Die Weltgesundheitsorganisation WHO schätzt, dass im Jahr 2015 1.34 Millionen Menschen an den Folgen viraler Hepatitiden verstorben sind und 1.75 Millionen neu mit HCV infiziert wurden (1). Gemäss WHO gibt es global 71 Millionen HCV infizierte Patienten. In der Schweiz geht man aktuell von 36000-43000 chronisch infizierten Personen aus, entsprechend einer Prävalenz von 0,7%. Jedoch ist nur etwas mehr als die Hälfte der Virusträger getestet, so dass von einer grossen Anzahl von noch nicht diagnostizierten Erkrankten ausgegangen werden muss. Die Morbidität und die Mortalität der chronischen Hepatitis C haben seit der Jahrtausendwende diejenigen von HIV übertroffen (2). Im diesem Artikel werden die aktuellen Empfehlungen zur Diagnostik, und ausgehend von einem geschichtlichen Überblick, zur Therapie der Hepatitis C dargestellt.

Obwohl die Prävalenz der virämischen Hepatitis-C Infektion seit 2000 abnimmt, wird aufgrund des natürlichen Verlaufes der Krankheit mit möglicher später Entwicklung von Folgekrankheiten (Zirrhose und deren Komplikationen sowie hepatozelluläres Karzinom) der Gipfel der Morbidität und Mortalität erst 2030 erreicht werden (3). Diesem Szenarium konnten wir bis zur Einführung der neuen Therapien (sog, directly acting antivirals DAA) 2011, resp. 2014 wenig entgegenhalten. 2014 konnten zunächst aber nur Patienten mit fortgeschrittener Fibrose (F3) oder Zirrhose (F4) behandelt werden. Dank der Zusammenarbeit zwischen der Schweizerischen Experten für virale Hepatitis (SEVHep), dem Bundesamt für Gesundheit, medizinischen Fachgesellschaften und Betroffenen und aufgrund der Preisanpassungen konnte im Oktober 2017 eine neue Aera eingeläutet werden: es können nunmehr alle Patienten gleich welchen Fibrosegrades behandelt werden. Somit wird es möglich sein, wirksamen Einfluss auf Neuinfektionen und Folgekrankheiten der Hepatitis C zu nehmen. Die Zusammenarbeit der verschiedenen Akteure führte zur Gründung der «Swiss Hepatitis Strategy» welche sich zum Ziel gesetzt hat, bis 2030 Hepatitis C-Neuinfektionen sowie Hepatitis C bedingte hepatozelluläre Karzinome und Transplantationen auf 0% zu reduzieren.

Geschichte der Hepatitis-C Therapie

Am Anfang der 1990 er Jahre bestand die Therapie der Hepatitis C aus einer Monotherapie mit Interferon alfa (3 Injektionen wöchentlich über 24–48 Wochen) mit zum Teil ausgeprägten Nebenwirkungen und einer tiefen Heilungsrate (10%) (4). Mit der Kombination mit Ribavirin 1998 stieg die Heilungsrate auf 30–40%. Durch Pegylierung des Interferons 2001 wurde die Halbwertszeit des Wirkstoffes verlängert und damit die Behandlung erleichtert und die Heilungsrate weiter erhöht (45%). 2011 sind die Protease-Inhibitoren der ersten Generation erschienen (Broceprevir und Telaprevir). Diese hemmen bestimmte für die Replikation wichtige virale Proteine des Hepatitis C Virus (Virale NS3-4A-Protease). Die Protease-Inhibitoren der ersten Generation mussten weiterhin mit pegyliertem Interferon und Ribavirin kombiniert werden, waren auf Genotyp 1 beschränkt und führten zum Teil zu schwerwiegenden kutanen Nebenwirkungen, bei allerdings verbesserter Heilungsrate (65–75%). Mit der Zulassung weiterer Wirksubstanzen (Inhibitoren der viralen NS5B-Polymerase und des NS5A Proteins) kam schliesslich der Durchbruch in der HCV-Therapie. Erstmals konnten Interferon-freie Therapien durchgeführt werden, indem man 2–3 solcher DAA’s kombinierte (5). Diese Therapien erlauben gegenüber Interferon-basierten Therapien eine deutlich verkürzte Behandlungsdauer (12-24 Wochen), bei stark verbesserten Heilungsraten von 90-100% und einem Nebenwirkungs-armen Profil.

Diagnose der Hepatitis C

Mit der Entdeckung des Hepatitis C Virus durch Qui-Lim Choo, George C. Kuo und Michael Houghton 1989 gelang es, den ersten Antikörpertest zu entwickeln und 1990 auch in der Schweiz den Hepatitis C Virus Suchtest einzuführen (6). Damit konnten Blutprodukte getestet und sicherer gemacht werden. Die Hepatitis  C ist wie die Hepatitis B und HIV Infektion gemäss dem Epidemiegesetz eine meldepflichtige Erkrankung (Labormeldung). Die Diagnose einer aktiven Hepatitis  C Virus Infektion beruht auf dem Antikörper-Suchtest (anti-HCV Antikörper) und dem Nachweis von HCV RNA im Serum mittels «polymerase chain reaction» (PCR). Der alleinige Nachweis von Antikörpern genügt nicht, um eine chronische Hepatitis  C zu diagnostizieren, da etwa 20% der Infizierten das Virus nach der akuten Phase der Infektion eliminieren: durchgemachte Hepatitis  C. Bei der Erstinfektion werden anti-HCV-Antikörper nach durchschnittlich sieben bis acht Wochen nachweisbar. Der Hepatitis-C-Antikörpertest sollte bei Personen mit einem erhöhten Risiko durchgeführt werden. Hierzu gehören Personen mit erhöhten Transaminasen oder sonstigen Lebererkrankungen, mit früherem oder noch aktivem intravenösem oder intranasalen Drogenkonsum, Personen in Hämodialyse, Personen welche vor Juli 1992 Blutprodukte oder Transfusionen erhalten hatten, Personen welche in prekären hygienischen Verhältnissen Tattoos, Piercings oder invasiven Eingriffen unterzogen wurden, Personen mit HIV oder Hepatitis B, Partner von HCV Patienten, Kinder von HCV-positiven Müttern, Heterosexuelle mit multiplen Sexpartnern, Männer welche Sex mit Männern haben (MSM), Personen welche beruflich engen Kontakt zu menschlichem Blut haben. Die Schweizer Screening-Strategie für Hepatitis B und C wurde 2013 überarbeitet (7).
Nach Stellung einer HCV Diagnose sollte der Patient zur fachärztlichen Abklärung überwiesen werden. Die weiteren Abklärungen beinhalten Laboruntersuchungen, Leberultraschall, Leberelastographie und ev. eine Leberbiopsie und dienen der Standortbestimmung der Leberfibrose (Fibrose-Staging mit F0 bis F4) und Leberfunktion, welche die Dringlichkeit einer HCV Therapie bestimmen. Zudem sollen die Patienten auf das Vorliegen sog. extrahepatischer Manifestationen der Hepatitis C (z. B. ausgeprägte Müdigkeit, Gelenkbeschwerden, gemischte Kryoglobulinämie und leukozytoklastische Vaskulitis, HCV- assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Nierenerkrankungen u. a. m.) untersucht werden, welche unabhängig vom Fibrosestadium auftreten können und den Therapieentscheid mitbestimmen.

