Metformin ist ein orales Antidiabetikum vom Guanidintyp, ein sogenanntes Biguanid. Biguanide sind chemisch verwandt mit dem Alkaloid Galegin, das in der Geissraute, der Galega officinalis, vorkommt (Abb. 1). Metformin hat also wie sehr viele Arzneistoffe pflanzlichen Ursprung. Metformin verringert die hepatische Glukoseproduktion, wodurch Nüchternblutzucker und Insulinspiegel gesenkt und die Insulinresistenz vermindert werden. Es erfolgt kein stimulierender Effekt auf die Insulinsekretion und somit bei alleiniger Anwendung auch keine Hypoglykämie (1).

Pharmakokinetik

Nichtschwangere

• Absorption: Die Bioverfügbarkeit beträgt 40-60% bei Dosen zwischen 0.5 g und 1 g und nimmt mit steigenden Dosen ab (2, 3).
• Distribution/Metabolismus: Metformin ist nicht proteingebunden und unterliegt keinem Metabolismus.
• Elimination: Die Ausscheidung erfolgt unverändert hauptsächlich renal; in den Faeces detektierbare Konzentrationen werden als intestinal nicht resorbierte Mengen interpretiert (2). Die renale Clearance von Metformin korreliert mit derjenigen von Kreatinin. Sie übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate und spiegelt damit die aktive tubuläre Sekretion wider. Metformin ist Substrat des renalen «organic cation transports 2» (OCT2), der einem «single nucleotide polymorphism» unterliegt und je nach Genotyp und Herkunft mit einer OCT2 Aktivitätssteigerung oder -senkung verbunden ist (4).

Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaft nehmen die renale Clearance und die aktive Sekretion von Metformin zu. Ob eine Aktivitätssteigerung des OCT2 durch die in der Schwangerschaft vermehrt gebildeten Sexualsteroide ursächlich daran beteiligt ist, ist bisher nicht gezeigt. Am höchsten sind die Werte der renalen Clearance und der tubulären Sekretionsclearance in der Mitte der Schwangerschaft (22-26 SSW: Zunahme um knapp 50% bzw. 45% gegenüber Nichtschwangeren). Die renale Clearance korreliert besser mit der tubulären Sekretionsclearance (r = 0.97) als mit der Kreatininclearance (5). Die Halbwertzeit ist in der Mitte der Schwangerschaft erhöht (4.3 Std. vs. 3.8 Std. bei Nichtschwangeren), was eine Dosisanpassung nötig macht (5).

Metformin gelangt als kleines Molekül rasch in den fetalen Blutkreislauf: Es ist mit kindlichen Spiegeln zu rechnen, die denen im mütterlichen Blut entsprechen (90-1000 ng / ml) (5, 6). Erfolgt die letzte mütterliche Dosis < 10 Std. vor der Entbindung, sind im venösen/arteriellen Nabelschnurblut bei der Entbindung Konzentrationen detektierbar (5).

In der Muttermilch liegen die Konzentrationen unter Gleichgewichtsbedingungen bei einer Dosierung von 1 x 1500 mg täglich im Bereich von 200 ng / ml (5, 7, 8). Bei einem Trinkvolumen von 1 l pro Tag ergibt dies eine kindliche Dosis von 0.2 mg täglich. Ausführliche Kinetikdaten zur Muttermilch liegen nicht vor.

Anwendung

Metformin wird als Monotherapie zur oralen Behandlung des Typ 2 Diabetes eingesetzt. Zudem erfolgt bei Frauen präkonzeptionell die Behandlung des polycystischen Ovarsyndroms (9) mit Metformin und in der Schwangerschaft wird Metformin im off-label use bei Typ 2 Diabetes und Gestationsdiabetes eingesetzt. Es gibt bei der Therapie des Gestationsdiabetes noch keinerlei Expertenkonsens. Die Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Insulin sprechen aber in vielen Untersuchungen für Metformin.

Empfehlungen der SGED 2009 zum Screening des Gestationsdiabetes basierend auf den Ergebnissen der HAPO Studie (10, 11): Nüchternblutzucker (Plasma): Pathologisch ≥ 5.1 mmol/l Blutzucker (Plasma) 1 Stunde nach 75 g Glukose: Pathologisch ≥ 10.0 mmol/l Blutzucker (Plasma) 2 Stunden nach 75 g Glukose: Pathologisch ≥ 8.5 mmol/l

Dosierung

Initialdosis oral 0.5 g -1 g / Tag; Steigerung auf max. 2.0 g (bis im Extremfall 3.0 g) / Tag, verteilt auf 3 Einzeldosen jeweils vor den Mahlzeiten. Anpassung aufgrund der veränderten Kinetik und grosser individueller Unterschiede nach oben im 2., evtl. im 3. Trimenon. Eine gute Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig.

Zielblutzuckerwerte bei Gestationsdiabetes (Plasma, gerundete Werte; Empfehlungen der SGED 2009 [11]: Präprandial/Nüchtern: ≤ 5.3 mmol / l 1 Std. postprandial*: ≤ 8.0 mmol / l 2 Std. postprandial*: ≤ 7.0 mmol / l *Zeit nach Ende der Mahlzeit

Wirksamkeit und Sicherheit bei Gestationsdiabetes

Präventiv: Bei adipösen zu Studienbeginn noch nicht-diabetischen Schwangeren, scheint Metformin keine Vorteile zu bringen gegenüber Placebo (12).

