Arzneipflanzen als Vielstoffgemische mit äusserst breiten pharmakologischen Wirkstoffprofilen weisen in der Regel mehrere Wirkungen zugleich auf und wirken daher sowohl symptomatisch wie kausal. Gerade in der Dermatologie aber auch bei Beschwerden des Bewegungsapparates lassen sich topische Phytotherapeutika vielseitig und direkt am Wirkort einsetzen und können bei leichten bis mittelschweren Beschwerden oftmals als alleinige Therapie genügen; bei schwereren Beschwerdebildern können sie ergänzend zu einer bestehenden Therapie eingesetzt werden.

Pflanzliche Dermatika

Kamille: Starke antiphlogistische Wirkung

Für die experimentell und klinisch gut belegte starke antiphlogistische Wirkung von Kamille (Matricariae flos) ist insbesondere das im ätherischen Öl enthaltene α-Bisabolol sowie Chamazulen verantwortlich, dies über eine Hemmung der Cyclooxygenase und Lipoxygenase (1). Ferner liegen auch eine antibakterielle Wirkung insbesondere gegenüber grampositiven Keimen (Staphylococcus aureus, Streptokokken (2)) sowie wundheilungsfördernde Effekte vor, weshalb sie sich gut für die Behandlung von infizierten, nässenden Dermatitiden sowie Wunden eignet. Zur Anwendung kommen neben wässrigen Auszügen und Tees auch (verdünnte) standardisierte alkoholische Extrakte, beispielsweise für Auflagen oder Waschungen, oder aber verarbeitet z.B. in einer Crème (10-15%) oder in weisser Schüttelmixtur (2-5%). Zu beachten ist, dass alkoholische Extrakte wesentlich mehr ätherisches Öl enthalten als wässrige Extrakte, welche ihrerseits reichlich reizlindernde Schleimstoffe enthalten (1). Für eine möglichst umfassende Wirkung ist daher eine Kombination von Vorteil: Der wässrige Auszug (1-2 EL Kamillenblüten/150 ml kochendes Wasser) kann mit 5ml Kamillentinktur verstärkt werden. Auch das reine ätherische Öl kann zur Verstärkung dem alkoholischen Extrakt beigegeben werden, oder aber in halbfesten Zubereitungen verarbeitet werden (1-3%, alleine oder mit anderen ätherischen Ölen).
Das Allergierisiko ist entgegen landläufiger Meinung eher gering; mögliche Reaktionen sind meist auf Verunreinigungen mit Hundskamille zurückzuführen. Hundskamille enthält ein allergieauslösendes Sesquiterpenlakton, welches in der echten Kamille wenn dann nur in Spuren nachweisbar ist (1).

Atopische Dermatitis und Ekzeme: Ballonrebe und Nachtkerzenöl

Ebenfalls entzündungshemmend ist die Ballonrebe (Cardiospermum halicacabum), welche insbesondere bei atopischer Dermatitis und anderen Ekzemen zum Einsatz kommt; etwas ältere Studien belegen hier eine Wirksamkeit vergleichbar mit Hydrocortison (2, 3). Neben der Entzündungshemmung, vermutlich über eine Hemmung der Phospholipase A2 (1), weist die Ballonrebe auch juckreizlindernde und feuchtigkeitsspendende Eigenschaften auf. Angewendet wird die Ballonrebe als halbfeste Zubereitung bei leichten Schüben oder zur Intervalltherapie (2), entweder als Fertigpräparat oder rezeptiert als Magistralrezeptur.
Nachtkerzenöl (Oleum oenotherae) wird systemisch aber auch topisch bei atopischer Dermatitis eingesetzt. Sein hoher Gehalt an ϒ-Linolensäure wirkt über diverse Mechanismen entzündungshemmend und unterstützt den Aufbau der epidermalen Barriere; pur topisch aufgetragen wirkt es überdies sofort pflegend und rückfettend (2), es kann aber auch in Kombination mit Ballonrebe verarbeitet und als Basispflege angewendet werden (10-20%) (Rezeptur 1).

Gerbstoffdrogen bei nässenden und hochentzündlichen Hauterkrankungen

Die Gerbstoffe der Eichenrinde (Quercus cortex), der Zauber-nussblätter/-rinde (Hamamelidis folium/cortex) oder des etwas schwächeren Schwarztees (Camellia sinensis folium) wirken zusammenziehend, entzündungshemmend und abschwellend, juckreizstillend und je nach Gerbstoffgehalt auch antimikrobiell. Angewendet werden Gerbstoffdrogen als Waschungen oder Umschläge bei nässenden und hochentzündlichen Zuständen. Da die wasserlöslichen Gerbstoffe erst nach längerer Zeit extrahiert werden, muss auf eine genug lange Ziehzeit geachtet werden (2-3 EL Hamamelisblätter oder 3 TL Eichenrinde mit 1/2l Wasser übergiessen, ev. etwas kochen und 15-30 Minuten ziehen lassen. Da Gerbstoffe die Haut austrocknen können, gilt eine maximale Anwendungsdauer von ca. 10 Minuten pro Anwendung, während maximal 2-3 Wochen (1).
Hamameliswasser, welches in einigen Fertigpräparaten enthalten ist, wirkt nicht adstringierend, da durch Destillation hergestellt und dadurch gerbstofffrei, dank dem ätherischen Öl und den Flavonoiden wohl aber antiphlogistisch und reizlindernd (4).