Therapie der Hepatitis C

Im Gegensatz zu HIV und HBV (Therapieziel: Suppression der Virämie) kann bei der Hepatitis C die Elimination des Virus angestrebt werden. Bei negativer HCV-RNA 12 Wochen nach Ende der Therapie spricht man von SVR 12 (sustained virologic response). 99% der Patienten, die eine SVR12 erreicht haben, bleiben auch nach 5 Jahren noch geheilt, weshalb die SVR12 als Surrogatmarker für die Heilung der Hepatitis C von den Registrierungsbehörden akzeptiert wurde. Vor einer HCV Therapie muss bei den Patienten immer eine HBV- oder HIV Koinfektion ausgeschlossen werden. Ein allfälliger Alkoholabusus sowie ein metabolisches Syndrom sollten therapeutisch angegangen werden. Während der Behandlung einer Hepatitis C bei HCV/HBV koinfizierten Patienten wurde von z.T. fatalen Hepatitis B Reaktivierungen berichtet. Ein HBsAg positiver Patient muss deshalb während der Hepatitis-C-Therapie von einem erfahrenen Spezialisten mitbetreut werden, da in der Regel eine Behandlung der HBV Infektion notwendig ist. Patienten welche einzig anti-HBc positiv sind («anti-HBc-only» –Konstellation) müssen streng überwacht werden, da auch in dieser Situation HBV-Reaktivierungen möglich sind. Alle Patienten mit nicht immunem Status für HAV / HBV müssen geimpft werden (8). Aktualisierte Therapieempfehlungen findet man bei den Fachgesellschaften für Hepatologie und Infektiologie (SASL / SSI) in Form von Expertenempfehlungen (9). Eine sehr praktische Anwendung zur schnellen Abfrage von Therapieoptionen findet man als App auf www.hcvadvisor.com. Medikamentöse Interaktionen können einfach im Liverpool Interaction Checker auf www.hep-druginteractions.org abgefragt werden. Tabelle 1 enthält die im jetzigen Zeitpunkt in der Schweiz registrierten direkt wirkenden antiviralen Medikamente gegen Hepatitis C (DAA).
Welche Kombination über welche Therapiedauer gewählt wird, hängt vom Genotyp, von allfälligen viralen Resistenzen, von der Nierenfunktion, vom Ausmass der Leberfibrose, bei Leberzirrhose vom CHILD Stadium sowie von etwaigen früheren Therapieversuchen ab. Der Genotyp muss, falls eine Bestimmung längere Zeit zurückliegt, neu eruiert werden, da der Antikörper gegen Hepatitis C nicht vor Neuinfektionen schützt.
Patienten mit schwerwiegender Niereninsuffizienz können mit Grazoprevir / Elbasvir oder Paritaprevir / Ombitasvir / Dasabuvir behandelt werden (alle primär hepatisch eliminiert). Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (CHILD B / C) können mit einem Therapieschema, welches frei von Proteasehemmern ist, behandelt werden (9).

Ausblick auf neue Therapien

Weitere neue Therapien werden in den nächsten Monaten registriert werden und erlauben es, Personen, welche auf Grund von Resistenzen gegen die bestehenden DAA’s nicht geheilt werden konnten, zu heilen. Die in der Schweiz verfügbaren Medikamente und die geltenden Indikationen werden laufend von Experten der SSI und SGG sowie SASL evaluiert und auf der Webseite
www.sasl.ch auf den neuesten Stand gebracht und publiziert.

Nachsorge nach erfolgreicher Hepatitis C Therapie

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen das Hepatitis C Virus schützt nicht vor Reinfektion. Reinfektionen nach erfolgreicher Therapie sind vor allem bei Männern, welche Sex mit Männern haben, und bei Personen, welche intravenös Drogen verwenden, zu beobachten und durch entsprechende Information und Prävention zu verhüten. Nicht selten leiden Personen mit Hepatitis C auch an anderen Lebererkrankungen, wie z.B. übermässigem Alkoholkonsum und assoziierten Lebererkrankungen oder einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis, welche korrekt abgeklärt und im Verlauf behandelt werden müssen. Patienten, welche vor der Behandlung eine fortgeschrittene Fibrose oder gar eine Zirrhose hatten, müssen wahrscheinlich lebenslang regelmässig alle 6 Monate mittels Ultraschall oder einer anderen geeigneten Bildgebung überwacht werden, da bei dieser Population das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms auch nach Elimination des Hepatitis-C-Virus weiterbesteht (10, 11).

Gehen und Stehen ist für uns Menschen essentiell, 25-55% unserer Lebenszeit verbringen wir auf den Füssen. Doch nicht selten machen Schmerzen im Vorfuss den Alltag zur Qual. Einfache Einlagen führen nicht immer zu der gewünschten Besserung der Beschwerden, eine genaue Anamneseerhebung und Untersuchung ist differentialdiagnostisch von grosser Bedeutung.

Differentialdiagnose Vorfuss-Schmerz – worum handelt es sich?

Morton-Neuralgie

Hierbei handelt es sich um eine Neuropathie eines oder mehrerer Intermetatarsalnerven (Nervi digitales plantares communes). Es kann sich um eine einfache Neuritis handeln, in den meisten Fällen liegt jedoch eine strukturelle Veränderung des Nervs, eine sogenannte perineurale Fibrose bzw. ein Morton-Neurom, vor.
Die Neuritis wird durch eine Fehlbelastung verursacht. In der Folge kommt es zu einer mechanischen Reizung des Intermetatarsalnervs am distalen Ende, wo er eingebettet zwischen zwei Metatarsalia und dem sogenannten Intermetatarsal-Ligament, welches sich wie ein Dach über ihn spannt, liegt. Die Neuritis spricht in der Regel sehr gut auf Steroidinfiltrationen an.
Die neurale Fibrose oder das Morton-Neurom wird wahrscheinlich durch eine kontinuierliche Einengung des Nervs zwischen den beiden Metatarsalia und dem Ligamentum intermetatarsale verursacht, wobei die Ätiologie hier noch nicht endgültig geklärt ist. Im Falle einer Fibrosierung sind Steroidinfiltrationen deutlich weniger wirksam als bei einer einfachen Neuritis.
Sowohl bei der Neuritis als auch der perineuralen Fibrose löst eine Kompression des Nervs Schmerzen aus. Das Tragen von (zumeist engen) Schuhen führt zu einer Einengung des Intermetatarsalraumes, der zusätzliche Druck vom Boden bei Belastung zu einer weiteren Einklemmung des Nervs unterhalb des Ligamentum intermetatarsale.

Metatarsalgie

Der Metatarsalgie liegt eine mechanische Pathogenese zugrunde. Induziert durch verschiedenste Mechanismen kommt es zu einer Überbelastung eines oder mehrerer Metatarsaliaköpfchen, welche zu den entsprechenden Schmerzen führt. Häufig ist das Vorliegen eines Hallux valgus und/oder eine Verkürzung der Wadenmuskulatur hierfür verantwortlich.
Metatarsalgie bei Hallux valgus: Durch die Fehlstellung des ersten Metatarsale beim Hallux valgus kommt es zu einer Dezentrierung von Sehnenapparat und Plantaraponeurose, welche zu einem Verlust der Stützfunktion der Grosszehe führt. Die Bodenkräfte werden auf die benachbarten Metatarsalia verlagert, es kommt zu einer sogenannten Transfer-Metatarsalgie. Dabei ist der zweite Strahl am häufigsten betroffen, nicht selten auch das Metatarsale 3. Nur in Ausnahmefällen kommt es zu einer Metatarsalgie des vierten und fünften Strahls.
Metatarsalgie und verkürzte Wadenmuskulatur: Der Fuss ist über die Achillessehne mit der Wadenmuskulatur verbunden. Ist diese gut dehnbar, kann die Dorsalextension beim Abrollvorgang ohne grossen Widerstand erfolgen. Ist sie nicht ausreichend dehnbar bzw. verkürzt, kommt es durch den grösseren Widerstand und die dadurch verminderte Dorsalextension des Fusses zu einem erhöhten Druck auf die Metatarsalia-Köpfchen.
Auch eine Steilstellung der Metatarsalia bei Hohlfüssigkeit, eine Fettatrophie der Zehenballen beim älteren Menschen, die isolierte Hyperflexion eines Mittelfussknochens (kongenital, posttraumatisch, iatrogen) oder ossäre Destruktionen im Rahmen rheumatologischer oder vaskulärer Erkrankungen stellen seltenere Ursachen einer Metatarsalgie dar.

Ermüdungsfrakturen

Ermüdungsfrakturen entstehen in Folge einer dauerhaften Überbelastung des Knochens. In der Regel sind hiervon sportlich aktive Menschen betroffen, welche wöchentlich eine hohe Belastung auf sich nehmen – insbesondere Läufer. Das überbeanspruchte Gewebe erhält nicht genügend Zeit zur Regeneration, anatomische Skelettvarianten mit daraus resultierender Fehlbelastung des Fusses unterstützen diesen Prozess.
Eine Sonderform stellen die sogenannten pathologischen Frakturen dar, welche durch eine vorbestehende Schwächung des Knochens verursacht werden – durch die Einnahme von Medikamenten, im Rahmen tumoröser Erkrankungen oder als Folge der natürlichen Knochendichteminderung im Alter.

