Protektiver Knochenumbau bei Patienten mit Multiplem Myelom

In der Schweiz erkranken ca. 570 Menschen pro Jahr an einem Multiplen Myelom oder einem Plasmozytom. Männer erkranken etwas häufiger als Frauen, über die Hälfte der Patienten sind älter als 70 Jahre. Bei Erstdiagnose sind neben der Anämie (73%) ossäre Manifestationen am häufigsten: 70% der Patienten haben Osteolysen, 26% pathologische Frakturen, 22% Kompressionsfrakturen, 23% eine Osteoporose und nur 21% haben einen unauffälligen ossären Befund (1). Im Verlauf der Erkrankung treten bei ca. 80% der Patienten Osteolysen auf und ca. 43% erleiden pathologische Frakturen (2). Die Behandlung und Prävention von ossären Komplikationen beim Multiplen Myelom ist daher ein wichtiger Baustein im therapeutischen Gesamtkonzept.

Das Multiple Myelom ist eine maligne hämatologische Erkrankung und entsteht durch eine klonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark. Nach den WHO Kriterien zählen die Multiplen Myelome zu den reifen B-Zell Neoplasien (3). Diagnostische Kriterien für das Multiple Myelom sind > 10% klonale Plasmazellen im Knochenmark, Endorganschäden durch das Myelom (CRAB-Kriterien; C: Hyperkalzämie; R: Niereninsuffizienz; A: Anämie; B: ≥ 1 Osteolyse im Röntgen, CT o. PET-CT) sowie ≥ 1 Biomarker für Malignität (SLiM-Kriterien S: ≥ 60% klonale Plasmazellen im Knochenmark, Li: Leichtkettenratio ≥ 100, M: > 1 Osteolyse im MRI) (4).
Osteolysen finden sich bei Erstdiagnose bei 70% der Patienten. Diese können zu Frakturen der langen Röhrenknochen oder Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper führen. Im lebenden Knochen besteht ein Gleichgewicht zwischen physiologischem Knochen Ab- und Aufbau. Beim Myelom ist dieser Prozess durch eine vermehrte Osteoklasten- und verminderte Osteoblasten-Aktivität bei gleichzeitiger durch die Myelomzellen vermittelten Apoptose der Osteozyten und dadurch verändertem Micro-Environment im Knochenmark gestört. Dadurch kommt es zu einer Dysregulation des Knochenstoffwechsels und in der Folge zu einem Knochenabbau mit skelettalen Komplikationen (Schmerzen, Frakturen, Hyperkalzämie und Myelonkompression) (5).
Bisphosphonate sind Medikamente, die die Knochenresorption verhindern können. Sie binden an das Hydroxyapatit des Knochens und werden mittels Endozytose durch die Osteoklasten aufgenommen. Durch intrazelluläre Prozesse kommt es zur Apoptose der Osteoklasten (Abb. 1). Es werden zwei Gruppen von Bisphosphonaten unterschieden – ohne (z.B. Clodronat) und mit Aminogruppe (z.B. Pamidronat, Ibandronat). Bisphosphonate mit Aminogruppe haben eine 10- bis 100-fach höhere Potenz der Osteoklastenhemmung, heterozyklische Aminobisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) weisen eine 100- bis 10 000-fach höhere Potenz auf. In der Schweiz ist beim Multiplen Myelom nur Zoledronsäure zugelassen (Tab. 1).

Der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab (XGEVA®) bindet an den RANK-Liganden und verhindert damit die Aktivierung des Osteoklasten, indem die Bindung des RANK-Liganden an RANK auf der Osteoklastenoberfläche verhindert wird (Abb. 1). Denosumab imitiert damit die endogene Wirkung des Osteoprotegerin (6). Der RANK-Ligand Antikörper ist bisher nur bei ossären Metastasen solider Tumore in Kombination mit einer antineoplastischen Therapie zugelassen und kassenpflichtig.

Indikation für eine osteoprotektive Therapie

Eine Therapie mit Bisphosphonaten beim Multiplen Myelom ist bei Knochenbeteiligung (≥ 1 Osteolyse) klar indiziert (7). Bei Patienten ohne Osteolysen ist die Evidenz nicht klar, randomisierte Studien zu dieser Fragestellung fehlen. In den ASCO-Guidelines 2018 wird vom Expertenpanel bei Patienten mit Multiplem Myelom und Osteopenie ohne Nachweis von Osteolysen eine Bisphosphonat-Gabe unterstützt (8). In den Guidelines der International Myeloma Working Group (IMWG) ist die Bisphosphonat-Gabe für symptomatische Patienten ohne Osteolysen im konventionellen Röntgen eine «kann»-Empfehlung (IB) mit dem Hinweis, dass der Nutzen für Patienten ohne Nachweis von knöchernen Läsionen im MRT oder PET-CT nicht belegt ist (9). Für asymptomatische
Patienten mit Osteopenie ohne ossären Befall sowie für Patienten mit Smoldering Myeloma, Plasmozytom oder einem indolenten Myelom wird eine Bisphosphonat-Gabe nicht empfohlen (8, 9).

