Der diesjährige ESMO-Kongress war ein Feuerwerk an spannenden neuen Daten. Dabei wurde eine Vielzahl von interessanten und lang erwarteten Daten über gastrointestinale Malignome präsentiert. Hier stellen wir Ihnen drei hochrelevante Studien vor.

Hepatozelluläres Karzinom – CheckMate-459

Bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom bestehen die Erstlinienbehandlungsoptionen in der VEGF-gerichteten Tyrosinkinase-Inhibition (TKI) mit Sorafenib oder Lenvatinib (1). Die Immuncheckpoint-Blockade zeigte in einer Phase I/II-Studie vielversprechende Ergebnisse (2). Allerdings wurden Immuntherapie und TKI-Therapie nie in einer Phase-III-Studie verglichen, was das Ziel der CheckMate 459-Studie war (LBA38_PR, Ann. Oncol. 2019;30: suppl 5). 743 Patienten mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem HCC wurden randomisiert auf Nivolumab oder Sorafenib. Leider zeigte sich der primäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) nicht signifikant unterschiedlich (16,4 vs. 14,7; HR  0,95; p = 0,075). Für Nivolumab wurde eine objektive Ansprechrate (ORR) von 15% gegenüber 7% mit Sorafenib beobachtet. Bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (≥ 1%) stieg die ORR auf 28% (20 Patienten) mit Nivoumab gegenüber 9% in der Sorafenib-Gruppe. Die Analyse von Sicherheit und Lebensqualität favorisierte ebenfalls die Nivolumab-Gruppe mit der bekannt niedrigen Grad 3/4-Toxizitätsrate. Obwohl das Gesamtüberleben gegenüber Sorafenib nicht überlegen war, zeigte Nivolumab klinisch bedeutende Ansprechraten und Langzeitüberleben mit einem günstigen Sicherheitsprofil. Wegen der späteren Trennung der Überlebenskurven, Nivolumab begünstigend, sollten die endgültigen OS-Ergebnisse nach langem Follow-up bewertet werden. Zwischenzeitlich wurden die Ergebnisse der IMbrave 150-Studie (Atezolizumab/Bevazizumab vs. Sorafenib; Phase III) in einer Pressemitteilung veröffentlicht, in der der IO-Arm als überlegen bezüglich OS und PFS bezeichnet wurde (3).

Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom – NEOLAP

Die Mehrheit der Patienten mit neu diagnostiziertem, duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) befindet sich in einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium. Die Konversion von Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem PDAC, die eine intensive Induktionstherapie erhielten, hat gezeigt, dass diese das Gesamtüberleben verbessert. Die deutsche, multizentrische, Phase II NEOLAP-Studie (#6710) verglich die Induktionschemotherapie mit Gemcitabin/Nab-Paclitaxel (G/nP) mit der sequentiellen Therapie mit G/nP und FOLFIRINOX. 168 Patienten mit lokal fortgeschrittenem PDAC wurden randomisiert auf 4 Zyklen G/nP vs. 2 Zyklen G/nP und 4 Zyklen FOLFIRINOX, gefolgt in beiden Armen von Resektion und 3 weiteren Zyklen G/nP. Aufgrund der geringen Stichprobengrösse wurde weder in der Resektionsrate (primärer Endpunkt; 45,0 vs. 30,6%, p =v0,135) noch bei OS und PFS (sekundäre Endpunkte) ein signifikanter Unterschied festgestellt. Der 15%ige Unterschied in der Resektionsrate führt jedoch zu einem klinisch bedeutsamen Nutzen der intensiven Induktionstherapie mit G/nP gefolgt von FOLFIRINOX. Darüber hinaus war das Studiendesign dieser kleinen randomisierten Studie leider suboptimal; eine Randomisierung der Induktionschemotherapie mit FOLFIRINOX vs. G/nP wäre sinnvoller gewesen. Insgesamt scheint FOLFIRINOX bei lokal fortgeschrittenem PDAC als Induktionschemotherapie aktiver zu sein. Tatsächlich haben grosse Kohortenstudien in diesem Zusammenhang Resektionsraten von bis zu 60% gezeigt (4).