Periphere Polyneuropathie

Bei einer peripheren Polyneuropathie ist das Nervensystem ausserhalb des Hirns und Rückenmarks in seiner Funktion gestört. Dies kann angeboren oder Folge einer bestimmten Erkrankung wie z.B. Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, Infektionen oder Alkohol-abusus sein. Häufig bleibt die Ursache jedoch unklar.

Morbus Köhler II

Der Morbus Köhler II ist eine aseptische Knochennekrose des zweiten, seltener auch dritten Mittelfussköpfchens als Folge einer Durchblutungsstörung unklarer Genese. Primär betroffen sind in der Regel junge Mädchen im Alter von 12 bis 14 Jahren, häufig tritt diese Erkrankung bilateral auf. Wird im akuten Stadium nicht therapiert, kommt es im Verlauf zu einer Verformung des Köpfchens, welche durch die daraus resultierende Inkongruenz zu einer sekundären Arthrose des zweiten bzw. dritten Metatarsophalangeal-Gelenkes führen kann.

Anamnese – was berichtet der Patient?

Lokalisation der Schmerzen

Morton-Neuralgie: Entsprechend der anatomischen Lage des Nervs werden die Schmerzen bei einer Morton-Neuralgie typischerweise im Innern des Vorfusses angegeben. Einen typischen Handgriff des Patienten beim Lokalisieren zeigt Abbildung 1. Häufig kommt es auch entlang der Nervenfasern nach distal zu einer Schmerzausstrahlung in die Zehen oder nach proximal in den Mittelfussbereich. Selten klagen Patienten über isolierte Schmerzen einer einzelnen Zehe (meistens Digitus 4), welche bei der klinischen Untersuchung palpatorisch nicht provoziert werden können.
Metatarsalgie: Da bei einer Metatarsalgie eine Druckproblematik im Bereich der Metatarsalia-Köpfchen vorliegt, werden die Schmerzen an der Planta pedis, das heisst unter dem Vorfuss angegeben. Der Patient hebt in typischer Weise seinen Fuss, um den Schmerz zu zeigen (Abbildung 2). Nicht selten beobachtet man auch eine plantare Hyperkeratose in diesem Bereich als Zeichen einer chronischen Überbelastung der Haut.
Den Ermüdungsfrakturen geht in der Regel eine körperliche Mehrbelastung voran. Häufig sind die über der Diaphyse des jeweiligen Mittelfussknochens lokalisierten Schmerzen zu Beginn nur gering ausgeprägt, die Symptomatik entwickelt sich schleichend. Nicht selten findet man auch eine diskrete Schwellung im schmerzhaften Bereich.
Die periphere Polyneuropathie verursacht Schmerzen, die denen der Morton-Neuralgie recht ähnlich sein können. Meist sind jedoch sämtliche Zehen oder sogar der gesamte Fuss/Unterschenkel betroffen. Auch wird mit zunehmendem Krankheitsverlauf ein Unsicherheitsgefühlt («Laufen wie auf Watte») beschrieben.
Bei Vorliegen eines Morbus Köhler II gibt der Patient Bewegungsschmerzen im Bereich des zweiten oder seltener auch dritten Metatarsophalangealgelenkes als Folge der Gelenkflächeninkongruenz und der daraus resultierenden Arthrose an. Diese sind in der Regel dorsalseitig lokalisiert.

Schmerzcharakter – wie beschreibt es der Patient?

Morton-Neuralgie: Der durch die Morton-Neuralgie ausgelöste Schmerz ist neuropathischen Charakters und wird somit in der Regel als äusserst intensiv wahrgenommen. Nicht selten fallen Worte wie «giftig», «brennend» oder «stechend». Auch kommt es häufig zu einem Schwellungs- oder Fremdkörpergefühl, welches ähnlich einer Sockenfalte oder eines Reiskornes beschrieben wird. Übliche Schmerzmedikamente helfen in der Regel wenig oder gar nicht.
Metatarsalgie: Der mechanischen Ursache entsprechend werden Schmerzen bei einer Metatarsalgie als «dumpf» beschrieben und sprechen in der Regel gut auf Schmerzmedikamente an.
Ähnlich verhält es sich mit den Ermüdungsfrakturen.
Eine periphere Polyneuropathie kann sich durch vielfältige Symptome äussern, vorrangig sind jedoch Missempfindungen im Sinne von Kribbeln, brennenden Schmerzen, Ameisenlaufen, Hypästhesien und sogar Gangunsicherheiten.
Der klassische Morbus Köhler II-Patient beschreibt dorsalseitige Schmerzen im Zehen-Grundgelenk beim Abrollvorgang.

Auslösende Ursachen – wann treten die Schmerzen auf?

Morton-Neuralgie: Da die Schmerzen bei einer Morton-Neuralgie durch eine Kompression des Intermetatarsalnervs ausgelöst werden, treten sie typischerweise in geschlossenem Schuhwerk auf. Der Patient kann in der Regel zunächst eine gewisse Gehstrecke schmerzfrei zurücklegen, bis es zu plötzlich einschiessenden oder in Intensität rasch zunehmenden Schmerzen kommt. Pausieren ist notwendig, das Ausziehen der Schuhe bewirkt eine zügige Linderung der Beschwerden.
Metatarsalgie: Da es sich bei der Metatarsalgie um eine Druckproblematik handelt, werden leichte Schmerzen schon beim ersten Schritt bemerkt. Diese nehmen mit zunehmender Gehstrecke kontinuierlich zu.
Da sich Ermüdungsfrakturen in der Regel schleichend entwickeln, sind zu Beginn nur leichte Schmerzen unter Belastung spürbar. Wird die körperliche Belastung im Verlauf nicht reduziert, kann es zu einer Progredienz der Symptomatik kommen.
Die Symptome einer peripheren Polyneuropathie treten unabhängig von äusseren Einwirkungen wie Belastung oder Kompression auf. Häufig sind sie nachts und in Ruhe vorhanden. Nicht selten tritt beim Mobilisieren sogar eine Besserung der Beschwerden ein.
Die Schmerzen bei Vorliegen eines Morbus Köhler II treten vor allem beim Abrollvorgang und beim Durchbewegen des Gelenkes auf. Primär ist die Dorsalextension davon betroffen.

Welchen Einfluss hat das Schuhwerk?

Morton-Neuralgie: Da geschlossenes Schuhwerk zu einer Kompression der benachbarten Metatarsalia und nachfolgend des Intermetatarsalnervs führt, läuft der klassische Morton-Neuralgie-Patient am liebsten barfuss.
Metatarsalgie: Da entsprechendes Schuhwerk die Mittelfussköpfchen vor einer Druckbelastung des Bodens schützt, trifft man Metatarsalgie-Patienten eher selten barfuss an. Am liebsten werden Schuhe mit weicher Innen- und stabiler Aussensohle getragen. Eine zusätzliche Abrollhilfe führt durch Verteilung der Bodenkräfte beim Abrollvorgang zu einer weiteren Erleichterung für die Patienten.
Auch Patienten mit Ermüdungsfrakturen oder Vorliegen eines
Morbus Köhler II erfahren eine Regredienz der Beschwerden durch Schuhwerk mit stabiler Sohle, da diese beim Abrollvorgang die mechanische Belastung der betroffenen Areale reduziert.
Die periphere Polyneuropathie wird durch Schuhwerk nicht beeinflusst.

Sind Einlagen hilfreich?

Morton-Neuralgie: Da klassische orthopädische Einlagen zu einer weiteren Reduktion des Raumes im Schuh führen, kommt es in der Regel zu einer Zunahme der Schmerzen.
Metatarsalgie: Orthopädische Masseinlagen bilden einen der Pfeiler der konservativen Metatarsalgie-Behandlung, da sie durch die retrokapitale Abstützung den Druck auf die Mittelfussköpfchen eduzieren. Zusätzlich kann der schmerzhafte Bereich entsprechend gepolstert werden.
Ermüdungsfrakturen: Das Tragen von Karbonfasereinlagen reduziert die mechanische Belastung des betroffenen Areals und führt dadurch zu einer Linderung der Schmerzen und Förderung der Knochenheilung. Meist ist jedoch auch gutes Konfektionsschuhwerk mit stabiler Sohle ausreichend.
Einlagen beeinflussen die bei der peripheren Polyneuropathie vorliegenden Missempfindungen in keinerlei Hinsicht.
Morbus Köhler II-Patienten erfahren ebenfalls durch rigide Einlagen eine gewisse Linderung ihrer Beschwerden.