Bisphosphonate und Multiples Myelom

Bei Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer ossären Läsion führt der Einsatz von Bisphosphonaten zu einer Reduktion von Schmerzen, reduziert die Gesamtzahl von Skelett bezogenen Ereignissen (SREs) und von Wirbelkörperfrakturen. Einzelne Studien konnten einen Überlebensvorteil für Zoledronsäure im Vergleich zu keiner Therapie oder Clodronat bzw. Pamidronat zeigen (10-13). Allerdings zeigte sich in einer grossen Meta-Analyse (Cochrane Gruppe 2017, 15 randomisiert-kontrollierte Studien, 4866 Patienten) durch den Einsatz von Bisphosphonaten keine Verlängerung des Gesamtüberlebens bzw. des Überlebens ohne Fortschreiten der Erkrankung. Eine Evidenz für die Überlegenheit eines Bisphosphonates für die Endpunkte: alle SREs, vertebragene Frakturen oder PFS zeigte sich ebenfalls nicht (7). Die Dauer der Bisphosphonatgabe (2 Jahre, kontinuierliche Gabe) sowie das Intervall (alle 4 oder 12 Wochen) ist Gegenstand aktueller Diskussionen. Belastbare Daten zur Dauer der Bisphosphonatgabe liegen nicht vor. Bei der Dauer der Bisphosphonatgabe spielen vor allem der Remissionsstatus der Erkrankung sowie das Ausmass der Knochenbeteiligung eine Rolle. In den Guidelines wird eine Gabe über 2 Jahre empfohlen, im ersten Jahr alle 4 Wochen, danach kann nach individueller Entscheidung bei Erreichen einer CR eine Gabe alle 12 Wochen erwogen werden. Nach zwei Jahren kann bei gutem Ansprechen das Bisphosphonat bis zum Progress pausiert werden (8, 9). Hinsichtlich des Intervalls der Bisphosphonat-Gabe konnte eine 2017 publizierte Studie zeigen, dass die Gabe von Zoledronsäure alle 12 Wochen der Gabe alle 4 Wochen bei Patienten mit Prostatakarzinom, Mammakarzinom oder mit Multiplem Myelom nicht unterlegen ist (14). Bei einer schweren Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sollen Bisphosphonate nicht eingesetzt werden.

Denosumab und Multiples Myelom

Der RANK-Ligand Antikörper Denosumab ist in der Schweiz für das Multiple Myelom noch nicht zugelassen. Das liegt zum Teil daran, dass eine ad hoc Subgruppenanalyse bei Patienten mit Multiplem Myelom in der Zulassungsstudie (Henry et.al (14): Denosumab versus Zoledronsäure bei Pat. mit soliden Tumoren und Myelom) einen Überlebensvorteil in der Zoledronsäuregruppe gezeigt hatte (HR: 2.26; 95% CI 1.13–4.50; p = 0.014) (15). Dieser Unterschied wurde auf Imbalancen in den Baseline-Kriterien der Patienten zurückgeführt. Die Nachfolgestudie (Zoledronsäure versus Denosumab; ausschliesslich bei Patienten mit Multiplem Myelom)(16) ergab für die primären Endpunkte OS, PFS; AE, Zeitpunkt zum Auftreten des ersten SRE, sowie alle nachfolgenden SREs keine signifikanten Unterschiede (OS: HR 0.90, 95% CI (0.70-1.16) p=0.41, PFS: HR 0.82, 95% CI (0.68-0.99); deskriptive p=0.036, AE/SAE: 96%/53% im Denosumab-Arm, 97%/56% im Zoledronsäure-Arm). Basierend auf diesen Daten ist Denosumab der Zoledronsäure nicht unterlegen und kann auch bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden, ist allerdings in der Schweiz für das Multiple Myelom nicht zugelassen.

Kieferosteonekrosen

Osteonekrosen des Kiefers gehören zu den seltenen, aber sehr belastenden Nebenwirkungen einer Therapie mit Bisphosphonaten oder dem RANK-Ligand-Antikörper Denosumab. Die Inzidenz liegt bei 1-3% und steigt mit der kumulativen Dosis der Bisphosphonate (Behandlungsdauer von 4-12 Monaten: 1.5%, bei 37-48 Monaten: 7.7%) (17). Patienten müssen daher vor Einleitung einer Therapie über die Gefahr aufgeklärt werden, zahnärztlich untersucht und auf die Einhaltung einer optimalen Zahn- und Mundhygiene aufmerksam gemacht werden. Sind invasive Eingriffe am Kieferknochen unter einer laufenden Therapie unumgänglich, sollte die Therapie vorher unterbrochen und erst nach Abschluss der Wundheilung wieder aufgenommen werden.

Vitamin D und Kalzium

Bisphosphonate und RANK-Ligand-Antikörper hemmen die Osteoklastenaktivität und reduzieren dadurch die Calciumfreisetzung aus dem Knochen. Daher tritt häufig eine Hypokalzämie auf (18 - 21), bei Gabe eines RANK- Ligand-Antikörpers deutlich häufiger als bei der Gabe eines Bisphosphonates (18, 20 - 22). Bei der Gabe eines RANK-Ligand-Antikörpers wird daher gleichzeitig die Substitution von Vitamin D und Calcium (400 mg Calcium, 800IE Vitamin D täglich), ausser bei bereits initial bestehender Hyperkalzämie, empfohlen. Zu beachten ist, dass bei Erstdiagnose eines Multiplen Myeloms initial bei 13% aller Patienten eine Hyperkalzämie vorliegt (1).

PD Dr. med. Karin Hohloch

Abteilung Hämatologie und Onkologie
KSGR Chur
Loëstrasse 170
7000 Chur

Karin.Hohloch@ksgr.ch

Die Autorin gibt an, dass für diese Publikation kein Interessenskonflikt vorliegt.

Ossäre Komplikationen beim Multiplen Myelom sind häufig und können die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigen.

Bei Osteolysen ist Zoledronsäure die Therapie der Wahl.
Bei Patienten mit symptomatischem Myelom ohne Osteolysen gibt es keine Evidenz für die Gabe von Bisphosphonaten, sie wird aber im Allgemeinen empfohlen.
Der RANK-Ligand-Antikörper Denosumab ist eine Alternative insbesondere bei Niereninsuffizienz, ist aber in der Schweiz für diese Indikation nicht zugelassen.
Die 12-wöchige Gabe von Zoledronsäure ist der 4-wöchigen Gabe nicht unterlegen.
Zur Dauer der osteoprotektiven Therapie beim Myelom gibt es keine belastbaren Daten, in der Regel wird die Therapie mindestens über
2 Jahre fortgeführt.