Die Mahonie: Antiproliferative Arzneipflanze bei Psoriasis

Bei leichten bis mittelschweren Formen von Psoriasis kann die Mahonie (Mahonia aquifolium) eingesetzt werden. Das enthaltene Alkaloid Berberin wirkt als Calmodulin-Antagonist regulierend auf Zellwachstum und -vermehrung, sowie durch Komplexbildung mit der DNA mitosehemmend (1). Daneben wirkt Mahonie über diverse Mechanismen auch entzündungshemmend (1). Diverse Studien belegen die Wirksamkeit bei einer guten Verträglichkeit (5, 6) (Abb. 1).
Ferner weist Mahonie antiseborrhoische Wirkungen auf, wirkt Talgdrüsen-regulierend und zeigt bereits ab einer 1%igen Urtinktur-Zubereitung eine gute Wirksamkeit gegen alle Propionibacterium-acnes-Stämme (1), was sie zu einer geeigneten Option bei Akne macht. Da das im Handel erhältliche Präparat auf einer fettreichen Grundlage basiert, kann hier eine Rezeptur mit einer leichteren Grundlage (10% Urtinktur in z.B. O/W-Crème oder -Lotion) sinnvoll sein.

Arzneipflanzen bei Beschwerden des Bewegungsapparates

Bei Erkrankungen des Bewegungsapparates werden Phytotherapeutika innerlich wie auch äusserlich mit gutem Erfolg eingesetzt. Topika wirken nach der Applikation rasch und sehr effizient (1) bei einer guten Verträglichkeit und reduzierter Nebenwirkungsrate.

Arnika und Beinwell

Eine der wichtigsten Arzneipflanzen ist Arnika (Arnicae flos). Neben hyperämisierenden weist Arnika auch starke antiphlogistische und analgetische Wirkungen auf, welche v.a. auf die Sesquiterpenlaktone, insbesondere Helenalin, zurückzuführen sind. Durch diverse Wirkmechanismen wird an zentraler Stelle in das Entzündungsgeschehen eingegriffen (1, 7). Eingesetzt werden Arnikazubereitungen bei Verletzungs- und Unfallfolgen wie z.B. Hämatomen, Prellungen oder Verstauchungen, beispielsweise als Aufguss (2g Droge/100 ml Wasser) oder als Tinktur 3-10-fach verdünnt für Umschläge. Erhältlich ist neben diversen Fertigpräparaten auch das Arnika-Mazerat (Ölauszug), welches in einem Massageöl oder bis zu 15%ig in eine halbfeste Zubereitung eingearbeitet z.B. bei rheumatischen Muskel- und Gelenksbeschwerden Verwendung finden kann (1). Arnika darf nicht auf verletzter Haut angewendet werden, da der direkte Kontakt mit den Langerhans-Zellen im Stratum spinosum eine Kontaktdermatitis hervorrufen kann (1).
Bedeutsam ist auch der Wallwurz (Symphyti radix/herba/folium). Das enthaltene Cholin reduziert den Austritt von Gewebsflüssigkeit, fördert lokal die Durchblutung und wirkt so Ödem und Hämatom resorbierend (1). Schleimstoffe und Allantoin wirken reizlindernd, wundheilungsfördernd und regen so eine Gewebsregeneration an, unter anderem auch des Kallusgewebes (1), weshalb Wallwurz auch zur Nachbehandlung bei Knochenbrüchen eingesetzt werden kann (8). Rosmarinsäure wirkt entzündungshemmend und analgetisch (7). Wallwurz eignet sich für die Behandlung von stumpfen Verletzungen wie Verstauchungen, Zerrungen und Prellungen. In der Schweiz zugelassene Präparate sind aufgrund der Verwendung pyrrolizidinarmer Wallwurzsorten sowie spezieller Extraktionsprozesse pyrrolizidinarm (< 0.35 ppm) (9) und dürfen auch zeitlich unbeschränkt appliziert werden (1), allerdings nicht bei Kindern, wo eine zeitliche Beschränkung gilt (7-10 Tage) (8, 10). Die Anwendung auf offenen Wunden, sowie die Anwendung bei Schwangeren und Stillenden (11) und eine orale Einnahme ist kontra-indiziert (12).
Diverse kontrollierte Studien belegen die gute Wirksamkeit von Wallwurz, beispielsweise bei akuter Sprunggelenksdistorsion (nicht unterlegen bzw. signifikant stärkere Reduktion von Druck- und Bewegungsschmerz, versus Diclofenac-Gel), bei Kniegelenksarthrose, Rückenschmerz, Epikondylitis und Tendovaginitis. Mehrere offene Studien bestätigen die Besserung der Beschwerden bei guter Verträglichkeit, darunter eine nicht-interventionelle Studie mit über 300 Kindern im Alter von 3-12 Jahren vor allem mit Sport- und Unfallverletzungen (9).
Weitere geeignete topisch anzuwendende Arzneipflanzen bei Beschwerden des Bewegungsapparates sind Johanniskraut (Johanniskrautöl; durchblutungsfördernd, antiphlogistisch und analgetisch), Scharfstoffdrogen wie Cayennepfeffer (Capsaicin, als Pflaster; Counter-Irritant-Effekt, v.a. bei chronischen Schmerzsyndromen) oder auch Weihrauch (antiinflammatorisch, antiarthritisch). Diverse ätherische Öle wie z.B. Pfefferminze, Gewürznelke und Wintergrün (mit hohen Mengen an Menthol, Eugenol, Methylsalicylat: Analgetisch, lokalanästhetisch, antiphlogistisch) können z.B. bei Muskelschmerzen, entzündlich-rheumatischen Gelenkerkrankungen, Fibromyalgie oder zur Sportmassage eingesetzt werden (13).

