Auf das Verhältnis von Mehrkosten und Zuwachs an Nutzen kommt es an

Dass regionale Fortbildungsveranstaltungen über Neuentwicklungen in der Medizin, aber ebenso zum kollegialen und gesundheitspolitischen Gedankenaustausch sehr beliebt sind, zeigte sich auch am 12. Thurgauer Symposium Innere Medizin. Knapp 100 Teilnehmer vorwiegend aus dem Kanton Thurgau liessen sich zum Thema «Warum steigen die Gesundheitskosten in meinem Fachbereich – Was können wir besser als vor 10 Jahren, und ist es das wert» von ausgewiesenen Fachleuten orientieren. Die moderierende Leitung hatten Prof. Dr. Robert Thurnheer (Kantonsspital Münsterlingen) und PD Dr. Andreas Kistler (Kantonsspital Frauenfeld) inne.

Behandlungskosten versus Nutzen

PD Dr. med. Christine Manser (LA Gastroenterologie KSp Frauenfeld) sprach in ihrem Referat «Optimierte Therapiestrategien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen – behandeln wir wirklich kosteneffizient?» zuerst über die beängstigende globale Steigerung besonders der medikamentösen Behandlungskosten (etwas weniger beim Hospitalisationsaufwand) und erinnerte auch an die mannigfaltigen indirekten Kostenfolgen der immer älter werdenden, polymorbiden und auch anspruchsvolleren Bevölkerung. Die optimalen Therapiestrategien richten sich nach der Kosteneffizienz, welche mittels der ICER (incremental cost effectiveness ratio) abgeschätzt werden kann. Als Beispiele wurden z.B. die neuen Therapiemöglichkeiten der chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten erwähnt: Die sehr teuren, langfristig eingesetzten Biologica sind zwar nicht «kosteneffektiv», verkürzen aber die Hospitalisationsdauer, verbessern die Lebensqualität und haben relativ wenig Nebenwirkungen. Es gibt deshalb in schweren Fällen kaum Alternativen.
«Steigende Gesundheitskosten – die Nephrologie als Täterin oder Opfer?» -Diese Frage stellte sich
Dr. med. Stefan Flury (OAz Nephrologie KSp Frauenfeld). Tatsache ist, dass die Zahl an älteren Patienten mit terminalem Nierenversagen (ESRD) und damit Dialysebedarf ständig steigt. Der Referent besprach vor allem die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (Rang 4 für Dialysepflicht) und deren neue Behandlung mit Tolvaptan (Jinarc®, einem Vasopressin-Antagonisten), welches den GFR-Verlust, bzw. die Abnahme der Kreatinin-Clearance sicher verlangsamt und damit die Lebenserwartung steigert, die Krankheit aber natürlich nicht heilt. Die Jahreskosten betragen ca. Fr. 25 000.- (regelmässige Dialyse ca. 80 000.-) – Das atypische hämolytische Syndrom aHUS, eine thrombotische Mikroangiopathie, ist durch akutes Nierenversagen, Thrombozytopenie und hämolytische Anämie charakterisiert. Es kann neuerdings mit Eculizumab (einem monoklonalen Antikörper) bei ungenügender Wirkung der wiederholten Plasmapherese angegangen werden. Die Kosten sind zwar auch hier sehr hoch, die Überlebensdauer aber länger. – In der Diskussion verglich der Referent zudem die Kostenfolge der verschiedenen Nierenersatz-Möglichkeiten: Nierentransplantation, Hämodialyse und Peritonealdialyse.
Mit viel feu sacré verteidigte dipl. Ärztin Michaela Petre (LA Rehabilitation und Langzeitpflege, Klinik St. Katharinental Diessenhofen) die geriatrische Rehabilitation, kurz GR. Ihre Fragestellung «Geriatrische Rehabilitation kostet. Ist sie für «d’Chatz» oder braucht es sie?» schien am Schluss des Referates rein rhetorisch. Der möglichst lange Erhalt der Selbständigkeit ist Ziel aller betagten Menschen. 80% der Patienten können nach der GR wieder nach Hause. Wichtig für den nachhaltigen Erfolg der GR ist aber das genaue geriatrische Assessment am Anfang, das Beachten der Ausschlusskriterien (vergl. KK-Gutsprache), der strukturierte zielgerichtete Behandlungsplan (3 x 30 min. Therapieeinheiten pro Tag) und die gut vorbereitete Entlassung nach Hause (u.a. Round-Table-Gespräch!).
Als didaktisch sehr talentierter Referent erweist sich jedes Mal der Diabetologe Prof. Dr. med. Peter Wiesli (Chefarzt KSp Frauenfeld); er sprach über die «Moderne Therapie des Diabetes». Da hat sich ja sehr viel verändert und die älteren Kollegen finden sich in den neuen Stoffklassen kaum mehr zurecht. Die Sulfonamide haben praktisch ausgedient (cave Hypoglykämien!), mehrere mit viel Propagandaaufwand später neu eingeführte blutzuckersenkende Präparate sind wegen Nebenwirkungen wieder verschwunden. Die therapeutischen Guidelines werden deshalb gerade jetzt wieder überarbeitet. Als Take-Home-Messages können gelten: a) Das extrem billige Metformin steht trotz knapper Datenlage noch immer im Vordergrund und kann fast mit allen neuen Stoffgruppen kombiniert werden. b) Der HbA1c-Wert hat noch nicht ausgedient. Mikrovaskuläre Diabetes-Spätschäden treten bei gut eingestelltem D.m. weniger häufig auf, auf die kardiovaskulären Endpunkte ist der Einfluss aber gering. Wichtig ist die Vermeidung von Hypoglykämien. c) Das richtige Vorgehen kann so zusammengefasst werden: An erster Stelle den eigentlichen Insulin-Mangel ausschliessen. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) keine SGLT-2-Hemmer (Gliflozine) geben, sondern Insulin, DPP-4-Hemmer (Gliptine) und/oder GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z.B. Liraglutid). Bei GFR >30ml/min und vor allem bei Herzinsuffizienz sind an erster Stelle SGLT-2-Hemmer indiziert!
Als besonders teuer gelten die Innovationen in der Onkologie; aber sind sie auch effizient? Darüber orientierte Dr. med. Christian Taverna (LA Onkologie, KSp Münsterlingen) in seinem Referat «Der Preis der Innovation: Beispiele aus der Onkologie». Zwischen 2014-2018 waren in der Schweiz 38 Neuzulassungen zu verzeichnen, vor allem die monoklonalen Antikörper (mit Suffix –mab), die Tyrosinkinase-Hemmer (Suffix –nib), die «Immun-Checkpoint-Inhibitoren» (z.B. günstige Wirkung von Nivolumab beim Melanom), gezielte antihormonale Therapien und die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, u.a. Die Krebstherapie wird dadurch immer zielgerichteter und personalisierter (rezeptorbasiert, molekular-gesteuert etc.). Besondere Biomarker erlauben eine Abschätzung eines Therapieerfolges (z.B. die PD-L1- und HER2-Diagnostik). Als Fazit gilt: Die Fortschritte in der Onkologie sind sehr gross, die Nebenwirkungen der neuen Stoffklassen sind kontrollierbar, die Kosten sind aber sehr hoch und die Preisgestaltung zu wenig transparent.
«Wird Leben unbezahlbar?» – so lautete die Titelfrage von Dr. med. Rudolf Benz (LA Hämatologie KSp Münsterlingen). Er besprach als positives Beispiel dazu die aktuelle Therapie der chronischen myeloischen Leukämie CML mit dem Proteinkinaseinhibitor Imatinib/Glivec®. Die Wirkung ist bemerkenswert (50% bleiben schlussendlich ohne Therapie «geheilt»), die Nebenwirkungen sind aber nicht unerheblich, die Kosten auch hier hoch. (Zudem ist die Preisgestaltung des Medikamentes sehr unterschiedlich: USA: 140 000 $, Indien 400 $). Lohnt es sich schlussendlich? Der Referent liess die Frage offen.

Auch Dr. med. Florian Schliephake (Oaz Kardiologie KSp Münsterlingen) stellte sich der Frage «Klappen, Katheter, Schrittmacher – kostspielige Hightech oder sinnvolle Medizin?». Er wies auf die praktischen Vorteile der sondenlosen Mini-Herzschrittmacher (allerdings nur einkammerig, Kosten um 12 000.-) gegenüber den konventionellen Pacemakern (Fr. ca. 5000.- bis 8000.-) hin, schilderte die Vor- und Nachteile der verschiedenen Therapien des Vorhofflimmern (Ablation versus medikamentöse Therapie) und deren Kostenfolgen und er kam auch auf die unterschiedlich beurteilte Effizienz des perkutanen Aortenklappenersatzes TAVI zu sprechen. Hier wird die Implantation einer neuen biologischen Aortenklappe am schlagenden Herzen in Lokalanästhesie durchgeführt, eine teure Prozedur, welche nur gewissen Patienten (vor allem in Hochrisiko-Fällen) einen Vorteil bringt. Bei sonst gesunden Patienten unter 70 Jahren wird die konventionelle offene Operation noch als Standard betrachtet.

Bevor die Gesundheitspolitikerin Heidi Grau Gemeindepräsidentin von Zihlschlacht-Sitterdorf) ganz am Schluss ihr sehr bemerkenswertes allgemeines Votum über die Kostenentwicklung in der Medizin abgab und vor allem auch auf die Probleme zu sprechen kam, die auf die Gemeindebudgets zurück fallen (z.B. bei säumigen Prämienzahlern), beeindruckte der Gastgeber des Fortbildungs-Nachmittages (Prof. Dr. med. Robert Thurnheer, Chefarzt am KSp Münsterlingen) mit der Suggestiv-Frage: «Wie konnte ich nur Pneumologe werden?». Dabei blickte er aber auf die Fortschritte in den letzten 30Jahren zurück. Wie hat sich doch vor allem die Behandlung der verschiedenen entzündlichen Bronchial-Erkrankungen («Asthma» und COPD) gewandelt. Speziell erwähnenswert ist das Mepolizumab (Nucala), das sich als monoklonaler Antikörper an Interleukin-5 bindet. Es wird bei eosinophilem Asthma alle 4 Wochen subkutan injiziert (Einzeldosis Fr. 1410.-), der subjektive Gewinn für den Patienten ist gross (auch wenn die gemessene Lungenfunktion kaum verändert wird). – Das zweite Beispiel war die idiopathische Lungenfibrose, für die neuerdings Pirfenidon (Esbriet®, monatliche Kosten Fr. 3211.35) oder Nintedanib (Ofev®, Fr. 2929.- monatlich) zugelassen sind. Die Nebenwirkungen, die Interaktionen und eben die Kosten sind sehr hoch, der Behandlungserfolg «mässig» − Schliesslich wurde noch die Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) erwähnt, welche den Patienten schwer beeinträchtigt und eine 3-Jahres-Mortalität von 50% hat. Klinisch stehen Belastungsdyspnoe, Fatigue, Palpitationen und Synkopen im Vordergrund. Die einzige, nur an wenigen Zentren mögliche kurative Behandlung ist die pulmonale Thrombendarteriektomie (pTEA). Der kostenaufwendige Eingriff lohnt sich in diesem Falle allemal, man kann fast gar von «Heilung» sprechen. Ein zukunftsweisender Abschluss eines eindrücklichen Fortbildungs-Nachmittags über Kostenentwicklung und -effizienz in der Medizin also.

Dr. med. Hans-Ulrich Kull

Küsnacht

2. Dezember 20199. November 2022

Gewalt in der Praxis – Jeder Fall ist einer zu viel

Wie häufig gewalttätige Übergriffe in schweizerischen Arztpraxen und Notfallstationen tatsächlich vorkommen, ist statistisch nicht bekannt. Aber jedes Ereignis ist für die Betroffenen psychisch und potenziell körperlich traumatisch, so dass es für alle im Gesundheitswesen Tätigen sinnvoll ist, sich Strategien zur Vorbeugung und zum Verhalten im Notfall zurecht zu legen und zu verinnerlichen, um im Überraschungsfall zielführend handeln zu können.

HKS: Herr Thomas Herzing, Sie sind Spezialist für Gewalt in der Praxis – was qualifiziert Sie dazu?

Als Polizist war ich Fachbereichsleiter für Sicherheit und Einsatztaktik an der Interkantonalen Polizeischule in Hitzkirch. Zuvor war ich bei der Polizei Personenschützer und als Leiter für Konflikt- und Kommunikationstrainings tätig. So war ich auch massgeblich an der Ausarbeitung des bayerischen polizeilichen Amokkonzepts beteiligt, welches sich im Jahr 2016 in München bewährte.
Seit fast 5 Jahren biete ich mit anderen Fachleuten spezielle Präventionsschulungen für den medizinischen Bereich wie Notaufnahme in Spitälern, Rettungsdiensten und in Arztpraxen an. Oberstes Ziel dabei ist die körperliche Unversehrtheit von Ärzten, Angestellten und natürlich auch der Patienten. Wesentlicher Unterschied zu Selbstverteidigungskursen besteht darin, dass wir einen körperlichen Kontakt mit Störern vermeiden möchten. Dies erreichen wir durch praxisnahes Verhaltenstraining, bei dem die Teilnehmer lernen, Störer auf Distanz zu halten.
Bei geplanten Aktionen haben Täter eine Idee, wie deren Handeln mit einem Happy End abschliesst. Hier sprechen wir von Täterphantasie. Lohnenswerte Ziele werden ausspioniert, es werden Opfer gesucht, bei welchen man leichtes Spiel hat. Umgekehrt verursacht alles, was das Happy End gefährdet, für den Täter Stress und führt in aller Regel dazu, dass auf ein anderes Ziel ausgewichen wird, bei dem man leichteres «Spiel» hat. Dies wäre ein voller Erfolg und das Ergebnis einer erfolgreichen Präventionsarbeit.
Bei spontanen Aktionen, welche meist durch Männer, sei es als Patienten oder Angehörige ausgeübt wird, sind die Auslöser sehr facettenreich. So erlebte ich bei einem Coaching einen Arzt, welcher sich seiner ausgesendeten Körpersignale nicht bewusst war. Kurz vor einer Diagnose, welche mit Spannung von einer Patientin erwartet wurde, telefonierte der Arzt mit seiner Frau. Hier erfuhr er, dass sein Kind in der Schule schlechte Noten erhielt. Es gelang ihm nicht seine private Enttäuschung von seiner medizinischen Tätigkeit zu trennen. Sichtlich genervt von dieser Nachricht eröffnete er der Patientin den eigentlich erfreulichen Befund. Durch die ausgestrahlte Mimik und Gestik hatte die Patientin und deren Ehemann jedoch das Gefühl, dass es extrem schlecht um die Frau bestellt sei. Da das gesprochene Wort nur etwa zu 7% Bedeutung hat und der überwiegende Teil der Informationsübermittlung nonverbal stattfindet, drangen die Worte des Arztes nicht durch. Anschliessend bedurfte es vieler Erklärungen, um dem Paar «Entwarnung» zu geben.
Solche Situationen oder die hochemotionale Überbringung einer Todesnachricht können Gewalttätigkeiten auslösen. Betäubt vom Schmerz wird ein Schuldiger gesucht, Vorwürfe erhoben, der Arzt persönlich verantwortlich gemacht, nicht genug getan zu haben,.Grenzen der modernen Medizin werden ausgeblendet!
Selbst unspektakuläre Situationen, wie z.B. das Gefühl, zu lange auf die Behandlung warten zu müssen, Privatpatienten würden bevorzugt behandelt, das Gefühl Patient 2. Klasse zu sein, können zu Frustration und folglich zu gefährlichen Situationen führen.