1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78: 21-33.
2. Saad F, Lipton A, Cook R et al. Pathologic fractures correlate with reduced survival in patients with malignant bone disease. Cancer 2007; 110: 1860-1867.
3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127: 2375-2390.
4. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15: e538-548.
5. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Dimopoulos MA. Myeloma bone disease: from biology findings to treatment approaches. Blood 2019; 133: 1534-1539.
6. Baron R, Ferrari S, Russell RG. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects. Bone 2011; 48: 677-692.
7. Mhaskar R, Kumar A, Miladinovic B, Djulbegovic B. Bisphosphonates in multiple myeloma: an updated network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12: CD003188.
8. Anderson K, Ismaila N, Flynn PJ et al. Role of Bone-Modifying Agents in Multiple Myeloma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2018; 36: 812-818.
9. Terpos E, Kleber M, Engelhardt M et al. European Myeloma Network guidelines for the management of multiple myeloma-related complications. Haematologica 2015; 100: 1254-1266.
10. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 1989-1999.
11. Aviles A, Neri N, Huerta-Guzman J, Nambo MJ. Randomized clinical trial of zoledronic acid in multiple myeloma patients undergoing high-dose chemotherapy and stem-cell transplantation. Curr Oncol 2013; 20: e13-20.
12. Aviles A, Nambo MJ, Neri N et al. Antitumor effect of zoledronic acid in previously untreated patients with multiple myeloma. Med Oncol 2007; 24: 227-230.
13. Sanfilippo KM, Gage B, Luo S et al. Comparative effectiveness on survival of zoledronic acid versus pamidronate in multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2015; 56: 615-621.
14. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125-1132.
15. Raje N, Vadhan-Raj S, Willenbacher W et al. Evaluating results from the multiple myeloma patient subset treated with denosumab or zoledronic acid in a randomized phase 3 trial. Blood Cancer J 2016; 6: e378.
16. Raje N, Terpos E, Willenbacher W et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2018; 19: 370-381.
17. Bamias A, Kastritis E, Bamia C et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005; 23: 8580-8587.
18. Body JJ, Bone HG, de Boer RH et al. Hypocalcaemia in patients with metastatic bone disease treated with denosumab. Eur J Cancer 2015; 51: 1812-1821.
19. Jodrell DI, Iveson TJ, Smith IE. Symptomatic hypocalcaemia after treatment with high-dose aminohydroxypropylidene diphosphonate. Lancet 1987; 1: 622.
20. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 2012; 48: 3082-3092.
21. Gartrell BA, Coleman RE, Fizazi K et al. Toxicities following treatment with bisphosphonates and receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand inhibitors in patients with advanced prostate cancer. Eur Urol 2014; 65: 278-286.
22. Smith MR, Saad F, Coleman R et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 379: 39-46.

20. Dezember 2019

Ein Fall von Diabetes mellitus

Fallvorstellung

79-jährige Patientin stellt sich in Ihrer Hausarztpraxis wegen Müdigkeit, Appetitreduktion, trockenem Mund und vermehrtem Durstgefühl vor. Die rüstige Rentnerin fühlt sich nicht mehr fähig den Haushalt zu machen, weil sie seit etwa einer Woche so schwach auf den Beinen ist. Wegen dem vermehrten Durstgefühl meint sie selber, dass sie einen Diabetes mellitus haben könnte, weil sie das von ihrer Grossmutter und Tante so kennt. Auf Nachfragen hat sie in den letzten 10 Jahren ungewollt ca. 10 kg an Gewicht verloren. Weil sie sich quasi nie bei Ihnen meldet, war das bis anhin unbemerkt. Sie ist immer obstipiert und kann das mit «Hausmitteln» und Bulboid-Zäpfchen (Glycerin) kontrollieren. Durchfall-Episoden, Fettstühle oder Oberbauchschmerzen hat sie nie. Alkohol trinkt sie nur selten an speziellen Anlässen.

Persönliche Anamnese

Hysterektomie und Appendektomie vor vielen Jahren, sonst gesund.

Medikation

Bulboid Supp bei Bedarf
Kytta Rheumasalbe bei Bedarf
Venostasin Salbe bei Bedarf

Status:

BD 140/68 mmHg, Puls 92 regelmässig, SO2 97%,
Temperatur 36.8°C,
Gewicht 55 kg,
Grösse 153 cm, BMI 23kg/m2
Herz-, Lungen- und Abdomenuntersuchung bland.

Labor:

HbA1c 12.3%, Plasmaglucose 17 mmol/l, Kreatinin 58 µmol/l, eGFR CKD-EPI 96ml/min
HDL-C 1.3 mM, TG: 1.1 mM, LDL-C 1.8 mM, TC 3.0 mM
Ketokörper im Urin: ++
Ferritin und Transferrinsättigung normwertig
normale Pankreas-1-Elastase im Stuhl.

Fragen:

1. Was wäre die beste Therapieoption?
A. Metformin
B. DPP4-Hemmer
C. SGLT2-Hemmer
D. Insulin
E. GLP1-Rezeptor Agonist

Richtige Antworten: C, D (Insulin ist nie falsch), E (Bei GLP-1 Rezeptor Agonist braucht es einen BMI > 28kg/m2)

2. Ist die Gabe eines SGLT-2 Hemmers wirklich das beste Vorgehen?

A. Nein, damit die Kassen bezahlen, muss der SGLT-2 Hemmer mit Metformin kombiniert werden.
B. Vor Einleitung der Therapie ist die erste und wichtigste Frage: Braucht die Patientin Insulin?
C. Bei einer so guten Nierenfunktion braucht es keinen SGLT-2 Hemmer, ein DPP-4 Hemmer wäre besser.
D. Therapie mit Metformin für 3-6 Monate. Nur wenn sich das HbA1c nicht senken lässt, Zugabe eines weiteren Medikamentes.

Beste Antwort B, A ist allerdings auch richtig. Nach neusten Empfehlungen ist eine frühe Kombinationstherapie von SGLT-2 Hemmern und GLP-1 RA mit Metformin empfohlen.