Klinische Untersuchung – wie kann ich meine anam-nestische Verdachtsdiagnose klinisch verifizieren?

Morton-Neuralgie

Durch eine gezielte Kompression des betroffenen Intermetatarsalnervs kann der typische Morton-Neuralgie-Schmerz ausgelöst werden. Hierfür wendet man den sogenannten bidigitalen Kompressionstest an (Abb. 3). Die für den Patienten typischen heftigen neuropathischen Schmerzen treten auf.
Des Weiteren lassen sich bei circa zwei Drittel der Fälle Hypästhesien im Versorgungsgebiet des jeweiligen Intermetatarsalnervs nachweisen (Abb. 4). Bei den übrigen 30% der Menschen liegt eine Doppelinnervation dieses Areals von dorsal vor, eine Sensibilitätsstörung ist entsprechend nicht zu finden.

Metatarsalgie

Durch Reproduktion des Bodendruckes auf die Metatarsalia kann der für den Patienten typische Schmerz provoziert werden. Dabei werden die Köpfchen der Mittelfussknochen palpatorisch geortet und Druck auf sie ausgeübt. Die dadurch ausgelösten Schmerzen sind von dumpfem Charakter und bei weitem nicht so intensiv wie die neuropathischen Schmerzen bei einer Morton-Neuralgie. Nicht selten kann man auch eine plantare Hyperkeratose als Ausdruck einer chronischen mechanischen Überbelastung der Haut nachweisen.

Ermüdungsfrakturen

Diese verursachen Schmerzen, welche durch direkte Palpation der Diaphyse des betroffenen Metatarsale ausgelöst werden können. Häufig zeigt sich auch eine diskrete Schwellung in diesem Bereich.

Periphere Polyneuropathie

Die periphere Polyneuropathie verursacht Schmerzen, die denen der Morton-Neuralgie recht ähnlich sind. Da eine Morton-Neuralgie jedoch in 99% der Fälle zwischen den Metatarsalia 2 und 3 bzw. 3 und 4 auftritt, extrem selten zwischen 4 und 5 und niemals zwischen 1 und 2, sollten bei der klinischen Untersuchung immer alle Intermetatarsalräume überprüft werden. Sind Druckdolenzen ubiquitär vorhanden, kommt eine klassische Morton-Neuralgie nicht in Frage. Das Vorliegen einer peripheren Polyneuropathie ist wahrscheinlich.

Morbus Köhler II

Beim Morbus Köhler II lassen sich Schmerzen durch palpatorischen Druck auf das zweite und/oder dritte Metatarsophalangealgelenk von dorsal auslösen, hin und wieder ist hier auch eine diskrete Schwellung vorhanden. Die Beweglichkeit ist schmerzbedingt eingeschränkt, wobei – Impingement-bedingt – primär die Dorsalextension und erst im Verlauf auch zusätzlich die Plantarflexion betroffen ist. Gelegentlich ist auch intraartikuläres Krepitieren nachweisbar.

Welche Zusatzuntersuchungen sind sinnvoll?

Konventionelles Röntgen:

Röntgenaufnahmen unter Belastung gehören zur Standarduntersuchung eines jeden schmerzhaften Vorfusses. Pathologien an den Mittelfussköpfchen oder Ermüdungsfrakturen können hiermit in der Regel zufriedenstellend diagnostiziert werden (Abb. 5 und 6). Dabei muss jedoch beachtet werden, dass Ermüdungsfrakturen oft erst 2-3 Wochen nach Schmerzbeginn anhand der beginnenden Kallusbildung sichtbar werden.

MRI:

Im Anfangsstadium eines Morbus Köhler II oder wenn eine Ermüdungsfraktur im konventionellen Röntgen nicht sicher nachweisbar ist, kann eine MRI-Untersuchung zusätzliche Informationen liefern.
Bei Verdacht auf ein Morton-Neurom macht eine MRI-Untersuchung allerdings nur wenig Sinn. Zum einen kann die Diagnose klinisch und anamnestisch mit einer sehr hohen Treffsicherheit gestellt werden, zum anderen ist der Intermetatarsalnerv – wie unsere zwanzigjährige operative Erfahrung gezeigt hat – in nur circa 50% der Fälle verdickt, was bedeutet, dass die Hälfte der Morton-Neurome im MRI nicht nachweisbar ist. Äusserst problematisch sehen wir auch die Tatsache an, dass nicht selten im schriftlichen Befund der Radiologen «Kein Morton-Neurom» dokumentiert wird. Dies löst die Suche nach einer anderen Pathologie aus und zieht eine für den Patienten unbefriedigende Therapie nach sich. Korrekterweise dürfte der Radiologe in seinem Bericht nur festhalten, dass der Nerv nicht verdickt ist – ob es sich dabei um ein Morton-Neurom handelt oder nicht, kann er anhand der Bilder nicht sagen.

Sonographie:

Hinsichtlich der Verdachtsdiagnose Morton-Neurom gelten die gleichen Überlegungen wie bei der MRI-Untersuchung.

Computertomographie:

Zur Beurteilung der ossären Durchbauung liefert ein CT wegweis-ende Informationen.
Eine elektrophysiologische Untersuchung ist recht aufwendig und schmerzhaft, erbringt wenig zusätzliche Informationen und wird deswegen bei Verdacht auf Morton-Neuralgie nur selten empfohlen. Zur Bestätigung einer vermuteten peripheren Polyneuropathie kann diese allerdings hilfreich sein.

Konservative Therapie – wie kann ich meinem Patienten in der Praxis helfen?

Morton-Neuralgie

Eine lokale Steroidinfiltration ist die konservative Behandlung der Wahl. Wir empfehlen 0,5ml Betamethasoni Dipropionas (Diprophos® 5mg+2mg) gemischt mit 1ml Lokalanästhetikum pro Intermetatarsalraum.
Der Stich erfolgt von dorsal, da eine Infiltration durch die Fusssohle äusserst schmerzhaft ist, die Injektion der Lösung selbst aber erst bei plantarer Position der Nadel, da hier der Nerv lokalisiert ist: Kurz nach Durchstechen der Haut verspürt man einen kleinen Widerstand, welcher dem Ligamentum intermetatarsale entspricht. Die Nadel muss danach noch 2-3 Millimeter tiefer eingebracht werden, um den Raum des Nervus digitalis plantaris communis zu erreichen (Abb. 7a und b).
Falls nach der Steroidinfiltration eine längerfristige, für den Patienten jedoch noch nicht befriedigende Besserung der Beschwerdesymptomatik eintritt, kann eine weitere Infiltration nach vier bis sechs Wochen durchgeführt werden.
Bei nur geringem Ansprechen oder lediglich kurzfristiger Verbesserung der Situation macht eine weitere Infiltration wenig Sinn – eine chirurgische Exzision muss bei gegebenem Leidensdruck diskutiert werden.
Wie bereits erwähnt, sind orthopädische Masseinlagen kontraproduktiv, da sie zu einer weiteren Einengung des Fusses im Schuh führen und dadurch eine Kompression des Nervs begünstigen.

Metatarsalgie und Morbus Köhler II

Liegt eine signifikante Verkürzung der Wadenmuskulatur vor, erfolgt die Therapie primär durch eine konsequente, mehrmals täglich durchgeführte Aufdehnung (Abb. 8).
Zudem kann bei Vorliegen einer klassischen Metatarsalgie durch Einlagen eine wirksame Linderung der Schmerzen erreicht werden. Diese sollen retrokapital abstützen, um den Druck beim Abrollvorgang auf schmerzfreie Areale zu verteilen, und darüber hinaus im Bereich der Metatarsaliaköpfchen gut gepolstert sein.
Das Schuhwerk sollte eine stabile Sohle aufweisen, welche am besten sogar zusätzlich mit einer kleinen Abrollhilfe ausgestattet ist. Dies führt zu einer Verteilung der Bodenkräfte, was wiederum den Druck auf die schmerzhaften Mittelfussköpfchen bei einer Metatarsalgie bzw. das Bewegungsausmass des betroffenen Gelenkes bei einem Morbus Köhler II reduziert. Die meisten guten Turn- oder Wanderschuhe bieten diese Eigenschaften, ein spezieller orthopädischer Schuh ist in der Regel nicht erforderlich.