Metastasierendes kolorektales Karzinom (mCRC) – BEACON

Das BRAF V600E mutierte mCRC stellt einen sehr aggressiven Phänotyp mit schlechter Prognose bei etwa 10% der mCRC-Patienten dar (5). Es besteht daher ein hoher Bedarf an einer zielgerichteten Therapie nach Scheitern der Erstlinienchemotherapie. Die BEACON-Studie (Phase 3, # LBA32) verglich zwei gezielte Therapieschemata bestehend aus Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab (Triplet) oder Encorafenib und Cetuximab (Doublet) gegenüber der Standardchemotherapie plus Cetuximab. 665 zuvor behandelte mCRC-Patienten wurden eingeschlossen. Beide zielgerichteten Chemotherapie-Behandlungsarme zeigten signifikante Verbesserungen bei ORR (primärer Endpunkt; 35% (Triplet) und 29% (Doublet) vs. 7%, p< 0,0001) und Gesamtüberleben (9,0 (Triplet), 8,4 (Doublet) vs. 5,4 Monate, HR 0,52, p< 0,001). Ein Vergleich zwischen den beiden TKI-Armen war bei dieser frühen Zwischenanalyse nicht möglich. Alle drei Arme erwiesen sich als sicher mit tolerierbaren Raten von Grad 3-Toxizität, die im Triplet-Arm jedoch höher waren als im Doublet-Arm. Aufgrund dieser positiven Ergebnisse sollte die gezielte Doublet- oder Triplet-Therapie als neuer Behandlungsstandard in der beschriebenen Patientengruppe angesehen werden.

CheckMate-227 Studie (1,2)

Die Phase-III-Studie CheckMate-227 hat Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ohne vorherige Behandlung eingeschlossen. Part 1 der CheckMate-227-Studie bestand aus 2 Kohorten: Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥1% (Part 1a) sowie solche mit einer PD- L1 Expression von < 1% (Part 1b). In Part 1a wurden die Patienten 1:1:1 in die folgenden Therapiearme randomisiert: Nivolumab plus niedrig dosiertes Ipilimumab (1mg/kg 6-wöchentlich), Nivolumab-Monotherapie (3 mg/ kg 2-wöchentlich) oder eine platinbasierte Chemotherapie. In Part 1b wurden die Patienten 1:1:1 einem Arm mit Nivolumab plus Ipilimumab, einer Chemotherapie oder einer kombinierten Immuno-Chemotherapie mit Nivolumab plus Chemotherapie zugeordnet. Die beiden unabhängigen primären Endpunkte der Studie verglichen Nivolumab plus Ipilimumab mit Chemotherapie im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben in der Population mit hoher Tumormutationslast (TMB ≥ 10 Mutationen pro Megabase) (diese Ergebnisse wurden bereits publiziert (3)) und das Gesamtüberleben in der Population mit einer PD-L1 Expression von ≥ 1%. Am diesjährigen ESMO Kongress wurde nun der letztgenannte Endpunkt vorgestellt. In der Population mit einer PD-L1 Expression von ≥ 1% konnte ein signifikant verlängertes medianes Überleben mit Nivolumab und Ipilimumab gegenüber der Chemotherapie gezeigt werden (17,1 vs. 14,9 Monate; HR 0,79; 95% CI, 0,65-0,96; p = 0,007). Das mediane Überleben einer alleinigen Nivolumab-Therapie betrug 15,7 Monate. In der PD-L1 negativen Kohorte (Part 1b) steigerte die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab das mediane Überleben von 12,2 Monaten (Chemotherapie) auf 17,2 Monate. In einer explorativen Subgruppenanalyse wurde der prädiktive Wert der Tumormutationslast auf die Immuntherapie (Nivolumab plus Ipilimumab) gegenüber der Chemotherapie untersucht. Interessanterweise zeigte sich die Tumormutationslast (cut-off ≥10 Mutationen pro Megabase) als kein guter prädiktiver Faktor.

Fazit: Nivolumab plus Ipilimumab ist eine neue Erstlinientherapie-Option für das metastasierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom. Der Stellenwert dieser Therapie im Kontext der kombinierten Immuno-Chemotherapie muss jedoch noch definiert werden.

FLAURA Studie (4)

In die Phase-III-FLAURA Studie wurden Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit einer sensibilisierenden EGFR-Mutation (Exon 19 Deletion oder L858R Mutation) eingeschlossen. Patienten wurden 1:1 in einen Osimertinib-Arm oder einen Standard-Therapie-Arm (Erlotinib oder Gefitinib) randomisiert. Ein Cross-Over vom Standard-Therapie- in den Osimertinib-Arm war bei Progression und Nachweis einer T790M Mutation erlaubt. Als primärer Endpunkt der Studie wurde das Progressions-freie Überleben (PFS) definiert. Wie bereits publiziert (5) wurde das mediane PFS mit Osimertinib gegenüber der Vergleichsgruppe signifikant verbessert (Mediane PFS 18,9 vs. 10,2 Monate). Auch das Ansprechen (80% vs. 76%) und die mediane Ansprechzeit (17,2 vs. 8,5 Monate) waren in der Osimertinib-Gruppe deutlich höher. Am diesjährigen ESMO Kongress wurden nun die Daten zum Gesamtüberleben (OS) präsentiert. Das mittlere OS im Osimertinib-Arm betrug 38,6 Monate im Vergleich zu 31,8 Monaten im Standard-Therapie-Arm (HR 0,799; 95% CI, 0,647-0,997; p = 0,0462). Die Zeit bis zur Zweitlinien-Therapie wurde mit Osimertinib signifikant verlängert (25,4 vs. 13,7 Monate). Ein Cross-Over zu Osimertinib erfolgte bei 30% der Patienten. 30% aller Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten keine weiteren Anti-Tumor Therapien nach Progression.