Therapeutisch: In kontrollierten Untersuchungen zur Gestationsdiabetes-Behandlung mit Metformin vs. Insulin scheint Metformin bzgl. Sicherheit und Wirksamkeit (Glukoseblutspiegel, Schwangerschaftsverlauf (z.B. Abortrate) und -ausgang sowie Verträglichkeit nicht hinter Insulin zu stehen (13-19). In allen Studien kommt zum Ausdruck, dass ein Teil der Patientinnen nicht ohne zusätzliches Insulin auskommt. Folgende Befunde aus RCT’ s sprechen jedoch für eine überlegene Wirksamkeit von Metformin, weshalb die Therapie als wirksam und kostengünstig beurteilt wird (15-19):

• Bei der Schwangeren erfolgt unter Metformin eine geringere Gewichtszunahme bzw. postpartal ein rascherer bzw. grösserer Gewichtsverlust als unter Insulin (13, 15).

• Beim Neugeborenen kommt es weniger häufig zu neonatalen Hypoglykämien bzw. intensivmedizinischen Massnahmen (13, 15, 17) oder zu Makrosomien (19) als nach Insulin.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

Schwangerschaftsunspezifisch: Gastrointestinale Symptome, Vit. B12 Mangel (20).

Schwangere: In der australisch-neuseeländischen MIG Studie (RCT), in der 733 Patientinnen mit Gestationsdiabetes > 20 SSW zu Insulin vs. Metformin randomisiert waren, wurden in beiden Gruppen weder bei der Mutter noch beim Kind schwere Nebenwirkungen verzeichnet.

Embryo/Fetus: In Studien an Schwangeren im ersten Trimenon zur Metforminbehandlung bei polycystischem Ovarsyndrom (PCOS) oder bei Gestationsdiabetes im Vergleich zu Insulin wurde kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen gefunden (21-23).

Neugeborene: Viele Studien finden im Vergleich zu Insulin kein unterschiedliches oder sogar ein verbessertes neonatales Outcome wie z.B. die geringere Inzidenz an schweren Hypoglykämien (siehe oben). Allerdings zeigten die erwähnte MIG Studie (13) und eine RCT aus dem Jahre 2015 (14) neben diesem Vorteil auch Nachteile; die Anzahl frühgeborener bzw. small for date Kinder war in der Metformingruppe höher (13, 15).

Stillzeit: Die Anwendung in der Stillzeit wird für den gestillten Säugling als unproblematisch angesehen (24), u.a. aufgrund der niedrigen Konzentrationen in der Muttermilch (siehe Pharmakokinetik).

Kontraindikationen und Interaktionen

Bei Patientinnen mit erhöhtem Laktatazidose-Risiko (Niereninsuffizienz, Alkoholexzess) kontraindiziert (12, 20, 25).

Glukokortikoide (LRI): Stimulieren die Glukoneogenese. Cave: Lungenreifungsinduktion (LRI): Überwachung der Blutglukosekonzentration, um die antidiabetische Therapie ev. anzupassen (26, 27).

Salizylate: Höhere Salizylat-Dosen (> 2 g / Tag) wirken hypoglykämisch (20). In der Schwangerschaft ist das jedoch irrelevant (die Dosis zur Präeklampsie-Prophylaxe liegt bei 100-300 mg / Tag Acetylsalicylsäure).

Empfehlungen von Fachgesellschaften

CAN: Diabetes Canada: «First-line therapy conists of diet and physical activity. If glycemic targets are not met, insulin or metformin can then be used» (28).

CH: Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED): «Falls die Instruktion bezüglich Insulininjektion nicht möglich ist, stellt Metformin eine Alternative zur Insulintherapie dar, wobei fast 50% der Frauen mit ungenügenden Blutzuckerwerten unter Metformin auf Insulin umgestellt werden müssen» (11).

D: Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) und Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG): «Bei Schwangeren mit GDM und nachgewiesener, ausgeprägter Insulinresistenz (Insulintagesdosis > 1,5–2,0 U / kg aktuellem KG) und nicht zielgerechter BZ-Einstellung sowie ggf. zusätzlicher asymmetrischer fetaler Makrosomie kann nach erneuter Prüfung aller Basismassnahmen und Bestätigung einer einwandfreien Anwendung der Insulinapplikation durch die betreuende Diabetes Schwerpunkteinrichtung ein individueller Heilversuch aus fetaler Indikation mit Metformin nach entsprechender Aufklärung der Schwangeren als off-label-use erwogen werden» (29).

UK: National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): «1.2.20 Offer metformin to women with gestational diabetes if blood glucose targets are not met using changes in diet and exercise within 1–2 weeks» (30).

UK: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG): Ein Scientific Impact Paper von 2011 deklariert Metformin während der Schwangerschaft als wirksam und sicher, die Langzeitauswirkungen auf die Kinder sind jedoch unklar (31).

USA: American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): «In women who decline insulin therapy or who the obstetricians or other obstetric care providers believe will be unable to safely administer insulin, or for women who cannot afford insulin, metformin is a reasonable alternative choice» (Evidence Level B) (32).

International, FIGO: «Insulin, glyburide, and metformin are safe and effective therapies for GDM during the second and third trimesters…» (33).

Unter «Plazentationsstörungen» (im Englischen «Abnormally Invasive Placenta») werden Placenta accreta, Placenta increta und Placenta percreta zusammengefasst. Durch steigende Kaiserschnittraten sehen wir uns in Folgeschwangerschaften zunehmend mit diesem Problem konfrontiert. In dieser Übersicht sollen Risikofaktoren eruiert und Diagnosemöglichkeiten aufgezeigt werden. Nur so lässt sich das operative Vorgehen optimal planen und die Risiken für Mutter und Kind senken.