Personalisierte Medizin: Phytotherapeutische Magistralrezeptur

Gerade in der Phytotherapie fehlen oftmals passende Fertigpräparate, weshalb das Verschreiben einer Magistralrezeptur nötig sein kann. In der Arzneimittelliste mit Tarif ALT (14) finden sich zahlreiche pflanzliche Wirkstoffe, die durch einen Apotheker verarbeitet werden dürfen und die, ärztlich verschrieben, von der Grundversicherung übernommen werden. Die Magistralrezeptur gewinnt auch im Sinne einer personalisierten Medizin immer mehr an Gewicht, da so ein auf den Patienten und seine Therapie optimal zugeschnittenes Arzneimittel verschrieben werden kann (Tab. 1).

Bei einer topischen Magistralrezeptur muss auch der Galenik besondere Beachtung geschenkt werden (Abb. 2): Die Wahl der Galenik hat bei Topika einen ähnlichen Stellenwert wie die Wahl des richtigen Wirkstoffes. Diverse Eigenwirkungen der Grundlage, sog. Vehikeleffekte, beeinflussen den Hautzustand direkt, es gilt das Therapieprinzip: Feucht auf feucht – Fett auf trocken. Auch allfällige Nebenwirkungen der Substanz können mittels richtiger Grundlage vermindert oder gar verhindert werden, ebenso wird die Grundlage den Transport des Wirkstoffes zum gewünschten Wirkort, beispielsweise bis in die Gelenke, gewährleisten. Ein Austausch mit dem herstellenden Apotheker kann daher sinnvoll sein, damit die jeweils optimale galenische Grundlage gefunden werden kann.

Die Behandlungsmöglichkeiten entzündlich-rheumatischer Erkrankungen konnten in den letzten 20 Jahren erheblich verbessert werden. Im Jahr 2000 wurde Etanercept (Enbrel®), ein therapeutisches Fusionsprotein gegen Tumornekrosefaktor-TNF-α und etwa zeitgleich Infliximab (Remicade®), ein Antikörper ebenfalls gegen TNF-α in Europa zugelassen. In den nachfolgenden Jahren erreichten zunehmend mehr Antikörper, auch gegen andere Zielmoleküle gerichtet, den Markt und ergänzen die mittlerweile sehr umfangreichen Therapiemöglichkeiten. Ausserdem sind seit einiger Zeit mehrere Biosimilars (generische Präparate) verfügbar, die nahezu die identische Molekularstruktur aufweisen. Dieser Artikel gibt eine Übersicht über die aktuell verfügbaren Substanzen. Dabei sei erwähnt, dass in den letzten Jahren einige sogenannte «Small Molecules» in den klinischen Einsatz kamen, die gänzlich andere Molekülstrukturen und Wirkmechanismen aufweisen und somit separat betrachtet werden müssen.

Allen Antikörpern ist gemeinsam, dass die meisten von ihnen eine grosse Anzahl von randomisierten, kontrollierten Studien durchlaufen haben, nicht nur um die Wirksamkeit zu prüfen, sondern auch um Sicherheitsaspekte zu klären. Auch sogenannte Post-Marketing-Studien haben in den letzten mindestens 15 Jahren zusätzlich dazu beigetragen, das Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil noch genauer zu präzisieren. Insofern verfügen wir heutzutage über eine enorme Datenlage aus prospektiven und retrospektiven Studien. Verschiedene Antikörper dürfen nicht gleichzeitig verabreicht werden, allerdings ist häufig eine Kombination mit einem konventionellen Basistherapeutikum (zum Beispiel Methotrexat) erforderlich.
Die Präparate sind durch ein Risikoprofil und Nebenwirkungsspektrum gekennzeichnet. Die Kenntnis dieser Profile ist notwendige Voraussetzung für den sicheren Umgang. Nur so können Patienten vor Beginn der Therapie und bei eventuellen Nebenwirkungen adäquat beraten und behandelt werden. In regelmässigen Abständen sollten während der Behandlung laborchemische Kontrollen erfolgen. Die Intervalle richten sich individuell nach Begleitmedikationen und Komorbiditäten. Ebenfalls sollte in regelmässigen Abständen eine klinische Evaluation der Krankheitsaktivität erfolgen, um die Notwendigkeit einer Eskalation oder Deeskalation zu beurteilen.
Ziel dieses Artikels ist eine Übersicht über die einzelnen Präparate zu geben und einige der wichtigsten Nebenwirkungsprofile zusammenzustellen. Mit wenigen Ausnahmen sind Biologika nur zugelassen, wenn konventionelle Basistherapien entweder nicht vertragen wurden oder unwirksam waren. Den Präparaten ist gemeinsam, dass eine mehr oder weniger umfangreiche Immunsuppression induziert wird. Dies hat zur Folge, dass entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden sollten. Erforderlich ist es, vor Beginn der Therapie akute und chronische Infektionen auszuschliessen, da diese als Kontraindikation betrachtet werden müssen. Umgekehrt sollte bei Auftreten eines akuten Infektes die Behandlung solange pausiert werden, bis die Symptomatik gänzlich sistiert hat. Vor Beginn der immunsuppressiven Therapie sollte ein Röntgen-Bild des Thorax zum Ausschluss chronischer pulmonaler Infiltrate und spezifischer tuberkulöser Herde vorgenommen werden. Auch sollte eine Serologie für Hepatitis B (Hbs-Ag, anti-Hbs, anti-Hbc), Hepatitis C (anti-HCV), HIV und Tuberkulose (Quantiferon-Test) durchgeführt werden. Der Impfstatus sollte für Tetanus, Diphtherie, Pertussis sowie Pneumokokken und jährlich Influenza aufgefrischt werden, Varizellen und Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) sind ebenfalls sinnvoll. Lebendimpfstoffe dürfen bei immunsupprimierten Patienten nicht eingesetzt werden.
Bei Nachweis einer durchgemachten aber nicht mehr aktiven (latenten) Tuberkulose ist eine Prophylaxe mit 300 mg/d Isoniazid für 9 Monate erforderlich. Die Antikörper-Therapie sollte vor einer Operation pausiert werden.
Im Folgenden werden die einzelnen Stoffgruppen vorgestellt und wichtige Nebenwirkungsprofile diskutiert.