Haben Sie konkrete Zahlen zum Gefahrenpotenzial in Schweizer Praxen?

Nein, solche Statistiken werden in der Schweiz nicht geführt. In Österreich und Deutschland ist die Gewalt gegen Rettungskräfte und Ärzte leider mittlerweile trauriger Alltag. Dennoch berichten Schweizer Medien auch immer häufiger von Bedrohungen und Gewalt in Arztpraxen und Spitälern. Z.B. kürzlich über die Sicherheitslage bei Einsätzen der Zürcher Sanitäter, welche sich so sehr verschlechtert hat, dass die 370 Angestellten von Schutz und Rettung Zürich nun kugelsichere Schutzwesten erhalten haben. Wie vorgängig schon erwähnt, Patienten oder Angehörige echauffieren sich, äussern lautstark ihren Frust, Wartezeit bis zur Behandlung des Patienten oder von Angehörigen dauerten zu lange, so nach dem Motto: «jetzt kommt schon wieder ein anderer dran, und bei uns wäre doch eine schnelle Behandlung viel wichtiger». Dies ist besonders tragisch, wenn Folgeschäden aus Patientensicht vermeidbar gewesen wären. (z.B. nach erfolgloser Reanimation). «Jetzt habe ich Ihnen vertraut und geglaubt, ich sei bei Ihnen an der richtigen Stelle, und jetzt diese Enttäuschung».
Ein zunehmendes Problem ist Stalking und dessen Auswirkungen. Die Betroffenen (meist Mitarbeiter) werden einem regelrechten Psychoterror ausgesetzt und dadurch in ihrer Lebensqualität massiv eingeschränkt, und erkranken. Aus diesen Gründen erfüllen Mobbinghandlungen i.d.R. den Straftatbestand der Körperverletzung. Ein Ausweg ohne professionelle Hilfe ist sehr schwierig, da die Opfer meist das Gefühl haben, dass sie überreagieren.

Wie verhält man sich nun in solchen Situationen?

Wirkungsvolle Prävention schreckt Täter ab und lässt diese idealerweise nicht, oder nicht vollumfänglich zur Entfaltung kommen. In unseren Trainings lernen die Teilnehmer, sich selbst wirkungsvoll zu schützen und andere dabei zu unterstützen, um gesund aus brenzligen Situationen rauszukommen.
Gerne komme ich nochmals auf die Täterphantasie zu sprechen. Hatten wir beide vor unserem Treffen nicht auch einen gedachten Verlauf? Pünktlichkeit, gegenseitiger respektvoller Umgang waren unsere unausgesprochenen Erwartungen. Wie würden Sie reagieren, wenn diese Erwartungen meinerseits nicht erfüllt würden und ich mich aggressiv verhalte? Welchen Plan hätten Sie nach der ersten Schrecksekunde? Haben Sie Erfahrungen, auf welche Sie zurückgreifen könnten?
Häufig bekommen wir zu hören: «Ich würde mich halt so verhalten, wie ich mich verhalten würde, das kann man nicht trainieren». Wir möchten dann gerne wissen, ob diese Erfahrungen aus irgendwelchen Keilereien mit den Geschwistern stammten. Genau hier setzen wir an. Unsere Kursteilnehmer empfinden es sehr gewinnbringend, dass sie im geschützten Bereich eigene Erfahrungen machen können. Die hier erworbenen Kompetenzen sind die Grundlage für den erfolgreichen Gefahrenumgang.
Unsere Trainings sind praxiserprobt, pragmatisch und können sofort im Alltag integriert und umgesetzt werden. Wahrnehmung und deren Verzerrungen sind wichtige Inhalte unserer Trainings. Wenn Menschen mit Ausnahmesituationen konfrontiert werden, haben sie Stress, welcher zu einer Wahrnehmungsverengung führt. Wir sprechen dann vom «Tunnelblick». Wichtige Informationen werden ausgeblendet und schränken ein, das in der Situation Richtige zu tun.

Ja man will das natürlich auch nicht wahrhaben, man glaubt gar nicht, dass das möglich sei bis es passiert.

Erfahrungsgemäss befassen wir Menschen uns lieber mit Dingen, welche uns Freude und Leichtigkeit vermitteln. Gleichzeitig sind wir täglich Gefahren ausgesetzt. Heutzutage diskutiert niemand mehr über Sinn- oder Unsinn des Anlegens eines Sicherheitsgurtes im Strassenverkehr. Wie bereits erwähnt, kann durch professionelles Training die Eintrittswahrscheinlichkeit unangenehmer Ereignisse verringert, bzw. deren negative Auswirkung eingedämmt werden.

Das sind für mich sehr eindrückliche Aussagen, ich denke an meine Praxis, und meine, dass ich vieles deutlich besser hätte machen können. Wie kann man sich wirkungsvoll schützen? Welches Vorgehen raten sie, wenn ich eine schwere Nachricht überbringen muss, einem Patienten, von dem ich weiss, dass er ohnehin nicht gut dran ist, wie kann ich vermeiden, dass er tobt?

Wenn Sie Ihr bisheriges Verhalten bereits jetzt kritisch hinterfragen, dann sehen Sie, dass Sie «nur» durch unser kurzes Gespräch Situationen neu bewerten und sich anders verhalten würden.
Eine allgemein gültige Antwort gibt es nicht. Ähnlich der Medizin, müssen mehrere Faktoren berücksichtigt werden. Unsere Handlungsempfehlungen bieten für die allermeisten Fälle einen wirkungsvollen Schutz. Um auf Ihre Frage zurückzukommen. Wenn Sie im Vorfeld wissen, dass die Situation eskalieren könnte, dann sollten Sie sich auf dieses Gespräch auch im Sinne der Eigensicherung vorbereiten. Dies bedeutet, dass Sie sich mental vorbereiten, einen geeigneten Ort auswählen, Kollegen informieren und im Falle von verbalen Entgleisungen auch weiterhin respektvoll mit dem Störer umgehen und Grenzen einfordern. Die eigenen Gefühle kontrollieren, das richtige Einschätzen von Mimik und Gestik, Distanzwahl und Kennen der Eskalationsspirale, um nur einige Beispiele zu nennen.
Wenn das Gegenüber die eigene Amtsautorität als Arzt und Fachmann, welche zudem das Hausrecht ausübt, ignoriert, kann das wie ein Brandbeschleuniger wirken und zu Überreaktionen führen. Diesen Mechanismus zu erkennen und ihm entgegenzuwirken, sind wichtige Kursinhalte.
Die Teilnehmer lernen Kommunikation als wirkungsvolles Mittel der Eigensicherung zu nutzen. Dieses EIKO (Eigensicherung durch Kommunikation) wurde von Polizeipsychologen entwickelt und hat sich sehr bewährt. Das Prinzip der «bedingten Freundlichkeit» unterstützt dabei, Grenzen zu setzen, Konsequenzen aufzuzeigen.

Und was ist jetzt in dieser Situation ein adäquates Stoppsignal?

Zu sagen «Stopp, halten Sie bitte Distanz». Bei Ausdrücken wie «Ich möchte das nicht» oder «kommen Sie mir nicht zu nahe» muss man an den einen weissen Elefanten denken: das Wort «nicht» wird gerade in Stresssituationen wie ausgeblendet. Vielmehr muss immer das gewünschte Verhalten positiv vorgebracht werden, also «Bitte halten sie Distanz» oder «ich möchte hier Abstand, ich möchte meine Ruhe». Und dazu natürlich ganz klare Körpersprache, welche auch international verstanden wird. Der nächste Schritt könnte sein, dass man aufsteht und versucht, andere betroffen zu machen, nur das ist sehr dünnes Eis, da heute Zivilcourage nicht mehr oft angetroffen wird.

Die Thomas Herzing GmbH bietet Kurse für Personal im Gesundheitswesen an.

Dr. med. Hans-Kaspar Schulthess

Facharzt FMF Innere Medizin und Gastroenterologie
Neuhausstrasse 18
8044 Zürich

Schulthess_hk@swissonline.ch

2. Dezember 2019

Ein Netzwerk von Wasseradern

Das Wallis ist bekannt für seine vielen, künstlich angelegten Wasserleiten, die das untere Rhonetal erst zur fruchtbaren Gebirgskammer werden liessen. Auf Deutsch werden sie Suonen genannt, auf Französisch Bisses. Wie dicht dieses Netzwerk von Wasserkanälen ist, um in den Seitentälern die Felder und Wiesen, im Tal unten die ungezählten Rebberge und Obst- sowie Gemüseplantagen zu bewässern, lässt sich am Beispiel von Nendaz erahnen. Die Printse, die dem bereits weitgehend abgeschmolzenen Gletschergebiet des Grand Désert entspringt, speist heute noch eine ganze Reihe von Suonen im Val de Nendaz. Auf der Ostseite sollte die Bisse de Chervé Gletscherwasser von La Gouille südlich des heutigen Stausees von Cleuson über 15 Kilometer bis zu den Weiden von Thyon führen. Mit ihrem Bau wurde 1862 begonnen. Wegen enormer technischer Schwierigkeiten, die wohl auch mit den Hangrutschungen oberhalb von Siviez in Zusammenhang standen, konnte sie aber nie auf ihrer vollständigen Länge betrieben werden. Heute liegt sie trocken. Andere Suonen auf dieser Seite des Val de Nendaz führen aber immer noch oder wieder Wasser: die Grand Bisse de Vex (12 km Länge), die Bisse de Salins (12 km) und die Bisse de Baar (6 km). Sie dienen der Bewässerung von Weiden und Wiesen, Himbeer- und Aprikosenplantagen. Auf der gegenüberliegenden Talseite führte die Bisse de Saxon über ganze 32 Kilometer Wasser aus der Printse in das Gebiet von Saxon. Heute ist diese
Suone nur noch teilweise in Betrieb. Tiefer im Tal liegen die Bisse Vieux (7 km), die Bisse du Milieu (5 km) und die Bisse d’ en Bas
(6 km), die heute noch das Gebiet von Nendaz, darunter auch Himbeerfelder versorgen.

Unser Rundgang wird uns entlang der Bisse Vieux ins Val de Nendaz hineinführen, auf der Bisse du Milieu werden wir nach Haute Nendaz zurückkehren. Wir starten bei der Talstation der Seilbahn nach Tracouet. Wir folgen der Strasse Richtung Isérables bis zum ersten grossen Häuserblock. Dort zweigt bergwärts ein Zufahrtssträsschen ab, das uns direkt zur Bisse Vieux hinaufführt. Von nun an kann man sich nicht mehr verlaufen. Auf dem Tretschbord, der talseitigen Begrenzung des Suonenbettes, wandern wir taleinwärts, durch Wälder und über Weiden, vorbei an den Maiensiedlungen von Sofleu, Bertouda und Le Lavantier bis zu den Mayens des Eaux (Abb. 1). Eine kleine Installation mit Kännel und geschnitzter Hand, durch die das mit harter Arbeit gewonnene Wasser fliesst, erinnert uns an die Bedeutung der Suonen für die Walliser Kulturlandschaft (Abb. 2). Ohne sie wäre dieses trockene Tal Steppe geblieben. Sobald wir die Strasse nach Siviez erreichen, verlassen wir die Bisse Vieux und gelangen über ein Fahrsträsschen zu den Häusern von Planchouet. Dabei überqueren wir die Printse.

Abb. 1: Bisse Vieux im Bergwald der Val de Nendaz

Wer sich hier verpflegen möchte, findet bei der Strasse nach Siviez oder in Planchouet Einkehrmöglichkeiten. Bei Planchouet zweigt ein Weg zur Printse hinunter ab. Dieser führt uns zuerst zur diesseitigen Fassung der Grand Bisse de Vex und etwas weiter flussabwärts zum Beginn der Bisse du Milieu am jenseitigen Ufer der Printse. In der Regel bildet ein mehr oder weniger kompliziertes System von Schleusen den Anfang der Suonen, um die Wassermenge dem jeweiligen Bedarf exakt anpassen zu können. Nun setzen wir unsere beschauliche Wanderung entlang des leise plätschernden Wässerwassers, wie es die Oberwalliser nennen, in umgekehrter Richtung fort. Irgendwo unter uns verläuft noch die Bisse d’en Bas. Erneut queren wir Wälder und Weiden, bis sich der Blick zu den südlich von Veysonnaz gelegenen, von der Sonne verbrannten Häusern von Clèbes und Verrey öffnet. Deutlich sind auch die Terrassen der ehemaligen Felder im steilen Hang zu erkennen. Ohne die Bisse d’Erre hoch über den zwei Dörfern, die aus der vom Mont Rouge herabfliessenden Ojintse gewonnen wird, hätten die Weiden sowie alles Getreide und Gemüse verdorren müssen.
Bei Le Quatro queren wir die Strasse nach Siviez nun in umgekehrter Richtung und erreichen schon bald wieder Haute Nendaz mit dem Ausgangspunkt unserer gemütlichen Rundwanderung (Abb. 3 und 4). Ein idealer Spaziergang für unfreundliches Wetter, das einem trotz Nähe zum touristischen Zentrum Einsamkeit und Ruhe verspricht.

