Les foyers naturels de la FSME sont-elles en expansion en Suisse?

Pour une définition pertinente des foyers naturels de la méningo-encéphalite à tiques ou verno-estivale (FSME), il faut considérer, à part les cas enregistrés cliniquement, aussi les infections d’ animaux provenant de zones où l’ agent pathogène n’ est pas encore apparu chez l’ homme. Les résultats d’ études sur le terrain (1), complétés par des données de cas cliniques, pourraient combler d’ importantes lacunes dans les connaissances sur la propagation du virus FSME. Une approche interdisciplinaire (2) est nécessaire et devrait être mise en œuvre au-delà des frontières départementales et des disciplines scientifiques.

Cet article est consacré à la répartition géographique des zones endémiques de la FSME. Un autre article paru dans le numéro 04_2019 de « der informierte arzt » informe au sujet des pathogènes à tiques fréquents et moins fréquents (3).

Virus de l’ encéphalite à tiques et zones d’ endémie

Le virus FSME a été détecté et isolé pour la première fois en Sibérie orientale en 1937. Déjà en 1931, le médecin Hans Schneider a décrit, dans sa publication « Epidemische akute < Meningitis serosa > », une accumulation de foyers de FSME en Basse Autriche (4). Le virus FSME circule dans un système complexe. Il est maintenu en cycle avec les tiques et les vertébrés dans des foyers dits naturels. La circulation du virus dépend de la coïncidence de certaines conditions botaniques, zoologiques, climatiques et éco-géologiques (4). La tique (Ixodes ricinus) joue un rôle central dans le cycle naturel du virus FSME. Toutes les espèces animales ne sont pas des hôtes sanguins appropriés pour les tiques (chevreuils, cerfs, sangliers) et seule une sélection de ces espèces (rongeurs, insectivores) est capable de servir de réservoir au virus FSME. Le rapport « hôte sanguin » sur « hôte réservoir » détermine si le virus FSME circule ou non à un endroit donné (5).

Expansion de la FSME en Suisse

La première détection d’ anticorps anti-FSME a été réalisée en Suisse en 1969 dans le sérum de deux personnes malades. Ceci est décrit par Thomas Krech dans sa thèse de doctorat de 1980 (6). L’ Office fédéral de la santé publique (OFSP) enregistre l’ incidence des infections à FSME depuis 1984.
Les zones à risque ont été identifiées sur la base des cas cliniques de FSME en 2011 qui se situaient dans le nord-est de la Suisse (cantons TG, SH, SG, ZH), le Mittelland, l’ Oberland bernois et l’ Alpenrheintal / FL (cf. fig. 1). Dans le cadre de la plus grande campagne suisse de surveillance de la FSME, l’ armée a collecté plus de 65 000 tiques en 2009. Le laboratoire de Spiez a analysé les tiques pour détecter la présence du virus FSME. Les résultats uniques de cette étude sur le terrain (9) ont été intégrés dans la carte actualisée des zones présentant un risque accru de FSME en 2013 (cf. fig. 2) afin d’ améliorer l’ évaluation de ce risque. Parallèlement, l’ OFSP et la Commission fédérale pour les questions de vaccination (CFV) ont décidé de ne plus considérer « la seule détection des tiques infectées » dans leur présentation des zones à risque de FSME et de publier deux cartes, l’ une visualisant les zones d’ accumulation locale de la FSME, l’ autre montrant les zones pour lesquelles la vaccination contre la FSME est recommandée (8).

Recommandation de vaccination contre la FSME 2019 – extension spatiale

La figure 3 montre l’ expansion spatiale des zones à risque de FSME entre 2009 et 2018 avec les sites où l’ on soupçonne des piqûres de tiques (rouge) et, si cette information fait défaut, la commune de résidence (rose) des personnes atteintes de FSME. La figure 4 présente les zones pour lesquelles la recommandation de vaccination contre la FSME est en vigueur depuis février 2019 (10) comme résultat de la gestion pragmatique, par la politique de santé, du nombre croissant des cas de FSME. La vaccination protège contre l’ infection à FSME, mais pas contre la maladie de Lyme. L’ expérience de plus de 40 exposés sur la prévention montre que plus de la moitié du public intéressé ne connaît pas cette distinction (11). La conclusion inverse signifie qu’ une grande partie de la population interprète mal la carte des zones à risque de FSME et estime qu’ il n’ y a aucun risque de tiques en dehors des zones rouges. L’ une des raisons pourrait être l’ utilisation imprécise du terme « vaccination contre les tiques » pour désigner la protection vaccinale contre la FSME.

Zones avec recommandation d’ immunisation contre la FSME ≠ Foyers naturels

Les zones cartographiées où la vaccination contre la FSME est recommandée ne prennent en compte que les cas cliniques. Cette approche médicale présente deux lacunes majeures. Premièrement, la méthode de prendre les cantons comme entité la plus petite pour identifier des foyers naturels de très petite taille est insuffisante. Les foyers naturels sont aussi grands qu’ un demi-terrain de football et ne peuvent être identifiés qu’ à l’ issue de recherches approfondies sur le terrain (12) (13). Deuxièmement, pour le virus FSME, l’ homme est un hôte sans issue qui ne joue aucun rôle dans la propagation du virus. L’ enregistrement des seuls cas humains de FSME donne une image déformée de la propagation spatiale de la FSME (2).

Résultats de la recherche sur la FSME datant de septembre 2019

Le collègue allemand Dobler est internationalement considéré comme une référence dans la recherche sur les tiques (4). Au bout de quarante ans, il a été en mesure d’ identifier des sous-types identiques de FMSE dans les foyers naturels en balisant les sites connus. Ceci est une indication claire de la stabilité du cycle naturel de l’ encéphalite à tiques. D’ autre part, l’ étendue spatiale prouve que les zones endémiques « localisées » de la FSME réagissent aux influences de la nature et de l’ homme.

Paysage, environnement et hôtes

L’ inclusion du paysage dans l’ épidémiologie de la FSME est plus marquée en Europe de l’ Est qu’ en Europe occidentale. La méthode d’ observation de Pavlovsky pour décrire les foyers naturels de FSME (Nidus) n’ est pas moins pertinente aujourd’ hui qu’ en 1939 (14). Les éléments du paysage tels que les vallées fluviales ont une influence sur la propagation du virus (Dobler, données non publiées). Des études sur des animaux sauvages et domestiques montrent que le virus de l’ encéphalite à tiques est plus répandu qu’ on ne le pensait auparavant et qu’ il est présent dans les régions où aucune maladie humaine n’ est apparue (2). Au Kazakhstan et au Kirghizistan, on connaît des régions endémiques situées entre 1 000 et 2 100 mètres d’ altitude (15). Des études menées en République tchèque (16) et en Autriche (17) indiquent que la distribution du vecteur « tique » – parfois infecté par le virus FSME – augmente à des altitudes supérieures à 1000 m. Le changement climatique avec des températures annuelles moyennes plus élevées affecte les tiques et les agents pathogènes. La tendance du taux d’ infection à FSME sous l’ influence du changement climatique est à la hausse (18).

Activités de plein air et de voyage

La FSME est importante dans la médecine de voyage car de plus en plus de cas cliniques surviennent dans des régions non endémiques (ex-Benelux, actuellement Etats-Unis) (4). Plusieurs vaccins bien tolérés sont recommandés pour la protection des voyageurs contre les infections dans les destinations hautement endémiques en Europe, en Russie et en Asie (19). Les destinations touristiques alpines seraient bien avisées de s’ attaquer (pro-)activement au problème des tiques. L’ information sur l’ évolution de la situation de la FSME à haute altitude devrait être inclue dans les informations aux clients. L’ hôte prudent doit fournir des informations sur les risques potentiels existants et les mesures de protection préventive qui contribueront à des vacances actives sans soucis en montagne.

Présentation alternative du risque potentiel associé aux tiques

Les informations actuelles sur la distribution des piqûres de tiques sont publiées sur le géoportail fédéral sous le nom de « Modèle de piqûres de tique 2018 » (20). Le modèle représente le risque d’ attraper une piqûre de tique par temps doux et humide au début de l’ été : zones à forte, moyenne et faible activité des tiques (zones rouges, jaunes et bleues respectives). Il n’ est pas possible de déterminer si les tiques des zones indiquées sont vecteurs d’ agents pathogènes. Les données anonymes relevées de piqûres de tiques (cf. fig. 5, points noirs) de l’ App de prévention « Zecke – Tique – Tick » (21) servent à valider le modèle.
Le projet de recherche de la ZHAW, « Fighting bites with bytes », utilise ces points de données pour développer un modèle dynamique du risque potentiel associé aux tiques (22). Les premiers résultats sont attendus au début de l’ été 2020.

La FSME en Autriche / en Suisse

La population autrichienne est vaccinée entre 82 % et 90 % (23). En Suisse, le taux de vaccination contre l’ encéphalite à tiques chez les enfants de 2, 8 et 16 ans se situe entre 22 % et 75 % (24). La moyenne suisse pour les adultes est de 32,9 % (25).
Entre 2010 et 2017, de nouvelles infections à FSME ont été enregistrées en Autriche, principalement dans l’ Ouest (Tyrol et Vorarlberg) et en partie à des altitudes supérieures à 1000 m. En Suisse, les cas cliniques se sont également propagés dans le sens est-ouest. On peut supposer que le virus FSME circule en Suisse à plus de 1000 m d’ altitude. La détection est une question de temps.

Werner Tischhauser

Umweltingenieur FH ZHAW
A&K Strategy GmbH
ZHAW Wädenswil
Grüental
8820 Wädenswil

tischhauser@ak-strategy.ch

Dr. Rahel Ackermann-Gäumann

Co-Leiterin Molekulare Analytik
Institut für Infektionskrankheiten der Universität Bern
Friedbühlstrasse 51
3010 Bern

En tant que co-fondateur et directeur de la spin-off de la ZHAW « A&K Strategy GmbH », Werner Tischhauser est responsable avec Jürg Grunder de l’ exploitation et du développement de l’ App de prévention « Zecke – Tique – Tick Prevention », qui est soutenue financièrement par l’ OFSP. L’ auteur est impliqué dans le projet de la ZHAW « Fighting bites with bytes – promoting public health with crowdsourced tick prevention ». La Dre Rahel Ackermann n’ a déclaré aucun conflit d’ intérêts en rapport avec cet article.