Antikörper gegen Tumornekrosefaktor-α

TNF-α ist ein essenzieller Entzündungsbotenstoff, der eine Vielzahl von Abwehrmassnahmen des Immunsystems steuert. Die Hemmung von TNF-α durch Antikörper hat einen medizinhistorisch bedeutsamen Durchbruch für die Behandlung einer Vielzahl autoimmuner Erkrankungen ergeben. Zugelassen sind Etanercept (Enbrel®), Infliximab (Remicade®), Adalimumab (Humira®), Certolizumab (Cimzia®) und Golimumab (Simponi®) sowie mittlerweile einige Biosimilars. Indikationen sind unter anderem die juvenile idiopathische Arthritis, rheumatoide Arthritis, Plaque-Psoriasis sowie Psoriasis Arthritis, Spondylitis ankylosans und chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Kontraindikationen sind maligne Erkrankungen in den letzten fünf Jahren, chronische Infekte und aktive Tuberkulose, Herzinsuffizienz NYHA III und IV, demyelinisierende Erkrankungen des zentralen Nervensystems und Schwangerschaften, die einzige Ausnahme ist Certolizumab. Anhand dieses Spektrums kann bereits abgelesen werden, dass bestimmte Patientengruppen nicht mit diesen Antikörpern behandelt werden sollten. Im Vordergrund stehen Infektkomplikationen. Beim Verdacht eines Infektes sollte deshalb die Medikation umgehend pausiert und eine entsprechende Diagnostik verfolgt werden. Dabei ist zu beachten, dass gerade am Anfang Fieber, die CRP-Synthese und weitere klassische Eigenschaften einer Infektion gehemmt und somit der Infekt mit nachfolgender eventueller Sepsis übersehen werden könnte. Die Indikation für eine antibiotische Behandlung sollte daher grosszügiger gestellt werden, als bei immunkompetenten Patienten.
Für TNF-Antikörper und alle anderen Biologika wurde sehr bald nach der Zulassung eine Diskussion bezüglich der Sicherheit während Schwangerschaften geführt. Als einziges Präparat erhielt kürzlich Certolizumab (Cimzia®) in dieser Situation eine Zulassung. Aufgrund des fehlenden Fc-Fragments penetriert das Molekül nicht die Plazentaschranke. Hingegen sind bei Neugeborenen, deren Mütter während ihrer Schwangerschaft mit anderen Antikörpern behandelt wurden, hohe Serumspiegel dieser Antikörper nachweisbar. Demzufolge sind diese Kinder in den ersten Wochen nach der Geburt hochgradig immunsupprimiert und dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen behandelt werden.
Eine weitere Frage wurde hinsichtlich der erhöhten Tumorinzidenz gestellt. Umfangreiche Studien haben mittlerweile gezeigt, dass durch eine Behandlung mit TNF-Antikörpern kein erhöhtes Tumorrisiko entsteht.
Abschliessend sollte noch auf das seltene Phänomen einer Induktion von Psoriasis durch TNF-Antikörper hingewiesen werden. Diese scheint übergreifend bei allen Präparaten mit einer Prädominanz von Infliximab aufzutreten. Bei Auftreten einer Psoriasis sollte deshalb das Präparat pausiert bzw. auf eine andere Substanzgruppe umgesetzt werden.