Ermüdungsfrakturen

Abhängig von der Ursache ist bei Ermüdungsfrakturen in der Regel eine körperliche Schonung sowie das Tragen von Schuhen mit
versteifter Sohle bzw. Karbonfasereinlagen für die Dauer von vier bis sechs Wochen ausreichend. Sollte es darunter zu keiner Abheilung kommen, sollten weitere kausale Abklärungen erfolgen. Auch kann die additive Durchführung einer fokussierten extrakorporalen Stosswellentherapie (ESWT) unterstützend hilfreich sein (Abb. 9).

Periphere Polyneuropathie

In der Regel wird die periphere Polyneuropathie kausal behandelt. Ist dies nicht möglich, kommen Medikamente zum Einsatz. Als wirksam haben sich trizyklische Antidepressiva sowie Antikonvulsiva wie Carbamazepin oder Gabapentin erwiesen. Leider werden diese jedoch häufig aufgrund der ausgeprägten Nebenwirkungen nur bedingt vertragen. Eine zusätzliche Bewegungstherapie zur Förderung der gestörten Motorik, Reduktion von Durchblutungsstörungen und Aufrechterhaltung der Mobilität ist zusätzlich ratsam.

Operative Therapie – was tun, wenn konservative Massnahmen nicht ausreichend geholfen haben?

Morton-Neuralgie

Die Resektion des veränderten Nervensegments im distalen Intermetatarsalraum ist die operative Therapie der Wahl, sollten konservative Therapiemassnahmen nicht ausreichend ansprechen (Abb. 10).
Diese kann problemlos in einem supramalleolären Fussblock durchgeführt werden, der Zugang erfolgt von plantar oder dorsal. Da der plantare Zugangsweg den Vorteil einer besseren Darstellung des Nervs hat, ausserhalb der Belastungszone durchgeführt werden kann und in diesem Bereich eine ausgesprochen gute Wundheilung stattfindet, wird in unserer Abteilung dieser dem dorsalen Zugang bevorzugt.
Die Erfolgsquote («Ich würde die Operation auf jeden Fall wieder machen lassen.») liegt bei circa 95%. Restbeschwerden sind meistens bedingt durch eine Narbenbildung im Bereich des Nervenstumpfes oder durch Phantomschmerzen. Die plantare Zugangsnarbe selbst bleibt lediglich für wenige Monate bemerkbar und bereitet danach keinerlei Probleme mehr.

Metatarsalgie

Eine operative Therapie ist nur selten notwendig. Je nach zugrundeliegender Pathologie stellen jedoch diverse Korrektur-Osteotomien und/oder ein chirurgisches Lösen der Wadenmuskulatur Möglichkeiten dar.

Ermüdungsfrakturen

In der Regel ist ein chirurgischer Eingriff bei Ermüdungsfrakturen nicht notwendig. Liegen ursächlich anatomische Skelettvarianten mit Fehlbelastung vor, sollte eine Korrektur dieser diskutiert werden.

Periphere Polyneuropathie

Operative Massnahmen kommen bei einer peripheren Polyneuropathie lediglich zu diagnostischen Zwecken in Frage im Rahmen einer Biopsie.

Morbus Köhler II

Bei einem Morbus Köhler II sind konservative Therapiemassnahmen häufig nicht ausreichend. Es stehen uns Umstellungsosteotomien des Mittelfussköpfchens zur Verfügung, welche zu guten postoperativen Ergebnissen führen.

Mit der Einführung der ersten biotechnologisch hergestellten Therapie (sog. Biologikum) mit Remicade® (Infliximab) bei ungenügendem Ansprechen auf konventionelle Basistherapeutika (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) im Jahre 1999 begann die Zeit der modernen zielgerichteten immunologischen Therapien in der Rheumatologie. Dieser ­Artikel soll in Kürze die aktuellen Therapiemöglichkeiten ­zusammenfassen. Die meisten Zulassungen der Spezialitätenliste in der Rheumatologie existieren für die rheumatoide ­Arthritis (RA), die Psoriasis Arthritis (PsA) und die axiale Spondyloarthritis (früher M. Bechterew).

Bei den modernen zielgerichteten DMARDs kommen Antikörper, als Biologika bezeichnet und parenteral zu verabreichen, und synthetische, kleinmolekulare Signalübermittlungshemmer, als targeted synthetic DMARDs bezeichnet und peroral einzunehmen, zum Einsatz.

Biologika

Tumor-Nekrose-Faktor-alpha Inhibitoren (TNFα-I)

Die Gruppe TNFα-I umfasst aktuell fünf verschiedene Präparate und ein Nachahmer-Produkt (Biosimilar), welches in der Schweiz unter zwei verschiedenen Namen vertrieben wird (Tab.1). Ausser Infliximab, welches an das Körpergewicht adaptiert als Infusion appliziert wird, werden alle Präparate mit einer fixen Dosis nach einem vorgegebenen Schema subkutan verabreicht.

Actemra® (Tocilizumab)

Ist ein Interleukin-6 Rezeptor Hemmer und vorerst der einzig Zugelassene seiner Klasse. In der Wirksamkeit bei der RA und im Infektionsrisikoprofil ist es vergleichbar mit den anderen Biologika. Die Therapie ist sowohl als wöchentliche subkutane Applikation als auch monatliche Infusion verfügbar. Die Dosierung der Letzteren ist an das Körpergewicht adaptiert. Laborchemisch können Infekte kaschiert werden, da IL-6 direkt in die Synthese des CRPs eingreift. Daher gilt die unbedingte Regel, dass Patienten unter Actemra® besonderes genau klinisch begleitet werden müssen. Anders gesagt, bei Verdacht auf eine Infektion ist eine solche auch bei normwertigen humoralen Entzündungsparametern zu suchen.

Orencia® (Abatacept)

Ist ein Antikörper, welcher als Fusionsprotein die Aktivierung von T-Zellen durch Antigen präsentierende Zellen verhindert und bei der RA angewendet wird. Damit wirkt es als bisher einziges Biologikum direkt auf die T-Zellantwort. Obwohl keine direkten Kopf-an-Kopf Studien existieren, geht man von einem leicht besseren Infektionsrisikoprofil aus als bei anderen Biologika (1). Orencia® kann sowohl subkutan als auch intravenös verabreicht werden, wobei eine teilweise Gewichtsadaptation möglich ist.

Stelara® (Ustekinumab)

Ist ein monoklonaler Antikörper gegen Interleukin 12 und 23 und wird in der Rheumatologie bei Gelenkbefall bei Psoriasisarthritis angewendet. Eine Wirkung auf den Befall des Achsenskelettes wie bei der axialen Spondyloarthritis konnte bisher nicht bewiesen werden. Im Vergleich zu TNFα-I wirkt es ähnlich gut bei muskuloskelettalen peripheren Manifestationen (Arthritis, Enthesitis, Daktylitis) und sogar besser auf den psoriatischen Hautbefall. Das Risikoprofil ist vergleichbar mit den anderen biologischen Therapien.

Cosentyx® (Sekukinumab)

Ist ein monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-17, der bei Spondylitis ankylosans zugelassen ist und auf sämtliche muskuloskelettale Manifestationen (Arthritis, Daktylitis, Enthesitis und auch auf den entzündlichen Befall des Achsenskeletts) eine Wirkung zeigt. IL-17-Hemmung scheint das bisher beste Wirkprinzip bei psoriatischem Hautbefall zu sein. Das Risikoprofil ist vergleichbar mit den anderen biologischen Therapien.

Mabthera® (Rituximab)

Mabthera ist ein chimärer monoklonaler anti-CD20-Antikörper (B-Zellen), welcher als 2nd-line Therapie bei RA zugelassen ist. Die mögliche Entwicklung einer Hypogammaglobulinämie, insbesondere bei Einsatz über vielen Jahren, sollte besonders kontrolliert werden. Der Vorteil der langen Dosierungsintervalle (6–12 Monate) kann bei Nichtansprechen auf die Behandlung ein Nachteil sein, da ein Wechsel auf ein anderes Biologikum erst nach einer gewissen Zeit möglich ist.