3. Welche Aussagen treffen zu (mehrere richtige Antworten möglich)

A. Normwertige Anti-GAD sind nicht vereinbar mit einem Diabetes mellitus Typ 1.
B. Erhöhte Ketonkörper im Urin sind beweisend für eine Ketoazidose.
C. Ein fehlendes metabolisches Syndrom mit Fehlen von viszeraler Adipositas, normalen Triglyzeriden und normalem HDL-C und Fehlen einer arteriellen Hypertonie spricht gegen einen Typ 2 Diabetes.
D. Ein Gewichtsverlust und ein hohes HbA1c ist typisch bei Insulinmangel.
E. Ein nüchtern gemessenes C-Peptid von 250 pmol/l spricht gegen einen absoluten Insulinmangel und gegen einen Typ 1 Diabetes.

Richtige Antworten: C und D

Diskussion:

Die Anamnese vom Gewichtsverlust, Polyurie und Polydipsie ist typisch für einen Insulinmangel. Bei der schlanken Patientin spricht das für ein absolutes Insulinsekretionsdefizit, weil keine periphere Insulinresistenz zu erwarten ist. Die erhöhten Ketonkörper im Urin repräsentieren das katabole Zustandsbild. Sie sind nicht spezifisch für eine Ketoazidose und können in allen Mangelernährungssituationen, auch bei kurzfristigem Fasten, erhöht sein wie in der aktuellen Situation. Das Fehlen eines metabolischen Syndroms (normale Lipide, normales Gewicht, normaler Blutdruck), der Gewichtsverlust und das hohe HbA1c sprechen für einen Typ 1 Diabetes. Eine Insulintherapie ist in dieser Situation die einzig richtige Option. Die Therapie mit einem SGLT-2-Hemmer in diesem Fall kann zu einer, typischerweise euglykämen, Ketoazidose führen.
Bezüglich dem Diabetes Typ besteht bei normalem Ferritin/Transferrinsättigung kein Hinweis auf eine Hämochromatose. Ohne Dyslipidämie ist eine periphere Insulinresistenz im Rahmen eines Diabetes mellitus Typ 2 unwahrscheinlich. Ohne gastrointestinale Symptome (Diarrhoe, Fettstühle etc.) und bei normwertiger Pankreas-1-Elastase im Stuhl ist ein pankreatopriver Diabetes ebenfalls unplausibel.
Zum biochemischen Nachweis eines Insulinmangels kann nüchtern ein C-Peptid zusammen mit der Glukose gemessen werden. Bei Werten < 0.3 nmol/l ist ein Mangel wahrscheinlich und bei einem Wert > 0.6 nmol/l eher ausgeschlossen. Bei einem HbA1c > 7.5% kann das C-Peptid erst nach Rekompensation beurteilt werden, weil hohe Plasmaglukosewerte zu glukotoxischer Hemmung der Insulinsekretion führen und dann falsch tiefe C-Peptid-Werte gemessen werden. Im geschilderten Fall wurde nach 3 Tagen Therapie mit Basis-Bolusinsulin-Therapie ein C-Peptid von < 0.1 nmol/l gemessen.
Zusammenfassend spricht alles für eine Neudiagnose eines Diabetes mellitus Typ 1, welcher in jedem Alter auftreten kann. Die im Verlauf deutlich erhöhten Anti-GAD-Antikörper beweisen die Diagnose. Normwertige Anti-GAD und übrige Diabetes mellitus Typ 1-Antikörper (Anti-IA2, Anti-ZnT8) schliessen einen Diabetes mellitus Typ 1 nicht aus, weil es auch Fälle von Typ 1 Diabetes gibt, welche keine positiven Antikörper haben (ca. 10%).

Prof. Dr. med.Roger Lehmann

UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zurich

Roger.Lehmann@usz.ch

Dr. med. Matthias Ernst

USZ Zürich

matthias.ernst@usz.ch

RL: Teilnahme an Advisory Boards und Referentenhonorare von Novo
Nordisk, Sanofi, MSD, Boehringer Ingelheim, Servier und Astra Zeneca.
ME: Reise- und Kongressspesen von Novo Nordisk, Eli Lilly und Ipsen.

Die erste Frage hinsichtlich Therapie eines neu diagnostizierten Diabetes mellitus: Benötigt der Patient Insulin? Bei schlanken Patienten mit Gewichtsverlust, Polyurie und Polydipsie und bei einem HbA1c >10% ist Insulin die Therapie der ersten Wahl. Grundsätzlich ist Insulin als erster therapeutischer Schritt nie falsch. Danach besteht genug Zeit für die Abklärung des Diabetestyps und entsprechend optimal angepasste Therapie.

20. Dezember 2019

Prävention broncho-pulmonaler Infektionen

Die meisten Atemwegsinfektionen in der nasskalten Jahreszeit bei Gesunden sind virale Infekte (u.a. Rhino- und RS Viren). Antibiotika-Gabe darum nur bei nachgewiesenem bakteriellem Infekt (Pneumonie, hohes CRP). Ein zu früher Einsatz von Antibiotika fördert Resistenzen und schädigt die bakterielle Normalflora.

Die allgemeinen Massnahmen zur Vermeidung solcher Infekte sind in der Tab. 1 zusammengefasst. Bei Kranken und älteren Personen werden zusätzliche Massnahmen gemäss Tab. 2 empfohlen. Der Sinn von Behandlungen zur Stimulierung des Immunsystems zur Vorbeugung von winterlichen Atemwegsinfekten wurde kontrovers beurteilt.
Eine kürzlich publizierte Studie (1) hat den gegenwärtigen Stand des Wissens zusammengestellt (Tab. 4.)
Nur bei stark vermehrter Infekt-Anfälligkeit (Tab. 3) und hospitalisierten Patienten mit Pneumonie / Bronchitis werden Sputum-Kontrollen mit Resistenzprüfung durchgeführt resp. wird ein schneller Ausschluss einer bakteriellen Infektion angestrebt! Blutbild, CRP. Möglichst resistenzgerechte Antibiose!

