PET-gesteuerte Behandlung des Hodgkin Lymphoms im Frühstadium

Endergebnisse der internationalen, randomisierten Phase III-Studie HD16 der GHSG

In dieser Phase III Studie wurden 1.150 Patienten mit Hodgkin-Lymphom im Frühstadium randomisiert, die sich einer Behandlung mit Standard-Adriamycin/Bleomycin/Vinblastin/Dacarbazin (ABVD) über 2 Zyklen mit anschliessender FDG-PET-Untersuchung unterzogen. Im Standard-Arm wurden 20 Gy-Involved-Field-Radiotherapie (IFRT) appliziert, während im experimentellen Arm die IFRT nur bei Patienten mit PET-positiven Restbefunden nach 2 Zyklen ABVD durchgeführt wurde. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 47 Monate. Bei Patienten mit PET-negativer Erkrankung nach zwei Zyklen ABVD (PET-2) betrug das progressionsfreie 5-Jahres-Überleben (PFS) 93,4 % (90,4-96,5%) mit sequentieller Chemo- und Radiotherapie und 86,1% (81,4-90,9%) nur mit Chemotherapie (Hazard Ratio 1,78; 95% Konfidenzintervall 1,02-3,12). Die PFS-Differenz resultiert in erster Linie aus einem signifikanten Anstieg der In-Feld-Rezidivraten (2,1 vs. 8,7%, p = 0,0003), wobei es keinen Unterschied bei den Out-of-Field-Rezidiven gibt. Die Fünf-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 98,1% mit kombinierter Behandlung vs. 98,4% nur mit Chemotherapie. In der kombinierten Behandlungsgruppe betrug die 5-Jahres-PFS 93,2% bei PET-Negativität vs. 88,1% bei PET-Positivität. Bei Verwendung des Deauville-Scores 4 für PET-Positität war dieser Unterschied bei der 5-Jahres-PFS mit 93,1% gegenüber 80,1% noch ausgeprägter.

Schlussfolgerung: Bei einem Hodgkin Lymphom im Frühstadium verbessert RT das PFS nach 2 Zyklen ABVD, auch wenn die PET negativ ist. Eine positive PET nach 2 Zyklen ABVD ist ein Risikofaktor für ein schlechteres PFS, selbst bei 20 Gy Konsolidierungs-RT, insbesondere bei einem Deauville-Score von 4. In einer zwischenzeitlich erschienenen Vollpublikation der Studie (Fuchs M et al, JCO 2019) empfiehlt die Studiengruppe daher explizit, dass die konsolidierende Strahlentherapie als Standardbehandlung bei den Patienten, die nach 2 Zyklen ABVD ein Ansprechen im PET zeigen, beibehalten wird.

Körperstereotaxie im Vergleich zur externen Standardbestrahlung bei lokaler Metastasierung der Wirbelsäule

Ergebnisse der Phase III der NRG Oncology/RTOG 0631

In dieser Phase III NRG Oncology/RTOG Studie wurden 339 Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen 2:1 zu einer stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT, 16 oder 18 Gy in 1 Fraktion) gegenüber einer konventionellen Strahlentherapie (RT, 8 Gy in 1 Fraktion) randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Schmerzkontrolle, definiert als eine 3-Punkt-Verbesserung auf der numerischen Schmerzskala (0-10). Die 3-Monatsveränderung des Schmerzscores unterschied sich nicht zwischen den Armen (-3,00 bei SBRT gegenüber -3,83 bei konventioneller RT). Ausserdem wurde kein Unterschied in der Ansprechrate der Schmerzreduktion nach 3 Monaten beobachtet (40,3% bei SBRT vs. 57,9% bei konventioneller RT, p = 0,99).

Schlussfolgerung: Die SBRT der Wirbelsäule konnte im Vergleich zur konventionellen RT die Schmerzreduktion aus Patientensicht nach 1, 3 und 6 Monaten bei Patienten mit lokalisierten Wirbelsäulenmetastasen nicht verbessern.