Targeted synthetic DMARDs

JAK-Inhibitoren

Seit 2013 ist Xeljanz® (Tofacitinib) und ganz neu auch Olumiant® (Baricitinib) zugelassen. Diese Januskinase-Inhibitoren werden der Gruppe der sogenannten targeted synthetic DMARDs zugeordnet und werden oral verabreicht. Ihre Wirkung entfalten sie über der Hemmung der Signal-Übertragung an Zytokinrezeptoren. Die Wirksamkeit (2) und das Sicherheitsprofil (3) sind gemäss bisherigen Erfahrungen mit den Biologika vergleichbar. In der Schweiz sind beide Präparate vorerst nur für die RA bei Versagen einer Behandlung mit konventionellen Basistherapien oder Biologika zugelassen

Otezla® (Apremilast)

Otezla® ist ein Phosphodiesterase-4-Hemmer, der eine Wirkung bei Psoriasis und Psoriasisarthritis zeigt. Vorteile bestehen in der oralen Einnahmeform, den im Gegensatz zu den meisten anderen Therapien nicht notwendigen Laborkontrollen und der Tatsache, dass er nicht immunsuppressiv wirkt. Im Gegensatz zu den konventionellen Basistherapeutika wie Methotrexat, das nur auf den Befall der peripheren Gelenke wirkt, ist Apremilast auch bei Enthesitiden und Daktylitiden wirksam. Allerdings ist der Wirkungsgrad schwächer und der Wirkungseintritt später als bei Biologika. Da es über Cytochrom P450 abgebaut wird, wird eine Kombination mit CYP P450 Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Antiepileptika und Johanniskraut mit Otezla nicht empfohlen (4).

Wesentliches im Umgang mit modernen DMARDs

Allgemeines Infektionsrisiko

Alle Biologika erhöhen das Risiko für schwere sowie atypische Infektionen. Es wird von ca. drei schweren Infektionen pro 100 Patientenjahre ausgegangen, was rund doppelt so hoch ist wie bei konventionellen DMARDs. Ebenfalls zweifach erhöht ist das Risiko für leichte Infektionen (5). Co-Morbiditäten, begleitende Immunsuppressiva inkl. Steroide oder Rauchen können das Infektions­risiko zusätzlich erhöhen. Die Patienten werden angehalten sich bei Verschlechterung des Allgemeinzustandes oder Fieber rasch beim Arzt zu melden. Die Messung des CRP-Wertes hilft beim Entscheid inwieweit ein bakterieller Infekt vorliegt und Antibiotika verabreicht werden müssen. Besondere Vorsicht ist bei einer Behandlung mit Actemra angebracht, da Interleuktin-6 die CRP-Erhöhung ermöglicht und bei dessen Blockierung ein bakterieller Infekt mit normalem CRP-Wert einhergehen kann.

Perioperatives Management

Aufgrund eines erhöhten Infektionsrisikos und potentieller Wundheilungsstörungen sollten Biologika bei elektiven Eingriffen perioperativ pausiert werden. Die Dauer der Pausierung vor einer Operation entspricht dem jeweiligen Applikationsintervall eines Präparates (Beispiel: bei einem Biologikum, das monatlich subkutan verabreicht wird, sollte die letzte Verabreichung vier Wochen vor dem Eingriff erfolgen). Die Wiederaufnahme der Behandlung erfolgt bei gesicherter oberflächlicher Wundheilung, in der Regel nach 14 Tagen. Bei kleinchirurgischen Eingriffen mit tiefem Infektionsrisiko können alle Biologika weitergegeben werden. Konventionelle Basistherapeutika wie Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin müssen perioperativ nicht gestoppt werden.

Schwangerschaft

Empfehlungen zur antirheumatischen Therapie während Schwangerschaft und Stillzeit werden laufend aktualisiert (6, 7). Bei den meisten Biologika gibt es keine genügende Datenlage, so dass sie mehrere Monate vor der geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden müssen (7, 8). Bei TNF-I ergaben Studien überwiegend keine erhöhte Malformationsrate, aber einen hohen aktiven Plazentatransfer bei kompletten monoklonalen Antikörpern, einen geringen Plazentatransfer bei Etanercept und keinen aktiven Transfer bei Certolizumab. Bei aktiver Erkrankung ist der Einsatz eines TNF-Hemmers in der SS nach Nutzen-Risiko-Abwägung möglich (Infliximab und Adalimumab bis in der 20. SSW, Etanercept bis in die 32.  SSW und Certolizumab während der gesamten SS). TNF-Hemmer sind in der Stillzeit erlaubt, da keine messbaren TNF-I-Blutspiegel bei gestillten Säuglingen gefunden wurden. Hinsichtlich der «targeted synthetic DMARDs» war Tofacitinib teratogen in Tierstudien, so dass das Präparat zwei Monate vor einer SS abgesetzt werden muss. Apremilast sollte einen Monat vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

­Impfungen unter einer Biologika Therapie

Grundsätzlich sollte vor dem Beginn jeglicher immunsuppressiven Therapie eine Auffrischung des Impfstatus vorgenommen werden. Dabei ist zu beachten, dass Lebendimpfstoffe generell kontraindiziert sind, Totimpfstoffe aber weiterhin gegeben werden können. Generell gilt, dass eine alters- und geschlechtsspezifische Auffrischung des Impfstatus gemacht werden sollte. Empfohlen ist zudem eine jährliche Grippeimpfung (9), welche im Gegensatz zur Normalbevölkerung in allen Altersklassen unter Immunsuppression empfohlen wird. Zudem sollte eine Pneumokokken-Impfung durchgeführt werden, Die Impfantwort unter laufender Biologika Therapie wurde in Studien untersucht, wobei sich für TNFα-I keine verminderte Immunantwort zeigte, ganz im Gegensatz zu einer Therapie mit Rituximab (10).

Malignitätsrisiko

Seit der Einführung der ersten biologischen Therapien wird diskutiert, ob mit der immunsuppressiven Wirkung ein erhöhtes Malignitätsrisiko erkauft wird. Aufgrund der bisherigen Datenlage kann diesbezüglich grösstenteils Entwarnung gegeben werden (11, 12). Einzig bei Melanomen und Nicht-Melanom-Hautkrebsraten gibt es noch einzelne Kontroversen, so dass bei Immunsupprimierten weiterhin empfohlen wird, die Haut 1x jährlich von einem Dermatologen begutachten zu lassen.

Wirkungsspektrum und Therapiemonitoring

In Abhängigkeit der gewählten Medikation ist mit weiteren Nebenwirkungen zu rechnen, wie Lupus- und MS-ähnlichen Syndromen, psoriasiformen Hautveränderungen, Gewichtszunahme oder Hepatopathien, was eine entsprechende Überwachung notwendig macht.
Grundsätzlich fehlen aktuell Prädiktoren, um das Ansprechen auf ein einzelnes Präparat beim individuellen Patienten vorauszusagen. Aktuell geht man davon aus, dass bei der RA eine Remission oder tiefe Krankheitsaktivität in etwa 40–50% der Patienten unter einem Biologikum erreicht werden kann. Dabei sinkt die Ansprechrate mit jedem Therapiewechsel wegen Ineffektivität. Auch hier existieren nur vereinzelt Kopf-an-Kopf Studien. Das Ansprechen auf die Therapie soll bei sämtlichen Basistherapeutika mit validierten Scores wie dem DAS28 (Disease Activity Score mit 28 Gelenken) regelmässig (alle 1–3Monate) überprüft werden. Eine ungenügend wirksame Therapie sollte nie länger als 6 Monate erfolgen. Metho-trexat wird bei guter Verträglichkeit als Kombinationspartner zu den Biologika/ts DMARDs bei RA beibehalten, da es synergistisch wirkt. Entsprechend müssen auch weiterhin regelmässig Kontrollen von Blutbild, Transaminasen und Kreatinin erfolgen.

Hypocalciämien können bei vielfältigen Ursachen ein breites Spektrum an klinischen Manifestationen bewirken. Der Artikel gibt einen Überblick über die aktuelle Diagnostik, die klinischen Bilder und Behandlungsmöglichkeiten.

