion und der applizierten Strahlendosis. Die medikamentöse Therapie beinhaltet eine konventionelle OAK (Klasse I Indikation (3) und meist den guanylate Cyclase Stimulator Riociguat, dem einzigen zugelassenen Medikament für die Behandlung der inoperablen oder persistenten/rezidivierenden CTEPH.

Berner Erfahrung

Seit 2018 wurden am Inselspital 9 Patienten in 41 Sitzungen behandelt ohne relevante Komplikationen (keine Perforation, mechanische Ventilation oder Todesfall). Zwei der Patienten haben ihre Behandlung nach Erreichung eines mPAP < 25 mmHg bereits abgeschlossen. Eine detaillierte Auswertung wird später publiziert werden.

Ausblick

Derzeit bestehen kaum randomisierte Daten, welche die konservative medikamentöse Therapie mit der BPA (mit oder ohne medikamentöse Therapie) vergleichen. Kürzlich wurde die allererste Studie (NCT02634203) vorgestellt, welche die BPA mit medikamentöser Therapie verglichen hat bei inoperablen Patienten. Der Effekt der BPA auf den Lungengefässwiderstand nach 26 Wochen Therapie war signifikant grösser als der durch Riociguat in Höchstdosis (7). Ob die medikamentöse Therapie mit Riociguat nach erfolgreicher BPA sistiert werden kann, bleibt derzeit noch unklar.

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Le véganisme connaît un intérêt médiatique croissant en prônant un style de vie dépassant un régime exclusivement végétal favorable à la santé pour rejeter toute forme d’ exploitation animale. Basé sur un récent rapport de la Commission fédérale sur l’ alimentation, cet article décrit l’ insuffisance des évidences scientifiques pour recommander ce type de régimes pour la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires ischémiques.

Créé en 1944 en Grande-Bretagne, le végétalisme ou véganisme en tant que style de vie prône un régime exclusivement végétal. Au-delà de ce simple choix alimentaire, le véganisme rejette par principes éthiques et philosophiques la légitimité de toute forme d’ exploitation animale. Selon ses adeptes les plus militants, le véganisme constituerait la solution à privilégier, dans le respect des animaux, de l’  environnement, tout en favorisant une alimentation équilibrée comme source de santé et de bien-être pour les humains. Au cours de ces dernières années, l’ activité et les revendications des mouvements véganes ont trouvé un écho de plus en plus large dans les médias, en suscitant débats et incertitudes chez les consommateurs qui montrent un intérêt croissant pour les conséquences sur leur santé de tout ce qu’ ils mangent.
La publication récente du rapport de la Commission fédérale de l’ alimentation intitulé «  Régimes végétaliens: analyse des avantages et des inconvénients sur le plan nutritionnel et pour la santé  »  a servi de base à la rédaction du présent article focalisé sur le risque cardiovasculaire (CV) des régimes véganes et sur les recommandations pour la prévention des maladies cardiovasculaires ischémiques (MCVI) (1).