Abb. 3: Der Rückweg entlang der Bisse du Milieu gibt immer wieder den Blick auf das Rhonetal frei.

Prof. Dr. med. dent. Christian E. Besimo

Riedstrasse 9
6430 Schwyz

christian.besimo@bluewin.ch

2. Dezember 201920. Dezember 2019

Angststörungen

Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen und gehen mit einem hohen Leidensdruck einher. Nur wenn eine Angststörung als solche erkannt wird, kann sie erfolgreich behandelt werden. Wie Angststörungen sich manifestieren und wie diese diagnostisch eingeordnet werden können, soll im folgenden Artikel beleuchtet werden. Die psychotherapeutischen und psychopharmakologischen Behandlungsmöglichkeiten werden in einem späteren Artikel dargestellt werden.

Kulturunabhängig und universell gültig werden sogenannte Basis-
emotionen beschrieben. Ekman (1) unterscheidet dabei Ekel, Furcht/Angst (fear), Freude, Traurigkeit, Überraschung und Wut. Diese Emotionen haben eine wichtige Funktion und geben uns eine bewusst wahrnehmbare Rückmeldung darüber, ob ein Bedürfnis gerade erfüllt oder eben nicht erfüllt ist. Während befriedigte Bedürfnisse zu angenehmen Gefühlen führen, lösen unbefriedigte Bedürfnisse unangenehme Gefühle aus.
Die American Psychological Association (APA www.apa.org) definiert Angst als eine Emotion, die mit einem Gefühl der Anspannung einhergeht und durch Sorgengedanken, sowie physische Veränderungen charakterisiert ist. Angst tritt in Situationen auf, die als bedrohlich eingeschätzt werden, sprich, wenn das Bedürfnis nach Sicherheit nicht genügend erfüllt ist. Das Ausmass der Angst hängt dann von der Bewertung der Gefahr und der Einschätzung eigener Bewältigungsmöglichkeiten ab (2). Das Wort Angst ist urverwandt mit dem lateinischen «angustus» = «eng». So fühlt sich eine angstgeplagte Person häufig in die Enge getrieben und empfindet Beklemmung.
Wird eine Angstreaktion ausgelöst, werden über das sympathisch-autonome Nervensystem verschiedene adaptive Prozesse in Gang gesetzt. Diese führen zum Zwecke einer Energiemobilisierung zu körperlichen Reaktionen (z.B. Herzrasen, Schwitzen, schnellere und flachere Atmung), zu psychischen Symptomen (z.B. Unruhe, Angespanntheit), sowie zu gedanklichen Veränderungen (z.B. Gedankenkreisen und Katastrophisierungen). Im Verhalten können Vermeidung, Rastlosigkeit oder Hektik auftreten. Diese Adaptationsprozesse befähigen unseren Körper und Geist auf die Gefahrensituation zu fokussieren und auf die Bedrohungssituation adäquat zu reagieren (fight-flight or fright-Reaktion (3)).
Die Grenze zwischen angemessener und pathologischer Angst kann nicht immer eindeutig definiert werden. Allgemein kann man sagen, dass die pathologische Angst in Situationen auftritt, in denen keine reale Bedrohung besteht. Diese erscheint dann Nichtbetroffenen unbegründet und unangemessen.

Epidemiologie

Die World Health Organisation (WHO) schätzt, dass 2015 weltweit rund 264 Millionen Menschen an einer Angsterkrankung (inklusive Zwangsstörungen und posttraumatische Belastungsstörungen (PTBS), welche in diesem Artikel nicht beschrieben werden) litten. Hierbei sind Frauen ca. zweimal häufiger betroffen als Männer. Die Years Lived with Disability (YLD) beträgt in der europäischen Region 1.2 Millionen Jahre (4). Es wird geschätzt, dass jedes Jahr 38.2% der EU-Population (EU-27 plus Schweiz, Island und Norwegen) an mindestens einer psychischen Erkrankung leidet, was 164.8 Millionen Betroffenen entspricht. Angsterkrankungen gehören dabei zu den häufigsten psychischen Erkrankungen mit rund 69.1 Millionen Betroffenen (5). In der Schweiz litten im Jahr 2010 893 000 Personen an Angststörungen. Die häufigsten Angststörungen waren die Spezifischen Phobien (39.2%), gefolgt von den Sozialen Phobien (17.2%), der Generalisierten Angststörung (GAS; 15.1%), der Agoraphobie (15%) und der Panikstörung (13.4%). Für die Behandlung wurden dabei rund 1.3 Milliarden Euro aufgewendet (6).
In einem systematischen Review wird für die Angststörungen über eine 1-Jahres-Prävalenz von 10.6% und eine Lebenszeitprävalenz von 16.6% berichtet (inklusive Zwangsstörungen und PTBS). Dabei war die GAS die Angststörung mit der höchsten Lebenszeitprävalenz (6.2%), gefolgt von Spezifischen Phobien (5.3%), Agoraphobie (3.8%), Sozialen Phobien (3.6%), und Panikstörung (1.2%) (7).

Taxonomie

Die Angststörungen werden in der ambulanten und stationären Versorgung gemäss der 10. Version der Internationalen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10) diagnostiziert (8, 9). Für einen Überblick über die Klassifikationen siehe Tab. 1.
Grob werden die Phobischen Störungen (F40.-) und die Anderen Angststörungen (F41.-) unterschieden.
Bei den Phobischen Störungen tritt Angst in eindeutig definierten, eigentlich ungefährlichen Situationen auf. Dies löst dann entweder Vermeidungsverhalten aus oder die Situation wird mit Furcht ertragen. Die Befürchtungen des Patienten können sich auf Einzelsymptome wie Herzklopfen oder Schwächegefühl beziehen. Zudem treten häufig sekundäre Ängste auf, wie die Angst vor dem Sterben oder Kontrollverlust, oder das Gefühl, wahnsinnig zu werden. Bei den Phobischen Störungen werden die Agoraphobie ohne (F40.00) und mit (F40.01) Panikstörung, die Sozialen Phobien (F40.1) und die Spezifischen (isolierten) Phobien (F40.2) (vor z.B. Tieren, Höhe etc.) unterschieden.
Bei den Anderen Angststörungen besteht Angst als Hauptsymptom ohne auf eine bestimmte Umgebungssituation bezogen zu sein. Hier werden im Wesentlichen die Panikstörung (episodisch paroxysmale Angst; F41.0), die GAS (F41.1) und die «Angst und depressive Störung, gemischt» (F41.2) unterschieden.
In der kommenden ICD-11, die 2022 in Kraft treten soll, werden in der Kategorie «anxiety and fear-related disorders» zusätzlich zu den oben aufgezählten Angststörungen der Selektive Mutismus («selective mutism», 6B06) und die Trennungsangststörung («separation anxiety disorder», 6B05) aufgenommen. Somit wird der Wichtigkeit dieser bislang in der Kinder- und Jugendpsychiatrie diagnostizierten Krankheitsbilder für den späteren Krankheitsverlauf im Erwachsenenalter Rechnung getragen. Es zeigte sich, dass bei 43.1% einer Stichprobe von 38 993 Erwachsenen das Ersterkrankungsalter bezüglich der Trennungsangststörung über 18 Jahre lag (10).

Diagnostik und Differentialdiagnostik von Angststörungen

In der Praxis kann es Schwierigkeiten bereiten Angststörungen zu erkennen, da Patienten häufig nicht über ihre Ängste, sondern über Schmerzen, Schlafstörungen oder andere somatische Beschwerden berichten (11, 12). Bei Verdacht auf eine Angststörung können in der Primärversorgung Fragen gestellt (siehe Tabelle 2 (13)) oder wissenschaftlich validierte kurze Screening-Fragebogen eingesetzt werden, zum Beispiel der Generalized Anxiety Disorder Assessment Fragebogen (GAD-7 (14); siehe Abb. 1). Der GAD-7 Fragebogen wurde ursprünglich für die GAS entwickelt. Es hat sich aber gezeigt, dass er auch sensitiv und spezifisch für andere Angststörungen ist (15). Beim GAD-7 Fragebogen deutet ein Summenwert ab 8 auf eine mögliche Angsterkrankung hin.

Erhärtet sich der Verdacht auf eine Angststörung, sollte eine Überweisung in eine Fachinstitution erfolgen, wo eine Diagnosestellung nach ICD-10 (8, 9) stattfindet (siehe Tabelle 1) und dem Patienten die Therapieoptionen ausführlich dargestellt und erklärt werden. Eine Angststörung sollte fachärztlich-/psychologisch-psychotherapeutisch behandelt werden (13).
Zur präzisen Erfassung von Angststörungen können strukturierte und halbstrukturierte Interviews verwendet werden (z.B. das Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.; DSM-IV; ICD- 10) (16).
Angststörungen müssen differentialdiagnostisch von anderen psychischen Störungen mit ähnlichen Symptomen unterschieden werden. Tab. 3 gibt einen Überblick über die wichtigsten psychiatrischen Differentialdiagnosen wieder. Nebst den gemäss ICD-10 diagnostizierbaren eigentlichen Angststörungen gibt es einige nichtpsychiatrische Ursachen, die «Angstsymptome» auslösen können (siehe Tab. 4). Die Therapie der Angststörungen wird in einem weiteren Artikel beschrieben.

Dr. med. Lucas Krug

Psychiatrie und Psychotherapie FMH
Sanatorium Kilchberg AG und eigene Praxen in Zürich
Selnaustrasse 6
8001 Zürich

l.krug@hin.ch

Dr. phil. Olivia Bolt

Eidgenössisch anerkannte Psychotherapeutin
Sanatorium Kilchberg AG und eigene Praxen in Zürich
Selnaustrasse 6
8001 Zürich

olivia.bolt@hin.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

Angst ist eine Emotion, die auftritt, wenn eine Situation als bedrohlich wahrgenommen wird. Pathologische Angst tritt in Situationen auf, in denen keine reale Bedrohung und Gefahr besteht.
Angststörungen sind häufig und beeinträchtigend mit einer durchschnittlichen 1-Jahresprävalenz von 10.6% und einer Lebenszeitprävalenz von 16.6%.
Die ICD-10 unterscheidet zwischen folgenden Angststörungen: Agoraphobie (mit und ohne Panikstörung), Soziale Phobie, Spezifische (isolierte) Phobien, Panikstörung (episodisch paroxysmale Angst), Generalisierte Angststörung und «Angst und depressive Störung» gemischt.
Angstpatienten präsentieren sich häufig mit Schmerzen, Schlafstörungen und anderen somatischen Symptomen. Spezifische Fragen bezüglich Angst oder ein Screening Fragebogen können helfen, Angststörungen in der Primärversorgung zu erkennen.
Angststörungen sollten in einer Fachinstitution abgeklärt werden und fachärztlich-/psychologisch-psychotherapeutisch und/oder psychopharmakotherapeutisch behandelt werden.

1. Ekman, P., Facial expression and emotion. Am Psychol, 1993. 48(4): p. 384-92.
2. Lazarus, R.S., Stress und Stressbewältigung – ein Paradigma, in Kritische Lebensereignisse, S.H. Fillipp, Editor. 1981, Urban & Schwarzenberg: München.
3. Cannon, W.B., Bodily changes in pain, hunger, fear, and rage. 1932, New York: Appleton-Century-Crofts.
4. World Health Organisation (WHO), Depression and other common mental disorders: Global health estimates. 2017.
5. Wittchen, H.U., et al., The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol, 2011. 21(9): p. 655-79.
6. Maercker, A., et al., The costs of disorders of the brain in Switzerland: an update from the European Brain Council Study for 2010. Swiss Med Wkly, 2013. 143: p. w13751.
7. Somers, J.M., et al., Prevalence and incidence studies of anxiety disorders: a systematic review of the literature. Can J Psychiatry, 2006. 51(2): p. 100-13.
8. World Health Organisation (WHO), Tenth Revision of the International Classification of Diseases, Chapter V (F): Mental and Behavioural Disorders (including disorders of psychological development). Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. 1991, Geneva: World Health Organisation.
9. DIMDI, Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme, 10. Revision, German Modification (ICD-10-GM). 2020.
10. Silove, D., et al., Pediatric-Onset and Adult-Onset Separation Anxiety Disorder Across Countries in the World Mental Health Survey. Am J Psychiatry, 2015. 172(7): p. 647-56.
11. Knaster, P., et al., Psychiatric disorders as assessed with SCID in chronic pain patients: the anxiety disorders precede the onset of pain. Gen Hosp Psychiatry, 2012. 34(1): p. 46-52.
12. Wittchen, H.U., et al., Generalized anxiety and depression in primary care: prevalence, recognition, and management. J Clin Psychiatry, 2002. 63 Suppl 8: p. 24-34.
13. Bandelow, B., et al., Deutsche S3-Leitlinie Behandlung von Angststörungen. 2014. www.awmf.org/leitlinien.html
14. Löwe, B., et al., Validation and standardization of the Generalized Anxiety Disorder Screener (GAD-7) in the general population. Med Care, 2008. 46(3): p. 266-74.
15. Plummer, F., et al., Screening for anxiety disorders with the GAD-7 and GAD-2: a systematic review and diagnostic metaanalysis. Gen Hosp Psychiatry, 2016. 39: p. 24-31.
16. Sheehan, D.V., et al., The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry, 1998. 59 Suppl 20: p. 22-33;quiz 34-57.
17. Neu, P., Akutpsychiatrie: Das Notfall Manual. 3. Auflage, 2017, Stuttgart: Schattauer.

https://doi.org/10.23785/ARZT.2019.11.001

2. Dezember 201920. Dezember 2019

Unruhe im Altersheim

Verhaltensstörungen bei gerontopsychiatrischen Patienten sind häufig multifaktoriell bedingt und benötigen eine systematisierte und multiprofessionelle Abklärung. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung möglicher psychischer oder somatischer Ursachen kann diese attenuieren und die Gefahr der Entwicklung eines Delirs verhindern.