L’ extension des zones à risque de FSME, qui a eu lieu lors de la révision de la recommandation de l’ immunisation contre la FSME, est une mise en œuvre pragmatique de la politique sanitaire par les autorités pour attirer l’ attention sur le risque accru d’ infection à FSME et pour inciter davantage de personnes à se faire vacciner contre cette maladie.
La dissémination effective des foyers naturels de la FSME – c’ est-à-dire des très petites zones dans lesquelles le virus FSME circule – n’ est pas connue. Jusqu’ à présent, seuls des sites individuels ont été identifiés et décrits de manière aléatoire (9).
Dans les zones d’ endémie de la FSME en Suisse, environ 1% (0,5% – 5,5% selon le foyer naturel) des tiques sont infectées et vecteurs du virus FSME (26). Le risque de contracter une infection à FSME après une piqûre de tique est faible. Néanmoins, il convient de se souvenir que chaque année, environ 300 personnes sont atteintes d’ une méningo-encéphalite à tiques accompagnée de symptômes cliniques et que, chaque année, quelques infections à FSME se soldent par un décès. Cela pourrait être évité grâce à la vaccination anti-FSME.
Les chiffres montrent que des efforts supplémentaires sont nécessaires pour garantir que les personnes exposées prennent des mesures préventives et soient vaccinées. Le rôle des médecins en tant que médiateurs des connaissances de base est très important dans ce contexte.

1. C. Bregnard, O. Rais, L. Gern, und M. J. Voordouw, «Increase of tick density over a 15-year period on Chaumont Mountain in Switzerland», University of Neuchâtel, Laboratory of Ecology and Evolution of Parasites, Neuchâtel, 2019.
2. G. Dobler, D. Gniel, R. Petermann, und M. Pfeffer, «Epidemiology and distribution of tick-borne encephalitis», Wien. Med. Wochenschr., Bd. 162, Nr. 11–12, S. 230-238, Juni 2012.
3. R. Ackermann-Gäumann und G. Greub, «Der informierte Arzt», Medinfo Arztverlag, 04.2019, Apr. 2019.
4. G. Dobler, W. Erber, und H.-J. Schmitt, The TBE book, Bd. 2nd Edition. 2019.
5. G. T. Stewart, «Natural Nidality of Transmissible Diseases: by Evegeny N. Pavlovsky, edited by Norman D. Levine, translated by Frederick K. Plous. University of Illinois Press, Urbana and London, 1966. x + 227 pages with index, glossary, references and 126 figures or photographs. $8.00», Am. J. Trop. Med. Hyg., Bd. 16, Nr. 1, S. 120–121, Jan. 1967.
6. T. Krech, «Die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) in der Schweiz», Institut für Medizinische Mikrobiologie des Kantons St.Gallen, Arbeit unter der Leitung von prof. Dr. u. Krech, 1980.
7. «Zecken: Neue Gefahr – Beobachter», 2011. (Online). Disponible à: https://www.beobachter.ch/gesundheit/medizin-krankheit/zecken-neue-gefahr. (Consulté le 25-Sep-2019).
8. BAG Bulletin, «Aktualisierung und neue Darstellung der Karte mit Impfempfehlung für Frühsommer-Meningoenzepahlitis per April 2013», 18/2013, Apr. 2013.
9. R. Ackermann-Gäumann, «Molecular epidemiology of tick-borne encephalitis viruses in Switzerland», Bern, 2010.
10. BAG, «BAG Bulletin 06/19, Revision FSME-Impfempfehlung», S. 12–14, Feb. 2019.
11. Liga für Zeckenkranke Schweiz, Sandra Werth, «Liga für Zeckenkranke Schewiz, Kontakt». (Online). Verfügbar unter: http://www.zeckenliga.ch/kontakt.html. (Consulté le 04-Okt-2019).
12. G. Dobler u. a., «Gefahren der Übertragung von Krankheitserregern durch Schildzecken in Deutschland», Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, Bd. 57, Nr. 5, S. 541–548, 2014.
13. T. Krech, «TBE foci in Switzerland», Int. J. Med. Microbiol., Bd. 291, S. 30–33, Juni 2002.
14. E. N. Pavlovskij, On the natural focality of infectious and parasitic diseases, Bd. 10. Vestn. Akad. Nauk SSSR, 1939.
15. J. Hay u. a., «Biosurveillance in Central Asia: Successes and Challenges of Tick-Borne Disease Research in Kazakhstan and Kyrgyzstan», Front. Public Health, Bd. 4, Feb. 2016.
16. V. Danielová, S. Kliegrová, D. Milan, und B. Čestmír, «Influence of Climate Warming on Tick-borne Encephalitis Expansion to Higher Altitudes during the Last Decade (1997-2006) in the Highland Region (Czech Republic)», S. 8.
17. F. X. Heinz u. a., «Emergence of tick-borne encephalitis in new endemic areas in Austria: 42 years of surveillance», Eurosurveillance, Bd. 20, Nr. 13, Apr. 2015.
18. M. Daniel, V. Danielová, A. Fialová, M. Malý, B. Kříž, und P. A. Nuttall, «Increased Relative Risk of Tick-Borne Encephalitis in Warmer Weather», Front. Cell. Infect. Microbiol., Bd. 8, März 2018.
19. R. Steffen, «Tick-borne Encephalitis—Need to know for Professionals outside Endemic Areas», Dr Sulaiman Al Habib Med. J., 2019.
20. Bundesamt für Gesundheit, BAG und A&K Strategy GmbH, Werner Tischhauser, «Swiss Geoportal – Zeckenstichmodell 2018», geo.admin.ch. (Online). Verfügbar unter: https://map.geo.admin.ch. (Consulté le 02-Okt-2019).
21. «Startseite Präventions-App ’ Zecke – Tick Prevention’ », zecke-tique-tick.ch. .
22. «Fighting bites with bytes: Promoting public health with crowdsourced tick prevention», ZHAW Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften. (Online). Verfügbar unter: https://www.zhaw.ch/no_cache/de/forschung/forschungsdatenbank/projektdetail/projektid/2966/. (Consulté le 02-Okt-2019).
23. «The Austrian Vaccination Paradox: Tick-borne Encephalitis Vaccination Versus Influenza Vaccination», Cent. Eur. J. Public Health, Bd. 23, Nr. 3, S. 223–226, Sep. 2015.
24. BAG, «Kantonales Durchimpfungsmonitoring Schweiz». (Online). Disponible à: https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/gesund-leben/gesundheitsfoerderung-und-praevention/impfungen-prophylaxe/informationen-fachleute-gesundheitspersonal/durchimpfung.html. (Consulté le 30-Okt-2019).
25. P. Sinniger, J. Fehr, und P. Lang, «Analysis of TBE vaccination coverage and compliance in adults in Switzerland, 2018», University of Zurich, Department of Public Health, Epidemiology, Biostatistics and Prevention Insitute, Vienna, 21st ISW-TBE Meeting, May 16-17, 2019.
26. R. Ackermann-Gäumann, «Zecken. Die Zecken in der Schweiz. Die durch Zecken übertragenen Krankheiten. Schutz vor Zecken.», Bundesamt für Bevölkerungsschutz BABS, Labor Spiez, Aug. 2019.

21. Februar 2020

Un cas de diabète sucré

La clarification du diagnostic différentiel d’ un diabète sucré nouvellement découvert peut être pleine de pièges, comme le démontre le cas présent. Comment auriez-vous procédé ?

Présentation de cas

Une patiente de 79 ans se présente dans votre cabinet en raison d’ une fatigue, une diminution de l’ appétit, une sécheresse de la bouche et une soif accrue. La retraitée, sinon en bonne forme, se sent incapable de faire le ménage parce qu’ elle est si faible sur ses pieds depuis environ une semaine. En raison de la soif, elle pense elle-même qu’ elle pourrait avoir un diabète sucré, car elle connaît cela par sa grand-mère et sa tante. Lors de votre enquête, vous apprenez qu’ elle a involontairement perdu environ 10 kg de poids au cours des 10 dernières années. Comme elle ne vous contacte pratiquement jamais, cela est passé inaperçu jusqu’ à présent. Elle est toujours constipée et peut contrôler cela avec des « remèdes maison » et des suppositoires Bulboïd (à la glycérine). Elle n’ a jamais d’ épisodes de diarrhées, de selles grasses ou de douleurs abdominales supérieures. Elle boit rarement de l’ alcool, lors d’ occasions spéciales.

Anamnèse personnelle

Hystérectomie et appendicectomie il y a de nombreuses années, autrement en bonne santé.

Médicaments

Suppositoires Bulboïd si nécessaire
Pommade Kytta contre les rhumatismes si nécessaire
Pommade Venostatin si nécessaire

Status

TA 140/68 mm Hg, pouls 92, régulier, SO2 97%,
température 36.8°C,
poids 55 kg,
taille 153 cm, IMC 23 kg/m2
Examen cardiaque, pulmonaire et abdominal anodin.

Laboratoire

HHbA1c 12,3%, glucose plasmatique 17mmol/l, créatinine 58 µ mol/l,
eGFR CKD-EPI 96 ml/min
HDL-C 1,3 mM, TG : 1,1 mM, LDL-C 1,8 mM, TC 3,0 mM
Corps cétoniques dans l’ urine : + +
Saturation normale en ferritine et transferrine
Élastase 1 pancréatique normale dans les selles.

Questions :

1. Quelle serait la meilleure option thérapeutique ?
A. Metformine
B. Inhibiteurs de la DPP4
C. Inhibiteurs du SGLT2
D. Insuline
E. Analogues du GLP1

Réponses correctes : C, D (l’ administration d’ insuline n’ est jamais erronée), E (les analogues du GLP-1 nécessitent un IMC > 28 kg/m2)

2. L’ administration d’ un inhibiteur du SGLT-2 est-elle vraiment la meilleure solution ?
A. Non, pour que les compagnies d’ assurance maladie paient, l’ inhibiteur du SGLT-2 doit être combiné avec la metformine.
B. Avant de commencer la thérapie, la première et la plus importante de vos questions est la suivante : Le patient a-t-il besoin d’ insuline ?
C. Avec une fonction rénale aussi bonne, aucun inhibiteur du SGLT-2 n’ est nécessaire, un inhibiteur de la DPP-4 serait préférable.
D. Traitement par la metformine pendant 3 à 6 mois. Seulement si l’ HbA1c ne peut pas être réduite, ajouter un autre médicament.