Zwei Jahre Anti-Androgen-Behandlung erhöht die Sterblichkeit bei Männern, die eine frühe Salvage-Strahlentherapie erhalten

Eine Sekundäranalyse der randomisierten Phase III-Studie NRG/RTOG 9601

Diese Phase III NRG Onkology-Studie randomisierte 760 Patienten mit Prostatakrebs nach radikaler Prostatektomie mit biochemischem Rezidiv (post-op PSA 0,2-4,0 ng/mL und mit initial entweder pT2-Stadium mit positiven chirurgischen Rändern oder pT3), die dann eine Salvage-RT (64,8 Gy/36 Fraktionen) plus 150 mg Bicalutamid täglich gegen Placebo für 24 Monate erhielten. Diese Sekundäranalyse zeigte einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil (OS) für Bicalutamid bei Männern mit PSA > 1,5 ng/mL (Hazard Ratio [HR] 0,45; 0,25-0,81), jedoch nicht für PSA 0,2-1,5 ng/mL (HR 0,87; 0,66-1,16). Männer mit PSA ≤ 0.6 ng/mL hatten eine erhöhte anderweitige Mortalität durch Bicalutamid (HR 1,94; 1,17 - 3,20). Im Bicalutamid-Arm gab es erhöhte kardiale Ereignisse des Grades 3-5 (p = 0,04).

Schlussfolgerung: PSA ist sowohl prognostisch als auch prädiktiv für den Nutzen einer Hormontherapie mit Salvage RT. Eine langfristige Androgenentzugstherapie verbessert das OS bei Patienten, die eine frühzeitige Salvage-RT mit PSA < 1.5 ng/mL erhielten, nicht und kann die Mortalität anderer Ursachen erhöhen.

Eine Phase III Multi-Center randomisierte Studie zum Vergleich von Adjuvanter versus Früh-Salvage Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie

Ergebnisse der TROG 08.03 und ANZUP-Studie «RAVES»

Diese Phase III Studie randomisierte 333 Patienten mit extraprostatischer Extension (EPE), Samenblaseninvasion (SVI) oder positiven Rändern und PSA < 0,10 ng/mL zur adjuvanten Strahlentherapie (RT) innerhalb von 6 Monaten nach radikaler Prostatektomie im Vergleich zur Salvage RT, die bei einem Anstieg des PSA ≥ 0.20 ng/mL durchgeführt wurde. Die Behandlung bestand aus 64 Gy/32 Fraktionen auf das Prostatabett, mit oder ohne Androgenentzugs-Therapie. Primäres Ziel war es, eine 10%ige Unterlegenheit in der Freiheit von biochemischem Versagen (FFBF) im Salvage-RT-Arm auszuschliessen. Die Rekrutierung wurde aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen vorzeitig beendet. Es wurde kein Unterschied zwischen 8-yr FFBF für adjuvante RT und Salvage RT (79% vs. 76%; NS) festgestellt. ~50% der Männer erhielten aufgrund des steigenden PSA-Wertes eine Salvage RT. Die Grad ≥2 genito-urinäre (GU) Toxizitätsrate war im RT-Arm des Salvage-RT-Armes geringer (Odds Ratio 0,34; p = 0,002). Es gab keinen Unterschied bezüglich Grad ≥ 2 gastrointestinaler Toxizität.

Schlussfolgerung: Das Konzept der Salvage RT verschont die Hälfte der Männer nach radikaler Prostatektomie vor einer RT und ist mit einer geringeren GU-Toxizität verbunden.

Randomisierte Beobachtungsstudie der Phase II versus stereotaktische Ablativbestrahlung bei oligometastatischem Prostatakrebs (ORIOLE)

Primäre Ergebnisse

In dieser Phase II-Studie wurden 54 Patienten mit rezidivierendem, hormonsensitivem oligometastatischem (1-3 Stellen) Prostatakrebs für eine stereotaktische Körperbestrahlungstherapie (SBRT) versus Beobachtung randomisiert. Primärer Endpunkt war die Progression nach 6 Monaten. Bei der SBRT wurde eine signifikant geringere Progression nach 6 Monaten festgestellt, 19% gegenüber 61% in der Beobachtungsgruppe. Alle 35 Patienten in der SBRT-Gruppe hatten eine verblindete PMSA-PET-CT zu Beginn und nach 6 Monaten. Patienten, die eine vollständige Konsolidierung der PET-positiven Läsionen hatten, entwickelten nach 6 Monaten weniger wahrscheinlich neue Metastasen (16% vs. 63% p = 0,006) und hatten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS, nicht erreicht vs. 11,8 Monate, p = 0,003) sowie ein verbessertes fernmetastasenfreies Überleben (29 vs. 6 Monate, p = 0,0008).