Mit Zunahme des Alters und durch Entwicklung von Multimorbiditäten ist, je nach Individuum und eigenen psychosozialen Ressourcen, eine adäquate Versorgung von gerontopsychiatrischen Patienten nur noch in spezialisierten Einrichtungen realisierbar. Störungen des Verhaltens wie eine schwere psychomotorische Unruhe, Weglauftendenzen und lautes Rufen kommen vermehrt im Alltag eines Altersheims vor. Diese stellen häufig eine schwierige Betreuungs- und Behandlungskonstellation für das jeweilige fachspezifische Personal dar. Als Folge werden niedergelassene Kollegen um Rat gebeten und die Suche nach dem eigentlichen Fokus kann sich herausfordernd gestalten. Verhaltensstörungen sind nicht nur Begleiter einer Demenzerkrankung, vielmehr besitzen sie oft nachvollziehbare und potentiell reversible Ursachen.

Verhaltensstörungen bei Demenz und affektiven Erkrankungen

Störungen des Verhaltens bei Demenzpatienten werden auch als «Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia» (BPSD) genannt. Diese können sich in Form einer motorischen Überaktivität, einer verbalen oder tätlichen Aggressivität als auch durch Tag-Nacht Rhythmusstörungen präsentieren. Häufig kommt es auch zu einem sogenannten «Sundowning» Phänomen, bei dem man eine Akzentuierung von Unruhezuständen gegen die abendlichen Stunden sieht. Diese nichtkognitiven Symptome stehen häufig im Zusammenhang mit diffusen Ängsten, Sinnestäuschungen (Halluzinationen) und Wahn sowie Schwankungen des Affektes. Schröder et. al (1) beschrieb das psychotische und aggressive Verhalten als das häufigste Symptom unter den oben genannten. Hiergegen wird in weiteren Studien beschrieben, dass die Agitiertheit mit 55% die häufigste Verhaltensstörung des gerontopsychiatrischen Patienten darstellt (2). Mit diesem Terminus wird ein unspezifischer Symptomkomplex beschrieben, welcher als mögliche Ursache sowohl psychiatrische Erkrankungen, wie affektive und psychotische Störungen, als auch neurodegenerative Prozesse, wie Demenz oder Morbus Parkinson, beinhaltet. Ursächlich für Verhaltensstörungen können mit einer Prävalenz von bis zu 2/3 bei Demenzpatienten auch Depressionen vorliegen (3). Schweizerische Guidelines zur Diagnostik und Therapie der BPSD wurden bereits 2014 von Savaskan et al. veröffentlicht (4).

Mögliche psychiatrische Ursachen

Im Rahmen einer neurodegenerativen Erkrankung können bis zu 96% der Betroffenen ein sogenanntes «herausforderndes Verhalten» mit Symptomen wie Unruhe, Apathie und Hostilität entwickeln (5). Die Auslöser hierfür können multifaktoriell und potentiell reversibel sein (Tab. 1).
Laut zahlreicher Studien können diese möglicherweise aufgrund eines Ungleichgewichts auf Hypophysen-Hypothalamus-Nebennierenrinden Ebene mit der Folge einer Störung des Neurotransmittersystems (sogenannte metabolische Hypothese, 6, 7) entstehen. Bereits im Frühstadium einer Alzheimerdemenz werden Atrophien im Bereich des lymbischen- und paralymbischen Systems beschrieben, welche eine Störung der Dopaminregulation verursachen können. Infolgedessen können Symptome wie Aggression und Wahn vorkommen. Dagegen, wie bei der frontotemporalen Demenz, sind Unruhezustände vorrangig mit Enthemmungsphänomenen erklärbar. Schwankung des Affektes mit einem fluktuierenden Verlauf und einer «treppenförmigen» Verschlechterung werden bei Demenzen vaskulärer Genese häufig beobachtet. Weitere neurologische Erkrankungen wie linksführende cerebrovaskuläre Insulte führen oft zu organisch-affektiven Störungen mit Symptomen wie Depressivität, Psychose und Aggressivität (8). Viele weitere Patienten, die an einer Demenz oder einer neurologischen Erkrankung mit Störung des Sprachsystems leiden, können primordiale Bedürfnisse wie Hunger, Durst, Harndrang oder Schmerzen nicht mehr adäquat äussern und reagieren in der Folge mit vermehrter Unruhe und Aggressivität. Ein weiterer wichtiger Punkt stellt der Schwergrad einer vorbestehenden affektiven und psychotischen Erkrankung dar sowie das Vorliegen einer bereits prämorbiden Persönlichkeitsakzentuierung. Mit zunehmendem Alter und daraus entstehenden hirnorganischen Veränderungen, können diese zu einer Akzentuierung oder gar Exazerbation der Grunderkrankung führen.

Somatische Differentialdiagnosen bei Unruhe

Somatische Erkrankungen wie beispielweise entgleiste Stoffwechselstörungen (Diabetes oder Hypo/Hyperthyreosen), akute Infekte (meistens urogenitaler oder pulmonaler Genese) eine Exsikkose oder eine Störung der Elektrolyte können auch die Ursache für die Entstehung von Verhaltensstörungen darstellen. Unter den gerontopsychiatrischen Patienten kommt in der Praxis häufig eine Multimorbidität vor und Polypharmazie kann delirante Exazerbationen begünstigen. Auf mögliche Wechselwirkungen oder Anpassungen der Medikation, sowohl psychiatrisch als auch somatisch, sollte gezielt geachtet werden. Besonders Medikamente, die eine anticholinerge Wirkung aufweisen, führen oft zu einer deliranten Symptomatik. Auch Präparate wie Antiparkinsonmittel, Antikonvulsiva, Opiate und Antibiotika (Tab. 2) können Unruhezustände auslösen. Ebenso stellen neurologische Erkrankungen wie epileptische Anfälle (nonkonvulsiver Status epilepticus, postiktale Zustände), zerebrale Insulte, Enzephalitiden und Subduralhämatome wichtige Differentialdiagnosen für Unruhezustände dar.
Zusammenfassend ist eine frühzeitige Erkennung und Behandlung möglicher instabiler somatischer Konstellationen häufig hilfreich, deliranten Zuständen entgegen zu wirken.

Wichtige psychosoziale Faktoren

Rasche und wiederholte Änderungen der Umgebung sind für gerontopsychiatrische Patienten aufgrund mangelnder kognitiver Verarbeitung und ebenso häufig ursächlich Risikofaktoren für die Entstehung von Unruhe und Verwirrtheitszuständen. Demzufolge ist eine medizinische und pflegerische Versorgung in der gewohnten Umgebung zu bevorzugen. Ebenso können Trennungen sowie schwierige Interaktionen mit Angehörigen oder Mitbewohnern prinzipiell eine mögliche Verstärkung von akuten Verhaltensauffälligkeiten auslösen.

Das Delir

Das Delir stellt eine der möglichen und häufig vorkommenden Ursachen für die Manifestation akuter Verwirrtheits- und Unruhezustände dar. Bei diesem meist reversiblen Akutsyndrom kommt es zu erheblichen Fluktuationen und Tagesschwankungen der Symptomatik. Für die Diagnose eines Delirs ist jedoch die alleinige Feststellung einer schweren Unruhe mit Verwirrtheit nicht ausreichend; vielmehr müssen nach den aktuellen ICD-10 Kriterien sämtliche Merkmale der Tab. 3 erfüllt werden.

Zu den typischen Symptomen eines Delirs zählen Bewusstseinsänderungen (sowohl quantitativ als auch qualitativ), schwere Einschränkung der Kognition sowie psychomotorische Unruhezustände.
Auf biochemischer Ebene kommt es beim Delir sowohl zu einem zentralen hyperdopaminergen- als auch zu einem peripheren anticholinergen Zustand. Zu den nicht zentralen Symptomen gehören beispielsweise Exsikkose, erhöhte Temperaturen, ein Harnverhalt, Obstipation sowie kardiovaskuläre Störungen (9), welche potentiell lebensbedrohliche Folgen verursachen können. Zur quantitativen Messung von deliranten Zuständen stehen bereits fest etablierte neuropsychometrische Testungen zur Verfügung wie die «Confusion Assessment Method» oder CAM (Tab. 4), die «Confusion Assessment Method for the ICU» (CAM-ICU) oder zur Feststellung des Schweregrades eines Delirs die «Delirium Rating Scale» (DRS). Diese können bei der Unterscheidung zwischen üblichen Verhaltensstörungen und einem Delir hilfreich sein.
Delirante Symptome können sowohl im Rahmen einer Demenz als auch bei nicht degenerativen Erkrankungen, wie bei einem Entzug oder einer Medikamentenintoxikation vorkommen. Die Abgrenzung eines Delirs gegenüber einer fortschreitenden dementiellen Erkrankung kann gelegentlich schwierig ausfallen. Die Progression einer neurodegenerativen Erkrankung zeigt, im Gegenteil zu einem Delir, eine schleichende Verschlechterung der Verhaltensstörungen; das Bewusstsein imponiert weitgehend klar und, wenngleich Wahnvorstellungen und Halluzinationen vorkommen können, stehen diese nicht im Vordergrund. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung von möglichen Risikofaktoren und Symptomen einer deliranten Symptomatik können eine rasche Besserung von Verhaltensstörungen bei älteren Patienten bewirken.

Dr. med. Michele Heinz Marchese

Sanatorium Kilchberg AG
Alte Landstrasse 70
8802 Kilchberg

micheleheinz.marchese@sanatorium-kilchberg.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

Unruhe- und Verwirrtheitszustände bei gerontopsychiatrischen
Patienten kommen häufig vor und betreffen bis zu zwei Drittel alle Bewohner in den meisten Alterseinrichtungen (10).
Als Ursache der Symptomatik können sowohl psychische als auch somatische Erkrankungen vorliegen. Im psychischen Bereich stellen Demenzen und affektive/psychotische Störungen die häufigsten
Auslöser dar.
Delirante Zustände sollen bei schweren Verhaltensauffälligkeiten auch differentialdiagnostisch evaluiert werden. Diese unterscheiden sich von den übrigen psychiatrischen Erkrankungen u.a. durch einen plötzlichen Beginn und eine schwankende Symptomatik.
Prinzipiell kann jede Erkrankung sowie jegliche Änderung von äusseren Faktoren (z.B. ein Ortswechsel) ein Delir auslösen.
Die Abgrenzung einer psychischen oder somatischen Ursache von unklaren Verhaltensstörungen kann häufig schwer ausfallen. Aufgrund der inadäquaten und mangelnden Verbalisierung von möglichen somatischen Beschwerden bei älteren Patienten ist eine gründliche somatische Abklärung stets notwendig und häufig zielführend. Hierbei sind, neben klinischen und laborchemischen Untersuchungen, auch Medikamentenanalysen auf Interaktionen, mögliche prodelirogene Wirkungen und Intoxikationen zu berücksichtigen.

1. Schröder, S. G. (1998) Psychopathologie der Demenz, Symptomatologie und Verlauf dementieller Erkrankungen. Habilitationsschrift zur Erlangung der Venia legendi für das Fach Psychiatrie, Ruhr-Universität Bochum
2. Rainer, M., Mucke, H., Masching, A., Haushofer, M. (1999) Nichtkognitive Symptomprofile bei Demenzpatienten. Erfahrungen aus Psychiatrie, Ambulanz und Memory-Clinic. Psychiatr. Prax. 26, 71-75
3. Lyketsos, C. G. & Lee, H. B. (2004). Diagnosis and treatment of depression in Alzheimer’s disease. A practical update for the clinician. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 17(1–2), 55–64.
4. Savaskan et al. (2014) Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der behavioralen und psychologischen Symptome der Demenz (BPSD) Praxis 2014;103(3):135-148
5. Hessler JB, Schäufele M, Hendlmeier I, et al.: Behavioural and psychological symptoms in general hospital patients with dementia, distress for nursing staff and complications in care: results of the General Hospital Study. Epidemiol Psychiatr Sci 2017; 9: 1–10.
6. Hoyer S: The brain insulin signal transduction system and sporadic (type II) Alzheimer disease: an update. J Neural Transm 2002; 109: 341–60.
7. Diagnostik und Therapie von Verhaltensstörungen bei Demenz Torsten Kratz Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 447–54. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0447
8. Huff W, Steckel R, Sitzer M: [Poststroke depression: risk factors and effects on the course of the stroke]. Nervenarzt 2003; 74: 104–14.
9. Adam, C., Quabach, R. & Standl, T. (2010). Neurologische Komplikationen in der Anästhesiologie- Teil 1. Anästhesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie, 45(7-8), 440-447.
10. Cohen-Mansfield J, Marx MS, Rosenthal AS. A description of agitation in a nursing home. Journal of Gerontology: Medical Sciences. 1989;44(3):M77–M84.
Tabellenverzeichnis:
Tab. 1 Differentialdiagnose akute Verwirrtheitszustände Stanga Z et al. (2002).akute Verwirrtheitszustände, Schweiz Med Forum 43:1021-1028
Tab. 2 Mögliche delirogene Medikamente Modified from Jenewein, Josef & Büchi, S. (2007). The neurobiology and pathophysiology of delirium. Schweizer Archiv fur Neurologie und Psychiatrie. 158. 360-367.
Tab. 3 ICD-10 Kriterien für ein Delir Internationale statistische Klassifikation der Krankheit und verwandter Gesundheitsprobleme, 10- Revision. H. Dilling, W. Mombour, M.H. Schmidt, Hogrefe.
Tab. 4 CAM Kurzversion, Inouye SK et al., Clarifying Confusion: The Confusion Assessment Method. A New Method for Detection of Delirium. Ann Intern Med. 1990; 113;941-8