La meilleure réponse B, A est cependant aussi correcte. Selon les recommandations les plus récentes, une combinaison précoce d’ inhibiteurs du SGLT2 et d’ un analogue du GLP1 associé à la metformine est conseillée.

3. Lesquelles des réponses suivantes s’ appliquent ? (Plusieurs réponses possibles)
A. Des anticorps anti-GAD normaux ne sont pas compatibles avec la présence d’ un diabète sucré de type 1.
B. Des taux élevés de cétones urinaires sont révélateurs d’ une acidocétose.
C. L’ absence de syndrome métabolique avec absence d’ obésité viscérale, des triglycérides normaux et un taux de cholestérol HDL-C normal et l’ absence d’ hypertension artérielle sont des arguments contre le diabète de type 2.
D. Une perte de poids et un taux d’ HbA1c élevé sont typiques d’ une carence en insuline.
E. Un taux du peptide C de 250 pmol/l mesuré à jeun parle contre une carence absolue en insuline et contre le diabète de type 1.

Réponses correctes : C et D

Discussion :

L’ anamnèse de perte de poids, de polyurie et de polydipsie est typique d’ une carence en insuline. Chez la patiente mince, cela indique un déficit absolu de la sécrétion d’ insuline, car il ne faut pas s’ attendre à une résistance périphérique à l’ insuline. Les corps cétoniques élevés dans l’ urine représentent l’ état catabolique. Ils ne sont pas spécifiques à l’ acidocétose et peuvent être élevés dans toutes les situations de malnutrition, y compris le jeûne de courte durée, comme dans le cas présent. L’ absence de syndrome métabolique (lipides normaux, poids normal, tension artérielle normale), la perte de poids et le taux élevé d’ HbA1c parlent en faveur d’ un diabète de type 1. L’ insulinothérapie est la seule option adéquate dans cette situation. Dans ce cas, le traitement par un inhibiteur du SGLT2 peut entraîner une acidocétose, typiquement euglycémique.
En ce qui concerne le type de diabète, il n’ y a pas de preuve d’ hémochromatose à la saturation normale en ferritine/transferrine. Sans dyslipidémie, l’ insulinorésistance périphérique est peu probable dans le contexte du diabète sucré de type 2. Sans symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, selles grasses, etc.) et avec une élastase pancréatique 1 dans les selles de valeur normale, la présence d’ un diabète pancréatoprive est également peu plausible.
Pour la détection biochimique d’ une carence en insuline, un peptide C peut être mesuré en même temps que le glucose à jeun. Pour des valeurs < 0.3 nmol/l une carence est probable et pour une valeur > 0.6 nmol/l elle est plutôt exclue. Lorsque le taux d’ HbA1c est supérieur à 7,5 %, le peptide C ne peut être évalué qu’ après une recompensation, car des valeurs élevées de glucose plasmatique entraînent une inhibition glucotoxique de la sécrétion d’ insuline et on mesure alors des valeurs faussement basses du peptide C. Dans le cas décrit, un peptide C de < 0,1 nmol/l a été mesuré après 3 jours d’ insulinothérapie du type basal-bolus.
En résumé, tout plaide en faveur d’ un nouveau diagnostic de diabète sucré de type 1, qui peut survenir à tout âge. L’ augmentation significative des anticorps anti-GAD au cours de la maladie prouve le diagnostic. Les anticorps anti-GAD dans la norme et les autres anticorps du diabète sucré de type 1 (anti-IA2, anti-ZnT8) n’ excluent pas le diabète sucré de type 1, car il existe également des cas de diabète de type 1 qui ne présentent pas d’ anticorps positifs (environ 10%).

Pr Roger Lehmann

Clinique d’endocrinologie, de diabétologie et nutrition clinique
Hôpital universitaire de Zurich
Rämistrasse 100
8091 Zurich

Roger.Lehmann@usz.ch

Dr Matthias Ernst

UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zurich

matthias.ernst@usz.ch

RL: Participation à des Advisory Boards et honoraires de conférencier de Novo Nordisk, Sanofi, MSD, Boehringer Ingelheim, Servier et Astra Zeneca. ME: Frais de voyage et de congrès de Novo Nordisk, Eli Lilly et Ipsen.

La première question à poser à propos du traitement d’ un diabète sucré nouvellement diagnostiqué : le patient a-t-il besoin d’ insuline ? Pour les patients minces ayant perdu du poids, souffrant de polyurie et de polydipsie et ayant un taux d’ HbA1c >10%, l’ insuline est la thérapie de choix. En règle générale, l’ insuline comme première étape thérapeutique n’ est jamais inappropriée. Ensuite, il reste suffisamment de temps pour clarifier le type de diabète et la thérapie correspondante adaptée de manière optimale.

21. Februar 2020

Départ de la plate-forme commune de formation et d’ échange

Le Jeudi 29 novembre a eu lieu au CHUV à Lausanne dans le cadre de la formation continue pour les gérontologues une journée Romande de Gérontologie, organisée par le Service de Gériatrie et de réadaptation du CHUV et sous la direction du Pr Christophe Büla.

Les deux thèmes centraux au cours de cet après-midi étaient d’ une part les défis que posent le nombre croissant de personnes àgées à la société et au système de santé, d’ autre part la présentation de différents systèmes de soins et de démarches innovatrices en Suisse Romande.
Les Suisses deviennent de plus en plus âgés, en partie grâce aux progrès de la médecine, ce qui fait que le besoin en établissements médico-sociaux et d’ infrastructures de soins va encore significativement augmenter. Mais, en plus d’ une augmentation du nombre de lits et, en conséquence, en personnel soignant et médical en EMS d’ environ 40%, il faudra pour des raisons économiques, humaines et éthiques prendre des mesures pour éviter la marginalisation des personnes âgées et un déclin fonctionnel partiellement évitable dû au manque de mesures spécifiques chez ces patients.

Malgré le fait que la Vice-directrice et cheffe de l’ Unité de Direction Santé Publique à l’ OFSP, Madame Andrea Arz de Falco, dressait comme ouverture du meeting un tableau très optimiste des efforts de la Confédération dans le domaine des soins, les orateurs suivants, en particulier le Dr Bertrand Kiefer, directeur de la Revue Médicale Suisse, et le Dr Christophe Graf, Médecin-Chef du département de la réadaptation et gériatrie aux HUG, se rejoignaient pour constater que l’ évolution aussi bien du système de santé que de la politique tarifaire ne soutenaient pas une stratégie adéquate chez ces patients très âgés et qu’ il y a beaucoup d’ espace pour des améliorations.

Le Dr Kiefer défendait dans son exposé fort éloquent la thèse que le passage de l’ « hospitalo-centrisme » du 20ème siècle à une médecine centrée sur les performances, mécanisée et normative était insuffisant pour subvenir de manière juste et spécifique aux besoins de patients âgés souffrant de problèmes complexes. D’ où, à son avis, la nécessité d’ un changement de paradigme en médecine avec de nouvelles définitions de la maladie et une manière innovatrice d’ impliquer les patients dans leur maladie. Il faut selon lui éviter que les patients âgés soient marginalisés et subissent un sentiment de distanciation devant le fantasme d’ un être humain parfait et super performant. Le Dr. Kiefer décrit une crise du sens – sens de la vie, de la maladie et de la mort – qui devient difficile à cerner pour les gens âgés quand ils dévient de cette norme. Pour arriver à corriger le tir, il faut aussi plus de réseaux intégrés, plus de multidisciplinarité, plus de prévention et une vision nouvelle de la maladie et de la mort.

Le Dr Graf lui insistait particulièrement sur le risque que, faute de compétences et de structures gériatriques spécifiques, des patients âgés perdent très vite leur compétence fonctionnelle et donc leur autonomie une fois happés dans la machinerie de l’ hôpital somatique, ce qui pèse lourdement aussi bien sur le plan humain que sur le plan économique de la société. Il relevait surtout l’ intérêt de structures multidisciplinaires dédiées, qui en intervenant tôt et de manière organisée permettent d’ éviter ou au moins de diminuer ce déclin fonctionnel. Comme exemple il a évoqué l’ Unité de Soins Gériatriques de l’ hôpital universitaire de Genève, qui intègre systématiquement toute la chaine depuis les spécialistes impliqués jusqu’ au personnel soignant.
Dans une vision plus pessimiste, le Dr Graf soulignait les conséquences négatives de l’ évolution actuelle des tarifs ; actuellement ni le système DRG, ni le tarif ambulatoire ne permettent une tarification adéquate du travail gériatrique multidisciplinaire, ce qui entraîne que les efforts préventifs chez ces patients âgés et multimorbides se voient menaçés par la stratégie purement monétaire et à courte vue de la Confédération. L’ orateur relevait en particulier le fossé absurde entre les durées de séjour théoriques et l’ expérience dans le terrain avec des patients plus malades et plus complexes avec l’ âge.