Dr. med. Jürg Barandun

LungenZentrum Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Der Autor hat in Zusammenhang mit dem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

1. Germann, M et al: Immunstimulation zur Prävention und Therapie von akuten Luftwegsinfektionen: Primary and Hospital Care-Allg. Innere Medizin 2019;19:345-349

20. Dezember 2019

Hot Topics rund ums Impfen

Hygiene, antimikrobielle Medikamente und Impfungen haben seit dem Jahre 1900 zu einem massiven Rückgang der Sterblichkeit an Infektionen geführt. Der Schutz durch Impfungen gilt nicht nur dem Individuum, sondern auch der gesamten Bevölkerung. Zum Schutz von immunsupprimierten Patienten gehört auch die Impfung der diese umgebenden Personen (u.a. Influenza). Dieses Thema stiess an der SGAIM Herbsttagung auf grosses Interesse der Zuhörer.

Von den 10 Haupt-Todesursachen im Jahre 2019 waren 6 infektiologische Themen: Globale Influenza Pandemie, antimikrobielle Resistenz, Ebola und andere hochgefährliche Krankheitserreger, Impfzögern, Dengue-Fieber und HIV, stellte Prof. Dr. med. Annelies Zinkernagel, Zürich fest.
Hygiene, antimikrobielle Medikamente und Impfungen haben seit dem Jahre 1900 zu einem massiven Rückgang der Sterblichkeit infolge von Infektionen geführt. Der Schutz durch Impfungen gilt nicht nur dem Individuum, sondern auch der gesamten Bevölkerung. Zum Schutz immunsupprimierter Patienten gehört u.a. auch die Impfung gegen Influenza der sie umgebenden Personen.

Schweizer Impfplan 2019:

4 Empfehlungskategorien
1. Routineimpfungen: alle Personen in der Schweiz
Unerlässlich für die individuelle und die öffentliche Gesundheit
DTPa, Hib, IPV, MMR, HB und dT
2. Empfohlene ergänzende Impfungen: optimaler individueller Schutz

3. Empfohlene Impfungen für Risikogruppen: spezifischer Schutz für Personen mit besonderen Risiken

Beruflich Exponierte: HB, Varizellen, Zeckenencephalitis, Tollwut
Reisende: Gelbfieber, HA, Meningokokken, Tollwut
Patienten mit besonderem Risiko für invasive Infektionen und Komplikationen

4. Impfungen ohne Empfehlungen

Patienten mit besonderem Risiko für invasive Infektionen

Physiologisch: Schwangerschaft, Altersextreme: Frühgeborene und Senioren
(+ bekapselte Bakterien: Kinder < 2 Jahre, siehe Impfplan)
Pathologisch Angeborene oder erworbene Immundefekte, medikamentöse Immunsuppression (Onkologika, Transplantationen, Immunsuppressiva – Biologicals)
Asplenie (anatomisch oder funktionell)
Chronische Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für invasive oder kompliziert verlaufende Infektionen. Der Impfschutz von Risikopersonen ist nur begrenzt möglich: deshalb zusätzlich Cocoon Strategy, d.h.
Eltern/Partner: Influenza, Varizellen, MMR, Pertussis
Kinder/Geschwister: Influenza, Varizellen, MMR, dTPa, Hib, PCV13
Gesundheitspersonal: Varizellen, Influenza, MMR, Pertussis
Der Schweizerische Impfplan 2018 ist in der Tabelle 1 wiedergegeben.

Schweizerischer Impfplan 2019: Kostenübernahme / Indikationen

Routineimpfungen – alle Personen in der Schweiz
wird von obligatorischer Krankenversicherung übernommen (abzüglich Selbstbehalt und Franchise)
SUVA übernimmt die Kosten für eine dTpa-Impfung bei post-expositioneller Impfung nach Unfall
HPV-Impfung: Basisimpfung von Mädchen und jungen Frauen wird ohne Kostenfolge und von der Franchise befreit übernommen. Ergänzende

Impfungen gegen HPV werden im Rahmen von kantonalen Programmen für Frauen im Alter von 20-26 Jahren und Jungen/Männern im Alter von 11-26 Jahren von der OKP und von der Franchise befreit übernommen, sofern die erste Impfung des Impfschemas vor dem 27. Geburtstag gegeben wird.
Ergänzende Impfung gegen Meningokokken: Seit dem 1. März 2019 werden die Kosten für die ergänzende Impfung der Meningokokken-Serogruppen A, C, W, Y im Rahmen der zugelassenen Altersfenster durch die obligatorische Krankenversicherung übernommen (abzüglich Selbstbehalt und Franchise).

Kinder im Alter von 2 Jahren: 1 Dosis (Nachholimpfung bis zum 5. Geburtstag)
Jugendliche im Alter von 11-15 Jahren: 1 Dosis (Nachholimpfung bis zum 20. Geburtstag)

FSME: Die Kosten für die FSME-Impfung bei Personen, die in Gebieten mit Impfempfehlung wohnen oder sich zeitweise dort aufhalten (ohne untere Zeitlimite für den Aufenthalt), werden bei ärztlicher Verordnung durch die obligatorische Krankenversicherung bzw. bei beruflicher Exposition durch den Arbeitgeber vergütet.
Herpes Zoster: Die empfohlene ergänzende Impfung gegen Herpes Zoster wird durch die OKP nicht vergütet.