Abkürzungen:
Bspw.: Beispielweise
U.a.: Unter anderem
O.g.: Oben genannte

https://doi.org/10.23785/ARZT.2019.11.002

15. November 201914. September 2022

ESMO 2019 Barcelona

EDITORIAL (R)Evolution durch innovative Strategien

In diesem Jahr fand die Tagung der European Society for Medical Oncology (ESMO, 27.9.-1.10.2019) in Barcelona statt. Auch diesmal wurde dem aufmerksamen Publikum eine unüberschaubare Flut an neuen Studienergebnissen präsentiert. Doch insgesamt war der Kongress mehr von Weiterentwicklungen sprich Evolution anstatt von revolutionär Neuem geprägt. Im Mittelpunkt stand, wie nicht anders zu erwarten, die Immuntherapie mit den Checkpoint-Inhibitoren. Ihr Siegeszug durch die Onkologie ist ungebrochen. Für das malige Melanom liegen jetzt die 5-Jahresdaten vor. Nach dieser Zeit ist noch jeder zweite mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom am Leben (CheckMate 067-Studie). Vor 10 Jahren war es nur jeder zwanzigste Betroffene (5%). Das ist ein gewaltiger Fortschritt.
Beim NSCLC konnte jetzt wie schon beim malignen Melanom gezeigt werden, dass die duale Checkpoint-Blockade im Vergleich zur Monotherapie das Überleben verbessert. Und auch beim kleinzelligen Bronchialkarzinom, wo sich in den letzten Jahrzehnten wenig getan hat, kann mit einem Checkpoint-Inhibitor, nämlich Atezolizumab, die Lebenszeit verlängert werden (IMpower 133-Studie). Beim fortgeschrittenen Plattenepithel des Ösophagus punktete der Checkpint-Inhibitor Nivolumab im Vergleich zur bisherigen platinbasierten Chemotherapie hinsichtlich PFS und vor allem Verträglichkeit bzw. Lebensqualität (ATTRACTION 3-Studie). Und beim triple-negativen Mammakarzinom kann durch die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab die Rate an kompletten pathologischen Remissionen gesteigert werden, was einen Indikator für ein besseres Überleben darstellt (KEYNOTE-522-Studie).
Bei den zielgerichteten Substanzen überzeugt Osimertinib beim NSCLC als First line auch im Langzeitverlauf im Vergleich zu den TKIs der ersten und zweiten Generation (FLAURA-Studie). Sogar das Ansprechen auf die Folgetherapie war nach einer primären Gabe dieser Substanz günstiger.
Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom drängen die PARP-Inhibitoren in die Frontline. Neben Olaparib (PAOLA-1-/ENGOT-ov25-Studie) hat sich auch Veliparib in der Erhaltungstherapie bewährt (VELIA/GOG-3005-Studie). Auch scheint die Wirksamkeit selbst dann gegeben zu sein, wenn keine genetischen Biomarker wie BRCA1/2mut vorliegen. Beim Prostatakarzinom gibt es ebenfalls eine Reihe von Genmarkern wie BCRA1/2mut. Jetzt konnte erstmals gezeigt werden, dass ein PARP-Inhibitor, nämlich Olaparib auch bei Patienten mit einem BRCA1/2mut wirkt (PROfound-Studie). Dies dürfte der Einstieg in eine individualisierte an Genmarkern orientierte massgeschneiderte Therapie auch beim Prostatakarzinom sein, wie sie beispielsweise heute schon beim NSCLC der Standard ist.
Für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten ER+ HER2- Mammakarzinom stellen die CDK4/6-Inhibitoren eine wertvolle Bereicherung dar. In der MONARCH 2-Studie konnte für Abemaciclip, in der MONALEESA-Studie für Ribociclip in Kombination mit Fulvestrant eine Lebensverlängerung im Vergleich zur alleinigen Hormontherapie dokumentiert werden.
Eine individualisierte Therapie beim NSCLC erfordert ein umfassendes Genprofiling, wobei auch ein ALK-Arrangement erfasst werden sollte. Doch die Gewinnung einer Biopsie ist nicht immer einfach und ausserdem für den Patienten belastend. Da bietet die Blutanalyse, aus der Tumor-DNA-Bruchstücke mittels NGS analysiert werden können, einen wesentlichen Fortschritt. Jetzt konnte erstmals im Rahmen einer prospektiven Studie (BFAST) anhand von Therapieergebnissen gezeigt werden, dass mittels einer solchen Liquid Biopsy die ALK-Mutation zuverlässig nachgewiesen werden kann.
Ich hoffe, dieser kleine Ausschnitt hat Ihr Interesse geweckt, sich umfassend über das Neue zu informieren. Die Redaktion von info@onkologie war wieder vor Ort und hat das Wichtigste und Interessanteste für Sie, liebe Leser, zusammengetragen.

Viel Spass bei Lesen der spannenden Inputs!
Eleonore E. Droux,
Verlegerin & Publizistische Leitung

Osimertinib beim NSCLC

Auch das OS wird verlängert

In der FLAURA-Studie konnte gezeigt werden. dass der TKI-Inhibitor der dritten Generation Osimertinib (Tagrisso®) beim EGFR-mutierten NSCLC das PFS im Vergleich zu den TKI-Inhibitoren der ersten Generation (Erlotinib und Gefitinib) signifikant verlängert. Jetzt wurden auch Daten zum OS vorgestellt.

Osimertinib ist ein EGFR-spezifischer Tyrosinkinaseinhibitor der 3. Generation, der nicht nur bei EGFRmut sondern auch bei der EGFR T790M-Resistenzmutation eine Wirksamkeit zeigt. Im Rahmen der FLAURA-Studie wurde Osimertinib (Tagrisso®) mit den TKI-Inhibitoren der 1. Generation Erlotinib und Gefitinib bei Patienten mit einem EGFRmut fortgeschrittenen NSCLC verglichen. Dabei zeigte Osimertinib bzgl. PFS einen signifikanten Vorteil, so dass diese Substanz heute als Standard in der First line bei dieser Indikation gilt. Später zeigte sich, dass die Patienten von Osimertinib in der Erstlinie auch nach einem Progress profitieren und zwar in Form einer deutlich längeren Zeit bis zum Zweitlinienprogress. Hinweise, dass Resistenzen unter Osimertinib zu einer aggressiven Tumorbiologie bzw. vermehrt zu Resistenzen unter einer Zweitlinientherapie führen, ergaben sich nicht.
Die jetzt vorgestellten Daten zum OS bestätigen die Überlegenheit von Osimertinib. Die OS-Rate lag nach einem Jahr bei 89% unter Osimertinib im Vergleich zu 83% unter den Komparatoren. Die Vergleichszahlen nach 2 Jahren waren 74% vs. 59% und nach 3 Jahren 54% vs. 44%. Das mediane PFS betrug unter Osimertinib 38,6 Monate, unter den Komparatoren dagegen nur 31,8 Monate (HR 0,799; p = 0,0462). Die Überlegenheit von Osimertinib fand sich in allen Subgruppen. «Die finalen OS-Daten unterstreichen den Stellenwert von Osimertinib als Standard in der First line beim fortgeschrittenen EGFRmut-NSCLC», so der Studienautor Prof. Suresh Ramalingam, Atlanta.

PS
LBA5_PR , ESMO 2019, 28.9.2019 in Barcelona

Fortgeschrittenes Blasenkarzinom

Kombination Atezolizumab plus Chemotherapie verbessert das PFS

Im Rahmen der IMvigor130-Studie wurde bei Patienten mit einem metastasierten bzw. fortgeschrittenen muskelinvasiven Blasenkarzinom die alleinige Chemotherapie mit der Kombination platinbasierte Chemotherapie plus Immuntherapie (Atezolizumab) verglichen. Die Ergebnisse sprechen für die Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor.

Aufgenommen in diese Studie wurden bisher unbehandelte Patienten mit einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten Blasenkarzinom und zwar unabhängig davon, ob sie für eine Cisplatin-Chemotherapie geeignet waren oder nicht. Die PFS-Event-Rate lag unter der Kombination bei 74%, unter der alleinigen Chemotherapie bei 82%. Beim PFS standen 6,3 Monate unter der Chemotherapie 8,2 Monate unter der Kombination gegenüber (HR 0.82; p = 0,007). Bei der intention-to-treat-Interims-Analyse zeigte sich auch eine Verbesserung des OS, allerdings ohne statistische Signifikanz (HR 0,83; medianes OS 16,0 Monate vs. 13,4 Monate). Die Response-Rate betrug bei der Kombination 47,4% im Vergleich zu 43,8% bei der Chemotherapie. Eine komplette Remission erreichten 12,5% in der Kombi-Gruppe und 6,8% in der Chemotherapie-Gruppe «Dies ist die erste Studie, die einen Vorteil der Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten Blasenkarzinom nachgewiesen hat», so der Studienautor Prof. Enrique Grande, Madrid.

PS
LBA14_PR, ESMO 2019, 30.9.2019 in Barcelona

Fortgeschrittenes HR+ HER2- Mammakarzinom

CDK4/6-Inhibitor verlängert das Leben um über 9 Monate

Im Rahmen der MONARCH 2-Studie konnte für den CDK4/6-Inhibitor Abemaciclip (Verzenios®) in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zur alleinigen Gabe von Fulvestrant bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen HR+HER2- Mammakarzinom eine deutliche Lebensverlängerung dokumentiert werden und auch der Beginn einer Chemotherapie konnte um über 2 Jahre verschoben werden.

Die Daten zum OS geben die Antwort auf die Frage, ob die Überlegenheit sich nicht nur beim kurzfristigen PFS sondern auch langfristig beim OS zeigt. Nach 3 Jahren wurde das mediane PFS durch die zusätzliche Gabe von Abemaciclip von 9,3 Monate unter Placebo auf 16,9 Monate verlängert und das PSF-freie Überleben von 10,1% auf 29,9% angehoben. Das OS stieg von 37,3 Monate auf 46,7 Monate, dies bedeutet eine Lebensverlängerung um 9,4 Monate (HR 0,757; p = 0,0137). Die Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie wurde von 22,1 Monate auf 50,2 Monate verlängert. Die Überlegenheit von Abemaciclip fand sich in allen Subgruppen. Auch Patientinnen mit einer ungünstigen Prognose (viszerale Metastasierung, primäre Resistenz gegenüber einer hormonellen Therapie) profitierten in gleichem Mass von dem CDK6/9-Inhibitor. Das Sicherheitsprofil der Substanz entsprach dem in früheren Studien. «Wichtig im Hinblick auf die Lebensqualität der Patientinnen ist, dass der Beginn einer Chemotherapie durch Abemaciclip um über zwei Jahre nach hinten verschoben werden kann», so der Studienautor Prof. George W. Sledge, Stanford.

PS
LBA6_PR, ESMO 2019, 29.9.2019 in Barcelona

Metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Cabazitaxel ist Abirateron bzw. Enzalutamid überlegen

Im Rahmen der CARD-Studie wurde untersucht, welche Strategie bei Patienten mit einem kastrationsresistenten metastasierten Prostatakarzinom nach einer vorangegangenen Therapie mit Docetaxel und einem Androgenrezeptor-Inhibitor die effektivste ist? Cabazitaxel oder der andere Androgenrezeptor-Inhibitor?

Frühere Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom, welches mit einem Androgenrezeptor-Inhibitor (Abirateron oder Enzalutamid) behandelt wurde, im Falle einer Progression die Umstellung auf die andere Substanz nicht unbedingt sinnvoll ist. Doch bei Patienten, die unter Docetaxel eine Progression zeigen, entfaltet Cabazitaxel noch eine Wirksamkeit.
Im Rahmen der CARD-Studie wurde bei 255 Patienten mit entsprechender Vorbehandlung mit Docetaxel und einem Androgenrezeptor-Inhibitor die Wirksamkeit von Cabazitaxel oder dem anderen Androgenrezeptor-Inhibitor (Abirateron statt Enzalutamid der vice versa) miteinander verglichen. Unter Cabazitaxel war der primäre Endpunkt nämlich das radiografische PFS (rPFS) um 4,3 Monate länger (8,0 Monate vs. 3,7 Monate; HR 0,54; p < 0,0001). Die Überlegenheit des Chemotherapeutikums war in allen Subgruppen nachweisbr und auch unabhängig davon, in welcher Reihenfolge die Androgenrezeptor-Inhibitoren eingesetzt wurden. Beim PFS standen 4,4 Monate unter Cabazitaxel 2,7 Monate unter dem Androgenrezeptor-Inhibitor gegenüber (HR 0,52; p < 0,0001). Aber nicht nur das PFS sondern auch das OS war unter Cabazitaxel länger (13,6 Monate vs. 11,0 Monate; HR 0,64; p = 0,0078). Signifikante Unterschiede zugunsten von Cabazitaxel gab es auch bei der Abnahme des PSA-Wertes (35,7% vs. 13,5%), beim objektiven Tumoransprechen (36,5% vs. 11,5%) und bei der Schmerzkontrolle (45,0% vs. 19,3%). Die Zeit bis zum Auftreten einer ossären Komplikation betrug bei dem Androgenrezeptor-Inhibitor 16,7 Monate und wurde bei Cabazitaxel nicht erreicht. «Diese Daten sprechen eindeutig für Cabazitaxel in dieser Situation», so der Studienautor Prof. Ronald de Wit, Rotterdam.

PS
LBA13_PR, ESMO 2019; 30.9.2019 in Barcelona

Fortgeschrittenes Cholangiokarzinom

IDH1-Inhibitor verlängert das PFS

Ivosidenib (Tibsovo®) ist ein niedermolekularer Inhibitor des IDH1-Enzyms, dessen Gen bei einer Reihe von malignen Erkrankungen wie der AML, aber auch beim Cholangiokarzinom mutiert ist. Im Rahmen der ClarlDHy-Studie wurde die Substanz erstmals bei Patienten mit einem Cholangiokarzinom geprüft.