Caractéristiques des régimes véganes

Par définition, un régime «  végane  »  exclut tout ingrédient d’ origine animale, mais dont le spectre des autres nutriments peut varier. Ce type de régime se différencie donc des autres formes de régimes tels que :
a) «  végétarien  »  ou «  ovo-lacto-végétarien  »  si aucun ingrédient ni auxiliaire technologique d’ origine animale ne sont inclus, à l’ exception du lait, des composants du lait tels que le lactose, des œufs, des composants de l’ œuf et du miel ;
b) «  ovo-végétarien  »  si aucun ingrédient ni auxiliaire technologique d’ origine animale ne sont inclus, à l’ exception des œufs, des composants de l’ œuf et du miel ;
c) «  lacto-végétarien  »  si aucun ingrédient ni auxiliaire technologique d’ origine animale ne sont inclus, à l’ exception du lait, des composants du lait et du miel.
d) «  végétalien  »  si aucun ingrédient d’ origine animale n’ est présent.
La suppression de la viande, du poisson, des œufs et des produits laitiers comporte une perte de macro- et micronutriments nécessitant d’ être remplacés par d’ autres sources alimentaires ou par supplémentation pour s’ assurer d’ une alimentation équilibrée (Tab. 1).
De nombreuses études européennes publiées depuis 2015 ont examiné les régimes véganes et calculé l’ apport des nutriments en s’ appuyant sur des listes d’ aliments spécifiques des pays concernés. En ce qui concerne les macronutriments, les valeurs de consommation moyennes satisfont souvent aux recommandations nutritionnelles générales. Toutefois, leur variabilité est très importante, ce qui peut s’ avérer problématique dans le cas des apports en protéines. Selon le peu d’ études ayant collecté des données sur l’ ingestion de fruits et légumes, il apparaît qu’ en moyenne, l’ apport journalier recommandé (trois portions de légumes et deux portions de fruits) est couvert, mais là encore avec une très grande variabilité de cette consommation. Ces éléments laissent supposer qu’ il n’ y a pas de preuve qu’ un régime végane soit toujours associé à un apport riche en fruits et légumes. C’ est pourquoi, il est difficile de présumer qu’ un régime végétalien procure de facto les avantages de ce mode alimentaire sur la santé. Or, il s’ agit là d’ un des axiomes de la plupart des prises de position en faveur d’ un régime végane (1, 2).
Les données relatives aux micronutriments sont souvent limitées par le manque d’ informations spécifiques concernant les choix alimentaires des sujets d’ études, ainsi que le type et les doses des supplémentations. La plupart des études montrent que la supplémentation en vitamine B12, bien que nécessaire, n’ est que partiellement suivie (50-70  % des participants), ce qui peut occasionner un risque CV accru. Si d’ autres carences sont possibles (vitamine D, calcium, etc.) à l’ inverse, par comparaison aux omnivores, les véganes montrent des apports et un profil sanguin plus riches en micronutriments tels que le magnésium, les vitamines C, B1 et B6, l’ acide folique, les caroténoïdes et les polyphénols, d’ où un potentiel bénéfique pour la santé. En somme, les régimes véganes bien planifiés pourraient couvrir les besoins énergétiques et nutritionnels, mais ils exigent de très bonnes connaissances nutritionnelles, ainsi qu’ une supplémentation basée sur un monitoring sanguin régulier des micronutriments les plus importants.

Prévalence du véganisme, caractéristiques et motivations de ses adeptes

En Europe, il est estimé que 2 à 5  % de la population suivent un régime végétarien, végane inclus. En Suisse, la récente enquête de l’ association Swissveg a fait état de 11 % de végétariens et de 3 % de véganes parmi les 1296 personnes âgées de 15 à 74 ans sondées en 2017. Ces résultats contrastent fortement avec les données de l’ étude menuCH de 2015 comptant 2000 participants adultes, puisque la prévalence des végétariens s’ est chiffrée à 1.77 % et celle des véganes à 0.38  %. Des données plus précises manquent, mais selon les Enquêtes suisses sur la santé, il apparaît qu’ entre 1992 et 2017 la proportion de personnes déclarant ne jamais manger de viande a tout de même triplé, passant de 2 à 6 %.
Les différents sondages montrent, qu’ en Suisse aussi, il s’ agit avant tout de femmes jeunes jouissant d’ un bon niveau de formation et habitant ou travaillant plutôt en ville. Leurs principales motivations de renoncer à la viande correspondent au bien-être des animaux (78 %), ainsi qu’ à des considérations éthiques (60 %) et écologiques (58 %). Mais seuls 35 % d’ entre elles ont invoqué la santé.