Abnormally invasive placenta »(AIP) is defined as impaired trophoblast attachment to the myometrium in the absence of decidua basalis. The most common form is placenta accreta (79%). The second most common form, placenta increta (14%), has trophoblastic performance in the myometrium. Placenta percreta (7%), the most severe variant, is a trophoblast invasion through the myometrium and beyond the serosa, possibly also to adjacent organs such as the maternal parametria and / or the bladder (Fig. 1) (1-4). Of clinical relevance are the placental disorders, in particular with regard to the delivery. Attempting to loosen the adherent placenta results in the opening of the vascular bed, thereby increasing often uncontrollable and life-threatening bleeding with disseminated consumption coagulopathy (DIC). Blood transfusions, hysterectomy and injury to adjacent organs (ureter, bladder, bowel, neurovascular structures) are complications and increase maternal mortality up to 7% (3, 5). Neonatal morbidity and mortality is increased by prematurity, as delivery is often planned or indicated before the 37th week of gestation. To reduce maternal and neonatal morbidity and mortality, prenatal diagnosis is of key importance as a planned delivery in a center with interdisciplinary expertise is associated with a significantly improved outcome for both mother and child (6). Intestine, neurovascular structures) are among the complications and increase maternal mortality up to 7% (3, 5). Neonatal morbidity and mortality is increased by prematurity, as delivery is often planned or indicated before the 37th week of gestation. To reduce maternal and neonatal morbidity and mortality, prenatal diagnosis is of key importance as a planned delivery in a center with interdisciplinary expertise is associated with a significantly improved outcome for both mother and child (6). Intestine, neurovascular structures) are among the complications and increase maternal mortality up to 7% (3, 5). Neonatal morbidity and mortality is increased by prematurity, as delivery is often planned or indicated before the 37th week of gestation. To reduce maternal and neonatal morbidity and mortality, prenatal diagnosis is of key importance as a planned delivery in a center with interdisciplinary expertise is associated with a significantly improved outcome for both mother and child (6).

Etiology, risk factors and incidence

Die genaue Ätiologie der Plazentationsstörungen ist noch nicht gänzlich geklärt. Die meistvertretene Hypothese beschreibt jedoch, dass ein Defekt im Übergang vom Endometrium zum Myometrium zu einer fehlerhaften Dezidualisierung führt, woraus eine unnatürlich tiefe Infiltration des Trophoblasten an oder in das Myometrium resultiert (7). Insbesondere die Sectio caesarea in vorangegangenen Schwangerschaften geht mit einer deutlichen Risikoerhöhung hierfür einher. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Placenta praevia liegt das Risiko für eine AIP mit ihren Unterformen bei 11-25 % und erhöht sich signifikant mit der Anzahl vorangegangener Sectiones (Abb. 2a und 2b) (8-14). Auch andere Eingriffe am Uterus, die zur Verletzung des Endometriums führen (v. a. mit Cavum-Eröffnung) oder Endometriumablationen und Kürettagen tragen zur Entstehung von Plazentationsstörungen bei (15). Weitere Risikofaktoren stellen erhöhtes mütterliches Alter, kurzes Intervall zwischen Sectio caesarea und erneuter Schwangerschaft, In-vitro-Fertilisation (IVF) sowie mütterliches Rauchen dar (Tab. 1). Insbesondere die steigende Kaiserschnittrate trägt somit massgeblich zur aktuell ansteigenden Inzidenz der AIP bei. So findet sich in der Literatur eine Inzidenz von 1:4000 Geburten in den 1970er Jahren, (16), 1:2500 in den ‘80ern (17) und ca. 1:500 im Jahre 2015 (18, 19).

Diagnostik

Die pränatale Diagnose ist von entscheidender Bedeutung für ein optimales mütterliches und kindliches Outcome. So lässt sich die Geburt im Zentrum mit interdisziplinärer Expertise planen, bevor es zu Wehen oder Blutungen vor oder unter der Geburt kommt (20). Hauptstütze der Diagnostik ist der transabdominale und ergänzend der transvaginale Ultraschall. Der Farbdoppler erhöht substantiell die Sensitivität und Spezifität bei der Diagnosestellung einer AIP. Bei Vorliegen der eingangs genannten Risikofaktoren sollte der Ultraschall von einem auf diesem Gebiet erfahrenen Untersucher erfolgen. In der Literatur wird die ultraschallbasierte Diagnose der AIP mit einer sehr hohen Sensitivität (77-97%) und Spezifität (97%) angegeben (21-25). Jedoch hatten die Untersucher in den meisten Studien Kenntnisse bezüglich der Anamnese und dem damit verbunden erhöhten Risiko. Zudem sollte beachtet werden, dass unter «AIP» verschiedene Subtypen mit unterschiedlichem Ausmass zusammengefasst werden. Folglich kann es auch nicht DAS diagnostische Kriterium geben. Vielmehr gilt es, auf verschiedene sonographische Charakteristika zu achten. Es konnten Ultraschallkriterien identifiziert werden, die wegweisend für die Diagnosestellung sein können. Diese zu standarisieren, hat sich die «European Working Group on Abnormally Invasive Placenta» (EW-AIP) zum Ziel gesetzt. Die Arbeitsgruppe definierte insgesamt 11 Ultraschallmarker, sechs in der 2D-Darstellung, vier im Farbdoppler und fakultativ einen im 3D-Power-Doppler-Modus (Tab. 2, Abb. 3 a und b) (26):

2D-Darstellung:

1. Verlust der physiologischen hypoechogenen retroplazentaren Zone («clear zone»)
2. Ausdünnung (<1mm) des darunterliegenden hypoechogenen Myometriums
3. Vermehrte irregulär geformte Lakunen (Gefässerweiterungen) innerhalb Plazenta
4. Unterbrechung oder Fehlen der hyperechogenen Linie zwischen Uterusserosa und Harnblasenlumen (wichtig: Untersuchung bei gefüllter Harnblase)
5. Unnatürliche Vorwölbung der Uterusserosa
6. Durchbruch von Plazentagewebe über die Uterusserosa hinweg und ggf. in benachbarte Organe (z.B. Harnblase)

2D-Farbdoppler:

1. Hypervaskularisation des Plazentabettes
2. Hypervaskularisation zwischen Myometrium und Hinterwand der Harnblase
3. Brückengefässe («bridging vessels»): kreuzende Gefässe an der myometralplazentaren Grenzzone und der uterovesikalen Grenzzone
4. Zuführende Gefässe zu den irregulär geformten Lakunen mit turbulentem Fluss (sogenannte «jet streams» >15cm/s)

3D-Power-Doppler (derzeit kein Standard, nur ergänzend):
Intraplazentare Hypervaskularisation mit stark verzweigten Gefässen, welche deutliche Kalibersprünge aufweisen.