Aufgenommen in diese Phase-III-Studie wurden 185 Patienten mit einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten Cholangiokarzinom, bei denen eine IDH1-Mutation nachgewiesen werden konnte und die bereits mindestens eine Chemotherapie erhalten hatten. Sie erhielten randomisiert Ivosidenib oder Placebo. Das mediane PFS konnte mit dieser Substanz von 1,4 Monate auf 2,7 Monate verlängert werden. Die PFS-Rate lag nach einem Jahr unter dem Medikament bei 22%, unter Placebo bei 0% (HR 0,37; p < 0,001). Auch die Disease Control Rate stieg von 28% unter Placebo auf 53% unter Ivosidenib. «Dies ist die erste Studie, die einen Fortschritt bei diesem sehr aggressiven Tumor durch eine orale Substanz zeigt», so der Studienautor Prof. Ghassan Abou-Alfa, New New York.

PS
LBA10_PR, ESMO 2019, 30.9.2019 in Barcelonan

Fortgeschrittenes kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

Atezolizumab verlängert das Leben

Nach 3 Jahrzehnten gibt es erstmals einen Fortschritt beim SCLC. Durch die zusätzliche Gabe des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab (Tecentriq®) zusätzlich zur Chemotherapie wird nicht nur das PFS sondern auch das OS relevant verlängert.

15% der Lungenkarzinome sind kleinzellig. Diese Tumoren haben eine sehr schlechte Prognose, d.h. die durchschnittliche Lebenserwartung liegt unter einem Jahr. Und daran hat sich in den letzten 3 Jahrzehnten nichts geändert. Die bisherige Standardtherapie in einem fortgeschrittenen Stadium ist eine platinbasierte Chemotherapie (Cis- oder Carboplatin) plus Etoposid für 4 bis 6 Zyklen. Da das SCLC häufig eine hohe Mutationslast zeigt, die mit der Expression von Neoantigenen assoziiert sind, dürfte eine Immuntherapie eine vielversprechende Therapieoption darstellen.
Im Rahmen der IMpower 133-Studie wurde die Gabe des monoklonalen Anti-PD-L1-Antikörpers Atezolizumab zusätzlich zur Chemotherapie prospektiv und randomisiert mit der alleinigen Chemotherapie verglichen. Eingeschlossen wurden 403 Patienten mit einem fortgeschrittenen SCLC. Als primäre Endpunkte wurden das PFS und das OS definiert. Das mediane PFS wurde durch den Checkpoint-Inhibitor verlängert, nämlich von 4,3 Monate auf 5,2 Monate (HR 0,77: p = 0,02). Das 1-Jahresüberleben lag unter Atezolizumab bei 51,7% im Vergleich zu nur 38,2% bei der alleinigen Chemotherapie und das 1-Jahres-PFS betrug 12,6% in der Atezolizumab-Gruppe und 5,4% unter der alleinigen Chemotherapie.
Jetzt wurden die OS-Daten vorgestellt. Das mediane OS lag bei einem medianen Follow-up von 22,9 Monaten unter der Kombination bei 12,3 Monate im Vergleich zu 10,3 Monate unter der alleinigen Chemotherapie (HR 0,76; p = 0,0154). Nach 1 Jahr lebten noch 51,9% unter der Kombination mit Atezolizumab und 39% unter der alleinigen Chemotherapie, nach 18 Monaten waren es 34% bzw. 21%. «Das ist ein wesentlicher Fortschritt bei diesem Tumor, zumal der Gewinn an Lebenszeit nicht zu Lasten der Lebensqualität ging», so Prof. Martin Reck, Grosshannsdorf.

PS
ESMO 2019, 28.9.2019 in Barcelona

Kombinierte Immuntherapie beim malignen Melanom

Nach fünf Jahren lebt noch jeder zweite Patient

Im Rahmen der CheckMate 067-Studie wurde die kombinierte Immuntherapie (Nivolumab (Opdivo®) + Ipilimumab) mit der Nivolumab-Monotherapie und der Ipilimumab-Monotherapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen malignen Melanom verglichen. Jetzt wurden die 5-Jahresergebnisse vorgestellt.

Aufgenommen in diese Studie wurden 945 Patienten mit einem malignen Melanom im Stadium III oder IV. Sie wurden randomisiert placebokontrolliert entweder mit der Kombination Nivolumab + Ipilimumab oder nur mit Nivolumab oder nur mit Ipilimumab behandelt.
Die 5-Jahresüberlebensrate betrug bei der Kombination 52% im Vergleich zu 44% bei der Nivolumab-Monotherapie bzw. 26% bei der Ipilimumab-Monotherapie. «Das ist der grösste Fortschritt, den wir jemals beim malignen Melanom gesehen haben», so der Studienleiter Professor James Larkin, London. Vor zehn Jahren habe die 5-Jahresüberlebensrate noch bei ca. 5% gelegen. Bei Ipilimumab vergingen 8 Monate, bis die Therapie umgestellt werden musste, aber 25,2 Monate bei der Nivolumab-Monotherapie. Bei der Kombination war dieser Endpunkt noch nicht erreicht. Nach 5 Jahren betrug der Anteil der Patienten ohne Folgetherapie bei Ipilimumab 45% und bei Nivolumab 58%, bei der Kombination aber 74%.
In beiden Nivolumab-Gruppen war die Lebensqualität unter der Therapie nicht beeinträchtigt. Bei Patienten, die wegen Nebenwirkungen die Therapie unterbrechen mussten, wurde durch eine solche Therapiepause der Therapieerfolg nicht beeinträchtigt. «Die Überlegenheit von Nivolumab war unabhängig von der PD-L1-Expression und dem BRAF-Mutationsstatus», so Larkin. Bei der grossen Gruppe von Patienten mit einer BRAF-Mutation lag die 5-Jahresüberlebensrate unter Ipilimumab bei 30%, unter der Nivolumab-Monotherapie bei 46% und unter der Kombination bei 60%.
«Der Vorteil der Nivolumab-Therapie stieg mit jedem Follow-up-Jahr auf zuletzt 8%», so die Kommentatorin Dr. Teresa Amaral, Tübingen. Doch die Frage, ob bei einer BRAF-Mutation primär die kombinierte Immuntherapie oder eine kombinierte Targeted-Therapie eingesetzt werden sollte, könne nur in einer direkten Vergleichsstudie beantwortet werden. In der COMBI-d- und COMBI-v-Studie lag die 5-Jahresüberlebensrate unter der kombinierten zielgerichteten Therapie allerdings nur bei 34%, was für die primäre Gabe von Nivolumab spricht.

PS
ESMO 2019, 27.9.2019 in Barcelona

Fortgeschrittenes ER+ HER2- Mammakarzinom

Ribociclip verbessert signifikant das Überleben

Die Daten der MONALEESA-3-Studie belegen die überzeugende und anhaltende Wirkung des CDK4/6-Inhibitors Ribociclip (Kisqali®) in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen mit einem fortgeschrittenen ER+ HER2- Mammakarzinom. Diese ist unabhängig davon, ob der CDK4/6-Inhibitor in der First line oder Second line eingesetzt wird.

Eingeschlossen in diese Studie wurden 726 Patientinnen, die randomisiert entweder Fulvestrant plus Placebo oder Fulvestrant plus Ribociclip erhielten. Bei einer Auswertung nach im Durchschnitt 40 Monaten war das OS in der Ribociclip-Gruppe noch nicht erreicht, in der Placebo-Gruppe betrug dieses 40,0 Monate. Das geschätzte Überleben nach 42 Monaten lag bei 57,8% unter Ribociclip vs. 45,9% unter Placebo. 25% der Patientinnen waren bei der Auswertung nach 42 Monaten noch unter dieser Therapie, aber nur 13% in der Placebo-Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug 28%. Die Überlegenheit von dem CDK4/6-Inhibitor war unabhängig davon, ob die Substanz in der First line oder bei einem frühen Relapse bzw. in der Second line eingesetzt wurde. «Diese Daten unterstreichen den Stellenwert von Ribociclip beim fortgeschrittenen ER+ HER2- Mammakarzinom, d.h. die Substanz führt zu einer signifikanten Lebensverlängerung», so Prof. Denis J. Slamon, Los Angeles.

PS
LBA7_PR, ESMO 2019, 29.9.2019 in Barcelona

Neoadjuvante Therapie beim Triple-negativen Mammakarzinom

Mehr komplette pathologische Remissionen unter Pembrolizumab

Erstmals konnte in einer Studie (KEYNOTE-552) gezeigt werden, dass bei Frauen mit einem triple-negativen Mammakarzinom der neoadjuvante Einsatz eines Checkpoint-Inhibitors, nämlich Pembrolizumab (Keytruda®), die Rate an pathologisch bestätigten kompletten Remissionen erhöht. Dies dürfte von prognostischer Relevanz sein.

Patientinnen mit einem Triple-negativen Mammakarzinom sind eine Problemgruppe bzgl. des therapeutischen Managements. Sie haben auch eine deutlich schlechtere Prognose. In der Regel erhalten diese Patientinnen eine neoadjuvante Chemotherapie mit einem Taxan bzw. Anthracyclin. Darunter erreichen ca. 40% eine komplette, auch patholoisch nachweisbare Remission (pCR). Durch die Hinzunahme eines Platin-Präparates kann diese Rate auf 50 bis 55% gesteigert werden. In mehreren Studien incl. Metaanalysen konnte zweifelsfrei gezeigt werden, dass das Erreichen einer pCR auch längerfristig das EFS und auch das OS deutlich verbessert.
Im Rahmen der KEYNOTE-522-Studie ist man der Frage nachgegangen, ob die neoadjuvante Gabe des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab (Keytruda®) die Rate an pCR steigern kann. Patientinnen mit einem Triple-negativen Mammakarzinom erhielten nach einer 2 : 1-Randomisierung entweder Chemotherapie plus Placebo oder Chemotherapie plus Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. Mit dem Immuntherapeutikum konnte die Rate an pCR von 51,2% auf 64,8% gesteigert werden. Dieser Benefit kam alle Patientinnen unabhängig vom PD-L1-Status zugute. Bei PD-L1-positiven wurde die pCR-Rate sogar von 54,9% auf 68,9%, bei PD-L1-negativen von 30,3% auf 45,3 % erhöht. Und dies war auch prognostisch relevant. Das Event-freie Überleben lag nach 18 Monaten in der Pembrolizumab-Gruppe bei 91,3%, in der Placebo-Gruppe nur bei 85,3%. «Dies bedeutet einen wesentlichen Fortschritt für diese Patientinnen mit ungünstiger Prognose», so der Studienautor Prof. Peter Schmid, London.

PS
LBA8_PR, ESMO 2019, 29.9.2019 in Barcelona

ESMO-Präsentation SAKK-Studie 17/16

Lurbinectedin as second or third line palliative chemotherapy in malignant pleural mesothelioma (MPM): A multi-center, single-arm Phase II trial

Während dem ESMO in Barcelona hatte die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) das Privileg die 17/16 Studie in einem mündlichen Vortrag zu präsentieren. In dieser einarmigen, multi-zentrischen, internationalen Phase II Studie wurden insgesamt 42 Patienten mit Mesotheliom, progredient auf einer Erstlinien-Chemotherapie mit Platinum-Pemetrexed, mit dem neuen Molekül Lurbinectedin als Zweitlinie (oder Drittlinie, falls vorher auch Immuntherapie verabreicht worden war) behandelt. Der primäre Endpunkt war auf progressionsfreies Überleben (PFS) nach 12 Wochen gesetzt, und sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben (OS) und Toxizität. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 14.9 Monaten haben insgesamt 22/42 (52.4%) Patienten den primären Endpunkt erreicht und somit konnte die Null-Hypothese abgelehnt werden (p=0.015). Das Gesamtansprechen war 4.8% (1 komplette und 1 partielle Remission) und die Krankheitsstabilisierungsrate betrug 52.4%. Das mediane PFS war 4.1 Monate und 6.6 Monate für diejenigen Patienten, welche zumindest eine Stabilisierung ihrer Erkrankung nach 12 Wochen erreicht hatten. Das mediane OS erreichte 11.1 Monate mit einer 12-Monate Überlebenswahrscheinlichkeit von 44.9%. Der Vergleich von Patienten mit epithelioidem vs. nicht-epithelioidem Mesotheliom oder Patienten mit vorheriger Immuntherapie vs. keine, zeigte keinen Unterschied hinsichtlich der Endpunkte der Studie. Diejenigen Patienten mit einer raschen (innerhalb von 6 Monaten) Progression auf Erstlinien-Chemotherapie zeigten mit Lurbinectedin ein verlängertes medianes OS aber ähnliches PFS gegenüber dem Rest (13.3 vs. 8.8 Monate, p=0.023 für OS; 4.3 vs. 3.0 Monate, p=0.349 für PFS). Alle Patienten hatten an Nebenwirkungen gelitten. Grad 3-4 Toxizität von Lurbinectedin wurde in 20/42 (47.66%) beobachtet, hauptsächlich Neutropenie (23.8%) und Fatigue (16.7%). Die Therapie wurde bei keinem Patienten wegen Toxizität abgebrochen.
Diese Resultate machen Lurbinectedin zu einer vielversprechenden Option für Patienten mit progredientem Mesotheliom und sollen nun in einer grösseren, randomisierten Studie evaluiert werden.