Abatacept (Orencia®)

Dieses Präparat ist zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und idiopathischen Arthritis ab dem 6. Lebensjahr zugelassen. Abatacept interferiert mit der Aktivierung von T-Zellen. Somit ist ebenfalls eine leicht höhere Infektwahrscheinlichkeit zu erwarten. Die Angaben der Infektionskomplikationen variieren in den Studien, allerdings wird meist ein nur mässiggradig erhöhtes Risiko festgestellt. Die Verträglichkeit gemessen an der Anzahl der Patienten, die Abatacept in Kombination mit Methotrexat wegen eines unerwünschten Ereignisses beendet haben, war im Vergleich zu anderen Biologika besser.

Rituximab (Mabthera®)

Dieses Präparat ist als Zweitlinientherapie der rheumatoiden Arthritis und von ANCA-assoziierten Vaskulitiden zugelassen. Grundsätzlich wird eine Depletion von CD20 positiven B-Zellen erreicht. Aufgrund dieses Mechanismus ist es obligat, vor Beginn der Therapie den Impfstatus zu überprüfen und gegebenenfalls aufzufrischen, da danach ein sicherer Impftiter meist nicht mehr erreichbar ist. Die Immunglobuline sollten vor der Therapie bestimmt werden, da eine Hypoglobulinämie das Infektrisiko erhöht. In Studien wurden am häufigsten akute Infusionsreaktionen bei etwa 25% der Patienten berichtet, die aber nie tödlich verliefen. Bei weniger als 10% der Patienten wurden vermehrt Infektionen beobachtet.
Erwähnenswert sind seltene Fälle (5/100 000) von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML). Es konnte aber kein ursächlicher Zusammenhang durch eine Behandlung mit Rituximab hergestellt werden, da unter anderem die Inzidenz der PML bei Patienten mit rheumatoider Arthritis abnahm, die Behandlungen mit Rituximab aber zunahmen.

Tocilizumab (Actemra®) und Sarilumab (Kevzara®)

Beide Antikörper hemmen den Botenstoff Interleukin 6 (IL-6) durch verschiedene Mechanismen und sind zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Tocilizumab hat zusätzlich eine Zulassung bei der Riesenzellarteriitis (Morbus Horton). Aufgrund der sehr viel längeren Marktpräsenz von Tocilizumab liegen wesentlich mehr Daten zu diesem Präparat vor. Tocilizumab zeigte in Studien eine im Vergleich zur Kontrollgruppe leicht vermehrte Rate an Hautinfektionen, zum Beispiel verursacht durch Staphylococcus cellulitis oder Pyelonephritiden. Aber auch seltene Ereignisse wie Übelkeit und abdominelle Schmerzen wurden beobachtet. Eine Neutropenie trat in etwa 6% der Fälle auf. Ausserdem wurden Erhöhungen der Leberenzyme und des Gesamtcholesterins sowie LDL berichtet. Erwähnenswert ist, dass besonders durch die IL-6 Hemmung in der Leber die CRP-Synthese beeinträchtigt ist und somit ein laufender Infekt serologisch maskiert wird.

Secukinumab (Cosentyx®) und Ixekizumab (Taltz®)

Beide Präparate sind zur Behandlung der Psoriasis, Psoriasisarthritis und Secukinumab zusätzlich zur Behandlung der Spondylitis ankylosans zugelassen. Sie hemmen Interleukin 17 (IL-17). Dieses Zytokin ist ebenfalls ein bedeutender proinflammatorischer Mediator aktivierter T-Zellen. Aufgrund der längeren Marktpräsenz liegen mehr Daten aus randomisierten Studien für Secukinumab vor. In Studien zeigte dieses Präparat am meisten Harnwegsinfekte, Nasopharyngitiden, Kopfschmerzen und Diarrhoe. Einige Nebenwirkungen wurden nicht bei anderen Biologika beobachtet und scheinen somit spezifisch für das Zielmolekül IL-17 zu sein, wie Neutropenie, Durchfall oder Infektionen mit Candida. Die Präparate dürfen nicht bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden.

Canakinumab (Ilaris®) und Anakinra (Kineret®)

Beide Moleküle hemmen Interleukin 1 (IL-1), allerdings ist nur Canakinumab in der Schweiz zugelassen, und zwar zur Behandlung der folgenden seltenen Erkrankungen: Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS), einschliesslich familiäres kälteautoinflammatorisches Syndrom (FCAS)/familiäre Kälteurtikaria (FCU), Muckle-Wells-Syndrom (MWS), multisystemische entzündliche Erkrankung mit Beginn im Neugeborenenalter (NOMID)/chronisch infantiles neuro-dermo-artikuläres Syndrom (CINCA), tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS), Hyperimmunglobulin-D-Syndrom (HIDS)/Mevalonatkinasedefizienz (MKD), Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) und systemische juvenile idiopathische Arthritis.
Über 800 Patienten und gesunde Kontrollpersonen wurden mit dem Präparat in klinischen Studien behandelt. Insgesamt traten bei nur 15 Patienten schwerwiegende Ereignisse auf, wie zum Beispiel Infektionen, gastrointestinale Nebenwirkungen und Schwindel. Das Präparat erschien somit sehr gut verträglich. Aufgrund der Tatsache, dass das Präparat bei seltenen Erkrankungen eingesetzt wird, ist die Datenlage im Vergleich zu den anderen Biologika allerdings weniger umfangreich.