Un autre commentaire soutenant la nécessité de structures multidisciplinaires venait du Dr Martial Coutaz, Médecin-chef du Pôle de Gériatrie au Centre hospitalier du Valais romand, qui décrivait les expériences faites dans une unité orthogériatrique, dans laquelle des patients âgés, victimes d’ une fracture, sont pris en charge par une équipe multidisciplinaire de chirurgiens et de gériatres traitants, ce qui permet de garder les patients dans le même environnement tout en mettant en place tôt des mesures préventives. Le résultat était une diminution de la mortalité et de la morbidité ainsi qu’ une diminution du nombre de patients perdant leur autonomie et finissant en situation de soins. L’ orateur décrit plusieurs expériences similaires, entre autres en Grande Bretagne, où un processus de traitement standardisé a été mis en place et documenté dans un « Blue Book » dans le cadre du NHS dès 2007. Il est intéressant de noter à ce propos que les Anglais font un pas de plus, puisque ce système prévoit qu’ un chirurgien qui suit ces directives gagne plus d’ argent que si ce n’ est pas le cas. Peut-être serait-il aussi intéressant de discuter en Suisse d’ une relation entre la qualité d’ un geste et la valeur de sa rétribution.
Dans la deuxième partie de l’ après-midi plusieurs responsables d’ unités de gériatrie aussi bien stationnaires qu’ ambulatoires ainsi que des gériatres travaillant en cabinet présentaient des aspects spécifiques de leur travail et montraient que le travail comme gériatre offre des aspects attractifs aux jeunes médecins, comme le montre l’ exemple dans le cadre du concept READOM : Il s’ agit du système de prévention et de soins gériatriques multidisciplinaire et intégré du canton de Vaud, qui permet entre autre d’ intervenir précocement en mettant en route une réhabilitation ambulatoire.
En résumé, l’ évolution démographique et l’ augmentation du nombre de personnes âgées met notre société devant des défis importants, si nous voulons éviter que ces personnes âgées perdent leur autonomie et leur qualité de vie par manque de soins et de stratégie spécifique. Il faut plus de médecine « low-tech », de réseaux, de multidisciplinarité avec des interventions plus précoces, plus de prévention et, pour y arriver, une correction par la politique d’ un développement tarifaire insensé. Et en fin de compte il reste à citer Sir William Osler, qui a dit, il y a déjà bien quelques années : « The good physician treats the disease. The very good physician treats the patient suffering from that disease. »

Dr Urs Kaufmann

Source: Journée Romande de Gériatrie, 28.11.2019, CHUV, Lausanne

20. Februar 202014. September 2022

Experteninterviews ASCO 2020

Im Gespräch mit PD Dr. med. Richard Cathomas, Chur

Welches waren für Sie die Highlights am diesjährigen ASCO?

Im Bereich der urogenitalen Tumore wurden erneut sehr viele interessante und relevante Daten präsentiert. Der Fokus lag dieses Jahr auf dem metastasierten Urothelkarzinom (mUC), wobei erstmals eine signifikante und klinisch relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Erstlinientherapie erzielt werden konnte. Die Studie Javelin 100 wurde von Tom Powles an der Plenary session vorgestellt (LBA1). Dabei wurden Patienten mit mUC, die nach 4-6 Zyklen einer Platin-haltigen Erstlinienchemotherapie eine Stabilisierung erreicht hatten (CR, PR oder SD), randomisiert in eine Therapie mit dem PD-L1 Antikörper Avelumab oder best supportive care. Mittels Erhaltungstherapie mit Avelumab konnte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um 7.1 Monate erzielt werden (21.4 vs 14.3 Monate, HR 0.69, p= <0.001). Am ESMO 2020 werden weitere Resultate dieser Studie erwartet, aber man darf schon jetzt sagen, dass die Erhaltungstherapie mit Avelumab wohl ein neuer Therapiestandard nach erfolgter platinhaltiger Erstlinienchemotherapie darstellen wird.

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Im Bereich des Prostatakarzinoms wurde die erste randomisierte Studie mit dem Radioliganden Lutetium-PSMA (Lu-PSMA; der Beta-Strahler Lutetium ist dabei an einen PSMA Antikörper gebunden) präsentiert (abs 5500). Es handelt sich um eine randomisierte Phase 2 Studie mit 200 Patienten wobei Lu-PSMA gegen Cabazitaxel in der Drittlinientherapie verglichen wurde. Der primäre Endpunkt eines verbesserten PSA Ansprechens wurde erreicht, jedoch stehen die Ergebnisse der klinisch relevanten Endpunkte wie PFS und OS noch aus. Die PSMA-gerichtete Therapie (mittels Radioligandentherapie oder mit anderen Methoden) ist sicher sehr zukunftsträchtig und wird in den kommenden Jahren weiter intensiv erforscht werden.
Ein negatives Resulat lieferte die Phase 3 Studie mit adjuvanter Immuntherapie mit Atezolizumab nach radikaler Zystektomie bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom: die Studie IMvigor 010 (abs 5000) zeigte keinen Vorteil des krankheitsfreien Überlebens (DFS) durch Therapie mit Atezolizumab während eines Jahres im Vergleich mit Placebo (HR 0.89, p=0.2446). Es werden im gleichen Setting und mit praktisch gleichem Design noch die Resultate von 2 weiteren Studien mit Checkpoint Inhibitoren erwartet (Pembrolizumab, Nivolumab), vorerst jedoch ist von einer adjuvanten Immuntherapie für Patienten nach radikaler Zystektomie sicher abzusehen.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis die grösste Bedeutung?

Am ASCO 2020 wurden wiederum Biomarker-Analysen von verschiedenen grossen Phase 3 Studien sowohl beim Nierenzellkkarzinom wie auch beim Blasenkarzinom gezeigt. Noch finden diese Resultate keinen Eingang in die reguläre tägliche Arbeit, die vielen kleinen Fortschritte sind jedoch interessant und werden wahrscheinlich bald zu einer verbesserten individualisierten Therapie führen. Es wird auch bei den urogentialen Tumoren zunehmend kleine spezfische Patientenpopulationen mit besonders gutem Benefit von ausgewählten Therapien geben und es wird wichtig sein, diese Erkenntnisse anzuwenden sobald sie validiert sind.

In welchen Bereichen sehen Sie noch grösseren Forschungsbedarf?

Wie schon angetönt ist das «one size fits all» Prinzip, das weiterhin in den meisten randomisierten Studien angewandt wird, bald obsolet. Leider führt dieser Ansatz zudem auch zu negativen Resultaten mit Therapiekombinationen von denen ausgewählte Subgruppen allenfalls profitieren könnten. Es muss daher darum gehen, den individualisierten Ansatz auch in randomisierten Studien vertieft zu prüfen, dies gilt für alle urogenitale Tumore.

Haben Sie noch einen anderen bemerkenswerten Punkt aus Ihrer persönlichen Sicht?

Die ausschliesslich virtuelle Durchführung des Meetings hat durch das Wegfallen der Reise einen grossen Zeitgewinn gebracht und ist natürlich auch klimapolitisch zu begrüssen. Die Sessions konnten dank der guten Umsetzung durch ASCO problemlos verfolgt werden. Zudem wurden die Resultate der Studien auf verschiedenen Kanälen rasch und intensiv gestreut. Der Informationsfluss war somit sehr gut. Deutlich zu kurz gekommen ist jedoch eine kritische Auseinandersetzung mit den neuen Daten durch den fehlenden persönlichen Austausch mit nationalen und internationalen Kollegen. Dies ist meines Erachtens ein grosser Nachteil des virtuellen Meetings und müsste in Zukunft mit verbesserten interaktiven Foren angegangen werden.

Wie beurteilen Sie die virtuelle Form der Berichterstattung – Zukunft?

Während mehreren Tagen herrschte fast eine virtuelle Überflutung mit sehr vielen verschiedenen Angeboten online und per email. In Zukunft ist meines Erachtens eine Kanalisierung wünschenswert mit Fokus auf die Qualität sowohl der Auswahl als insbesondere auch der Interpretation der Studien. Eine derartige Aufarbeitung bedingt jedoch Zeitaufwand auf allen Seiten und ist in schnelllebigen Zeiten nicht immer einfach – jedoch zwingend notwendig.

Eleonore E. Droux

Im Gespräch mit Prof. Dr. med. Christoph Renner, Zürich

Welches waren für Sie die Highlights am diesjährigen ASCO?

Sicherlich die weiteren Entwicklungen auf dem Gebiet der Immuntherapie aber auch zielgerichteten Therapie und ich möchte 3 Studien hervorheben:

a) Neuer Standard auf dem Gebiet der Immuntherapie ist der Einsatz des PD-L1-Antikörpers Avelumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Blasenkarzinom nach Chemotherapie, da die Erhaltungstherapie das mediane Gesamtüberleben um median 7 Monate gegenüber Best Supportive Care verlängert.
b) Ein weiterer Immuntherapiestandard wird der Einsatz von Pembrolizumab bei Patienten mit sog. MSI-H metastasiertem Kolorektalkarzinom in der Erstlinientherapie sein. Die Zwischenanalyse der KEYNOTE-177-Studie zeigte für Pembrolizumab ein medianes PFS von 16,5 Monaten gegenüber 8,2 Monaten mit Chemotherapie (P = 0,0002).
c) Patienten mit nicht-kleinzelligem, EGFR mutiertem Lungenkrebs im Stadium IB-IIIA (NSCLC) profitieren von einer adjuvanten Behandlung mit Osimertinib und weisen eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) auf (ADAURA-Studie).

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Wie bereits ausgeführt: Toll zu sehen, dass die Immuntherapie und «targeted therapies» klassische Behandlungen ergänzen bzw. sogar ersetzen kann. Etwas enttäuschend war die Datenlage zu Phase III Studien auf dem Gebiet der Hämatologie. So zeigte z.B. die mit Spannung erwartete ENDURANCE Studie keinen Vorteil für Carfilzomib im Vergleich zu Bortezomib in Kombination mit Revlimid + Dexamethason in der Erstlinientherapie von Myelompatienten.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Arbeit die grösste Bedeutung?

Auf dem Gebiet der Hämato-Onkologie werden leider diesmal keine «practice-changing» Studien präsentiert.

In welchen Bereichen sehen Sie noch grösseren Forschungsbedarf?

Weiterhin gezielt individuell Tumorzellen selektiv zu zerstören bzw. das Immunsystem so zu aktivieren, dass es die Krankheit kontrollieren kann. Bei vielen Erkrankungen kann die bisherige Immuntherapie jedoch nur bei einem kleinen Patientenanteil eine Krankheitskontrolle erzielen und daher besteht noch grosser Verbesserungsbedarf. Für zielgerichtete Therapien ist die weitere Entschlüsselung der molekularen intrazellulären Prozesse und ihre Fehlstellung im Rahmen der Krebsentstehung von entscheidender Bedeutung.

Haben Sie noch einen anderen bemerkenswerten Punkt aus Ihrer persönlichen Sicht?

Nein

Wie beurteilen Sie die virtuelle Form der Berichterstattung – Zukunft?