Fazit: Osimertinib ist die neue Erstlinien-Therapie der Wahl für Patienten mit einem metastasierten NSCLC mit einer sensibilisierenden EGFR-Mutation.

PROMISE-meso Studie (6)

Die Phase-III-Studie PROMISE-meso hat Patienten mit einem malignen Pleuramesotheliom und einem Rezidiv nach einer platinbasierten Chemotherapie eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten den PD-1 Inhibitor Pembrolizumab oder eine Chemotherapie der Wahl (Gemcitabine, Vinorelbine). Ein Cross-Over vom Chemotherapie- auf den Immuntherapie-Arm war erlaubt. Das PFS als primärer Endpunkt der Studie wurde verfehlt. Das mediane PFS mit Pembrolizumab betrug 2,5 Monate, verglichen mit 3,4 Monaten im Chemotherapie-Arm. Auch im OS zeigte sich kein signifikanter Unterschied (Medianes OS 10,7 mit Pembrolizumab vs. 11,7 Monate mit Chemotherapie). Es zeigte sich zwar eine höhere Ansprechrate unter Pembrolizumab (22% vs. 6%), diese liess sich aber leider nicht in ein verlängertes Therapieansprechen übersetzen (4,6 Monate vs. 11,2 Monate).

Fazit: Die Pembrolizumab-Monotherapie ist der Standard-Chemotherapie in der zweiten Therapielinie nicht überlegen.

Dank: Mein Dank gilt der SAKK, die mir die Teilnahme an der Young Oncology Academy ermöglicht hat. Ein spezieller Dank gebührt Prof. Miklos Pless und PD Dr. Sacha Rothschild für ihre Unterstützung und das Feedback während des Förderungsprogrammes.