Belimumab (Benlysta®)

Der Antikörper Belimumab hemmt das BAFF-Protein, das bei der Aktivierung von B-Zellen eine wichtige Rolle spielt. Er ist zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes (SLE) verfügbar und bisher das einzige zugelassene biologische Molekül bei dieser Erkrankung. Belimumab zeigte in einer Studie mit 556 Patienten die gleichen Ereignisraten wie in der Placebo Gruppe mit 280 Patienten. Am häufigsten wurden Infusionsreaktionen, Überempfindlichkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Fatigue beobachtet. Mehr als in der Placebogruppe traten Schlaflosigkeit und Angstgefühle auf. Prospektive und retrospektive Studien haben insgesamt ein aber gutes Sicherheitsprofil mit einer niedrigen Inzidenz von schwerwiegenden Ereignissen gezeigt.

Ustekinumab (Stelara®)

Der Antikörper bindet an eine gemeinsame Untergruppe der Interleukine 12 und 23. Er ist für die Behandlung der Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn zugelassen. Am häufigsten traten in Studien Nasopharyngitis, obere Atemwegsinfekte und Kopfschmerzen auf. Gepoolte Datenanalysen zur Sicherheit aus Phase II und III Studien zeigten aber vergleichbare Ereignisraten zwischen Patienten, die mit verschiedenen Dosen Ustekinumab (51.6%) und mit Placebo behandelt wurden (50.4%). Ähnliche Daten ergeben sich aus dem PSOLAR- Register (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry).

Denosumab (Prolia®)

Der Antikörper ist u.a. zur Behandlung der Osteoporose bei Männern und postmenopausalen Frauen zugelassen. Er hemmt Osteoklasten indem er an das Eiweiss RANKL bindet. Ähnlich wie bei Bisphosphonaten werden auch bei diesem Präparat selten atypische Mikrofrakturen vorwiegend im proximalen Femur beobachtet. Ausserdem sind Osteonekrosen des Kiefers beschrieben, weshalb Zahninterventionen immer in Absprache mit dem Zahnarzt erfolgen sollten. Sehr bedeutsam sind jedoch Wirbelkörperfrakturen, die nach Absetzen des Präparates bei einigen Patienten beobachtet werden. Noch ist nicht gänzlich geklärt, wann und in welcher Form eine Nachbehandlung mit Bisphosphonaten erforderlich wird.

Zusammenfassung

Sowohl aus prospektiven Studien als auch aus retrospektiven Analysen lassen sich mittlerweile relativ eindeutige Nebenwirkungsprofile erkennen. Für die meisten Präparategruppen ergibt sich ein erhöhtes Infektrisiko. Ausserdem muss beachtet werden, dass auch innerhalb einer Präparategruppe Indikationen unterschiedlich ausfallen. Deshalb ist es sinnvoll, vor Beginn einer Therapie die genaue Zulassung zu prüfen.
Wichtig ist, dass der Patient ausreichend über das Nebenwirkungsprofil aufgeklärt und nach Möglichkeit in schriftlicher Form informiert ist (zum Beispiel über die Internetseite der Schweizerischen Fachgesellschaft für Rheumatologie). Der Patient muss beispielsweise informiert sein, dass im Falle eines Infektes oder gar Fieber die Therapie nicht unkritisch fortgeführt werden darf. Ausserdem sollte der Patient die Gelegenheit erhalten, sich jederzeit an ein Zentrum wenden zu können. Sehr hilfreich für Patienten sind auch Informationen, die durch Selbsthilfegruppen angeboten werden. Zukünftig werden weitere biologische und nicht biologische Präparate den Markt erreichen. Deshalb ist es sinnvoll, sich über die neuen Präparate zeitnah zu informieren.

Der Begriff Obstipation beschreibt eine subjektiv als unbefriedigend empfundene Defäkation. Die typischen Symptome umfassen neben der zu seltenen Entleerung (< 3 Stuhlgänge/Woche) und zu harter Stuhlkonsistenz, die häufig starkes Pressen erfordert, das Ausbleiben der Entleerung trotz Stuhldrangs («unproduktiver» Stuhldrang, Blockadegefühl), das Gefühl der unvollständigen Entleerung oder den Einsatz digitaler Manipulationen zur Stuhlentleerung (Ausräumung oder Stützen des Beckenbodens). Der Artikel resümiert differentialdiagnostische Überlegungen und präsentiert aktuelle Behandlungsmöglichkeiten.

Stehen die 3 letztgenannten Beschwerden im Vordergrund, ist unter dem Verdacht auf Vorliegen einer obstruktiven anorektalen Entleerungsstörung die anorektale Funktionsdiagnostik mittels Analmanometrie (inkl. Messung der Perzeptionsschwellen) sowie eine MRI-Defäkographie zu erwägen. Kommen Abdomial- schmerzen und Blähungen hinzu, die sich nach der Defäkation bessern, ist von einem obstipationsprädominanten Reizdarmsyndrom (Colon irritabile, IBS-C) auszugehen. Eine weitere Sonderform stellt die opiatinduzierte Obstipation dar.