Schlussfolgerung: SBRT der Metastasen bei Patienten mit oligometastatischem, hormonsensitivem Prostatakrebs ist mit einem verbesserten PFS verbunden.

Strahlentherapie versus Trans-Oral-Roboterchirurgie bei oropharyngealem Plattenepithelkarzinom

Ergebnisse einer randomisierten Studie

In dieser Phase II Studie wurden 68 Patienten mit T1-T2, N0-N2 (≤ 4 cm, keine extrakapsuläre Ausbreitung in der Bildgebung) Oropharynx-Plattenepithelkarzinom (OPSCC) randomisiert in einen Arm mit trans-oraler Roboterchirurgie (TORS) versus definitive Radiotherapie (bei T1-2N0) respektive definitive Radiochemotherapie (bei T1-2N1-2). Die Bestrahlungsdosis betrug 70 Gy/35 Fraktionen), als Chemotherapie wurde Cisplatin gegeben. Die Patienten wurden nach dem p16-Status stratifiziert. Der primäre Endpunkt der Studie war die Lebensqualität beim Schlucken nach 1  Jahr (Beurteilung gemäss dem MD Anderson Dysphagie Inventory MDADI). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 27 Monate. Der Bestrahlungsarm zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der MDADI-Scores nach 1 Jahr (p = 0,04), erfüllte jedoch nicht die vorgegebene Definition einer klinisch sinnvollen Veränderung (d.h. 10-Punkte-Verbesserung des MDADI). In Subset-Analysen wurde keine Untergruppe identifiziert, die TORS begünstigt. Es gab einen TORS-bedingten Blutungstod.

Schlussfolgerung: Die Toxizitätsmuster unterschieden sich zwischen den Gruppen. Patienten mit OPSCC sollten über beide Behandlungsoptionen informiert werden.

Internationale randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie PACE-B

Patienten-berichtete akute Toxizität, bei der die stereo-taktische Körperbestrahlung mit konventionell fraktionierter oder mässig hypofraktionierter Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs verglichen wurde

In dieser Phase III non-inferiority Studie wurden 874 Patienten mit Prostatakrebs mit niedrigem und mittlerem Risiko (Gleason-Score 4 + 3 ausgeschlossen) randomisiert in einen Arm konventionelle (78 Gy in 39 Fraktionen) oder mässig hypofraktionierte (62 Gy in 20 Fraktionen) Strahlentherapie versus stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT, 36.25 Gy in 5 Fraktionen über 1-2 Wochen). Primärer Endpunkt: Freiheit von biochemischem oder klinischem Versagen (bereits publiziert). Co-Primärer Endpunkt: Rate akuter Grad 2 oder schwerere genito-urinäre/gastrointestinale (GU/GI) Toxizität (Patienten-berichtet). Es gab keinen Unterschied zwischen den Armen hinsichtlich der Toxizität-Raten des Grades 2 oder mehr (GI oder GU).

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse von PACE-B zeigten keine signifikanten Unterschiede in den wichtigsten patientenberichteten Endpunktmassen, was darauf hindeutet, dass SBRT weder die GI- noch die akute GU-Toxizität erhöht.

Klinische Phase III Studie NRG Oncology/NSABP B39-RTOG 0413

Kosmetische Ergebnisse der Post-Lumpektomie-Bestrahlung der ganzen Brust (WBI) gegenüber der Bestrahlung der partiellen Brust (PBI)

In dieser Phase III NRG Oncology/NSABP-RTOG-Studie wurden Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium nach Lumpektomie in Teilbrustbestrahlung gegenüber einer Vollbrustbestrahlung randomisiert. Bereits zuvor publiziert wurden die 10 Jahres lokalen Kontroll-Daten, die einen Unterschied von weniger als 1% bei den Brust-Rezidivraten zeigten. In der vorliegenden Teilstudie zur Lebensqualität (900 analysierbare Patientinnen) wurden die kosmetischen Ergebnisse zwischen den Armen von Patientinnen, Ärzten und der zentralen Übersichtsarbeit verglichen. Die von den Patientinnen bewerteten kosmetischen Ergebnisse waren gleichwertig. Bei der Bewertung durch den Arzt waren die anfänglichen Ergebnisse gleichwertig, während die Bestrahlung einer Teilbrust nach 3 Jahren zu schlechteren kosmetischen Ergebnissen führte. Bei der verblindeten zentralen Überprüfung wurde nach 3 Jahren kein Unterschied in den kosmetischen Ergebnissen festgestellt.