Mit gemischten Gefühlen. Das Wegfallen der Anreise als auch der Zeitumstellung und die hohe Flexibilität, Beiträge dann anzuschauen, wenn man persönlich Zeit hat, war eine neue Erfahrung und zeigte, dass man wirklich nicht mehr vor Ort sein muss. Damit war es für einen als Teilnehmer entspannter und für die Umwelt sicherlich verträglicher. Es fehlte jedoch die intensive Diskussion und der mögliche fachliche Austausch mit Kolleginnen und Kollegen vor Ort.

Eleonore E. Droux

Im Gespräch mit Prof. Dr. med. Roger von Moos, Chur

Welches waren für Sie die Highlights am diesjährigen ASCO?

Das erste Mal in der Geschichte des ASCO Kongresses fand dieser virtuell statt. Ich war überrascht, wie das Programm Komitee es geschafft hat diesen Kongress in der kurzen Zeit auf virtuell umzustellen. Mit Stolz erfüllt es mich auch zu sehen, wie das Programm Komitee von ASCO in the Cloudy Mountains es schaffte das vor Ort Programm das normalerweise in Flüeliranft stattfindet auf ein virtuelles interaktives Programm mit Sendezentrale am SAKK Koordinationszentrum in Bern umzustellen. Es zeigt, dass die Onkologie Welt rasch auf veränderte Bedingungen reagieren kann und dass die Weiterbildung so in hoher Qualität gewährleistet ist.

Welche Resultate haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Im Bereich der Behandlung des Melanoms wurden verschiedene Studien vorgestellt, welche mit reduzierten Dosen Ipililumab arbeiten in Kombination mit voller PD1 Dosierung. Zuerst war da die PRADO Studie (10002) welche Patienten mit Stadium IIIb/c neoadjuvant behandelt hat. Dabei erreichten 61% eine CR oder near CR. Diesen Patienten wurde dann eine primäre Lymphadenektomie erspart, was sich auch in der Lebensqualität auszeichnete. Mit dieser relativ kleinen Studie konnte gezeigt werden, dass ein solches Vorgehen möglich ist und die Wirksamkeit hoch ist. Natürlich ist das noch nicht für die klinische Routine zu empfehlen, aber die Forschung sollte unbedingt weiter in diese Richtung gehen.
Olson et al (10004) stellten eine Studie mit Ipililumab low dose (1mg/kg) in Kombination mit Pembrolizumab (200mg flat rate dose) nach vorgängiger First line Therapie mit einem PD1 AK vor. Dabei konnte eine erstaunliche Response Rate von 27% erreicht werden, was deutlich besser ist als bei früheren Studien mit Ipililumab full dose alleine. Auch positiv zu erwähnen ist die deutlich geringere Toxizität.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Arbeit die grösste Bedeutung?

Bei zwei grossen Studien (EORTC 1325-MG/Keynote 054) (10000) und der COMBI-AD Studie (10001) wurden Langzeitergebnisse bei adjuvanter Behandlung von Melanomen präsentiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass Pembrolizumab gegenüber Placebo das Relapse Free Survival auch nach 3 Jahren als auch die kummulative Inzidenz von Fernmetastasen klinisch sinnvoll verbessern kann. Gleiches kann auch für Patienten mit BRAF mutiertem Melanom und Therapie mit Dabrafenib und Trametinib postuliert werden. Hier zeigt sich auch nach 5 Jahren ein deutlich verbessertes Metastasen freies Ueberleben für Patienten mit Therapie gegenüber Placebo. Im Gegensatz zu den Immuntherapien ist es hier so, dass die Nebenwirkungen nach Ende der Therapie vollständig regredient sind.
Wir haben somit Gewissheit, dass adjuvante Therapien beim Melanom einen Langzeiteffekt haben und allen Patienten in diesen Tumorstadien angeboten werden sollten.

In welchen Bereichen sehen Sie noch grösseren Forschungsbedarf?

Beim metastasierten Melanom ist nach wie vor unklar, wer von Anfang an eine intensive Kombinationstherapie braucht und davon profitiert und wer nicht. Somit können wir nach wie vor keine Patientengruppe identifizieren bei denen der approach «start low go slow» genügend wäre.
Auch bezüglich Dosierung von Ipililumab in Kombination mit einem Checkpoint Inhibitor herrscht nach wie vor Unklarheit. Des weiteren ist auch die Therapie Länge mit einem PD1 AK bei Patienten mit CR unklar.
Patienten mit LDH über der Norm haben darüber hinaus trotz intensiver Kombinationsbehandlungen nach wie vor sehr schlechte Karten. In diesem Bereich sind weitere Studien notwendig, die SAKK hat dies erkannt und wird hier in den nächsten Monaten aktiv werden.

Haben Sie noch einen anderen bemerkenswerten Punkt aus Ihrer persönlichen Sicht?

Nein

Wie beurteilen Sie die virtuelle Form der Berichterstattung – Zukunft?

Rein virtuelle Kongresse sind wie Fussballspiele ohne Zuschauer. Es fehlt das entscheidende Etwas. Allem voran der kritische Austausch mit den Kollegen vor Ort, das Zusammensitzen und Austauschen von Ideen für neue Studien, die internationale Vernetzung und letztlich auch Hintergrundinformationen zu den Studienresulaten die in einer 7-15 minütigen Präsentation schlicht keinen Platz finden. Ich denke man sollte in Zunkunft das Beste aus den zwei Welten vereinen und zu Hybridformen übergehen, um beim Beispiel Fussball zu bleiben. Zuschauer im Stadium mit Liveübertragung in Pubs (Chicago in the mountains) und der Möglichkeit die Präsentationen auch zu Hause allein geniessen zu können.

Eleonore E. Droux

20. Februar 202026. Februar 2021

Sonderheft – Bauchweh & Co.

Es vergeht wohl kein Tag in einer Grundversorgerpraxis, ohne dass ein oder mehrere Patienten mit Bauchbeschwerden oder breiter gesagt Symptomen im Zusammenhang mit den Verdauungsorganen zu untersuchen, beraten und behandeln sind.

Die Fortschritte in den letzten 10 Jahren sind sowohl was die Diagnostik wie auch die Therapiemöglichkeiten anbelangt gewaltig. Moderne bildgebende Verfahren erzeugen innert Minuten Dutzende wenn nicht mehr Bilder, was unsere Patienten beeindruckt und für kurze Zeit zu beruhigen vermag, mindestens bis sie dafür die Rechnung erhalten und ihre Ängste doch wieder aufflackern. Die behandelnde Ärzteschaft ist hingegen oft eher beunruhigt, wissend, dass selbst die besten Radiologen kaum in der Lage sind, alle Bilder eingehend zu beurteilen, sowie durch zahlreiche klinisch irrelevante Zufalls- und Nebenbefunde.
Die Verwirrung im therapeutischen Armamentarium ist nicht kleiner, möglicherweise ist nicht einmal allen Fachspezialisten immer ganz klar, wann welche neueste Antikörper-, Small-molecule- und alle möglichen anderen Therapien bei wem mit Vorteil eingesetzt werden können und sollen und bei wem nicht. Das vor dem Hintergrund, dass ähnlich wie für Erkältungskrankheiten gerade für die häufigsten GI-Patienten in der Hausarztpraxis, den Patienten mit Reizdarmsyndrom, eine einfache und wirksame Behandlung immer noch fehlt.
Umso wichtiger scheint uns, dass in der Grundversorgung beim Erstkontakt mit GI-Patienten ein übersichtliches Instrumentarium zu einer zeitgerechten und adäquaten Beurteilung zur Verfügung steht. Aus dieser Überlegung heraus haben wir auf eine hiermit herzlich verdankte Anregung von Herrn Prof. Stephan Vavricka hin über das vergangene Jahr verteilt eine Reihe von praxisrelevanten Artikeln über die häufigsten gastrointestinalen Symptome publiziert, die den Ärztinnen und Ärzten an der Front erlauben, sich in kürzester Zeit Klarheit zu verschaffen über die wichtigsten Punkte der Anamnese und sinnvollen klinischen Untersuchung. Zahlreiche Gastroenterologen aus dem Raum Zürich haben sie in verdankenswerter Weise verfasst.
Damit alle diese Artikel stets greifbar sind, hat sich der Verlag entschlossen, diese Artikel in einem Sonderheft «Gastroenterologie» zusammenzustellen, dem wir wünschen, dass es physisch und online rege benutzt werde und helfe, den Umgang mit akuten und schwierigen chronischen gastrointestinalen Problemen zu strukturieren und zu vereinfachen.
Ich hoffe, die Lektüre dieses praxisnahen, symptomfokussierten Sonderheftes mache Ihnen genauso viel Freude, wie wir alle an der Erstellung der Manuskripte hatten. Ich danke an dieser Stelle allen Autoren nochmals für ihre Beiträge und allen Leserinnen und Lesern für das Interesse.

Dr. med. Hans Kaspar Schulthess

Hier finden Sie das PDF zum Gastro-Sonderheft

19. Februar 202020. März 2020

Ischämische Herz-Kreislauf- Erkrankungen bei Frauen

Bei Frauen sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Haupttodesursache. Allerdings wird die Atherosklerose noch zu oft als eine reine Männerkrankheit angesehen. Jüngste Daten haben die Unterschiede zwischen Männern und Frauen insbesondere in Bezug auf Epidemiologie, Management und Prognose der koronaren Herzkrankheit aufgezeigt. Der Zweck dieses Artikels ist es, die geschlechtsspezifischen Unterschiede bei ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu untersuchen.

Der Myokardinfarkt (MI) gilt seit Jahren als «Männerkrankheit», eine Überzeugung, die die medizinischen Managementprozesse beeinflusst hat (2). In der Realität ist die Prävalenz ischämischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) zwar bei Männern höher, die kardiovaskuläre Mortalität ist jedoch bei Frauen höher (3, 4). Dies hängt insbesondere damit zusammen, dass Frauen zum Zeitpunkt des ischämischen Ereignisses älter sind und mehr Komorbiditäten aufweisen. Ausserdem weisen sie häufiger atypische Symptome auf (5, 6), die manchmal für eine Trivialisierung der Situation und Fehl- oder Spätdiagnosen verantwortlich sind. Das Vorhandensein von Geschlechterstereotypen im Management von kardiovaskulären Risikofaktoren (CVRFs) trägt ebenfalls dazu bei, die Unterschiede in der Prognose zwischen Männern und Frauen zu erklären.