Diagnostik

Für eine differenzierte Therapie ist es wichtig, die zugrundeliegende Ätiologie der Obstipation zu identifizieren, sekundäre Ursachen einer Obstipation (Tab. 1) auszuschliessen und vor allem obstipationsauslösende Medikamente abzusetzen. Insbesondere bei plötzlich neu aufgetretener Obstipation in Verbindung mit einer positiven Familienanamnese für kolorektale Karzinome, Alarmzeichen oder jenseits des 50. Lebensjahres ist eine Koloskopie zum Ausschluss eines Kolonkarzinoms oder einer Divertikulitis erforderlich. Bei fehlendem Ansprechen auf die Standardtherapie (s.u.) sind die anorektale Funktionsdiagnostik und eine MRI-Defäkographie anzustreben. Damit gelingt es, eine mechanische anorektale Obstruktion, z.B. durch eine anteriore Rektozele, von einer funktionellen Obstruktion durch unzureichende Propulsionskräfte, z.B. durch eine fehlende Relaxation der Puborektalis-Schlinge oder eine paradoxe Sphinkterkontraktion während der Defäkation, zu unterscheiden.

Differenzierte und evidenzbasierte Therapie

Basis jeglicher Behandlung sind Allgemeinmassnahmen und die Beeinflussung des Lebensstils, wie die Wiedereinübung eines festen Defäkationsrhythmus unter Ausnutzung des gastrokolischen Reflexes, genügend körperliche Betätigung und eine Vergrösserung der Stuhlmenge durch ballaststoffreiche Ernährung (ca. 20–30 g/d).
Letzteres muss häufig durch die Einnahme inerter Quellmittel wie Flohsamenschalen (Plantago ovata; z.B. Metamucil®, Mukofalk®) oder Sterculiae gummi (Colosan mite®, Normacol®) zusammen mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr erreicht werden. Als Nebenwirkung – vor allem bei Ballaststoffen auf Getreidebasis wie Leinsamen und Weizenkleie – ist aber mit Meteorismus zu rechnen, sodass einschleichend dosiert werden sollte und diese Massnahmen bei IBS-C oder IBS-A auch kontraproduktiv sein können. Häufig suchen die Patienten aber erst ärztliche Hilfe, wenn diese Massnahmen nicht ausreichen. Dann kommen typischerweise klassische Laxanzien zum Einsatz.
Die beste Evidenz besteht für den Einsatz von Polyäthylenglykol bzw. Macrogol (z.B. Movicol® 10-40g/d) und Laktulose. Diese Substanzen sind osmotisch aktiv, erhöhen die Stuhlfrequenz, reduzieren das zur Defäkation erforderliche Pressen und führen zu einem weicheren Stuhl. Die bei der bakteriellen Fermentation von Laktulose im Kolon entstehenden Gase sind für die Nebenwirkungen (Meteorismus) verantwortlich, sodass bei entsprechenden Beschwerden dem nicht metabolisierbaren Polyäthylenglykol der Vorzug zu geben ist.
Bleiben diese Massnahmen ohne Erfolg, kommen zusätzlich stimulierende Laxanzien wie Bisacodyl (Dulcolax®) oder Anthrachinonderivate (Folia Sennae) zum Einsatz. Sie entfalten ihre Wirkung 6–10 h nach Einnahme über eine Veränderung des Elektrolyttransports in der Darmmukosa und stimulieren die Motilität. Entgegen der vielfach kolportierten Nebenwirkungen gilt heute auch die langfristige Anwendung dieser Präparate als sicher. Inzwischen konnte die Wirksamkeit auch für das seit den 50er Jahren therapeutisch genutzte und in zahlreichen Studien als «Rescue»-Medikation eingesetzte Dulcolax Bisacodyl in einer randomisierten plazebo-kontrollierten Doppelblind-Studie belegt werden.

Therapierefraktäre Obstipation

Kommt es nach einer Behandlung mit mindestens zwei Laxanzien unterschiedlicher Klassen über einen Zeitraum von mindestens 9 Monaten nicht zu einem Ansprechen, ist nach nochmals kritischem Hinterfragen der Ätiologie (mechanische Obstruktion/Karzinom? Anorektale Entleerungsstörung mit Indikation zur Funktionsdiagnostik? Sekundäre Ursachen? Obstipierende Medikamente/Opiate?) eine Therapie mit den neueren und ca. 2-3fach teureren Laxanzien wie Lubiproston (Amitiza®) oder Prucaloprid (Resolor) indiziert (Tab. 2).
Lubiproston ist ein Metabolit des Prostaglandins E1, der die Chloridkanäle vom Typ 2 in der apikalen Membran der Darmepithelzellen aktiviert. Das führt zu einer chloridreichen intestinalen Flüssigkeitssekretion und einer erleichterten Stuhlpassage. Nach peroraler Gabe von zweimal täglich einer Tablette Lubiproston 24 µg zusammen mit einer Mahlzeit haben 60% der Patienten innerhalb von 24 Stunden eine spontane Darmentleerung und Stuhlfrequenz und obstipationsassoziierte Symptome bessern sich. Limitierender Faktor sind dosisabhängig auftretende Kopfschmerzen (12%) und Übelkeit (32%!), die durch Einnahme des Medikaments zusammen mit einer Mahlzeit zwar etwas gemildert werden kann, aber bei bis zu 5% der Patienten Anlass für einen Therapieabbruch gibt.
Prucaloprid ist ein hochselektiver Serotonin-(5-HT4) Rezeptor-Agonist, der über eine Freisetzung von Acetylcholin eine gesteigerte mukosale Sekretion und Kolonmotilität führt. Aufgrund der hohen Rezeptorselektivität treten die bei anderen 5-HT4-Agonisten wie Cisaprid oder Tegaserod beobachteten kardialen Nebenwirkungen nicht auf. Die empfohlene Initialdosis beträgt 1 mg einmal täglich p.o. und kann auf einmal täglich 2 mg gesteigert werden. Prucaloprid führt bei ca. zwei Dritteln der Patienten zu einer Erhöhung der Stuhlfrequenz und einer Minderung assoziierter Symptome wie Meteorismus und abdominalem Diskomfort. Bei insgesamt bis zu 20% der Patienten können Nebenwirkungen im Sinne von Kopfschmerzen, Übelkeit oder Diarrhoe auftreten. Die Substanz ist vor allem bei sehr stark verzögerter Kolontransitzeit eine hervorragende Ergänzung der therapeutischen Möglichkeiten. Als maximale Therapiedauer gibt der Hersteller 12 Wochen an. Für eine wiederholte Therapie ist eine Kostengutsprache erforderlich.