Ergibt sich sonographisch der Verdacht auf AIP, kann zur weiterführenden Diagnostik eine Magnetresonanz-Imaging(MRI)-Untersuchung zusätzliche Informationen liefern. In einem systematischen Review konnte für das MRI zur Abklärung von Plazentationsstörungen eine Sensitivität von 75-100% sowie eine Spezifität von 65-100% (21) gezeigt werden. Jedoch sollte bei der Interpretation dieser Daten beachtet werden, dass diese relativ gute Testperfomance dadurch zu Stande kommt, dass ein MRI nur bei Patientinnen mit einem sehr hohen (sonographischen) Risiko für eine AIP durchgeführt wird (oder statistisch ausgedrückt: die Prävalenz des Krankheitsbildes in der mit MRI untersuchten Populationen ist deutlich höher als jene des Ultraschallkollektivs). Hilfreiche Informationen kann das MRI auch zur Beurteilung einer Hinterwandplazenta liefern oder um das Ausmass der Invasion bei Verdacht auf Placenta percreta besser abzuschätzen.

Geburtshilfliches Management

Die pränatale Diagnose ist wegweisend hinsichtlich des Entbindungsortes. Bei dringendem V.a. AIP sollte die Entbindung in einem Zentrum mit Erfahrung im Management von Plazentationsstörungen geplant werden. Dies ist von zentraler Bedeutung, da hierdurch maternale und neonatale Risiken erkannt und antizipiert werden können. Eine grosse Herausforderung stellt vor allem die Planung des Entbindungszeitpunktes dar. Es gilt, das Risiko der Frühgeburtlichkeit gegenüber dem Risiko für maternale Blutungen oder spontanenWehenbeginn abzuwägen. Als optimaler Zeitpunkt wird eine geplante Sectio caesarea in einem Zeitfenster zwischen 34+0 bis 35+6 SSW angesehen (27-30). Je nach Klinik (Blutungen, vorzeitige Wehentätigkeit, Ausmass der AIP etc.) kann der Entbindungszeitpunkt individuell angepasst werden. Bei absehbarer Frühgeburtlichkeit sollte eine Lungenreifungsinduktion (idealerweise 2 – 7 Tage vor geplanter Entbindung) erfolgen. Die Sectio caesarea sollte, wie eingangs erwähnt, in einem Zentrum mit operativer Erfahrung auf dem Gebiet der AIP erfolgen. Jede Schwangere mit V.a. AIP muss indiviualisiert und von einem Expertenteam (Geburtsmedizinern, Anästhesisten, interventionellen Radiologen, Urologen, Transfusionsmedizin und Neonatologen) betreut werden. Wichtig ist hierbei, dass frühzeitig das operative Managment mit den möglichen Komplikationen in einem interdiziplinären Gespräch festgelegt und dokumentiert wird. Präoperativ muss das mütterliche Hämoglobin optimiert werden und zur Operation müssen passende Blutprodukte in ausreichendem Mass zur Verfügung stehen. Zur intraoperativen Blutrückgewinnung und autologen Transfusion empfiehlt sich der Gebrauch eines Cell-Saver®. Zur Analgesie kann eine kontinuierliche Spinalanästhesie oder kombinierte Spinal-Epiduralanästhesie gewählt werden. Allenfalls muss bei verstärkter Blutung intraoperativ ein Umsteigen auf Allgemeinanästhesie erfolgen (21). Bei Verdacht auf Infiltration der Harnblase ermöglicht eine Zystoskopie die Beurteilung des Infiltrationsgrades und ggf. eine zystoskopische Ureterenkatheter-Einlage. Wenn ein hoher Blutverlust zu erwarten ist, können unmittelbar vor der Sectio femoral-arterielle Schleusen (zwecks möglicher intra- oder postoperativer Embolisation der Aa. uterinae) platziert werden. Je nach Ausdehnung des Befundes kann das Abdomen entweder per Längslaparotomie oder per Pfannenstielschnitt (ggf. jedoch mit Längsspaltung der Faszie) eröffnet werden. Die Uterotomie muss häufig, je nach Lage der Plazenta, fundal erfolgen (31, 32). Nach Entwicklung des Kindes kann versucht werden, uteruserhaltend (unter Resektion des betroffenen Uterusareals) zu operieren. Bei ausgedehnter Infiltation ist eine Hysterektomie oft unumgänglich. Diese erfolgt en bloc ohne vorherige Lösung der Plazenta. Gegenstand von Diskussionen ist nach wie vor das sog. «Konservative Management» mit Belassen der Plazenta in situ (33, 34). Das Ziel ist, dass sich die Plazenta im Verlauf selbst ablöst oder eine zweitzeitige Hysterektomie mit reduziertem Blutverlust und niedrigerem Komplikationsrisiko erfolgen kann. Methotrexat wird wegen fehlender Evidenz und potentieller Nebenwirkungen nicht mehr empfohlen (35, 36). Eine histologische Untersuchung zur abschliessenden Sicherung der Diagnose sowie Überprüfung der pränatal erhobenen Befunde wird dringend empfohlen.