Schlussfolgerung: Während die kosmetischen Ergebnisse der Teilbrustbestrahlung aus Ärzte-Sicht schlechter waren als die der Vollbrustbestrahlung, zeigte die Patientinnen-Beurteilung und der verblindete Review kosmetisch gleichwertige Resultate.

Melanom

Die Entwicklung zur Behandlung des Melanoms war dieses Jahr eher evolutiv als revolutionär. Neue Kombinationen wie z.B. die Kombination von Cobimetinib mit Atezolizumab gegenüber Pembrolizumab (IMSpire170) alleine vermochte in einer randomisierten Phase III Studie keinen Benefit zu verzeichnen (1). Dies obwohl das Rationale (Erhöhung der Lymphozyten Infiltration des Tumors durch den MEK Inhibitor) eigentlich überzeugend war.
Dem gegenüber standen Langzeit-Daten zur Immuntherapie und TKI Therapie beim Melanom. Bei der Immuntherapie (Checkmate 067) wurden die 5 Jahres Überlebensdaten gezeigt (2)
Dabei wurden Zahlen erreicht, von denen wir früher nicht mal geträumt haben. Patienten mit Nivolumab erreichten ein Gesamtüberleben nach 5 Jahren von 46%, bei der Kombination mit Nivolumab plus Ipililumab waren es 60%. Leider gibt uns diese Studie keine klare Antwort, inwiefern die Kombination der PD1 Monotherapie überlegen ist und welche Subgruppen möglicherweise am meisten profitieren. Wäre diese Studie von einer kooperativen Gruppe designt worden, wäre dies vermutlich nicht «passiert».
Daneben wurden auch die Daten zum 5 Jahres progressionsfreien Überleben für Dabrafenib plus Tramentinib gezeigt (3).
Interessant hierbei ist vor allem, dass Patienten mit Low Risk Erkrankung (LDH normal und <3 Befallstationen) ein 5 Jahres PFS von 31% erreichen, derweil Patienten mit LDH hoch ein 2 Jahres PFS von 14% und ein 5 Jahres PFS von 8% erreichen. Leider wissen wir, dass Patienten mit hoher LDH leider auch auf Immuntherapien deutlich schlechter ansprechen als mit LDH normal. Für diese Patienten Population, die etwa 50% aller Patienten mit metastasiertem Melanom ausmachen, ist bis heute leider nur sehr wenig bis nichts erreicht worden.
Zuletzt finde ich auch noch die Studie der australischen Gruppe um Owen et al. bemerkenswert (4). Diese Gruppe hat eine retrospektive Outcome Analyse ihrer Patienten, die mit PD1 AK adjuvant behandelt wurden publiziert. Dabei legte sie den Fokus auf die Patienten mit Rezidiv und analysierte deren Outcome. Es wurde festgestellt, dass 71% der Patienten während der Immuntherapie rezidivierten, 29% nach Ende der adjuvanten Therapie. Von den Patienten, die nach Therapie-Ende rezidivierten, hatten 18% der Patienten die Therapie aufgrund von Toxizität frühzeitig abgebrochen.
43% der Patienten hatten ihr Rezidiv lokoregionär und 57% der Patienten hatten Fernmetastasen. Patienten mit lokoregionärem Rezidiv wurden meist erneut in kurativer Absicht reseziert. In 40% der Fälle erhielten diese Patienten zusätzlich eine andere Therapie wie Radiotherapie, erneut PD1 AK oder BRAF plus MEK Inhibtion. Insgesamt haben von den so behandelten Patienten 56% ein erneutes Rezidiv gemacht.
Patienten mit initialem Fernrezidiv oder sekundärem Fernrezidiv nach initialem lokoregionären Rezidiv wurden bezgl. ihrer Therapie und Outcome untersucht. Dabei konnte beobachtet werden, dass Patienten, die unter PD1 AK Therapie rezidiviert waren, meist die Immunkombination IPI plus NIVO (24% Response Rate) resp. die TKI Kombination MEK plus BRAF (78% Response Rate) erhielten. Der erneute Einsatz von PD1 AK alleine ergab keinen Nutzen (0% RR). Trotz zweiter Resektion kommt es häufig zu einem weiteren meist auch Fernrezidiv. Ob dabei eine sekundär adjuvante Therapie irgendeinen Stellenwert hat, ist bis dato völlig unklar.