Dr. med. Yannis Metaxas

ENZAMET (ANZUP 1304), eine von ANZUP geleitete, internationale, kooperative Gruppenstudie

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL) in einer randomisierten Phase-III-Studie zu Enzalutamid mit Standard-Erstlinientherapie bei hormonempfindlichem Prostatakrebs (mHSPC) mit Metastasen

Bereits früher wurde berichtet, dass die Behandlung mit Enzalutamid (ENZA) eher zu einem längeren Gesamtüberleben bei mHSPC führt, wenn es zur Standardbehandlung bei der Erstlinienbehandlung hinzugefügt wurde, als die Behandlung mit einem älteren nicht-steroidalen Anti-Androgen (NSAA: Bicalutamid, Nilutamid oder Flutamid), mit oder ohne gleichzeitigem frühem Docetaxel, (Hazard Ratio 0,67, 95% CI 0,52; 0,86, p=0.002, NEJM 2019). Im Folgenden wird über die Auswirkungen auf Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL) berichtet.
Die HRQL wurde mit dem EORTC QLQ-C30 und PR25 in den Wochen 0, 4 und 12 gemessen und dann 12-wöchentlich bis zur klinischen Progression. Es wurden gemischte Modelle für wiederholte Messungen zur Berechnung der kleinsten quadratischen mittleren Differenz (LSMD), dem 95% CI und dem p-Wert für Vergleiche der zufällig zugeordneten Gruppen für alle Bewertungen von Woche 4 bis Woche 156 verwendet. Für jede Analyse des verschlechterungsfreien Überlebens wurde der Endpunkt a priori definiert als Endpunkt für frühesten Todesfall, klinischen Verlauf, Beendigung der Studienbehandlung oder ein 10-Punkte-Wert für Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert (minimaler klinisch wichtiger Unterschied in den Skalen von 0 bis 100) erfasst, der in der entsprechenden HRQL-Skala erzielt wurde: physikalische Funktion (PF), globale Gesundheit und Lebensqualität (GHQL), kognitive Funktionen (CF) und Müdigkeit; die p-Werte basieren auf dem Log-Rank-Test.

Resultate

Die Vervollständigung der HRQL-Formulare bei 1016 Männern mit einer Basisbewertung von HRQL (1125 randomisiert) reichten von 94% in Woche 12 bis 78% in Woche 156. Die zufällige Zuordnung zu ENZA vs. NSAA war mit leichten Beeinträchtigungen von Woche 4 bis 156 verbunden (LSMD, 95% CI). Diese umfassten Ermüdung (5.0, 3.3 bis 6.7, p <0.0001), CF (3.9, 2.4 bis 5.4), p <0.0001) und PF (2.5, 1.2 bis 3.8, p=0.0002), aber nicht GHQL (1.1, -0.4 bis 2.6), p=0.16). Verschlechterungsfreie Überlebensraten nach 3 Jahren begünstigten ENZA gegenüber NSAA bei der GHQL (32% vs. 18%, p<0,0001), CF (33% vs. 21%, p=0.0003) und PF (31% vs. 22%), p=0.001), aber nicht Fatigue (26% vs. 18%, p=0.1). Die Auswirkungen von ENZA auf die HRQL waren relativ stabil über die Zeit und unbeeinflusst von der Behandlung mit gleichzeitigem frühem Docetaxel.

Fazit

Die Zugabe von ENZA behielt die globale Gesundheit und Lebensqualität bei und verbesserte das verschlechterungsfreie Überleben, weil frühe Beeinträchtigungen in bestimmten Aspekten der HRQL nicht ausreichen, um die späteren Vorteile einer verzögerten klinischen Progression zu überwiegen.

WFR
Quelle: Stocker MA et al. LBA53 Health-related quality of life (HRQL) in a randomized phase III trial of enzalutamide with standard first-line therapy for metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): ENZAMET (ANZUP 1304), an ANZUP-led, international, co-operative group trial. Annals of Oncology 2019; 30: Supplement 5, October 2019

ARCHES – Die Rolle der Androgen-Deprivationstherapie (ADT) mit Enzalutamid (ENZA) oder Placebo (PBO) bei metastatischem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC): Post hoc-Analysen von Patienten mit hohem und niedrigem Krankheitsvolumen und Risikogruppen

ENZA, ein potenter Androgenrezeptor-Inhibitor, bietet Vorteile bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC). In Post-hoc-Analysen wird die Rolle von ENZA + ADT bei randomisierten mHSPC-Patienten innerhalb der multinationalen, doppelblinden, PBO-kontrollierten Phase-3-Studie ARCHES bestimmt durch Krankheitsvolumen und Stratifizierung der Risikogruppe.
Patienten mit mHSPC wurden im Verhältnis 1:1 nach ENZA (160 mg/Tag) + ADT oder PBO + ADT randomisiert. Der primäre Endpunkt war das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS). Sekundäre Endpunkte waren die Progression des prostataspezifischen Antigens (PSA), das Ansprechen in der radiologischen Untersuchung, Gesamtüberleben (OS) und Lebensqualität (QoL). Die Analysen wurden durch nach CHAARTED definiertes Krankheitsvolumen und LATITUDE definierte Risikogruppen komplettiert.
Es wurden 1150 Patienten randomisiert (ENZA +ADT, n=574; PBO +ADT, n=576).
Die mediane Nachbeobachtung betrug 14,4 Monate. ENZA + ADT verbesserte das rPFS signifikant (HR 0.39 [95% CI] 0,39[0,30, 0,50]; p<0,0001). ENZA+ ADT Patienten profitierten deutlich von verlängerten rPFS in allen Untergruppen (Tabelle 1). Signifikante Behandlungseffekte wurden mit ENZA + ADT in mehreren sekundären klinischen Endpunkten in der Gesamtbevölkerung beobachtet und sowohl bei hohem als auch bei niedrigem Krankheitsvolumen und bei Risikogruppen (Tabelle 1). Hohe QoL bei Beginn wurde im Laufe der Zeit beibehalten. OS-Daten sind noch unfertig. Unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden beobachtet bei 85,1% der ENZA + ADT vs. 85,9% der PBO + ADT Patienten, wobei keine unerwarteten AEs eintraten.

Fazit

Die ENZA+ADT-Behandlung zeigte einen Wirksamkeitsvorteil bei allen mHSPC-Patienten, unabhängig von Krankheitsvolumen und Risikogruppe. Ähnliche Verlängerungen traten auf bei rPFS, symptomatischem Skelett. Es wurden ähnliche Verlängerungen in der PSA-Progression, Kastrationsresistenz und Verbesserungen im radiographischen Ansprechen und PSA-Senkungen, bei Aufrechterhaltung einer hohen QoL über die Zeit, beobachtet.
Die vorläufige Sicherheitsanalyse erscheint im Einklang mit dem Sicherheitsprofil von ENZA in früheren klinischen Studien über CRPC.

Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Zusätzliche Gabe von Olaparib verlängert das PFS

In der PAOLA-1/ENGOT-ov25-Studie wurde die zusätzliche Gabe von Olaparib (Lynparza®) mit der alleinigen Gabe von Bevacizumab im Rahmen einer Erhaltungstherapie bei Frauen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom untersucht.

Eingeschlossen in diese randomisierte placebokontrollierte Studie wurden 806
Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), wobei im Durchschnitt mit der Erhaltungstherapie 7 Monate nach Beginn der Chemotherapie begonnen wurde. Sie erhielten nach der Operation eine Primärtherapie mit einer platinbasierten Chemotherapie plus mindestens 3 Zyklen Bevacizumab. Anschliessend wurde mit einer zweijährigen Erhaltungstherapie begonnen, wobei Olaparib in einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich plus Bevacizumab mit Placebo plus Bevacizumab verglichen wurde.
Durch die zusätzliche Gabe von Olaparib wurde das mediane PFS von 16,6 Monate auf 22,1 Monate verlängert (HR 0,59; p < 0,0001). «Die Überlegenheit der dualen Erhaltungstherapie war unabhängig vom BRCAmut- und HRD-Status», so die Studienautorin Prof. Isabelle Ray-Coquard, Lyon. Auch wurden die Verträglichkeit von Bevacizumab und auch die Lebensqualität durch Olaparib nicht verschlechtert.

PS
LBA_2 ESMO 2019, 28.9.2019 in Barcelona

Metastasiertes Prostatakarzinom

PARP-Inhibitor eröffnet Möglichkeit für eine individualisierte Therapie

Bisher spielen Genmutationen beim therapeutischen Management des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms keine Rolle. Doch auch bei diesem Tumor gibt es eine Reihe von genetischen Biomarkern insbesondere HRR (homologous recombination repair) –Genmutationen wie die BRCA1/2-Mutationen. In der PROfound-Studie konnte erstmal gezeigt werden, dass eine gezielt am BRCA-Status orientierte Therapie mit einem PARP-Inhibitor eine bessere Wirkung verspricht als die alleinige Gabe eines Androgen-Rezeptor-Inhibitors. Damit öffnet sich auch beim Prostatakarzinom die Tür für eine individualisierte Therapie.

Im Rahmen dieser randomisierten placebokontrollierten Studie wurden die Patienten mit einem kastrationsresistenten fortgeschrittenen Prostatakarzinom zunächst umfassend genetisch analysiert im Hinblick auf das Vorliegen von HRR-Genmutationen. Die ATM-, BRCA1 oder -2 mutierten Patienten wurden anschliessend randomisiert entweder nur antihormonell mit einem Androgen-Rezeptor-Inhibitor nämlich Abirateron bzw. Enzalutamid behandelt oder sie erhielten zusätzlich den PARP-Inhibitor Olaparib (Lynparza®). Unter Olaparib betrug das mediane PFS 7,39 Monate im Vergleich zu 3,55 Monate unter Placebo (HR 0,34; p 0,0001).Die PFS-Rate lag nach 12 Monaten im Olaparib-Arm bei 28,11% im Vergleich zu 9,40% unter Placebo. Die ORR betrug bei Olaparib 33,3%. Die Interims-OS lag bei 18,50 Monate im Olaparib-Arm und bei 15,11 Monate im Placebo-Arm. „Die Studie ist bahnbrechend; denn sie konnte erstmals zeigen, dass eine an Biomarkern, die ein therapeutisches Target darstellen, orientierte Therapie auch beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom ein sinnvolles und vielversprechendes Therapiekonzept darstellt“, so der Studienautor Prof. Maha Hussain, Chicago.

PS
LBA12_PR, ESMO 2019, 30.9.2019 in Barcelona

Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Niraparib bewährt sich in der PRIMA-Studie

Zum ersten Mal konnte in einer Studie für eine Mono-Erhaltungstherapie, nämlich Niraparib bei Frauen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom eine signifikanter Benefit bzgl. PFS dokumentiert werden.

Das Ovarialkarzinom ist der gynäkologische Tumor mit der schlechtesten Prognose. Durch die primäre Therapie mit Operation und platinbasierter Chemotherapie plus Bevacizumab ist nur selten eine Heilung möglich. So entwickelt sich nach der kompletten standardisierten First line-Therapie in über 85% der Fälle ein Rezidiv. Deshalb kommt einer Erhaltungstherapie ein grosser Stellenwert zu. Dafür standen bisher nur Olaparib und Bevacizumab zur Verfügung. Doch Olaparib kann nur bei einer BRCA-Mutation eingesetzt werden. Das betrifft aber nur ca. 20% aller Patientinnen. Bei Bevacizumab ist häufig die Verträglichkeit ein Problem. Deshalb wird nicht selten nach der Primärtherapie ein wachtful waiting, d.h. eine active surveillance praktiziert.
Im Rahmen der PRIMA-Studie wurde der erste oral verfügbare PARP-Inhibitor Niraparib (Tesaro®) in Form einer Mono-Erhaltungstherapie untersucht und zwar sowohl bei Patientinnen mit als auch bei solchen ohne eine BRCA-Mutation. Ausgewertet wurden die Daten von 733 randomisierten Patientinnen, davon 370 (51%) mit einer positiven Testung für HRD (homologous recombination deficiency). «Unter Niraparib kam es in der Gesamtstudienpopulation zu einer Reduktion des kombinierten Endpunktes Relaps oder Tod um 48% im Vergleich zu Placebo», so der Studienleiter Prof. Antonio Gonzalez Martin, Madrid. Das mediane PFS stieg von 10,5 Monaten auf 21,9 Monate (HR 0,62; p < 0,001). Nach 18 Monaten lebten noch 59% der Patientinnen ohne Relaps in der Niraparib-Gruppe, in der Placebo-Gruppe waren es dagegen nur 35%. Die Überlegenheit von Niraparib zeigte sich in allen Biomarker-Subgruppen (BRCAmut, BRCAwt, HR-proficient). In der HR-proficient-Subgruppe betrug die Risikoreduktion bzgl. PFS 32%, bei HRD-Defizienz 57% (HR 0,43; p < 0,001).
Der sekundäre Endpunkt OS wurde nach einer Interimsanalyse nach 2 Jahren durch Niraparib von 77% auf 84% gesteigert, bei Patienten mit HR-Defizienz von 85% auf 91% und bei HR-proficient von 59% auf 81%. Bzgl. unerwünschter Wirkungen bestätigten sich die Daten aus anderen Studien mit einem PARP-Inhibitor. 4,3% mussten Niraparib wegen einer Thrombozytopenie absetzen. Bei der Gesamtabbrech-Quote gab es aber keinen Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen. «Zum ersten Mal konnte für eine Monotherapie nämlich für Niraparib quer durch alle Biomarker-Subgruppen eine Verlängerung des PFS dokumentiert werden», so Martin.

PS
LBA1_PR ESMO 2019, 28.9.2019 in Barcelona

PARP-Inhibitor Veliparib beim Ovarialkarzinom

Bewährung als Kombinationspartner in der Primärtherapie bestanden

Im Rahmen der VELIA/GOG-3005-Studie wurde erstmals ein PARP-Inhibitor, nämlich Veliparib in Kombination mit der etablierten Chemotherapie eingesetzt und später als Erhaltungstherapie fortgeführt.

Aufgenommen in diese Phase III-Studie wurden 757 Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom, davon 26% mit einer BRCA-Mutation. Sie erhielten primär randomisiert nur eine platinbasierte Front line-Chemotherapie (Paclitaxel/Carboplatin) oder zusätzlich zur Chemotherapie den PARP-Inhibitor Veliparib. Nach Ende der Primärtherapie wurde Veliparib als Mono-Erhaltungstherapie fortgeführt. Durch den PARP-Inhibitor wurde das PFS statistisch signifikant von 17,9 Monate auf 23,5 Monate verlängert (HR 0,68; p < 0,001). In der Gruppe mit einer BRCA-Mutation war der Benefit noch ausgeprägter (PFS: 34,7 Monate vs. 22,0 Monate; HR 0,44; p < 0,0001). «Die PARP-Inhibitoren drängen in die Primärtherapie und dies mit Erfolg», so der Studienautor Prof. Robert Coleman, Sheffield.