Bei einer asymptomatischen Hypocalciämie sollte für die weitere Differenzierung die Messung von Calcium, Albumin und Phosphat erfolgen. Wenn der Albumin-korrigierte Calcium-Spiegel < 2.05 mmol/l liegt, sollte die Ursache weiter abgeklärt werden. Bei tiefem Phosphat findet sich meistens ein sekundärer Hyperparathyreoidismus aufgrund eines Vitamin-D Mangels. Bei hohem Phosphat und normaler Nierenfunktion liegt meist ein Hypoparathyreoidismus oder Pseudohypoparathyreoidismus vor.
Neben der Anamnese zur Klärung eines postoperativen Hypoparathyreoidismus oder einer bekannten Niereninsuffizienz sollten weitere Parameter ermittelt werden.
Die Messung von Kreatinin, Magnesium, Amylase (Pankreatitis?), Creatin-Kinase (Zell-Lyse?), 25-OH-Vitamin D und des Parathormons (PTH) sind je nach Beschwerden sinnvoll (Tab.1).
Die Messung des 1-25-OH-Vitamin D ist nur bei Niereninsuffizienz oder möglichen kongenitalen Störungen der 1α-Hydroxylase (Vitamin-D abhängige Rachitis Typ 1) und Patienten mit Hypoparathyreoidismus notwendig. Ein hoher 1-25-OH Vitamin D Spiegel wird gesehen bei Patienten mit hereditärer Vitamin-D resistenter Rachitis.

Ursachen für eine Hypocalciämie

Ein Vitamin-D Mangel ist die häufigste Ursache für eine Hypocalciämie, wenn zudem die Calcium-Zufuhr tief ist. Der tiefe Calcium-Spiegel stimuliert die PTH-Sekretion (sekundärer Hyperparathyreoidismus), dies führt zur Hypophosphatämie.
Danach folgt ein Hypoparathyreoidismus als zweithäufigste Ursache nach Operationen im zentralen Halsbereich, dies kann transient oder persistierend sein. Ein autoimmuner Hypoparathyreoidismus kann isoliert auftreten oder im Rahmen des polyglandulären Autoimmunsyndroms Typ 1. Die meisten dieser Patienten haben Auto-Antikörper gegen den Calcium-sensiblen Rezeptor. Als seltenere Ursachen sind genetische Veränderungen bekannt, wie kongenital eine aktivierende Mutation des calciumsensitiven Rezeptors mit Veränderung des PTH-Calcium Verhältnisses mit chronisch tiefen Calcium-Spiegeln oder Mutationen des Pre-Pro-PTH Moleküls, die zu einer veränderten intrazellulären Prozessierung und damit zu einem Hypoparathyreoidismus, einer Hypocalciämie oder beidem führen. Zuletzt gibt es auch Anlagestörungen der Parathyreoidea mit Hypoplasie oder Aplasie, am besten bekannt ist das DiGeorge-Syndrom.
Der Pseudohypoparathyreoidismus umfasst eine Gruppe von Störungen mit Postrezeptor-Resistenz auf PTH. Ein Magnesium-Mangel induziert eine PTH–Resistenz und reduziert die PTH-Produktion. Eine sehr starke Hypermagnesiämie von 2.5 mmol/l kann ebenso zu einer Hypocalciämie führen durch Blockade der PTH Sekretion. Zu dieser Gruppe gehört auch die hereditäre Albrights-Osteodystrophie (Kleinwuchs, rundes Gesicht, kurze Akren, mentale Retardierung).
Eine Rhabdomyolyse oder eine Tumor-assoziierte Lyse kann zu einem Calcium-Verlust in der Zirkulation führen, wenn grosse intrazelluläre Phosphat-Mengen frei gesetzt werden und Calcium extraskelettal und ossär gebunden wird.
Bei akuter Pankreatitis wird Calcium intraabdominal gebunden mit nachfolgender Hypocalciämie. Das Hungry-bone-Syndrom mit Hypocalciämie tritt auf nach Operation bei Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit schwerer und langer Krankheitsdauer (v.a. sekundärer oder tertiärer Hyperparathyreoidismus bei Niereninsuffizienz). Sehr selten tritt dieses Phänomen auf nach Korrektur einer langdauernden metabolischen Azidose oder nach Thyreoidektomie bei Hyperthyreose.
Mehrere Medikamente (z.B. Cisplatin, 5-Fluorouracil, Leucovorin) können zu einer Hypocalciämie führen durch Reduktion des Magnesiumspiegels. Schleifendiuretika (Furosemid) erhöhen die Calcium-Ausscheidung. Zudem kommt es zur Chelat-Bildung von Calcium in der Zirkulation durch EDTA, Citrat und Laktat mit Reduktion des ionisierten Calciums. Extensive Skelettmetastasen (v.a. Prostata- und Mamma-Carcinom) können ebenfalls eine Hypocalciämie verursachen. Bei Sepsis kann es aufgrund der Hypalbuminämie zur Hypocalciämie kommen (Tab. 2).

Klinische Beschwerden und Anzeichen

Die moderate Hypocalciämie ist meistens asymptomatisch. Eine akute Hypocalciämie führt zu neuromuskulärer Instabilität mit den typischen muskulären Symptomen bis hin zur Tetanie. Mildere Formen der neuromuskulären Irritabilität sind Parästhesien sowie Taubheitsgefühl perioral und akral. Das Chvostek-Zeichen mit muskulärer Zuckung ipsilateral perioral, nasal und periorbital kann ausgelöst werden durch Klopf-Provokation des Fazialisnervs präaurikulär. Das Trousseau -Zeichen ist ein carpaler Spasmus ausgelöst durch Ischämie bei der Blutdruckmessung oder der Alkalose bei Hyperventilation. Spontane Muskelkrämpfe werden häufig beobachtet bei Hypocalciämie. Prolongierte Kontraktionen der respiratorischen und laryngealen Muskeln kann zu Stridor führen mit möglicher Zyanose (Tab. 3).
Eine Alkalose (Hyperventilation), Hypokaliämie, Epinephrin (emotionaler Stress) und Hypomagnesiämie aggravieren die Symptome der Hypocalciämie. Eine Azidose dagegen reduziert die Symptome, v.a. Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz tolerieren häufig deutlich tiefere Calcium-Spiegel ohne Beschwerden.

Behandlung der Hypocalciämie

Patienten mit akuten Symptomen sollten intravenös Calcium erhalten in Form von Calcium-Gluconat. Eine Hypomagnesiämie sollte zeitgleich behoben werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist die Magnesium-Zufuhr zu monitorisieren, da überschüssiges Magnesium nicht ausgeschieden werden kann.
Bei Patienten mit schwerer Hyperphosphatämie sollte der Fokus auf die Phosphat-Korrektur gelegt werden.
Eine chronische Hypocalciämie wird mit oraler Calciumgabe behandelt, ggfs. ergänzt mit Vitamin-D. Ziel ist ein Calcium von >2.0mmol/l, die meisten Patienten sind ab diesem Spiegel asymptomatisch. Eine zu hohe Calcium-Zufuhr verursacht eine Hypercalciurie mit dem Risiko für eine Nephrocalcinosis, Nephrolithiasis oder renaler Störung.

Das Nierensteinleiden hat sich in den letzten 20-25 Jahren aufgrund der Veränderungen in den Lebens- und Ernährungsgewohnheiten zu einer Volkskrankheit entwickelt und die Prävalenz der Erkrankung hat sich in diesem Zeitraum nahezu verdoppelt. Die Ursachen der Harnsteinbildung sind letztendlich nicht eindeutig geklärt, dennoch spielen ernährungs-bedingte Faktoren, wie ein hoher Fleischkonsum, säurelastige Nahrungsbestandteile und übermässiger Alkoholgenuss neben genetischen Faktoren, der Trinkmenge und klimatischen Bedingungen eine wichtige Rolle (1-3).

Der Diagnostik und Therapie des Harnsteinleidens kommt in der hausärztlichen Praxis eine zunehmende Bedeutung zu. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über die moderne Diagnostik, Therapie und Metaphylaxe der Harnsteinerkrankung.