Urogenital-Tumoren

Prostatakarzinom

Trotz grossen Fortschritten bei der Behandlung des Prostatakarzinoms sind viele Fragen zur Sequenz der verschiedenen Medikamente und der «best use of» nach wie vor unklar. Einen Puzzle-Stein zum verbesserten Verständnis einer solchen Frage wurde noch im Dezember im New England Journal of Medicine (5) publiziert. Hierbei ging es darum herauszufinden, ob nach einer Vorbehandlung mit Docetaxel und einem Rezidiv innert 12 Monaten unter Abiraterone oder Enzalutamid erneut eine Chemotherapie, diesmal mit Cabazitaxel oder dem alternativen Androgen-Blocker, durchgeführt werden soll. Dabei stellte sich klar heraus, dass die Behandlung mit Cabazitaxel überlegen ist bezgl. progressionsfreiem Überleben (4.4 versus 2.7 Monate; HR 0.52), dem Gesamtüberleben (13.6 versus 11.0 Monate; HR 0.64) sowie diversen anderen Endpunkten (Abb. 2). Cabazitaxel darf somit als Standardtherapie in dieser Situation gelten.
Darüber hinaus hat die Biomarker gesteuerte Therapie beim Prostatakarzinom nun erstmals erfolgreich Einzug gehalten (6). Im Rahmen einer randomisierten Placebo kontrollierten Phase II Studie wurden Patienten in der Kohorte A mit einer HRR Genmutation (ATM, BRCA1 und 2) auf Olaparib versus einem Androgen Rezeptor Inhibitor allein (Abiraterone bzw. Enzalutatmide) randomisiert. Dabei betrug das PFS für den Olaparib 7.39 Monate versus 3.55 Monate im Placebo-Arm. Die PFS Rate nach 12 Monaten war 28% versus 9%. Die Interim OS Daten zeigten 18.5 Monate für den Olaparib-Arm versus 15.1 Monate bei ARI allein. In der Kohorte B ohne Mutationen waren die Zahlen wenig beeindruckend.
Diese Therapie stellt somit bei Patienten mit Mutationen ein vielversprechendes Therapiekonzept dar und ist hoffentlich nur der Anfang der zielgerichteten Therapie beim Prostatakarzinom.

Blasenkarzinom

Auch beim Blasenkarzinom sind im Jahr 2019 relevante Daten publiziert worden. Im Rahmen der IMvigor-130 Studie (7) wurden Patienten mit fortgeschrittenem muskelinvasiven und metastasiertem Blasenkarzinom randomisiert auf Chemotherapie allein (Platin/Gemc) versus Chemo plus Atezolizumab versus Atezolizumab allein in der First line. Dabei zeigte sich der primäre Endpunkt PFS positiv (Chemo 6.3 Monate, Chemo/Immuno 8.2 Monate), aber noch kein statistisch signifikanter OS Benefit. Hier muss noch etwas abgewartet werden, bevor die Praxis bei Patienten mit Mutationen geändert werden kann.

Nierenzellkarzinom

In einer Phase III Studie wurden 861 nicht vorbehandelte Patienten mit metastasiertem nicht vorbehandelten klarzelligen Nierenzellkarzinom auf eine Behandlung mit Axatinib plus Pembrolizumab gegenüber Sunitinib randomisiert (8). Nach 12 Monaten waren im Axatinib/Pembro Arm 89.9% der Patienten am Leben, mit Sunitinib waren es 78.3%. Das PFS wurde ebenfalls verbessert (15.1 versus 11.1 Monate).
Ebenfalls verbessert wurde die Response Rate, so dass die Kombinationstherapie aus Axatinib und Pembrolizumab als neuer Standard in dieser Indikation gelten darf. Da die CR Rate numerisch mit Ipililumab und Nivolumab eher noch höher ist und auch das Toxizitätsprofil vorteilhaft ist, würde ich bei intermediate und high Risk die Immunkombination und bei Niedrig Risiko eher die TKI/Immunkombination einsetzen. Selbstverständlich ist bei der Wahl der Behandlung die individuelle Situation des Patienten zu berücksichtigen.