Geschlechtsspezifität bei kardiovaskulären Risikofaktoren

Pathophysiologische Mechanismen

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Inzidenz von CVD bei prämenopausalen Frauen mindestens teilweise aus hormonellen Gründen geringer ist als bei gleichaltrigen Männern und zusammen mit dem Schweregrad nach der Menopause zunimmt (7). Postmenopausale Frauen verlieren die relative Schutzwirkung des Östrogens, was zu einer raschen Anhäufung von CVRFs, wie Bluthochdruck (8), Dyslipidämie (9), gestörter Glukosehomöostase (10) und viszeraler Adipositas (11) führt. Östrogenmangel schafft ein pro-inflammatorisches Milieu (12), Störung der koronaren Vasoreaktivität (13), mikrovaskuläre und endotheliale Dysfunktion (14) und koronares Remodelling. In fortgeschrittenen Stadien beschleunigt Östrogenmangel die Entwicklung atheromatöser Plaques bei der obstruktiven Koronararterienerkrankung (15).
Besorgniserregend ist jedoch, dass in den letzten zwei Jahrzehnten sowohl in Frankreich als auch in den Vereinigten Staaten ein Trend zur Zunahme ischämischer Erkrankungen bei jungen Frauen zu beobachten ist (16, 17).

Auswirkungen von Risikofaktoren nach Geschlecht

Die geschlechtsspezifischen Auswirkungen der CVRFs sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei Frauen sind Bluthochdruck, Rauchen, Hypertriglyceridämie und Typ-2-Diabetes (DM2) im Vergleich zu Männern mit einem höheren Risiko für einen MI verbunden (18).
Ein höherer Taille-Hüft-Quotient ist ein kardiovaskulärer Risikofaktor bei beiden Geschlechtern, aber das Risiko ist bei Frauen grösser (20).
Frauen mit DM2 haben ein höheres Risiko, eine tödliche koronare Herzkrankheit zu entwickeln, als Männer mit DM2 (21).
Obwohl es gemäss Statistik 2016 (22) unter der erwachsenen Bevölkerung (15 Jahre und älter) in der Schweiz mit 21,1 % der Frauen gegenüber 29,5 % der Männer weniger Raucherinnen gab, war das Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei Raucherinnen gemäss einer 2011 veröffentlichten Meta-Analyse um 25% höher als bei Rauchern (23).
In der Schweiz sind 42% der Bevölkerung übergewichtig oder fettleibig, 51% der Männer und 33% der Frauen laut Statistik ab 2017 (24). Der Unterschied zwischen Männern und Frauen ist viel weniger ausgeprägt, wenn man nur die Adipositas betrachtet (12,3 % der Männer gegenüber 10,2 % der Frauen) (24). Die Auswirkungen der Fettleibigkeit auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen scheinen bei Frauen grösser zu sein. In der Framingham-Herz-Studie erhöhte die Adipositas das relative Risiko für koronare Herzkrankheiten bei Frauen um 64 % gegenüber 46 % bei Männern (8).
Frauen entwickeln etwa ein Jahrzehnt nach den Männern eine Hypertonie, aber die Hypertonie ist bei älteren Frauen häufiger als bei älteren Männern (8). In der Framingham-Studie hatten Frauen mit hohem Blutdruck unter den 65- bis 74-jährigen Probanden ein höheres Risiko für koronare Herzkrankheiten als Männer mit hohem Blutdruck (8).
Nicht menopausale Frauen haben ein günstigeres Lipidprofil als Männer. Allerdings neigen Frauen nach dem Alter von 50 Jahren dazu, den Triglycerid- und LDL-Cholesterinspiegel zu erhöhen und den HDL-Cholesterinspiegel zu senken. Hypertriglyceridämie und niedriges HDL-Cholesterin sind für Frauen wichtiger als für Männer (19, 25).
Daraus lässt sich schliessen, dass die meisten CVRFs bei Frauen mit einem höheren relativen MI-Risiko verbunden sind als bei Männern.

Frauenspezifische Risikofaktoren

Schwangerschaftsdiabetes

Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes haben ein doppelt so hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nach der Geburt im Vergleich zu Frauen ohne. Dieses Risiko besteht unabhängig von einem interkurrenten DM2 und manifestiert sich in den ersten zehn Jahren nach der Schwangerschaft. So bleiben Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes auch ohne Fortschreiten zum definitiven DM2 eine Risikopopulation für CVD. Dieses erhöhte kardiovaskuläre Risiko erfordert eine Überwachung und möglicherweise eine frühzeitige Behandlung weiterer Risikofaktoren (26).

Präeklampsie

Präeklampsie ist eine hypertensive Komplikation der Schwangerschaft, die von einer Proteinurie begleitet wird. Es ist nicht nur ein geburtshilflicher Zustand, der sich nach der Entbindung auflöst. Präeklampsie ist derzeit als ein Marker für das langfristige kardiovaskuläre Risiko anerkannt. Dieses erhöhte Risiko kann bereits in der Prämenopause vorhanden sein, aber der Mechanismus ist immer noch schlecht verstanden (27).

Frühe oder chirurgische Menopause

Frühe Wechseljahre und bilaterale Oophorektomie bei jungen Frauen sind mit einer erhöhten Inzidenz von CVD, MI und der allgemeinen Sterblichkeit verbunden (28). Frauen, die sich einer chirurgischen Menopause durch eine bilaterale Oophorektomie ohne Östrogenersatz unterzogen haben, haben ein doppelt so hohes Risiko, später im Leben eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln, wie Frauen, die einen Östrogenersatz erhalten haben (29).

Polyzystisches Ovarial-Syndrom (PCOS)

Zahlreiche klinische Studien haben einen Zusammenhang zwischen PCOS und dem CV-Risikoprofil der betroffenen Patientinnen aufgrund von beeinträchtigtem Lipid- und Glukosestoffwechsel, Bluthochdruck, systemischen Entzündungserkrankungen und Gefässverletzungen nachgewiesen. Angesichts des frühen Ausbruchs der Krankheit könnte ein PCOS als echten CVRF angesehen werden (30).

Brustkrebs

Frauen mit Brustkrebs haben eine 1,44 Mal höhere Wahrscheinlichkeit (95% CI 1,00-2,06), eine CVD zu haben, als Frauen ohne Brustkrebs. CVD kann mit kardiotoxischen oder metabolischen Auswirkungen bestimmter Brustkrebsbehandlungen wie Trastuzumab, anthrazyklinbasierten Behandlungen und Strahlentherapie in Zusammenhang stehen (31).

Rheumatoide Arthritis

Rheumatoide Arthritis (RA) hat eine Prävalenz von etwa 0,5-1% in der europäischen Bevölkerung, wobei die Morbidität bei Frauen doppelt so hoch ist wie bei Männern. RA ist mit einer erhöhten CV-Morbidität und -Mortalität assoziiert, was vermutlich mit der kumulativen Entzündungsbelastung und der Kardiotoxizität von Anti-Rheumatika zusammenhängt (32).

Systemischer Lupus erythematodes

Patienten mit systemischem Lupus erythematodes haben ein erhöhtes Risiko für CV-Ereignisse. Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass Entzündungen und eine aktive Immunantwort weitgehend für die atherosklerotische Plaque verantwortlich sind (33).

Im Hinblick auf die oben aufgeführten frauenspezifischen Risikofaktoren unterschätzt die Berechnung des Koronarrisikos mit Algorithmen, die traditionelle Risikofaktoren verwenden, das Risiko bei Frauen, wenn einer dieser Risikofaktoren vorhanden ist. In der Praxis würden wir empfehlen, Frauen in eine höhere Risikokategorie als die des AGLA-Risiko-Scores einzuordnen, wenn einer oder mehrere dieser spezifischen Risikofaktoren vorhanden sind.

Geschlechtsspezifität bei der Präsentation und Therapie ischämischer Herzerkrankungen

Management einer stabilen Koronararterienerkrankung

Frauen mit rezidivierender Angina pectoris ohne obstruktive koronare Herzkrankheit müssen abgeklärt und behandelt werden, da sie ein doppelt so hohes Risiko haben, innerhalb der nächsten 5 bis 8 Jahre eine signifikante koronare Herzkrankheit zu entwickeln (4). Die Abklärung stellt jedoch eine Herausforderung dar, da laut einer schwedischen Studie bis zu 80% der Frauen mit stabiler Angina pectoris bei der Koronarangiographie keine obstruktiven Läsionen aufweisen (34).
Was die ambulante Behandlung betrifft, so haben laut den Daten einer Kohortenstudie in der Westschweiz zwar der gleiche Anteil von Frauen und Männern Brustschmerzen kardiovaskulären Ursprungs, aber Männer werden in den 12 Monaten nach einer Erstversorgungsberatung 2,5-mal häufiger wegen Brustschmerzen an einen Kardiologen überwiesen als Frauen (35). Diese Daten legen nahe, dass Anstrengungen unternommen werden müssen, um die Gleichstellung der Geschlechter in der medizinischen Versorgung zu gewährleisten.
Bis heute gibt es keinen spezifischen klinischen Score für Frauen, der Anzeichen und Symptome bei Patientinnen mit der vermutlichen Diagnose einer ischämischen Koronararterienerkrankung berücksichtigt. Seit 2014 schlagen die Richtlinien der American Heart Association jedoch einen anderen diagnostischen Algorithmus für Frauen als für Männer vor, um deren klinischen Besonderheiten Rechnung zu tragen (1) (Abb. 1).
Prämenopausale Frauen gelten als risikoarm (ausser im Falle von Diabetes und den oben erwähnten frauenspezifischen Risikofaktoren). Eine diagnostische Beurteilung ist für sie nicht angezeigt. Im Falle klinischer Bedenken bleibt das Belastungs-EKG der am besten geeignete Test. Frauen in den Fünfzigern gelten als geringes oder mittleres Risiko, je nach ihrer funktionellen Einschränkung für Aktivitäten des täglichen Lebens. Wenn sie eine Funktionseinschränkung haben, sollten sie als intermediär gefährdet angesehen werden. Frauen in den 60er Jahren gelten als mittleres Risiko. Wenn sie keine Einschränkung der körperlichen Aktivität haben und ein Ruhe-EKG innerhalb der Grenzen der Norm haben, wird ein Belastungs-EKG empfohlen. Wenn sie eine körperliche Einschränkung haben, sollten sie wie bei einem hohen Risiko getestet werden. Frauen in den Siebzigern oder mit bestimmten Komorbiditäten (z.B. schlecht eingestellter Diabetes, periphere arterielle Verschlusskrankheit, etc.) gelten als stark gefährdet, ebenso wie Patienten mit einem abnormalen Ruhe-EKG (z.B. ST-Strecken-Hebung) und sollten eine funktionelle Bildgebung oder eine koronare CT-Untersuchung haben, deren Wahl mit einem Kardiologen besprochen werden sollte (1, 34, 36).