Hepatitis-A-Impfung

für Personen mit erhöhtem Expositions- oder Komplikationsrisiko – zur primären Prävention ab dem Alter von 1 Jahr bei folgenden Personen indiziert:
1. Personen mit einer chronischen Lebererkrankung
2. Reisende in Ländern mit mittlerer und hoher Endemizität
3. Kinder aus Ländern mit mittlerer bis hoher Endemizität, die in der Schweiz leben und für einen vorübergehenden Aufenthalt in ihr Herkunftsland reisen.
4. Drogenkonsumierende
5. Männer mit sexuellen Kontakten zu Männern
6. Personen mit engem beruflichen Kontakt zu Drogenkonsumierenden
7. Personen mit engem beruflichem Kontakt zu Personen aus Ländern mit hoher Endemizität
8. Kanalisationsarbeiter und Angestellte in Kläranlagen
9. Laborpersonal, das mit Hepatitis-A-Viren arbeitet
Die Kosten der Impfung werden im Rahmen der obligatorischen Krankenpflegeversicherung bei allen oben angeführten Personen mit erhöhtem Hepatitis-A-Risiko übernommen (inkl. postexpositioneller Impfung innert 7 Tagen). Dies gilt nicht für Reisende oder berufliche Indikation.

Impfung gegen humane Papillomaviren (HPV)

(Auch Knaben impfen).
Alle Mädchen + Knaben 11-14 Jahre, 2 Dosen: 0,6 Monate
Mädchen, Frauen + Knaben, Männer 15 bis 25 Jahre, 3 Dosen, Schema 0 – 1-2 – 6 Monate
Impfstoff 4-valent( Gardasil®): alle.
Ab 2019 ersetzt durch Gardasil® 9.
Natürliche HPV-Infektion: Serokonversion bei 54-60% der Frauen, bei 7-10% der Männer. Niedrige Antikörpertiter. Partielle Protektion gegen Reinfektion bei Frauen, keine Protektion bei Männern, aber beinahe 100% Serokonversion nach HPV-Impfung bei beiden Geschlechtern.

Warum sind Impfstoffe «besser» als die Natur?

Bei der natürlichen Infektion entsteht keine Virämie, schlechter Zugang des Virus zu den Lymphknoten.
Die HPV-Vakzinen werden intramuskulär appliziert, schneller Zugang der Virus-ähnlichen Partikel zu den Blutgefässen und den lokalen Lymphknoten. Virus-ähnliche Partikel sind sehr immunogen, weisen viele neutralisierende Epitope auf (mehr als das native Virion), induzieren gute T-Helferzellantwort für B-Zellen, sind wichtig für robuste Antikörper und B-Memory-Zellantwort. Der markante Rückgang der genitalen Warzen bei Frauen in Australien zwischen 2000 und 2011 ist vermutlich auf das HPV-Impfprogramm zurückzuführen. In Grossbritannien wurde auch bei den zervikalen intraepithelialen Neoplasien ein Rückgang als Folge der HPV-Impfung festgestellt.
Die Neuerungen bei der HPV-Impfung im Impfplan 2019 umfassen den Ersatz des bivalenten durch den quadrivalenten Impfstoff (Gardasil®9); dadurch entsteht zusätzlicher Schutz gegen 5 onkogene HPV-Typen. Das Impfschema bleibt unverändert für Mädchen und Jungen, keine Nachholimpfungen. Voraussetzung für Kostenübernahme durch OKP ist die Impfung im Rahmen der kantonalen HPV-Impfprogramme.

Meningokokken

Invasive Meningokokken-Infektionen in der Schweiz, Inzidenz nach Serogruppen 2008-2017:
15% sind asymptomatische Träger; 2008 B: 28%, C: 28%, W 2%; 2017: B 18%, C 16%, W 42%,Y 20%.

Neue Impfempfehlungen 2018 für Meningokokken:

Bisherige Empfehlungen gegen invasive Meningokokken-Erkrankungen (IME):
12-15 Monate: 1 Dosis MCV-C; catch up bis zum 5. Geburtstag
11-15 Jahre: 1 Dosis MCV-C; catch up bis zum 20. Geburtstag
Risikogruppenempfehlung (Risiko einer invasiven Infektion bzw. Expositionsrisiko)
2-11 Monate 3 Dosen MCV-C; Booster MCV-ACWY alle 5 Jahre bei fortbestehendem Risiko
≥12 Monate: 2 Dosen MCV-ACWY (Immundefizienz)
1 Dosis MCV-ACWY (Exposition, z.B. Reisen, Arbeit im Labor)
Booster alle 5 Jahre bei fortbestehendem Risiko
Rekruten 1 Dosis MCV-C
Aktualisierte Empfehlungen gegen IME
Ergänzende Impfempfehlung (gesunde Individuen ohne Risiko)
24 Monate: 1 Dosis MCV ACWY catch-up bis zum 5. Geburtstag
11-15 Jahre : 1 Dosis MCV-ACWY; catch-up bis zum 20. Geburtstag
Risikoempfehlung (Risiko einer invasiven Infektion bzw. Expositionsrisiko)
2-11 Monate: 4 Dosen MCV-ACWY (2 – 3 – 4 – 12 Monate). Booster alle 5 Jahre bei fortbestehendem Risiko.
≥ 12 Monate: 2 Dosen MCV-ACWY (Immundefizienz, Intervall 4-8 Wochen)
1 Dosis MCV-ACWY (Exposition, z.B. Reise, Arbeit im Labor)
Booster alle 5 Jahre bei fortbestehendem Risiko
Rekruten: 1 Dosis MCV-ACWY

Masernimpfung: der Zeitpunkt spielt eine Rolle

Das Masern-Virus ist einer der am stärksten ansteckenden Krankheitserreger des Menschen. In einer 100% anfälligen Population führt ein einziger Fall von Masern zu 12 bis 18 sekundären Fällen, im Durchschnitt. Die Impfung ist deshalb von zentraler Bedeutung bei der Bekämpfung dieser Krankheit. Der Nestschutz gegen Masern besteht während den ersten 6 Monaten. Die Impfungen erfolgen im Alter von 13 und 25 Monaten. 61% der ½- bis 2-Jährigen und 49% der ½- bis 3-Jährigen sind also nicht geschützt. Schutz durch 2 dokumentierte MMR-Impfungen, Impfstatus kontrollieren, Impflücken schliessen (alle jünger als 1963). Die Empfehlung durch den Arzt spielt eine Schlüsselrolle!