Abkürzungen
Aa. – Arteriae, AIP – Abnormally Invasive Placenta,
DIC – Disseminierte intravasale Koagulopathie,
IVF – In-vitro-Fertilisation, MRI – Magnetresonanz-Imaging,
SSW – Schwangerschaftswoche

Über ein Jahrhundert galt das Paradigma, dass der Fet in einer sterilen Umgebung heranwächst und erst durch die Geburt sein Mikrobiom erhält und bildet. Neue Forschungen stellen diese Hypothese in Frage und postulieren eine «in utero-Kolonisation». Sollten diese Erkenntnisse zutreffen, hätte dies einen grossen Einfluss auf das Verständnis der fetomaternalen Einheit.

Henri Tissier hat 1899 als Erster das Bifidus Bakterium isoliert. Der französische Pädiater arbeitete am Pasteur-Institut in Paris und untersuchte Stuhlproben von Säuglingen. Dabei stellte er einen Unterschied zwischen gestillten und nicht gestillten Kindern fest. Die Stuhlproben der gestillten Kinder zeigten eine Dominanz von Bifidusbakterien, ein Bakterium, dem gute Eigenschaften zugesprochen wurden. Heute wissen wir, dass eben diese Bakterien einen positiven Einfluss auf unsere Darmflora haben und als Therapeutikum eingesetzt werden.
Gemäss Henri Tissier wächst der Fet in einer sterilen Umgebung auf und wird erst durch die Geburt und das Stillen mit Bakterien besiedelt. Lange Zeit herrschte die Meinung, dass jedes Bakterium, das in utero nachgewiesen wurde, pathogen sei. Die Forschung der folgenden Jahre konzentrierte sich dann auch darauf und schnell war der Zusammenhang zwischen Infektionen und Aborten oder Frühgeburten klar (1). Über ein Jahrhundert behauptete sich dieses Dogma des «sterile womb». Bei dieser Theorie stellt die feto-maternale Einheit ein steriles System dar: Plazenta, Fruchtwasser und fetaler Darm sind «keimfrei». Die ersten Mikroben werden erst durch die Geburt akquiriert und später wird das kindliche Mikrobiom durch das Stillen weiter angereichert.
Wird das Kind vaginal geboren, so handelt es sich um die mütterlichen Bakterien der Vagina und des Darmes; wird es per Sectio geboren, so wird es vor allem von Hautkeimen der Mutter und Bakterien der Spitalumgebung besiedelt (2-4).

Die Rolle der «Sooners»

Aber ist das wirklich so? Oder gibt es sogenannte «Sooners»? So nannte man die europäischen Siedler, die im 19. Jahrhundert das Gebiet Oklahoma bevölkert haben, bevor das Land offiziell freigegeben wurde. Es entstand die Hypothese der «in utero Kolonisation». Dabei beginnt die Kolonisierung lange vor der Geburt. Die mütterlichen Keime gelangen via Plazenta und Fruchtwasser zum Feten. In vielen Studien konnten dank neuer Techniken mit der Möglichkeit der DNA Sequenzierung, Bakterien in der Plazenta, im Fruchtwasser und im Mekonium nachgewiesen werden. Es handelte sich um kommensale Bakterien, nicht um pathogene Keime (5).
Das feto-maternale System bildet eine symbiotische Einheit, bei der Mutter und Kind in Abhängigkeit voneinander dafür sorgen, dass die Schwangerschaft intakt bleibt und sich das Kind normal entwickeln kann. Nun kommt aber das mütterliche Mikrobiom dazu. Es bildet wiederum mit der Mutter eine eigene symbiotische Kommune, das sogenannte Holobiont, zusammengesetzt aus verschiedenen Spezies, die meisten davon sind Bakterien. Diese metabolisieren Nährstoffe, und somit ist das Blut, das den Feten erreicht, durch diese Mikroben verändert worden (30-35% der Metaboliten im mütterlichen Blut sind bakteriellen Ursprungs). Wenn das Gefüge aus dieser Sicht betrachtet wird, also Holobiont (Mutter und ihr Mikrobiom) und Fet, so ist es fast nicht vorstellbar, dass keine Interaktion zwischen dem mütterlichen Mikrobiom und dem Feten stattfindet. Und da Mikrobiota ein wichtiger Stimulus für die Entwicklung des Immunsystems sind, würde gemäss dieser Vorstellung die Immunoprogrammierung deutlich früher beginnen als bisher angenommen.
Mit der Geburt beginnt für den Feten ein Prozess: die Symbiose zu verlassen und eine neue, eigene zu bilden. Nach der Geburt wird dann das kindliche Mikrobiom weiter ausgebildet, zum Beispiel durch den Einfluss der Ernährung. Das Zusammenspiel zwischen Mensch und seinen Mikrobiom geht also weiter, d.h. es bleibt immer eine Abhängigkeit, oder anders gesagt: man ist immer ein Holobiont (5).
Dass der Geburtsmechanismus eine entscheidende Rolle bei der Bildung des kindlichen Mikrobioms spielt, ist unbestritten. Vaginal geborene Kinder zeigen eine Dominanz von Lactobacillen und Prevotella spec, also analog der mütterlichen Vagina und des Darmes. Bei Kindern, die via Sectio entbunden werden, dominieren Staphylokokken, Corynebakterien und Propionbakterien vor, analog zu Hautkeimen, oralen Bakterien und Bakterien aus der Spitalumgebung. In vielen Studien wurde dieser Unterschied nachgewiesen. Sectio-geborene Kinder haben deutlich weniger Diversität in ihrem Mikrobiom, und es dauert ca. ein Jahr, bis sie dieses Defizit aufgeholt haben (2). Ein Konzept, diese Situation zu verbessern ist das vaginal seeding. Dabei wird eine zuvor in die Scheide gelegte Gaze postpartal über Mund und Nase des Neugeborenen gewischt. Aufgrund der Datenlage wird von diesem Prozedere aber ausserhalb von Studien abgeraten (6, 7).