Management des akuten Koronarsyndroms

Mehrere Studien haben männlich-weibliche Unterschiede in den klinischen Symptomen beim akuten Koronarsyndrom (ACS) gezeigt. Beispielsweise präsentieren sich Frauen häufiger mit einer instabilen Angina pectoris oder einem nicht ST-Strecken-Hebungs-MI (NSTEMI) ohne Brustschmerzen (39). Schmerzen sind jedoch nach wie vor das Hauptsymptom bei ACS, aber Frauen haben häufiger als Männer atypische Schmerzen und unspezifische Symptome (40) (Abb. 2). Dies führt zu Fehlinterpretationen von Beschwerden und zu einer verzögerten Präsentation auf der Notstation (39).

Frauen profitieren weniger als Männer von zusätzlichen Untersuchungen − invasiv oder nicht invasiv − während eines ACS (41, 42). Trotz der zunehmend häufigen Anwendung invasiver kardialer Verfahren werden Frauen mit ACS immer noch häufiger konservativ behandelt, möglicherweise aufgrund einer Unterschätzung des Risikos (43). Männer profitieren daher häufiger als Frauen von Koronarangiographie und Revaskularisationsverfahren während eines Krankenhausaufenthaltes bei bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit (44).
Gemäss einer kürzlich in der Schweiz durchgeführten Studie war die Ischämiezeit − berechnet als Zeit zwischen dem Auftreten der Symptome und der Behandlung im Katheterisierungsraum − bei Frauen 41 Minuten länger als bei Männern (45). Diese Verzögerung hing vor allem damit zusammen, dass Frauen länger warteten, bevor sie medizinische Hilfe suchten.
Eine unterdiagnostizierte Ursache des ACS ist die spontane Dissektion der Herzkranzgefässe, die vor allem bei Frauen, häufiger im Alter zwischen 45 und 60 Jahren, vorzugsweise während der Schwangerschaft oder unmittelbar nach der Entbindung, auftritt und durch hormonelle Veränderungen verursacht werden kann (46). Dieser Zustand stellt erhebliche diagnostische Herausforderungen und therapeutische Dilemmata dar, da es an Forschung fehlt, um die Behandlung zu steuern.
Es wird geschätzt, dass 8% der ACS bei Frauen, aber weniger als 1% bei Männern mit dem Takotsubo-Syndrom assoziiert sind. Es tritt häufiger bei älteren und postmenopausalen Frauen auf, ist durch eine manchmal ausgeprägte Hypokinesie, vor allem der Spitze der linken Herzkammer, gekennzeichnet und mit emotionalem oder körperlichem Stress verbunden. Apikal-segmentale kinetische Störungen sind in der Regel vorübergehend und verschwinden innert weniger Tage. Sie können jedoch auch mehrere Wochen dauern. Die Prognose ist generell gut (47).

Prognose

In einer retrospektiven Kohortenstudie zwischen 1992 und 1993 wiesen Frauen unter 75 Jahren eine doppelt so hohe Mortalität auf wie Männer in der gleichen Altersgruppe nach MI (48). Eine kürzlich durchgeführte Studie untersuchte eine internationale europäische Bevölkerung zwischen 2010 und 2016 (49). Die Ergebnisse waren ähnlich; die Mortalität war bei Frauen unter 60 Jahren 30 Tage nach MI mit ST-Strecken-Hebung (STEMI) höher. Bei älteren Patienten war der Unterschied nicht mehr signifikant. Mit STEMI ging die Mortalität nach einer Koronarangioplastie bei beiden Geschlechtern zurück, blieb aber mit 30% mehr Todesfällen bei Frauen immer noch höher (49) (Abb. 3).
In der Schweiz wurde zwischen 1997 und 2016 die Mortalität von hospitalisierten MI-Patienten halbiert und auch die geschlechtsspezifische Mortalitätsdifferenz reduziert. Der Rückgang der Mortalität war bei Frauen tatsächlich stärker ausgeprägt als bei Männern, insbesondere bei den unter 60-Jährigen. Ein Grossteil dieses Rückgangs der Mortalität könnte durch den verstärkten Einsatz der Reperfusionsbehandlung, insbesondere der perkutanen interventionellen Verfahren (PCI), erklärt werden (50). Eine Studie berichtete jedoch über eine höhere Komplikationsrate bei Frauen mit ACS, die einer frühzeitigen invasiven Strategie und koronarer Revaskularisation zugeführt wurden, im Vergleich zu Männern (51).

Frauen haben eine höhere Mortalität und auch eine schlechtere gesundheitsbezogene Lebensqualität nach einer elektiven koronaren Bypass-Operation, was zum Teil auf eine höhere altersbedingte Häufung von Komorbiditäten zurückzuführen ist (40). Ein weiterer zu berücksichtigender Faktor ist die Depression, die bei Frauen häufiger vorkommt. Der Diagnose und Behandlung von Depressionen bei Patienten, die sich einem ACBP unterziehen, sollte vermehrte Aufmerksamkeit gewidmet werden (52).

Eszter Simon, dipl. Ärztin
PD Dr. med. Judith Bouchardy
PD Dr. med. David Nanchen
PD Dr. med. Carole Clair

PD, MER Dre Carole Clair

Unisanté, Centre Universitaire de médecine générale et santé publique
Rue du Bugnon 44
1011 Lausanne

carole.clair@hospvd.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

Die meisten kardiovaskulären Risikofaktoren sind bei Frauen mit einem höheren relativen Risiko für einen MI verbunden im Vergleich zu Männern
Stabile Angina pectoris und ACS äussern sich häufiger durch atypische Symptome und atypische Brustschmerzen bei Frauen
Der Kampf zur Verbesserung des Managements und der Überlebensrate von Frauen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen muss prioritär bleiben, um die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Gesundheitsbereich zu beseitigen.