Schweizer Impfplan 2019: Booster

Polio: Weiterhin wird alle 10 Jahre eine IPV-Auffrischimpfung für Personen mit Kontakt zu zirkulierenden Polioviren empfohlen (z.B. Reisende, Laborpersonal).
Diphtherie und Tetanus: Auffrischimpfungen bei Erwachsenen von 25-64 Jahren mit zuvor vollständiger Grundimmunisierung in einem Intervall von 20 Jahren. Bei Immuninsuffizienz und > 65 Jahren beträgt das Intervall zwischen den dT-Impungen 10 Jahre.
FSME: Die Impfung wird allen Erwachsenen und Kindern (im Allgemeinen ab 6 Jahren) empfohlen, die in einem schon bekannten Gebit mit FSME-Impfempfehlung wohnen oder sich zeitweise dort aufhalten.
Impfschema: 3 Dosen zu den Zeitpunkten 0, 1und 6 Monate für FSME-Immun CC®; 0, 1 und 10 Monate für Encepur®. Auffrischimpfungen alle 10 Jahre empfohlen, die Notwendigkeit von häufigeren Auffrischimpfungen ist nicht belegt.

Quelle: SGAIM-Herbstkongress, St. Gallen, 20.09.2019

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

20. Dezember 201920. Dezember 2019

Chiesa San Bernardo

Wie lässt sich erklären, dass sich hoch über Monte Carasso auf 800 Metern Höhe und verloren im Wald eine kleine Kirche findet, deren Innenwände mit Fresken des späten Mittelalters, der Renaissance sowie des Barocks geschmückt sind? Es ist heute nicht mehr augenfällig, aber die Piano di Magadino war bis zur grossen Gewässerkorrektur im Bereich des Unterlaufs des Ticino, die Ende des 19. Jahrhunderts begonnen wurde, eine von Malaria und regelmässigen Überflutungen heimgesuchte Sumpflandschaft. Während der Hochwasserkatastrophe von 1868 dehnte sich der Lago Maggiore noch bis nach Giubiasco aus. Zudem bildete sich hinter dem Schwemmkegel von Sementina und Monte Carasso ein weiterer See, der bis weit hinter Bellinzona in die Riviera reichte. Damals waren allein in der kaum besiedelten Piano di Magadino fast 450 Gebäude von der Flut betroffen, heute wären es, ohne die getroffenen Schutzmassnahmen rund 4000 Gebäude (1).
Aus diesen Gründen beschränkte sich zu früheren Zeiten das Siedlungsgebiet im Bereich der Piano di Magadino auf erhöhte Lagen am Rande der Ebene und zogen sich die Dörfer so weit die nach Süden ausgerichteten Talhänge hinauf, als dies die Landwirtschaft erlaubte. In der Siedlung Curzútt, zu der die Kirche San Bernardo gehört und die heute den Charakter eines Maiensässes hat, lebten ursprünglich über das ganze Jahr zwischen 700 bis 900 Personen. In den umliegenden Wäldern sind die zahlreichen Terrassen und Ruinen für das aufmerksame Auge noch immer gut zu erkennen.

Die zwischen dem 11. und 12. Jahrhundert entstandene Kirche ist San Bernardo geweiht und erfuhr bis zum Beginn des 17. Jahrhunderts mehrere Um- und Anbauten (Abb. 1). Die ältesten Fresken, wie die Madonna del latte und der Christophorus an der südlichen Aussenwand stammen aus der zweiten Hälfte des 13. Jahrhunderts, die Darstellungen an der ursprünglichen Nordwand mit der Anbetung der drei Könige, der Kreuzigungsszene und dem Monatszyklus darunter aus der ersten Hälfte des 15. Jahrhunderts. Die Fresken, die nach der Kirchenerweiterung in der zweiten Hälfte des 15. Jahrhunderts entstanden, werden der berühmten Malerdynastie der Seregnesi aus Lugano zugeschrieben. Dazu gehört auch die bewegende Darstellung des letzten Abendmahls. Die jüngsten Fresken aus der Renaissance und dem Barock entstanden im Bereich der letzten Umbauten, also in der San Nicolao gewidmeten Kapelle auf der Südseite sowie im Chor im Osten (Abb. 2) (2).

Abb. 2 Ausschnitte der Freskenzyklen an der Südwand (diese Seite) und an der Nordwand (nächste Seite oben) von San Bernardo

In Erwartung dieser Bilderpracht fällt der stotzige und treppenreiche, dafür kurze Aufstieg nach Curzútt leicht. Wir starten in Monte Carasso beim ehemaligen Kloster der Augustinerinnen, das in der Mitte des letzten Jahrhunderts geschlossen wurde und danach langsam zerfiel. In den 80er Jahren wurden die Klostergebäude vom Architekten Luigi Snozzi zu einem modernen kommunalen Zentrum umgestaltet. Diese Neuinterpretation des traditonellen dörflichen Rahmens fand weit über die Landesgrenzen hinaus Anerkennung und wurde 1993 mit dem Wakker- und Prince of Wales-Preis ausgezeichnet. Neben dem Eingang der Kirche prangt neben anderen Fresken eine mächtige Darstellung des Christophorus. Die Legende besagt: Wer am Morgen dem Christophorus begegnet, der kann über den Tag eines sicheren Geleits gewiss sein. Wir wenden uns gegen Norden, überschreiten die Kantonsstrasse und folgen der Gasse in Richtung der von weitem sichtbaren, auf einem Felsen über dem Dorf stehenden Kirche SS. Trinita. Dort beginnt der alte befestigte Bergweg nach Curzútt und San Bernardo hinauf. Am Fuss des Kirchfelsens stossen wir auf die mächtige Talsprerre, die früher die gesamte Ebene bis hinüber zu den drei grossen Festungen von Bellinzona gegen Süden abriegelte. Wir folgen dem alten Saumweg nach San Bernardo bis zu den letzten Reben beim Weiler Lòri und überqueren dabei dreimal ein Fahrsträsschen. Beim Wasserreservoir biegen wir nach Osten ab und steigen über Tizott zum Corte di Fondo, also zum unteren Teil von Curzútt auf. Hier besteht die Möglichkeit zur Einkehr im Ristorante Ostello Curzútt, das in vorbildlich renovierten alten Häusern auch die Möglichkeit zum Übernachten in Vier- und Achtbettzimmern anbietet.
Der weitere Weg führt uns in Kürze gegen Westen zur Kirche San Bernardo. Der Schlüssel für die Kirche kann ausserhalb der Öffnungszeiten im Ristorante Curzútt bezogen werden. Bergwärts der Kirche stehen das alte Pfarr- und Beinhaus. Für Friedhöfe wurde in früheren Zeiten nur wenig Boden geopfert, weshalb regelmässig alte Gräber für neue aufgelöst werden mussten. Die Knochen der Toten wurden in Beinhäusern untergebracht, im vorliegenden Fall in der darunter liegenden Grabkammer, die mit einer runden Steinplatte geöffnet werden kann.
Nach dem Bilderreigen der Kirche erwartet uns der mässige Aufstieg durch jungen Wald zum sogenannten Ponte tibetano, eine neu konstruierte Hängebrücke, die das Valle di Sementina in luftigen 180 Metern Höhe überspannt (Abb. 3).