PS
LBA3_PR, ESMO 2019, 28.9.2019 in Barcelona

Fortgeschrittenes NSCLC

Atezolizumab ist in der First line der Chemotherapie überlegen

Im Rahmen der IMpower 110-Studie wird der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab (Tecentriq®) in der First line mit einer platinbasierten Chemotherapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC verglichen. Eine Interimsanalyse zeigt eine Überlegenheit der Immuntherapie.

Ausgewertet wurden die Daten von 572 Patienten. Sie erhielten randomisiert Cisplatin/Carboplatin + Pemetrexed oder 1200 mg Atezolizumab (Tecentriq®) alle 3 Wochen. Der primäre Endpunkt ist das OS in der wild-type-Population (WT), also bei Patienten ohne ALK- oder EGFR-Mutation. Eine Interimsanalyse ergab eine Verbesserung des OS um 7,1 Monate (medianes OS unter Atezolizumab 20,2 Monate vs. 13,1 Monate unter der Chemotherapie (HR 0,595; p = 0,0106) und zwar bei Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression. Bei den Ansprechraten standen 38,3% unter Atezolizumab 28,6% unter der Chemotherapie gegenüber Dieser überlegene Effekt des PD-L1-Inhibitors war auch bei Patienten mit einem mittleren PD-L1-Spiegel nachweisbar, aber ohne statistische Signifikanz (18,2 Monate vs. 14,9 Monate; HR 0,717; p = 0,0416). In dieser Gruppe lag das 12-Monatsüberleben unter Atezolizumab bei 60,7% im Vergleich zu nur 56% unter der Chemotherapie. «Die Studie wird fortgeführt, um auch die Daten von Patienten mit einer niedrigen PD-L1-Expression auswerten zu können» so der Studienautor Prof. David R. Spigel, Nashville.

PS
ESMO 2019, 27.9.2019 in Barcelona

Duale Immuntherapie beim NSCLC

Eine neue Option statt Chemotherapie

Die beiden Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab (Opdivo®) haben unterschiedliche Angriffspunkte und können somit komplementär wirken. Das ist die Rationale für die Kombinationstherapie, wie sie im Rahmen der Checkmate 227-Studie als First line im Vergleich zur Chemotherapie beim fortgeschrittenen NSCLC geprüft wurde.

Dabei handelt es sich um eine randomisierte Phase III-Studie, wobei das PFS und das OS bei Patienten mit einer TMB ≥ 10 unabhängig von der PD-L1-Expression und bei einer PD-L1-Expression ≥ 1% als Endpunkte festgelegt wurden. Insgesamt wurde das OS unter der dualen Immuntherapie im Vergleich zur alleinigen Nivolumab-Therapie bzw. einer platinbasierten Chemotherapie analysiert. Nivolumab wurde in der Standarddosierung, Ipilimumab dagegen in einer niedrigeren Dosierung verabreicht. Verglichen wurden insgesamt vier Patientengruppen, nämlich die duale Immuntherapie mit einer alleinigen platinbasierten Chemotherapie und der Kombination Nivolumab + Chemotherapie und einer Nivolumab-Monotherapie. Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1% betrugt das mediane OS 17,1 Monate unter Nivo/Ipi im Vergleich zu nur 14,9 Monaten unter der Chemotherapie (HR 0,79; p = 0,007). Nach 2 Jahren lebten noch 40% unter Nivo/Ipi im Vergleich zu 33% unter der Chemotherapie. Bei der alleinigen Nivolumab-Therapie waren es noch 36%. Die Vergleichszahlen bei der DOR nach 2 Jahren betrugen 49% unter Nivo/Ipi vs. 40% unter Nivo vs. 11% unter der Chemotherapie. Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression < 1% lag das OS nach 2 Jahren bei 40% unter der Kombination im Vergleich zu nur 23% unter der Chemotherapie. Bei der Kombination Nivo + Chemotherapie betrug das OS nach 2 Jahren 35%, lag also unter dem Wert der dualen Immuntherapie. Wurden alle Patienten unabhängig von ihrem PD-L1-Status ausgewertet, so waren die OS-Raten nach 2 Monaten 40% bei Nivo/Ipi vs. 30% bei alleiniger Chemotherapie. Die Vergleichswerte für das mediane OS waren 17,1 Monate vs. 13,9 Monate (HR 0,73). «Nach diesen Ergebnissen ist die duale Immuntherapie eine neue First line-Option statt Chemotherapie für Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC», so die Stu-dienautorin Prof. Solange Peters, Lausanne.

PS
LBA4_PR, ESMO 2019, 28.9.2019 in Barcelona

Fortgeschrittenes BRCAmut- HER2neg-Mammakarzinom

PARP-Inhibitor bewährt sich in Kombination mit Chemotherapie

Im Rahmen der BROCADE 3-Studie wurde erstmals bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen BRCA1/2mut, HER2neg – Mammakarzinom die, zusätzliche Gabe eines PARP-Inhibitors, nämlich Veliparib plus Chemotherapie mit der alleinigen Chemotherapie verglichen.

Bei Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation zeigt das Mammakarzinom eine erhöhte Sensitivität gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie. Gleichzeitig verhalten sich solche Tumore sehr sensibel gegenüber PARP-Inhibitoren. Dies ist die Rationale für die BROCADE3-Studie, in die 513 Patientinnen mit einem fortgeschrittenen BRCA1/2mut HER2neg Mammakarzinom randomisiert placebokontrolliert entweder nur die Carboplatin/Paclitaxel-Chemotherapie oder zusätzlich den PARP-Inhibitor Veliparib erhielten.
Durch die zusätzliche Gabe von Veliparib wurde das mediane PFS von 12,6 Monate auf 14,5 Monate erhöht. Die PFS-Rate lag nach 24 Monaten unter der Kombination bei 34% im Vergleich zu 20% bei alleiniger Chemotherapie. Nach 36 Monaten waren die Vergleichszahlen 26% vs. 11%. Die Überlegenheit der Kombination zeigte sich in allen Subgruppen mit Ausnahme der Gruppe von Patienten mit Hirnmetastasen. Beim medianen OS ergab eine Interimsanalyse 33,5% unter der Kombination vs. 28,2 Monate unter der alleinigen Chemotherapie. Bei der Clinical Benefit Rate und bei der objektiven Response-Rate ergab sich kein signifikanter Unterschied, doch bei der Dauer des Ansprechens (14,7 Monate unter der Kombi vs. 11,0 Monate unter der alleinigen Chemotherapie). Auch beim PFS2, definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression unter der Folgetherapie oder Tod, schnitt die Veliparib-Gruppe besser ab (21,3 Monate vs. 17,4 Monate). «Durch die zusätzliche Gabe des PARP-Inhibitors wurde das Toxizitätsprofil der Chemotherapie auch nicht ungünstig beeinflusst», so die Studienautorin Prof. Veronique Dieras, Paris.

PS
LBA 9_PR, ESMO 2019, 29.9.2019 in Barcelona

Fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom

Nivolumab verbessert das Gesamtüberleben

Im Vergleich mit der Chemotherapie verbessert Nivolumab (Opdivo®) bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom des Ösophagus das Gesamtüberleben. Ausserdem ist der Checkpoint-Inhibitor sehr viel verträglicher. Dies sind die Ergebnisse der ATTRACTION-3-Studie.

Das fortgeschrittene Ösophagus-Karzinom hat eine sehr schlechte Prognose. Die 5-Jahresüberlebensrate liegt bei ca. 8%. In über 90% der Fälle handelt es sich um ein Plattenepithelkarzinom. Der bisherige Standard ist eine Chemotherapie, deren Wirksamkeit allerdings sehr schlecht ist und die mit einer hohen Toxizität assoziiert ist. In der Phase II ATTRACTION-2-Studie zeigte Nivolumab bei Patienten, die gegenüber der Chemotherapie refraktär waren oder diese nicht vertrugen, eine antitumoröse Wirksamkeit Im Rahmen der ATTRACTION-3-Studie, einer Phase III-Studie, wurde jetzt die Nivolumab-Immuntherapie mit der Chemotherapie verglichen. Im Vergleich zur Chemotherapie sank das Sterberisiko unter Nivolumab um 23% und das mediane OS nahm um 2,5 Monate zu (10,9 Monate vs. 8,4 Monate; HR 0,77; p = 0,019). Das OS nach 12 Monate betrug unter Nivolumab 47% und nach 18 Monaten 31%, die Vergleichszahlen bei der Chemotherapie lagen bei 34% bzw. bei 21%. Der Überlebensvorteil war unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel. Bei der ORR fand sich kein signifikanter Unterschied, doch bei der DoR (6,9 Monate bei Nivolumab vs. 3,9 Monate bei Chemotherapie). Auch erwies sich die Immuntherapie als deutlich verträglicher (Nebenwirkungsrate unter Nivolumab 66% vs. 95% Chemotherapie). «Die Immuntherapie mit Nivolumab stellt einen grossen Fortschritt beim fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom dar», so der Studienautor Prof. Chul Co, Yonsei.

PS
LBA11_RP, ESMO 2019, 30.9.2019 in Barcelona

Geschlechterspezifische Medizin in der Onkologie:

Sind wir bereit zu einem Paradigmawechsel?

In der Podiumsdiskussion «Sex- and gender-sensitive medicine: are we ready to switch paradigm?», die am 29. September im Rahmen der ESMO Women for Oncology Initiative stattfand, erkundete das Panel der 4 Expertinnen neue Vorgehensweisen, die in der Patientenbetreuung geschlechtsspezifische Unterschiede berücksichtigen – darunter zwei Onkologinnen und eine Kardiologin aus der Schweiz. Ziel der Veranstaltung war ein Appell, die Qualität der Betreuung aller Patienten zu verbessern und die Auseinandersetzung mit der Frage, wie und bis wann die Genderaspekte in der Onkologie praktisch umgesetzt werden können.

Im Zeitalter der Präzisionsmedizin, die sowohl Männern als auch Frauen eine massgeschneiderte Behandlung anbieten kann, hat die Untersuchung geschlechterspezifischer Unterschiede das Potential, sich als Meilenstein zu erweisen. Das Wissen über Unterschiede zwischen den Geschlechtern wächst stetig und weist darauf hin, dass diese Unterschiede nicht nur die Tumorbiologie, sondern auch die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Medikamenten beeinflussen können. Dennoch werden biologische Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der Krebsforschung und klinischen Praxis auch noch heutzutage selten berücksichtigt. Wie ist diese Diskrepanz zu erklären?
Mit dieser Frage und wie das Thema der Gendermedizin die nötige Aufmerksamkeit erlangen kann, eröffnete das Panel die Diskussion. Die Expertinnen waren Dr. Sabine Oertelt-Prigione, Strategic Chair for Gender in Primary and Transmural Care an der Radboud-Universität, Nijmegen (NL) sowie Prof. Solange Peters, Vorsitzende des ESMO Women for Oncology Committee, welche die Diskussion leitete und Dr. Anna Dorothea Wagner, beide vom Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), und als dritte Schweizer Ärztin die Kardiologin Dr. Susanna Grego aus Lugano-Paradiso.
«Es gibt häufig Widerstand dagegen, die Debatte über Genderaspekte in der Gesundheitsversorgung in den Vordergrund zu rücken, da sie häufig nur für Frauen und nicht für alle Patienten von Interesse sind», erklärte Dr. Sabine Oertelt-Prigione und verwies auf den Umstand, dass der Umgang mit medizinischen Sachverhalten und politischen Angelegenheiten nicht gleich ist. Sie ergänzte, dass in letzter Zeit die Geldgeber vermehrt verlangen, dass Forscher biologische Unterschiede in die Planung ihrer Forschung einbeziehen, was dem Anliegen helfen könne, voranzukommen.
In der Gesprächsrunde wurde weiter darüber diskutiert, welchen Einfluss Geschlechtsunterschiede auf die Prävention, Diagnose und Behandlung haben können. Die Expertinnen wiesen darauf hin, dass das Wissen über geschlechtsspezifische Unterschiede in der Kardiologie schon früher bestand, wodurch zum Beispiel erkannt wurde, dass – entgegen vormaliger Annahme – auch junge Frauen einen Herzinfarkt erleiden können. «Das war ein Moment des Erwachens, der die Diskussion wirklich in Gang gesetzt hat», bekräftigte Dr. Oertelt-Prigione. In der Onkologie sei dieser Durchbruch trotz diverser bekannter geschlechtsspezifischer Unterschiede leider noch nicht erreicht.
«Was wirklich hinterher hinkt, sind die medizinischen Fachgesellschaften selbst!», sind sich die Expertinnen einig. Arbeitsgruppen und Task Forces existieren zwar über mehrere medizinische Disziplinen hinweg, aber die Unterstützung durch die Fachgesellschaften, indem diese die Führung in diesem Prozess übernehmen, sei im Allgemeinen begrenzt. Das grösste Hindernis sei, dass das vorhandene geschlechtsspezifische Wissen noch nicht in den Leitlinien verankert sei und noch nicht genügend evidenzbasierte Daten vorhanden seien, damit die Richtlinienausschüsse Empfehlungen unterstützen könnten. Um diesen Zustand zu überwinden, ist ein geschärftes Bewusstsein für geschlechtsspezifische Unterschiede erforderlich, so dass bei einer Studie Daten nach Geschlecht gesammelt und analysiert werden, betonen die Expertinnen und fordern dazu auf, diese praktischen Aspekte durch gemeinsame Anstrengungen besser zu unterstützen. Durch die Einbindung von medizinischen Fachgesellschaften, wie z.B. die ESMO, zählen die Expertinnen darauf, dass der Umsetzungsprozess beschleunigt wird. Die neulich gegründete ESMO Gender Medicine Task Force sei ein klares Signal in diese Richtung, schliesst das Panel.
Mit Appell ans Publikum wünschte sich das Gremium der Expertinnen eine Vertiefung der Themen und forderte zum Austausch mit dem Netzwerk der ESMO Women for Oncology auf.

Eleonore E. Droux