Steindiagnostik

Neben der Anamnese und körperlicher Untersuchung kommt der Urin-/Laboruntersuchung und der bildgebenden Diagnostik eine tragende Bedeutung zu, um die Verdachtsdiagnose eines Harnsteines zu bestätigen. Neben der Steingrösse und Lokalisation gibt die Bildgebung zusätzliche Informationen über begleitende Pathologien und die Nierenfunktion (1, 2). Mit der flächendeckenden Verfügbarkeit von Sonographie und Computertomographie (CT) haben diese Verfahren aufgrund der hohen Genauigkeit das frühere Standardverfahren des i.v. Pyelogramms ersetzt.

Urinstatus und Labor

Der Urinuntersuchung kommt eine wichtige Bedeutung in der Initialdiagnostik zu. Das Vorliegen einer Mikrohämaturie kann die Verdachtsdiagnose des Nierensteinleidens erhärten. Der gleichzeitige Bakteriennachweis in Kombination mit einer CRP Erhöhung und Leukozytose können Zeichen eines komplizierten Harnwegsinfektes sein. Aufgrund der Gefahr einer vital bedrohlichen septischen Harnstauungsniere ist in diesen Fällen die rasche weitere Abklärung und ggf. Ableitung der Niere indiziert. Der alleinige Beginn einer antibiotischen Therapie ist in diesen Fällen nicht ausreichend. Es bedarf einer Urinkulturuntersuchung mit Antibiogramm und der weiteren bildgebenden Diagnostik.

Sonographie

In der Akutdiagnostik stellt die Sonographie in der Praxis die Bildgebung der 1. Wahl dar (1, 2). Ein Nieren- oder Harnleiterstein stellt sich als echoreiche Struktur mit dorsaler Schallauslöschung dar. Insbesondere bei Harnleitersteinen lässt sich der Stein aber nicht direkt nachweisen und es findet sich lediglich eine Dilatation des Nierenbeckenkelchsystems als Zeichen der Abflussbehinderung (4). Bei fehlendem direktem oder indirektem Steinnachweis in der Sonographie lässt sich ein Harnleiterstein nicht sicher ausschliessen, so dass bei klinischem Verdacht auf Harnleiterstein eine weitere Abklärung mittels Nativ-CT erfolgen sollte.

Computertomographie

Die Nativ-CT stellt heutzutage aufgrund der guten Verfügbarkeit, der geringen Kosten und der hohen Sensitivität und Spezifität den Goldstandard in der Diagnostik des Harnsteinleidens dar. Sie gibt detaillierte Informationen über die Anatomie des Harntrakts, begleitende Pathologien, das Ausmass der Dilatation, die Steinlokalisation und Steindichte. All diese Parameter sind für die weitere Therapieplanung wichtig und sollten in die Behandlungsempfehlung einbezogen werden (5-7). Die Magnetresonanztomographie spielt in der Steindiagnostik keine Rolle, da sich Nierensteine nicht darstellen.

Konservative und interventionelle Steintherapie

Die Steintherapie sollte immer eine individuelle, an die Situation angepasste Empfehlung sein (Abb. 1). Sie basiert auf den klinischen Befunden, der Schmerzsymptomatik, der Steinlokalisation und -grösse und begleitenden Pathologien. Kleine Harnleitersteine können spontan abgehen und bedürfen häufig keiner Intervention (8). Die Einführung der ESWL (extrakorporale Stosswellenlithotripsie) in den 80-er Jahren hat die Steintherapie revolutioniert, indem die Steine berührungsfrei zertrümmert werden konnten. Über Jahre galt diese Therapie als Goldstandard und wurde mehrheitlich bei allen Steinleiden angewendet. Neuentwicklungen und Miniaturisierungen der Lithotriptoren haben zwar zur technischen Verkleinerung und einem einfacheren Einsatz dieser Geräte im Vergleich zur ersten Generation der sogenannten «Badewanne» geführt. Die Effektivität hat aber durch die technischen Veränderungen eher nachgelassen. Technische Weiterentwicklungen der vergangenen Jahre haben erneut zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung von Harnsteinen geführt. Bessere Optiken mit der Entwicklung feinerer, flexibler Endoskope ermöglichen heute die risikoarme Endoskopie des gesamten Harntraktes und stellen in Kombination mit der Laserlithotripsie ein Standardverfahren in der Behandlung von Nieren- und Harnleitersteinen. Bei sehr grosser Steinlast in der Niere weist die Ureterorenoskopie (URS) jedoch Limitierungen auf. In diesen Fällen kommt der minimal invasiven Steinentfernung über einen perkutanen endoskopischen Zugang (perkutane Nephrolitholapaxie, PCNL) eine wichtige Bedeutung zu (9-11).

Konservative Therapie

Kleine Harnleitersteine ( < 5 mm) benötigen häufig keine interventionelle Therapie. Studien konnten zeigen, dass bis zu 95% dieser Steine spontan abgehen. Bei grösseren Konkrementen ( > 5 mm) sinkt die Spontanabgangsrate deutlich ab. Patienten, die konservativ therapiert werden, sollten engmaschig kontrolliert werden. Der Stellenwert der medikamentösen explosiven Therapie (MET) mit Alphablockern und Analgesie ist letztendlich unklar, kann aber einen Spontansteinabgang unterstützen (12, 13). Nach einer Woche sollte eine sonographische Reevaluation erfolgen. Bei fehlendem Therapieerfolg und/oder bei schmerzhaften langen Austreibungsphasen kann die Indikation zur interventionellen Therapie gestellt werden.

Interventionelle Therapie

Die URS stellt aktuell neben der ESWL die Therapie der Wahl bei Nieren- und Harnleitersteinen dar (Abb. 2). Die Steinfreiheitsraten sind durch dieses Verfahren sehr hoch und Risiken und Nebenwirkungen sind in geübten Händen gering (14). Der entscheidende Vorteil der URS gegenüber der EWSL ist die hohe Steinfreiheit nach einmaliger Therapie. Meist wird im Rahmen der Notfallversorgung ein Pigtail-Katheter in den Harnleiter eingelegt. Dadurch dilatiert sich der Harnleiter innerhalb einer Woche und die URS kann risikoärmer und mit einer höheren Steinfreiheitsrate durchgeführt werden. Da es auch bei liegendem Pigtail-Katheter zum Spontansteinabgang kommen kann, sollte der Urin gesiebt werden.
Die perkutane Nephrolitholapaxie (PCNL) kommt auch heutzutage bei grosser Steinlast mit partiellen oder kompletten Nierenbeckenausgusssteinen, bei Kelchdivertikelsteinen oder nach frustraner URS zum Einsatz. Offene Steinoperationen spielen heutzutage praktisch keine Rolle mehr und stellen sehr seltene Operationen dar.

Metaphylaxe

Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit für Rezidive des Harnsteinleidens sollte die Ursache der Urolithiasis abgeklärt werden. Der Harnsteinanalyse kommt hier eine Hauptbedeutung zu. Eine weitere Abklärung sollte risikoadaptiert erfolgen. Insbesondere Patienten mit den folgenden Charakteristika werden zur Hochrisikogruppe gezählt und sollten einer spezifischen fachärztlichen Harnsteinmetaphylaxe-Untersuchung zugewiesen werden:

• Häufige Rezidive (mehr als 3 Steinepisoden innerhalb von 3 Jahren)
• Kinder und Jugendliche
• Genetisch determinierte Steinbildung (Cystinurie, primärer Hyperoxalurie, renal tubulärer Acidose, Xanthinurie)
• Hyperparathyreoidismus
• Gastrointestinale Erkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, St. n. bariatrischer Chirurgie)
• Infektsteinbildung
• Harnsäuresteine (Gicht)
• Einzelniere
• Nephrokalzinose
• Bilaterale grosse Steinmassen
• Positive Familienanamnese
• Harntransportstörung
• Exponierte Berufsgruppen (Piloten, Seeleute, Militär)

Bei der oben genannten Risikogruppe sollte nach erfolgter metabolischer Abklärung ggf. eine gezielte pharmakologische Therapie zur Reduktion von Rezidivsteinbildungen eingeleitet werden. Dazu ist die Vorstellung bei einem spezialisierten Urologen/ Nephrologen zur 24-h-Sammelurin-Messung vor und unter Therapie empfohlen (2, 15).