Mammakarzinom

KEYNOTE-522

Die Studie Keynote-522 (9) ist eine Phase III Studie, welche beim neoadjuvant behandelten TNBC die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab prüft. Die pCR-Raten von fast 65% (gegenüber 51%) sind eindrücklich. Interessanterweise konnte der Benefit unabhängig des PD-L1 Status in den Subgruppen gezeigt werden. Auch die frühen EFS-Daten sind vielversprechend. Ein längeres Follow-up ist sicher noch notwendig, doch hat die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab in dieser Indikation das Potential zu einem neuen Therapiestandard.

MONALEESA-7

Die CDK4/6-Inhibitoren haben in der Behandlung des hormonrezeptorpositiven metastasierten Mammakarzinoms eine eindrückliche Verbesserung des PFS gezeigt (10). Dies wurde auch in der Monaleesa-7 Studie bestätigt, welche den Effekt nun auch bei prämenopausalen Patientinnen zeigte (Abb. 3). Die endokrine Therapie in Kombination mit Ribociclib verbesserte das PFS von 13 auf 23.8 Monate (HR 0.55). Am ASCO in diesem Jahr wurden nun auch die OS-Daten präsentiert, welche ebenfalls positiv sind mit einer Verbesserung des OS nach 42 Monaten von 46% auf 70.2% (HR 0.71).

DESTINY-Breast01

Trastuzumab Deruxtecan ist ein sogenanntes «Antibody-drug conjugate». Die Behandlung des metastasierten, HER2 positiven Mammakarzinoms nach Versagen von Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 gestaltet sich schwierig. In San Antonio wurde eine Phase II-Studie präsentiert, welche Trastuzumab Deruxtecan prüfte (11). Mit einer ORR von 60.9% und einer DCR von 97.3% waren die Resultate eindrücklich. Das mediane PFS in dieser Phase II-Studie mit vorbehandelten Patientinnen betrug 16.4 Monate. Zu erwähnen ist das Auftreten einer interstitiellen Pneumopathie in 13% der Fälle mit vier Todesfällen (2.2%). Die FDA-Zulassung ist bereits erfolgt. Mit Spannung erwarten wir die Phase III-Daten dieser neuen Substanz.

Gastrointestinale Tumoren

Kolorektale Tumoren

Im Bereich Kolorektalkarzinome wurden dieses Jahr wenig «practice changing» Ergebnisse publiziert. Erwähnenswert ist die Beacon Studie bei Patienten mit BRAF V600E Mutationen, welche nach 1 oder 2 Chemotherapie Linien in drei Arme randomsiert wurden: 1. Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab, versus Encorafenib plus Cetuximab versus FOLFIRI und Cetuximab resp.
Irinotecan und Cetuximab. Dabei war das OS für die Triplet Therapie 9,0 Monate, für den Chemoarm 5.4 Monate. Der Doublet Arm erreichte ein OS von 8.4 Monaten. Somit kann die Triplet Kombination nach Chemo Vorbehandlung nun als Standard gelten (12). Nachdem bei Patienten mit MSI kolorektalem Karzinom überzeugende Daten schon länger vorliegen, ist nun auch die Kassenpflichtigkeit für Nivolumab gegeben. Für die Kombination Nivolumab und Ipilimumab liegt die Swissmedic-Zulassung ebenfalls vor, die Kassenpflicht ist noch ausstehend. Somit wird der klinische Alltag betreffend Kostenübernahme für MSI high CRC-Patienten deutlich vereinfacht.

Nicht-kolorektale Tumoren

Im Bereich non CRC gibt es nach langer Durststrecke einige Lichtblicke.