Was stellt die Mutter zur Verfügung?

Koren et al. haben Stuhlproben von Schwangeren untersucht (8). Dabei wurde ein Unterschied im Mikrobiom zwischen dem ersten und dritten Trimester deutlich. Im dritten Trimenon beobachtete man eine relative Häufung von Proteo- und Actinobakterien. Im Mäuseexperiment wurden die verschiedenen Stuhlproben auf sterile Mäuse übertragen. Mäuse, die Stuhl von Schwangeren im 3. Trimenon erhielten, entwickelten ein metabolisches Syndrom (Adipositas und Insulinresistenz), also eine Stoffwechsellage, die in der Schwangerschaft grundsätzlich für das Wachstum des Feten sinnvoll ist und auf die Laktation vorbereitet. Eine andere Forschungsgruppe um Jimenez stellte die Hypothese auf, dass das maternale Darmmikrobiom auf den Feten übertragen würde (9). Sie konnte dies anhand eines Mäusemodells auch bestätigen. Schwangere Mäuse wurden mit genetisch markiertem Enterococcus faecium gefüttert und dann via Sectio entbunden. Bei den Nachkommen konnte im Mekonium E. faecium mit dem genetischen Label nachgewiesen werden, hingegen gab es in der Kontrollgruppe keinen Nachweis. Damit bewiesen Jimenez et al. dass von der Mutter oral aufgenommene Bakterien in den fetalen Darm aufgenommen werden können. Doch wie gelangen diese «Sooners» dorthin und wo ist ihr Ursprungsort? Dieser Frage ist die Gruppe um Aagard et al. nachgegangen (10). Sie untersuchten 320 humane Plazenten und haben diese mit anderen Körperregionen (Mund-Nase-Rachenraum, Vagina und Darm) verglichen. Dabei haben die Forschenden die grösste Ähnlichkeit der Mikrobiome zwischen dem Mikrobiom der Plazenta und dem der Mundschleimhaut (Rachen, Speichel, Zahnfleisch) beobachten können (Abb. 1A). Das Vorkommen der einzelnen Bakterienstämme der sieben Körperregionen wurde untersucht und auch die relative Prävalenz gemessen. Wie in Abbildung 1 B zu sehen, ist der Stamm der Proteobakterien (Art: E.coli) in der Plazenta am meisten vertreten. Nach wie vor ist aber der Weg der Bakterien von der Mundschleimhaut zum Feten nicht vollständig geklärt. Klar ist, dass die dendritischen Zellen dabei eine Schlüsselrolle spielen. Am Beispiel des Darmes lässt sich folgender Weg vorstellen (man stellt sich einen analogen Weg beim oralen Ursprungsort vor). Die dendritischen Zellen nehmen die Bakterien aus dem intestinalen Lumen auf, transportieren sie durch das Darmepithel und dann via intestinale Lymphbahnen zu den mesenterialen Lymphknoten. Dort werden die Bakterien den Lymphozyten präsentiert und gelangen so in die Blutbahn und schliesslich zur Plazenta. Dort existiert eine lymphoide Region, die in der Lage ist, dendritische Zellen zu empfangen. Im Tierexperiment konnte eine gesteigerte Aktivität eben dieser Region beobachtet werden. Der Fet nimmt schliesslich die Bakterien via Plazenta auf, verdaut sie und scheidet sie im Mekonium aus (3, 11). Collado et al. haben Mekoniumproben untersucht und dabei Ähnlichkeiten mit dem Mikrobiom von Fruchtwasser und Plazenta feststellen können (12). Eine andere Studie sah in diesem Zusammenhang eine Möglichkeit zur Prävention. Sie untersuchten Stuhl-Mikrobiom von Schwangeren und verglichen dieses mit der mütterlichen Gewichtszunahme während der Schwangerschaft. Dabei wurde eine Assoziation zwischen mütterlichem Mikrobiom und Gewichtszunahme beobachtet. Somit wäre eine Modifikation des Mikrobioms ein möglicher Ansatzpunkt zur Prävention von Adipositas (3, 13).

Die Hypothese der in utero Kolonisation

Wenn wir also diese neue Hypothese, die in utero Kolonisation ernst nehmen und davon ausgehen, dass die Besiedelung des Feten lange vor der Geburt stattfindet, indem die Mutter dem Feten ihr Mikrobiom überträgt, verabschieden wir uns vom Paradigma des «sterilen Bauches», welches über ein Jahrhundert vorherrschend war. Dies hätte eine grosse Auswirkung auf das Verständnis der fetomaternalen Einheit, auf die Entwicklung des Immunsystems und die Evolution im Allgemeinen. Liest man die vielen Studien, die eben diese Zusammenhänge beobachtet haben, so erscheint einem das auch plausibel (Abb. 2). Doch es gibt auch kritische Stimmen. In einer Übersichtsarbeit von Maria Perez wurden beide Hypothesen unter die Lupe genommen. Das abschliessende Urteil war ernüchternd: Die Evidenz für eine in utero Kolonisation sei sehr schwach. Bei allen Arbeiten konnten lediglich sehr niedrige Raten an bakterieller DNA nachgewiesen werden, nirgends gab es eine positive bakteriologische Kultur und somit kein Nachweis von «lebenden» Mikroben. Bei fehlenden Kontrollgruppen sei eine Kontamination nicht vollständig ausgeschlossen. Diese falsch positiven Resultate seien gerade bei niedriger Biomasse wahrscheinlich, wie das bei der Plazenta vorliegt (Abb. 3). Der angenommene Weg der Bakterien via Plazenta sei aufgrund der Anatomie nicht möglich, da die Plazentaschranke kommensale Bakterien nicht passieren lassen würde. Zudem macht sich die Autorin Gedanken, dass durch die neuen Erkenntnisse der Geburtsmodus an Wichtigkeit verlieren und somit in den Hintergrund rücken würde (14).
Sterile womb oder in utero-Kolonisation? Die Frage ist nach wie vor nicht vollends beantwortet. Die Studien und Tierexperimente zeigen zwar mögliche Wege und bieten Erklärungen für eine präpartale Kolonisation. Aber auch die Kritikpunkte gilt es zu beachten, auch sie scheinen plausibel. Das Thema bleibt spannend und es sind sicher noch weitere Untersuchungen notwendig, damit wir definitiv wissen, ob wir in utero «Sooners» bewirten oder nicht.