Abb.3 Ponte tibetano,
eine moderne und sichere Stahlkonstruktion

Auf der gegenüberliegenden Talseite erreichen wir die Ruinen von Selvatico und nach kurzem Anstieg die Hangschulter der Monti di Bassi. Hier zweigt talwärts der steile und erneut mit Treppen gespickte Pfad nach Sementina ab. Über dem Dorf stossen wir erneut auf Festungswerke der ehemaligen Talsperre und einen der Fortini della fame, die General Dufour als Infanteriewerke vor allem östlich von Camorino am Eingang des Valle Morobbia errichten liess. Sie heissen Hungertürme, weil ihr Bau zur Beschäftigung der darbenden Bevölkerung und zur Vermeidung weiterer Auswanderungswellen genutzt wurde. Die Brücke über die Sementina bringt uns nach Monte Carasso und den Ausgangspunkt unserer an Eindrücken reichen Rundwanderung zurück (Abb. 4).

Prof. Dr. med. dent. Christian E. Besimo

Riedstrasse 9
6430 Schwyz

christian.besimo@bluewin.ch

1. Brönnimann S et al.: Das Hochwasser, das die Schweiz veränderte. Ursachen, Folgen und Lehren für die Zukunft. Geographica Bernensia, G94, Geographisches Institut der Universität Bern 2018.
2. La chiesa di San Bernardo a Monte Carasso. www.parrochia-monte carasso.ch/documents/prospettoChiesaSanBernardo.pdf.

19. Dezember 2019

Olaparib bei BRCA1-mutiertem metastasierendem Pankreaskarzinom

Golan T et al. Maintenance olaparib for germline BRCA1-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2019; 381: 317

Zusammenfassung: die Phase III-Studie rekrutierte Patienten mit konstitutioneller BRCA1-Mutation und metastasiertem Pankreaskarzinom, die auf eine palliative Erstlinientherapie mit einer platinhaltigen Chemotherapie angesprochen hatten. Eine Erhaltungstherapie mit Olaparib (à 600 mg täglich) erzielte eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens PFS im Vergleich zum Kontrollarm (7.4 Monate versus 3.8 Monate). Gesamtüberleben und Lebensqualität zeigten keine Verbesserung.

Tumor-DNA als Marker für Rezidivrisiko beim Kolon-CA

Tie J et al. Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3616

Zusammenfassung: bei Patienten mit Stadium III Kolonkarzinom wurde nach Chirurgie und nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie quantitativ zirkulierende Tumor-DNA im Serum bestimmt. Patienten, die nach Chirurgie bzw. nach Chemotherapie immer noch zirkulierende Tumor-DNA aufwiesen, hatten gemessen am rückfallfreien Intervall eine deutlich schlechtere Prognose.

Wirkung von Komödienfilmen bei postoperativen Tumorpatienten

Saritas S et al. The effect of comedy films on postoperative pain and anxiety in surgical oncology patients. Complement Med Res 2019; 26: 231.

Zusammenfassung: In dieser kleinen randomisierten Studie wurden türkische Tumorpatienten, die einem chirurgischen Eingriff unterzogen worden waren, randomisiert in eine Gruppe, die sich kurze lustige Videos aus alten türkischen Komödien ansehen durfte, und in eine Gruppe, die diese Gelegenheit nicht erhielt. Der primäre Endpunkt war Lebensqualität, gemessen mit postoperativen Schmerz-Skalen und anderen «assessment tools». Die Video-Gruppe schnitt dabei etwas besser ab.

Konzepte und Grundlagen der personalisierten Krebsmedizin

Yurkovich JT et al. A systems approach to clinical oncology uses deep phenotyping to deliver personalised care. Nat Rev Clin Oncol 2019. doi: 10.1038/s41571-019-0273-6.

Zusammenfassung: Die Integration des «molecular profiling» von Krebsgewebe mit tiefem, longitudinalem Profiling des physiologischen Zustands eines Individuums («tiefe Phänotypisierung») ist der Schlüssel zum Verständnis der Prävention, der Initiierung, der Progression und des Ansprechens auf die Behandlung von Krebs. Systembiologische Ansätze können einen beispiellosen Fundus an Daten für die Früherkennung von Krankheitsverläufen, die Vorhersage von therapeutischen Reaktionen und klinischen Ergebnissen sowie für das Design personalisierter Behandlungen liefern.

Prof. em. Dr. med. Martin Fey

Bern

martin.fey@insel.ch

Beratungsmandat bei Nestlé Health Sciences, Epalinges, Aktien von Novartis, Roche und Johnson & Johnson