Auf dem diesjährigen Jahreskongress der ESMO wurden viele interessante Studienergebnisse aus dem Bereich der urogenitalen Onkologie vorgestellt. Wir stellen hier vier Studien vor, die für die tägliche Praxis wichtig sind.
In der RADICALS-Studie wurde die Wirkung der adjuvanten Strahlentherapie mit derjenigen der frühen Salvage-Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie untersucht. Der primäre Endpunkt – das Metastasen-freie Überleben – wurde zwar noch nicht erreicht, die Ergebnisse zum biochemischen Rezidiv-freien Überleben wurden aber bereits vorgestellt. Patienten nach radikaler Prostatektomie (mit mindestens einem der folgenden Kriterien: pT3/4, Gleason Score 7-10, präoperatives PSA ≥ 10 ng/ml und/oder positiver Resektionsrand) mit einem postoperativen PSA-Abfall auf ≤ 0.2 ng/ml wurden zur adjuvanten oder frühen Salvage-Strahlentherapie (verabreicht bei konsekutivem PSA-Anstieg und PSA > 0.1 ng/ml) randomisiert. Von 1 396 rekrutierten Patienten hatte die Mehrheit ein lokal fortgeschrittenes Tumorstadium (pT3/4: 75%) und/oder einen positiven Resektionsrand (R1: 63%). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 5 Jahren wurde zwischen den beiden Studienarmen hinsichtlich des biochemischen Rezidiv-freien Überlebens kein Unterschied festgestellt (Hazard Ratio [HR]: 1.1 [95%-CI: 0.81-1.49]; p = 0.56). Im Salvage-Therapie Arm benötigten 63% der Patienten keine Bestrahlung. Diese vorläufigen Ergebnisse der RADICALS-Studie untermauern das Konzept einer frühen Salvage-Strahlentherapie, mit dem > 60% der Patienten eine Strahlentherapie erspart bleibt.
Die CARD Studie verglich in der Drittlinientherapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) die Behandlung mit Cabazitaxel gegenüber einer Therapie mit einem der neuartigen Hormontherapien (NHA: Abirateron oder Enzaltumid) (1). Patienten mit mCRPC, die mit Docetaxel vorbehandelt wurden und innerhalb von 12 Monaten unter einem NHA einen Progress zeigten, wurden zur Behandlung mit Cabazitaxel (n = 129) oder dem zuvor nicht verabreichten NHA (n = 126) randomisiert. Sowohl in der Cabazitaxel wie auch in der NHA-Gruppe wurden viele ältere Patienten eingeschlossen (medianes Alter ≥ 75 Jahre bei 35% respektive 27% der Patienten) und die Tumorprogressionsart war in 67% respektive 71% klinisch mit Schmerzen. Der primäre Endpunkt des radiologischen Progression-freien Überlebens zeigte sich in der Cabazitaxel-Gruppe mit einem Median von 8 Monaten (95%-CI: 5.7-9.2) im Vergleich zu 3.7 Monaten (95%-CI: 2.8-5.1) in der NHA-Gruppe deutlich und statistisch signifikant verbessert (HR: 0.54 [95%-CI: 0.40-0.73]; p< 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben (OS) konnte mit Cabazitaxel mit 13.6 vs. 11.0 Monaten im NHA-Arm ebenfalls statistisch signifikant verbessert werden (HR: 0.64 [95%-CI: 0.46-0.89]; p = 0,0078). Die Resultate der CARD-Studie sind somit practice changing und machen Cabazitaxel bei mCRPC-Patienten, welche nach Docetaxel und innerhalb von 12 Monaten unter einem NHA einen Progress aufweisen, zum neuen Drittlinienstandard.
In einer Phase II-Studie wurde bei mCRPC-Patienten mit Aberrationen im DNA-Reparaturmechanismusapparat bereits die Wirksamkeit einer PARP-Inhibitor Therapie aufgezeigt (2). Aufbauend auf dieser Vorkenntnis wurde in der Studie PROFOUND bei mCRPC-Patienten mit Aberrationen des homologen Rekombinationsreparaturmechanismus (HRR), welche unter der NHA-Therapie einen Progress aufwiesen, die Wirksamkeit des PARP-Inhibitors Olaparib mit derjenigen eines weiteren NHA verglichen. Die 632 rekrutierten Patienten wurden anhand der vorhandenen Genaberrationen in die Kohorte A (Veränderungen in BRCA1, BRCA2 oder ATM; n = 245) und Kohorte B (ein anderes Gen des HRR betroffen; n = 142) eingeteilt. Patienten aus beiden Kohorten wurden 2:1 zur Therapie mit Olaparib oder einem NHA (Abirateron oder Enzalutamid; Wahl des behandelnden Arztes) randomisiert. Alle Patienten waren mit einem NHA vorbehandelt, wobei 19% sowohl bereits Abirateron als auch Enzalutamid erhalten hatten. Zudem waren 65% mit Docetaxel, Cabazitaxel oder beidem vorbehandelt. In der Kohorte A wurde der primäre Endpunkt des radiologischen progressionsfreien Überlebens (rPFS) durch Olaparib mehr als verdoppelt (HR: 0.34 [95%-CI: 0.25-0.47]; p< 0,0001). Dieser rPFS-Vorteil kam bei Patienten der Kohorte A mit einer BRCA2-Mutation am stärksten zum Tragen. PROFOUND ist die erste positive Biomarker-selektierte Phase-III-Studie beim mCRPC und untermauert die Testung von HRR-Aberrationen bei Patienten, die unter einem NHA einen Progress aufweisen, um ein Ansprechen auf den PARP-Inhibitor Olaparib vorauszusagen.
In der Studie IMvigor130 wurden 1’213 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, welche für eine Platin-haltige Chemotherapie qualifizieren, aber noch keine Behandlung erhalten hatten, zum Goldstandard einer Platin/Gemcitabin-Chemotherapie, einer Monotherapie mit dem anti-PD-L1-Inhibitor Atezolizumab oder der Kombination von Platin/Gemcitabin und Atezolizuamb randomisiert. Nennenswerterweise erhielt ein beträchtlicher Anteil der Patienten Carboplatin anstelle von Cisplatin, obwohl deutlich mehr Patienten entsprechend den Galsky-Kriterien für Cisplatin qualifiziert hätten. Es ist unklar, welche Auswirkungen dieser Umstand auf die Studienergebnisse hat. Der primäre Endpunkt eines besseren PFS für die Kombinationsbehandlung vs. Chemotherapie war positiv (HR: 0.82 [95%-CI: 0.70-0.96]). In einer Interimsanalyse zeigte sich das OS für die Kombinationstherapie vs. Chemotherapie mit 16.0 vs. 13.4 Monaten numerisch verbessert, überschritt aber nicht die vordefinierte statistische Schwelle. Es wird eine längere Beobachtungszeit benötigt, um eine Aussage bezüglich eines möglichen Überlebensvorteils der Kombinationstherapie von Platin-haltiger Chemotherapie und Atezolizumab gegenüber dem jetzigen Goldstandard einer Platin-haltigen Chemotherapie machen zu können.