Régimes véganes et leur impact sur le risque cardiovasculaire

Privilégiant la consommation de fruits, de légumes, de fibres et d’ hydrates de carbone, l’ apport réduit en graisses et graisses saturées, ainsi que l’ éviction des protéines animales, notamment de viande rouge et de charcuterie, les régimes véganes ont montré, par comparaison aux régimes omnivores, des effets plutôt positifs sur les lipides sanguins, le poids et le contrôle glycémique. Ceci peut présager d’ un impact favorable sur le risque de maladies cardiovasculaires ischémiques (MCVI), de type cardiopathie ischémique (CPI) ou accident cérébrovasculaire (AVC).
Historiquement, Key TJ et al avaient publié en 1999 les résultats d’ une analyse groupée de 5 études prospectives de cohorte faisant état d’ une diminution, toutefois non-significative, des taux de mortalité par CPI (-26  %), ainsi que par AVC (-30 %) chez les personnes véganes par comparaison aux personnes omnivores (3). Largement reportés comme étant favorables, en dépit des limitations méthodologiques majeures, ces données méritent cependant d’ améliorer le niveau d’ évidence scientifique en faveur du véganisme. Or, la revue de littérature scientifique établie jusqu’ en 2018 ne recense malheureusement aucune étude d’ intervention de type RCT, ce qui permettrait de valider adéquatement le bénéfice des diètes véganes sur le risque de MCVI. De fait, l’ essentiel des connaissances actuelles repose sur des études observationnelles.
A ce jour, nous ne disposons malheureusement d’ aucune étude observationnelle ayant cherché à déterminer si les régimes véganes pourraient être associés à une incidence réduite d’ un premier évènement CV, qu’ il s’ agisse d’ une CPI ou d’ un AVC. Bien que l’ opinion générale, voire même certaines prises de position, accordent volontiers des vertus bénéfiques aux régimes véganes, des recherches plus approfondies s’ imposent clairement afin de prouver les avantages potentiels de tels régimes pour la prévention ou le traitement des MCVI (2). En revanche, le risque de mortalité CV associé spécifiquement aux régimes véganes a pu être analysé dans les trois études mentionnées dans le tableau 2 (4-5). Se basant sur les données de «  l’ Adventist Health Study-2 » , une grande étude prospective de cohorte réalisée auprès de 73 308 membres de la communauté adventiste nord-américaine, dont 5 548 véganes et 35 359 omnivores, Orlich MJ et al ont rapporté des résultats contradictoires au terme des 5.6 ans de suivi (4). Alors qu’ ils ont observé une réduction statistiquement significative du taux de mortalité CV globale (-42 %) et coronarienne (-55 %) chez les hommes, ce fut l’ inverse chez les femmes au vu d’ une augmentation non significative de ces risques atteignant respectivement + 18 % et + 39 %.
Ces données contrastent fortement avec les résultats d’ Appleby PN et al découlant des 2 études de cohortes prospectives « l’ Oxford Vegetarian Study » et « l’ EPIC-Oxford Cohort Study »  (5). Poolées pour cette analyse, ces 2 cohortes totalisèrent 60 310 personnes recrutées au sein de la population de Grande Bretagne, dont 2 258 exclusivement véganes et 18  431 omnivores suivis pendant 15 ans ou plus. Globalement, le risque de mortalité coronarienne fut légèrement réduit (-10 %) chez les véganes par comparaison aux omnivores, alors que le risque fut nettement accru, mais de manière non significative, tant pour la mortalité par AVC (+ 61 %) que par mortalité CV globale (+ 21 %).
Ces études de cohorte comportent toutes trois diverses limitations méthodologiques qui affaiblissent le niveau d’ évidence en faveur des bénéfices, voire des désavantages liés aux régimes véganes sur le risque CV.
En conclusion, les données scientifiques acquises à ce jour demeurent trop incertaines pour préconiser les régimes véganes tant à titre de prévention que de traitement des MCVI. C’ est sans doute une des raisons principales au fait que de tels régimes n’ ont pas été inclus dans les recommandations alimentaires pour la prévention des MCVI édictées par les Sociétés suisses, européennes américaines de cardiologie.

Deuxième impression de l’article paru dans «la gazette médicale» 02_2019