Es gibt Menschen deren Geschlechtsidentität nicht mit dem biologischen Ursprungsgeschlecht übereinstimmt, es besteht eine Inkongruenz, die zu einem erheblichen Leiden führen kann, zur Geschlechtsdysphorie. Sowohl die Geschlechtsinkongruenz als auch die Geschlechtsdysphorie kann mit einer Hormontherapie behandelt werden.

Die Hormontherapie führt im besten Fall zur äusserlichen und inneren Angleichung an das gefühlte, erlebte Geschlecht.

Prinzip der geschlechtsangleichenden Hormontherapie

Die Produktion der Sexualhormone Estradiol, Testosteron und Progesteron wird bei allen Geschlechtern v.a. über die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse reguliert. Durch die Gabe von synthetisch hergestellten Sexualhormonen wird die Eigenproduktion der Hormone in den Gonaden über den Feedback-Mechanismus reduziert. Das Wirkprinzip entspricht dem der hormonellen Kontrazeption. Die Suppression der Gonaden ist abhängig vom Einsatz des Sexualhormons und von der Dosierung. Das zugeführte Hormon führt dann zur Virilisierung bei angeborener weiblicher Biologie (Transmann, Frau-zu-Mann bzw. FzM) und Feminisierung bei angeborener männlicher Biologie (Transfrau, Mann-zu-Frau bzw. MzF).
Grundsätzlich können auch GnRH-Analoga eingesetzt werden plus Zugabe des gewünschten Hormons. Diese Therapie ist aber sehr teuer und deswegen im Erwachsenenbereich nicht üblich (1).

Virilisierende Hormontherapie

Bei Frau-zu-Mann-Transidentität und Wunsch nach Vermännlichung wird Testosteron gegeben. In der Schweiz steht Testosteron in Form von Injektionen und Gelen zur Verfügung (Tab. 1). Die orale Form ist in der Behandlung heute obsolet, da dies zu starken Schwankungen der Serumkonzentrationen führen kann und die Leber durch den First-Pass-Effekt unnötig belastet würde. Mit den üblichen Dosierungen, wie bei der Behandlung des Hypogonadismus bei Männern (2) erreicht man der männlichen Norm entsprechende Testosteronspiegel. Testostoren ist quasi das dominante Sexualhormon und genügt meist allein, um auf hypophysärer Ebene via negativem feedback Mechanismus zu blockieren und damit die Ovarfunktion zu supprimieren. Ausdruck dafür ist das Sistieren des Menstruationszyklus, was meist in den ersten Wochen bis Monaten passiert. Falls die Blutungen weiter bestehen, kann ein Gestagen dazu gegeben werden, wie z.B. Prodafem, Primolut N, oder ein GnRH-Analogon. Innerhalb kurzer Zeit kommt es zur Virilisierung. Die Muskelmasse nimmt zu, der Fettanteil im Körper ab. Körper- und Gesichtsbehaarung beginnen zu wachsen, es kommt zur verstärkten Seborrhoe. Durch die Verdickung und Vergrösserung der Stimmlippen kommt es zum Stimmbruch, die Stimme wird deutlich tiefer. Auch die Klitoris vergrössert sich unter der Testosterontherapie (Tab. 2).

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Die wenigen Studien, mit eher kleinen Fallzahlen, die kardiovaskuläre Risiko-Parameter wie Blutdruck, Lipidprofil und BMI untersucht haben, zeigen teils widersprüchliche Ergebnisse. So gab es eine Studie vor und nach Testosterontherapie, die einen Abfall, eine weitere, die einen Anstieg, eine dritte die keine Änderung der Blutdruckwerte feststellte. Obwohl teils signifikant, waren die Veränderungen klinisch irrelevant, da die Werte im normotonen Bereich lagen (3, 5, 18).

Lipidprofil

Konstant sind die Veränderungen im Lipidprofil. Die Triglyceride steigen an, das HDL-Cholesterin nimmt ab, das LDL-Cholesterin und das Gesamtcholersterin bleiben im Wesentlichen gleich (3-5). In den wenigen Langzeit-Erhebungen zur Mortalität und Morbidität ergibt sich daraus kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (6-8).

Sonstige Nebenwirkungen

Unangenehme Nebenwirkungen sind die häufig vorkommende Akne und die gelegentliche Alopezie. Selten kommt es zu einer therapiebedürftigen Polyglobulie.