Sonderform opiatindizierte Obstipation

Zur Behandlung schwer erkrankter Patienten mit opiatinduzierter Obstipation, die auf eine kombinierte Laxanzientherapie aus osmotischen und stimulierenden Laxanzien oder Lubiproston nicht angesprochen haben, steht mit Methylnaltrexon (Relistor®) ein peripher wirksamer μ-Opioid-Rezeptorantagonist zur Verfügung. Es handelt sich dabei nicht um eine Dauertherapie mit fixem Dosisintervall, sondern wird bei Bedarf eingesetzt, wenn andere Therapiemassnahmen versagt haben. Die Applikation erfolgt subkutan in einer Dosierung von maximal 12 mg alle 48 Stunden, bei einem Körpergewicht unter 62 kg in adaptierter Dosis (8 mg). Da die Substanz die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, bleibt die zentralnervöse analgetische Wirkung der Opiate erhalten. Aus ungeklärten Gründen spricht aber nur etwa die Hälfte der Patienten an. Als häufigste Nebenwirkungen wurden Blähungen und Bauschmerzen beobachtet. Die Therapiedauer in den Zulassungstudien lag bei maximal 4 Monaten. Die Dosis muss bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) halbiert werden. Bei der primären chronischen idiopathischen Obstipation ist die Substanz nicht wirksam (Tab. 2).

Sonderform obstipationsprädominantes Reizdarmsyndrom (IBS-C)

Zur Behandlung des obstipationsprädominanten Reizdarmsyndroms steht seit einigen Jahren Linaclotid (Constella®) zur Verfügung. Das aus 14 Aminosäuren bestehende Peptid bewirkt durch direkte Aktivierung der im Darmepithel vorkommenden Guanylatzyklase-C (GC-C) eine lokale Erhöhung der cGMP-Konzentration, die über eine Aktivierung eines Chloridionenkanals zur Sekretion von Chlorid, Bikarbonat und Wasser in das Darmlumen führt. Darüber hinaus werden der Substanz schmerzlindernde Eigenschaften zugeschrieben, die aus einer Beeinflussung der viszeralen Hypersensibilität resultieren, die wiederum beim Reizdarmsyndrom eine wesentliche pathophysiologische Rolle spielt. Bei IBS-C werden einmal täglich 30 Min. vor dem (Mittag-)Essen 290 µg/d Linaclotid p.o. (für bis zur 3 Monate) verabreicht. In der Zulassungsstudie an insgesamt 1276 Patienten kam es bei 20% der Patienten zu einer signifikanten Steigerung der Stuhlfrequenz im Vergleich zu nur 5% im Placebo-Arm. Ein Drittel der Patienten berichtete zudem über einen Rückgang von Blähungen und Bauchschmerzen. Ein klinisch relevanter Vorteil gegenüber herkömmlichen Laxantien ist der viszeral-analgetische Effekt, der allerdings erst nach einigen Wochen einsetzt (Tab. 2).

Therapieprinzipien bei anorektalen Entleerungsstörungen

Zur Behandlung funktioneller anorektaler Entleerungsstörungen infolge paradoxer Sphinkterkontraktion oder einer fehlenden Relaxation der Puborektalis-Schlinge beim Pressen (Anismus) ist eine spezifische anorektale Physiotherapie und Biofeedback zur Optimierung der Bauchpresse und zur Verbesserung der anorektalen Koordination und Perzeption Mittel der Wahl. Dabei wird den Patienten mit Hilfe verschiedener Sensoren der Sphinkterdruck während der Defäkation visualisiert, so dass inadäquate Kontraktionen der Beckenbodenmuskulatur und des Schliessmuskels modifiziert werden können. Die Wirksamkeit von mehreren Biofeedbacksitzungen ist gut belegt und übertrifft die einer Laxantientherapie.
Im Falle struktureller anorektaler Erkrankungen, z. B. einer klinisch relevanten Rektozele oder Intussuszeption kann bei ausgewählten Patienten auch ein chirurgisches Vorgehen indiziert sein (z. B. staplerassistierte transanale Rektumresektion), idealerweise nach interdisziplinärer Besprechung an einem zertifizierten Beckenbodenzentrum.