• Hepatozelluläres Karzinom
  Beim HCC konnte nach über 10 Jahren erstmals eine Therapie in der 1. Linie einen Überlebensvorteil gegenüber der Standardtherapie mit Sorafenib zeigen. Am ESMO ASIA wurden die Daten der IMbrave150 (13) gezeigt, bei der die Kombination von Atezolizumab mit Bevacizumab überzeugen mit Überlebensvorteil, besserem progressionsfreien Überleben und besserer Lebensqualität und wird sich wohl als neuer Standard in der 1. Linie durchsetzen.
• Cholangiokarzinom (CCC)
  Auch hier gibt es neue Hoffnungsträger. Hier sticht die ClarIDHy Studie (14) heraus. Trotz tiefer Inzidenz ist dank internationaler Zusammenarbeit gelungen, eine randomisierte Phase III Studie durchzuführen und den Investigatoren gebührt hierfür grosser Respekt. Es wurden Patienten mit IDH1 positiven (somit fast ausschliesslich intrahepatischen) CCC nach Vorbehandlung mit einem IDH 1 Inhibitor Ivosidenib behandelt mit eindrücklicher Verbesserung des PFS (HR 0.37) und des adjustierten OS (HR 0.46).
  Ebenfalls profunde Arbeit hat die Studiengruppe der FIGHT 202 Studie (15) geleistet. In akribischer Kleinarbeit wurden beim CCC die verschiedenen FGFR Alterationen analysiert und deren Korrelation zu Klinik und Ansprechen auf eine zielgerichtete Therapie beschrieben. In dieser nicht randomisierten Phase II Studie konnten eindrückliche Ansprechraten, PFS und OS Daten für FGFR2 Fusion/Rearrangement unter Behandlung mit dem FGFR Inhibitor Pemigatinib gezeigt werden.
• Magen/GEJ Karzinom
  Beim metastasierten Magen/GEJ Karzinom wurden zunächst enttäuschende Daten der KEYNOTE 062 Studie (16) präsentiert. Der Vergleich des Chemoarms mit dem Kombinationsarm Chemo plus Pembrolizumab führte zu keiner Verbesserung des OS. Die später gezeigten Subgruppenanalysen relativieren jedoch deutlich. Insbesondere die MSI high Patienten profitieren deutlich von der Zugabe des PDL-1 Inhibitors. Klarer ist das Bild beim Vergleich Immuntherapie versus Chemo, nebst den MSH-high Tumoren konnten auch die CPS>10 mit verbesserten OS profitieren (Abb. 4).
• Pankreaskarzinom
  Auch beim metastasierten Pankreaskarzinom ergab sich mit der POLO Studie (17) für die gBRCA1+2 mutierten Patienten eine vorsichtige Euphorie. Nach platinhaltiger Chemotherapie konnte mit einer Olaparib Erhaltungstherapie das PFS deutlich verlängert werden. Leider zeigte sich bei der ersten gezeigten Analyse keinerlei OS Benefit.
  Meiner Meinung nach ist die Chance äusserst gering, dass hier noch eine Differenz zustande kommt. Angesichts der Situation, dass 2. und 3. Linientherapien nur einen sehr geringen Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben, scheint mir die Interpretation, dass der Effekt von Olaparib durch weitere Therapielinien ausgeschaltet wird, abwegig. Sollte es also nicht gelingen, noch eine Subruppe zu zeigen mit OS Benefit, ist die weitere Verwendung dieses Moleküls in diesem Setting nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt.
• Plattenepithelkarzinom
  Nicht zuletzt gibt es gute Neuigkeiten für Patienten mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus: Die ATTRACTION-03 Studie (18) konnte im second line setting einen numerisch moderaten aber statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Nivolumab versus Chemotherapie zeigen bei deutlich geringerer Toxizität.

Insgesamt konnten also in verschiedenen Bereichen der GI-Tumoren Fortschritte erreicht werden und auch hier werden molekulare Marker zunehmend wichtiger. Häufig ungelöst ist nach wie vor die Frage bzgl. Selektion bei Immuntherapien. Hier erhoffe ich mir in der Zukunft mit einem Immuno Score ein besseres Instrument zur Selektion von Patienten in die Hände zu bekommen. Das Ziel sollte es sein, Patienten, die keinen Benefit einer solchen Therapie haben, identifizieren zu können und damit auch die Verabreichung dieser meist kostspieligen Therapien zu vermeiden.