Feminisierende Hormontherapie

Die Feminisierung eines testosterongeprägten Körpers ist deutlich schwieriger. Bei Mann-zu-Frau-Transidentität und Wunsch nach Verweiblichung ist die Gabe von alleine Östrogenen meist nicht ausreichend. Estradiolpräparate, die als Tabletten, Gel und Patch zur Verfügung stehen blockieren auf Hypophysenebene ungenügend, so dass ein artefizielles Gestagen dazugegeben wird (Tab. 3). Es bietet sich an, dafür das seit langem bekannte Cyproteronacetat zu verwenden, welches als Einzelsubstanz zur Verfügung steht, das Androcur®. Androcur in einer Dosierung von 10-50 mg/ Tag bewirkt eine Suppression der Gonadotropinsekretion und daraus folgend eine Abnahme der Spermienproduktion und des Testosteronspiegels. Ausserdem hat es peripher eine direkte antiandrogene Wirkung und vermindert das Körperhaarwachstum. Der Bartwuchs wird nicht wesentlich beeinflusst, so dass meist eine Bart-Laserepilation notwendig ist. Die einsetzende Feminisierung bedeutet eine Umverteilung des Fettgewebes und Abnahme der Muskelmasse. Haare und Haut werden feiner, es kommt zum Brustwachstum. (Tab. 4). In den USA wird als «Antiandrogen» Spironolacton verwendet, da Androcur® von der FDA nicht zugelassen ist. Spironolacton, ein Aldosteron-Rezeptorantagonist, wird als Kalium sparendes Diuretikum zur Blutdrucksenkung eingesetzt. Es hemmt die Testosteronsynthese in Hoden und Nebenniere und verhindert die Anbindung der Androgene am Rezeptor.

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Venöse Ereignisse: Bei der feminisierenden Hormontherapie stehen durch die Östrogene bedingt thromboembolische Ereignisse im Vordergrund. Man kann davon ausgehen, dass die häufigen Thrombosen und Lungenembolien bei Transfrauen in der Vergangenheit durch das Ethinylestradiol verursacht wurden, welches in einer Dosierung von 100 mcg / Tag verabreicht wurde. Seit nur noch natürliche Östrogene eingesetzt werden, Estradiol oder Estradiolvalerat, sind die thromboembolischen Ereignisse deutlich zurückgegangen. Das zeigen Daten einer retrospektiven Studie von 1989 aus Holland im Vergleich mit einer Follow-up Analyse von 1997 und Daten aus den letzten Jahren, seit das Ethinylestradiol in der feminisierenden Hormontherapie obsolet ist (10, 11, 16, 17). Das thromboembolische Risiko kann durch die transdermale Gabe per Gel oder Patch weiter reduziert werden, was bei Transfrauen die älter als 40 Jahre sind, auch dringend zu empfehlen ist (12, 15, 20).
Arterielle Ereignisse: Östrogene haben einen günstigen Einfluss auf das Lipidprofil, das LDL-Cholesterin sinkt, das HDL-Cholesterin steigt an. Die Glucosetoleranz wird durch Östrogene verbessert. Des Weiteren haben sie einen direkten günstigen Einfluss auf die Endothelfunktion der Gefässe, einschliesslich der Koronararterien durch ihre antioxidative und gefässdilatierende Wirkung (9). Ein kardioprotektiver Effekt durch die Östrogene ist aber in Kollektiven von Transfrauen nicht ersichtlich. In neueren Erhebungen scheint das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht. Herzinfarkte traten häufiger auf als in einem vergleichbaren Kollektiv von Frauen aber gleichhäufig wie bei Männern (8, 16, 17).
Unter der feminisierenden Hormontherapie kommt es zur Gewichtszunahme, das HDL-Cholesterin aber auch die Triglyceride steigen an. In einer Studie mit allerdings kleinem Kollektiv hat man einen Anstieg des Blutdrucks festgestellt, der aber klinisch nicht relevant war (19).

Sonstige Nebenwirkungen

Unter der feminisierenden Hormontherapie kommt es häufig zur Hyperprolaktinämie, Prolaktinome sind selten.

Schlussfolgerungen

Die geschlechtsangleichende Hormontherapie ist eine weitgehend sichere Therapie (6-8, 23, 24). In einer retrospektiven Studie aus Holland von 2011, mit über 1000 Transpersonen, 816 Transfrauen und 293 Transmännern, unter geschlechtsangleichender Hormontherapie liegt die Mortalität korrigiert nach Geschlecht und Alter, nicht höher als bei der übrigen holländischen Bevölkerung (6).
In den bisherigen Erhebungen war das kardiovaskuläre Risiko für Transmänner durch die Testosterontherapie nicht erhöht. Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Transfrauen ergibt sich durch den Einsatz der Östrogene. Vor Beginn der feminisierenden Hormontherapie ist eigen- und familienanamnestisch das Thromboserisiko abzuklären. Eine Aufklärung zum Thromboserisiko wie in der menopausalen Hormontherapie oder der Kontrazeption mit kombinierten Pillen ist obligat. Obwohl eine vorausgegangene Thrombose oder Embolie grundsätzlich als absolute Kontraindikation gilt, ist in Einzelfällen eine Dauerantikoagulation angezeigt, wodurch nach Abwägen der Risiken eine Hormontherapie möglich wird.
Die Datenlage zu Transmenschen ist dünn und teils widersprüchlich, es zeigt sich aber, dass die metabolischen Veränderungen und die Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System durch die geschlechtsangleichende Hormontherapie eher gering sind (21, 22).
Das Thromboembolierisiko der Östrogene kann und sollte durch die transdermale Gabe minimiert werden.
Im ersten Jahr der Transition sind 3 monatliche klinische Kontrollen üblich, mit Kontrolle der Laborwerte: Blutbild, Leberwerte und bei über 35 Jährigen Blutfette und Glucose, sowie Gewicht und Blutdruck. Danach einmal jährlich, auch zur Evaluation neu aufgetretener Krankheiten oder kardiovaskulärer Risiken, die letztendlich bei allen Geschlechtern mit dem Alter steigen.