1. Mieres JH, Gulati M, Bairey Merz N, Berman DS, Gerber TC, Hayes SN, Kramer CM, Min JK, Newby LK, Nixon JV, Srichai MB, Pellikka PA, Redberg RF, Wenger NK, Shaw LJ, American Heart Association Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical C, Cardiovascular I, Intervention Committee of the Council on Cardiovascular R and Intervention. Role of noninvasive testing in the clinical evaluation of women with suspected ischemic heart disease: a consensus statement from the American Heart Association. Circulation. 2014;130:350-79.
2. Wenger NK, Speroff L and Packard B. Cardiovascular health and disease in women. N Engl J Med. 1993;329:247-56.
3. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, Chiuve SE, Cushman M, Delling FN, Deo R, de Ferranti SD, Ferguson JF, Fornage M, Gillespie C, Isasi CR, Jimenez MC, Jordan LC, Judd SE, Lackland D, Lichtman JH, Lisabeth L, Liu S, Longenecker CT, Lutsey PL, Mackey JS, Matchar DB, Matsushita K, Mussolino ME, Nasir K, O’Flaherty M, Palaniappan LP, Pandey A, Pandey DK, Reeves MJ, Ritchey MD, Rodriguez CJ, Roth GA, Rosamond WD, Sampson UKA, Satou GM, Shah SH, Spartano NL, Tirschwell DL, Tsao CW, Voeks JH, Willey JZ, Wilkins JT, Wu JH, Alger HM, Wong SS, Muntner P, American Heart Association Council on E, Prevention Statistics C and Stroke Statistics S. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2018;137:e67-e492.
4. Group EUCCS, Regitz-Zagrosek V, Oertelt-Prigione S, Prescott E, Franconi F, Gerdts E, Foryst-Ludwig A, Maas AH, Kautzky-Willer A, Knappe-Wegner D, Kintscher U, Ladwig KH, Schenck-Gustafsson K and Stangl V. Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes. Eur Heart J. 2016;37:24-34.
5. Bosner S, Haasenritter J, Hani MA, Keller H, Sonnichsen AC, Karatolios K, Schaefer JR, Baum E and Donner-Banzhoff N. Gender bias revisited: new insights on the differential management of chest pain. BMC Fam Pract. 2011;12:45.
6. Bosner S, Haasenritter J, Hani MA, Keller H, Sonnichsen AC, Karatolios K, Schaefer JR, Baum E and Donner-Banzhoff N. Gender differences in presentation and diagnosis of chest pain in primary care. BMC Fam Pract. 2009;10:79.
7. Iorga A, Cunningham CM, Moazeni S, Ruffenach G, Umar S and Eghbali M. The protective role of estrogen and estrogen receptors in cardiovascular disease and the controversial use of estrogen therapy. Biol Sex Differ. 2017;8:33.
8. Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H and Kannel WB. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med. 2002;162:1867-72.
9. Guetta V and Cannon RO, 3rd. Cardiovascular effects of estrogen and lipid-lowering therapies in postmenopausal women. Circulation. 1996;93:1928-37.
10. Mauvais-Jarvis F, Clegg DJ and Hevener AL. The role of estrogens in control of energy balance and glucose homeostasis. Endocr Rev. 2013;34:309-38.
11. Lizcano F and Guzman G. Estrogen Deficiency and the Origin of Obesity during Menopause. BioMed research international. 2014;2014:757461.
12. Stice JP, Lee JS, Pechenino AS and Knowlton AA. Estrogen, aging and the cardiovascular system. Future Cardiol. 2009;5:93-103.
13. Rosano GM, Chierchia SL, Leonardo F, Beale CM and Collins P. Cardioprotective effects of ovarian hormones. Eur Heart J. 1996;17 Suppl D:15-9.
14. Koller A. Perspectives: Microvascular endothelial dysfunction and gender. Eur Heart J Suppl. 2014;16:A16-A19.
15. Dessapt AL and Gourdy P. Ménopause et risque cardiovasculaire. Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction. 2012;41:7S.
16. Gabet A, Danchin N, Juilliere Y and Olie V. Acute coronary syndrome in women: rising hospitalizations in middle-aged French women, 2004-14. Eur Heart J. 2017;38:1060-1065.
17. Arora S, Stouffer GA, Kucharska-Newton AM, Qamar A, Vaduganathan M, Pandey A, Porterfield D, Blankstein R, Rosamond WD, Bhatt DL and Caughey MC. Twenty Year Trends and Sex Differences in Young Adults Hospitalized With Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2019;139:1047-1056.
18. Millett ERC, Peters SAE and Woodward M. Sex differences in risk factors for myocardial infarction: cohort study of UK Biobank participants. BMJ. 2018;363:k4247.
19. Peters SAE, Bots SH and Woodward M. Sex Differences in the Association Between Measures of General and Central Adiposity and the Risk of Myocardial Infarction: Results From the UK Biobank. Journal of the American Heart Association. 2018;7.
20. Juutilainen A, Kortelainen S, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K and Laakso M. Gender difference in the impact of type 2 diabetes on coronary heart disease risk. Diabetes Care. 2004;27:2898-904.
21. Gmel G, Kuendig H, Notari L and Gmel C. Monitorage suisse des addictions : consommation d’alcool, tabac et drogues illégales en Suisse en 2016. . 2017.
22. Huxley RR and Woodward M. Cigarette smoking as a risk factor for coronary heart disease in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Lancet. 2011;378:1297-305.
23. Surpoids et obésité en 2017.
24. Pilote L, Dasgupta K, Guru V, Humphries KH, McGrath J, Norris C, Rabi D, Tremblay J, Alamian A, Barnett T, Cox J, Ghali WA, Grace S, Hamet P, Ho T, Kirkland S, Lambert M, Libersan D, O’Loughlin J, Paradis G, Petrovich M and Tagalakis V. A comprehensive view of sex-specific issues related to cardiovascular disease. CMAJ. 2007;176:S1-44.
25. Hokanson JE and Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk. 1996;3:213-9.
26. Kramer CK, Campbell S and Retnakaran R. Gestational diabetes and the risk of cardiovascular disease in women: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2019;62:905-914.
27. Martillotti G, Boulvain M, Landau R and Pechere-Bertschi A. [Is preeclampsia a new cardiovascular and end-stage renal diseases risk marker?]. Revue medicale suisse. 2009;5:1752-4, 1756-7.
28. Archer DF. Premature menopause increases cardiovascular risk. Climacteric. 2009;12 Suppl 1:26-31.
29. Colditz GA, Willett WC, Stampfer MJ, Rosner B, Speizer FE and Hennekens CH. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med. 1987;316:1105-10.
30. Scicchitano P, Dentamaro I, Carbonara R, Bulzis G, Dachille A, Caputo P, Riccardi R, Locorotondo M, Mandurino C and Matteo Ciccone M. Cardiovascular Risk in Women With PCOS. International journal of endocrinology and metabolism. 2012;10:611-8.
31. Gernaat SAM, Boer JMA, van den Bongard DHJ, Maas A, van der Pol CC, Bijlsma RM, Grobbee DE, Verkooijen HM and Peeters PH. The risk of cardiovascular disease following breast cancer by Framingham risk score. Breast Cancer Res Treat. 2018;170:119-127.
32. Zegkos T, Kitas G and Dimitroulas T. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: assessment, management and next steps. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2016;8:86-101.
33. McMahon M, Hahn BH and Skaggs BJ. Systemic lupus erythematosus and cardiovascular disease: prediction and potential for therapeutic intervention. Expert Rev Clin Immunol. 2011;7:227-41.
34. Johnston N, Schenck-Gustafsson K and Lagerqvist B. Are we using cardiovascular medications and coronary angiography appropriately in men and women with chest pain? Eur Heart J. 2011;32:1331-6.
35. Clerc Liaudat C, Vaucher P, De Francesco T, Jaunin-Stalder N, Herzig L, Verdon F, Favrat B, Locatelli I and Clair C. Sex/gender bias in the management of chest pain in ambulatory care. Womens Health (Lond). 2018;14:1745506518805641.
36. Task Force M, Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, Bugiardini R, Crea F, Cuisset T, Di Mario C, Ferreira JR, Gersh BJ, Gitt AK, Hulot JS, Marx N, Opie LH, Pfisterer M, Prescott E, Ruschitzka F, Sabate M, Senior R, Taggart DP, van der Wall EE, Vrints CJ, Guidelines ESCCfP, Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S, Document R, Knuuti J, Valgimigli M, Bueno H, Claeys MJ, Donner-Banzhoff N, Erol C, Frank H, Funck-Brentano C, Gaemperli O, Gonzalez-Juanatey JR, Hamilos M, Hasdai D, Husted S, James SK, Kervinen K, Kolh P, Kristensen SD, Lancellotti P, Maggioni AP, Piepoli MF, Pries AR, Romeo F, Ryden L, Simoons ML, Sirnes PA, Steg PG, Timmis A, Wijns W, Windecker S, Yildirir A and Zamorano JL. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013;34:2949-3003.
37. Morise AP and Diamond GA. Comparison of the sensitivity and specificity of exercise electrocardiography in biased and unbiased populations of men and women. Am Heart J. 1995;130:741-7.
38. Shaw LJ, Mieres JH, Hendel RH, Boden WE, Gulati M, Veledar E, Hachamovitch R, Arrighi JA, Merz CN, Gibbons RJ, Wenger NK, Heller GV and Investigators WT. Comparative effectiveness of exercise electrocardiography with or without myocardial perfusion single photon emission computed tomography in women with suspected coronary artery disease: results from the What Is the Optimal Method for Ischemia Evaluation in Women (WOMEN) trial. Circulation. 2011;124:1239-49.
39. Crea F, Battipaglia I and Andreotti F. Sex differences in mechanisms, presentation and management of ischaemic heart disease. Atherosclerosis. 2015;241:157-68.
40. Khan NA, Daskalopoulou SS, Karp I, Eisenberg MJ, Pelletier R, Tsadok MA, Dasgupta K, Norris CM, Pilote L and Team GP. Sex differences in acute coronary syndrome symptom presentation in young patients. JAMA Intern Med. 2013;173:1863-71.
41. Chang AM, Mumma B, Sease KL, Robey JL, Shofer FS and Hollander JE. Gender bias in cardiovascular testing persists after adjustment for presenting characteristics and cardiac risk. Acad Emerg Med. 2007;14:599-605.
42. Daly C, Clemens F, Lopez Sendon JL, Tavazzi L, Boersma E, Danchin N, Delahaye F, Gitt A, Julian D, Mulcahy D, Ruzyllo W, Thygesen K, Verheugt F, Fox KM and Euro Heart Survey I. Gender differences in the management and clinical outcome of stable angina. Circulation. 2006;113:490-8.
43. Poon S, Goodman SG, Yan RT, Bugiardini R, Bierman AS, Eagle KA, Johnston N, Huynh T, Grondin FR, Schenck-Gustafsson K and Yan AT. Bridging the gender gap: Insights from a contemporary analysis of sex-related differences in the treatment and outcomes of patients with acute coronary syndromes. Am Heart J. 2012;163:66-73.
44. Ayanian JZ and Epstein AM. Differences in the use of procedures between women and men hospitalized for coronary heart disease. N Engl J Med. 1991;325:221-5.
45. Meyer MR, Bernheim AM, Kurz DJ, O’Sullivan CJ, Tuller D, Zbinden R, Rosemann T and Eberli FR. Gender differences in patient and system delay for primary percutaneous coronary intervention: current trends in a Swiss ST-segment elevation myocardial infarction population. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2019;8:283-290.
46. European Society of G, Association for European Paediatric C, German Society for Gender M, Regitz-Zagrosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C, Cifkova R, Ferreira R, Foidart JM, Gibbs JS, Gohlke-Baerwolf C, Gorenek B, Iung B, Kirby M, Maas AH, Morais J, Nihoyannopoulos P, Pieper PG, Presbitero P, Roos-Hesselink JW, Schaufelberger M, Seeland U, Torracca L and Guidelines ESCCfP. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32:3147-97.
47. Komamura K, Fukui M, Iwasaku T, Hirotani S and Masuyama T. Takotsubo cardiomyopathy: Pathophysiology, diagnosis and treatment. World J Cardiol. 2014;6:602-9.
48. Vaccarino V, Horwitz RI, Meehan TP, Petrillo MK, Radford MJ and Krumholz HM. Sex differences in mortality after myocardial infarction: evidence for a sex-age interaction. Arch Intern Med. 1998;158:2054-62.
49. Cenko E, Yoon J, Kedev S, Stankovic G, Vasiljevic Z, Krljanac G, Kalpak O, Ricci B, Milicic D, Manfrini O, van der Schaar M, Badimon L and Bugiardini R. Sex Differences in Outcomes After STEMI: Effect Modification by Treatment Strategy and Age. JAMA Intern Med. 2018;178:632-639.
50. Radovanovic D, Seifert B, Roffi M, Urban P, Rickli H, Pedrazzini G and Erne P. Gender differences in the decrease of in-hospital mortality in patients with acute myocardial infarction during the last 20 years in Switzerland. Open Heart. 2017;4:e000689.
51. Udell JA, Koh M, Qiu F, Austin PC, Wijeysundera HC, Bagai A, Yan AT, Goodman SG, Tu JV and Ko DT. Outcomes of Women and Men With Acute Coronary Syndrome Treated With and Without Percutaneous Coronary Revascularization. Journal of the American Heart Association. 2017;6.
52. Kendel F, Dunkel A, Muller-Tasch T, Steinberg K, Lehmkuhl E, Hetzer R and Regitz-Zagrosek V. Gender differences in health-related quality of life after coronary bypass surgery: results from a 1-year follow-up in propensity-matched men and women. Psychosom Med. 2011;73:280-5.

https://doi.org/10.23785/ARZT.2020.02.001