Am diesjährigen Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) anfangs September in Paris wurden die neuen Guidelines für die Diagnose und Behandlung von chronischen koronaren Syndromen (CCS) publiziert. Im folgenden Text wird der Abklärungsalgorithmus bei Verdacht auf Symptome, welche durch eine koronare Herzkrankheit bedingt sind, erläutert und insbesondere auf die Neuerungen im Vergleich zu den alten Guidelines eingegangen.

Die koronare Herzkrankheit ist ein pathologischer Prozess von atherosklerotischen Plaquablagerungen in den epikardialen koronaren Arterien. Die Krankheit kann lange stabile Phasen haben, aber auch jederzeit instabil werden (typischerweise durch eine Plaqueruptur). Die am Jahreskongress des ESC publizierten Guidelines zur Diagnose und Behandlung von chronischen koronaren Syndromen (CCS) tragen diesem Krankheitsmodell Rechnung und sprechen im Gegensatz zu den Vorgängerguidelines aus dem Jahr 2013 nun nicht mehr von der stabilen koronaren Herzkrankheit (SCAD) sondern neu vom chronischen koronaren Syndrom (CCS), dies im Gegensatz zum akuten koronaren Syndrom (ACS) (1, 2).

Der neue Abklärungsalgorithmus

Bei Patienten mit Angina pectoris und/oder Dyspnoe und Verdacht auf eine koronare Herzkrankheit wird neu ein sechsstufiger Abklärungsalgorithmus empfohlen: Im ersten Schritt sollen die Symptome erhoben werden und eine klinische Untersuchung durchgeführt werden. Zur Definition von typischer und atypischer Angina bzw. nicht-anginösen Beschwerden werden wie bis anhin die vierzigjährigen Kriterien von Diamond und Forrester verwendet (3). Die folgenden drei Charakteristika der Beschwerden werden hierfür beurteilt: Beklemmendes Unwohlsein im Thorax oder im Hals, Kiefer, der Schulter oder dem Arm; Zunahme der Symptome unter körperlicher Belastung; Abnahme der Symptome durch Einnahme von Nitroglyzerin oder in Ruhe. Treffen alle drei Charakteristika auf die Beschwerden zu, so spricht man von typischer Angina pectoris, bei zwei Charakteristika von atypischer Angina pectoris, und bei einem oder keinem Charakteristikum von nicht-anginösen Beschwerden.
In einem zweiten Schritt werden Komorbiditäten berücksichtigt. Ist eine Revaskularisation aufgrund des Gesamtzustandes des Patienten bzw. relevanter Nebendiagnosen keine Option, soll ohne weiterführende Abklärungen primär medikamentös behandelt werden.
In einem dritten Schritt werden ergänzende Untersuchungen durchgeführt. Empfohlen sind standardmässig ein Ruhe-EKG sowie eine Blutentnahme, um mögliche Ursachen der Ischämie zu finden (Hämoglobin, TSH) sowie zur Bestimmung der Risikofaktoren (Glukose, HbA1c, Lipidprofil). Ebenso soll eine transthorakale Echokardiographie durchgeführt werden, Ausnahme sind hier sehr junge und gesunde Patienten mit hohem Verdacht auf eine extrakardiale Ursache der Thoraxschmerzen sowie sehr polymorbide Patienten, bei welchen die Echokardiographie keine therapeutische Konsequenz hat.

Die Vortestwahrscheinlichkeit

Im vierten Schritt des Abklärungsalgorithmus werden die Vortestwahrscheinlichkeit und die klinische Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer stenosierenden KHK bestimmt (vgl. Abbildung 1).
Bereits in den letzten Guidelines wurde die Vortestwahrscheinlichkeit basierend auf den oben erwähnten Kriterien nach Diamond und Forrester verwendet, um zu entscheiden, wie ein Patient weiter abgeklärt werden soll. Seither wurden jedoch mehrere Studien publiziert, welche zeigen konnten, dass die Prävalenz einer stenosierenden KHK bei Patienten mit Verdacht auf eine koronare Herzkrankheit deutlich tiefer ist als bislang angenommen. Eine grosse Analyse mit über 15 000 Patienten, welche dieses Jahr publiziert wurde, fand eine Vortestwahrscheinlichkeit von nur einem Drittel im Vergleich zum bislang verwendeten Modell (4). In den neuen Guidelines werden deswegen eine neue Tabelle und vor allem auch neue Grenzwerte verwendet, ab welchen weitere Abklärungen empfohlen werden. Neu wurde auch eine Tabelle mit Vortestwahrscheinlichkeiten für Patienten entwickelt, deren alleiniges oder überwiegendes Symptom die Dyspnoe ist. Da in mehreren Studien gezeigt werden konnte, dass bei Patienten mit einer Vortestwahrscheinlichkeit von < 15% (gemäss dem neuen Modell) ein tiefes Risiko für das Eintreten des kardiovaskulären Todes bzw. eines Myokardinfarktes vorliegt, ist bei diesen Patienten eine routinemässige weitere Abklärung nicht indiziert (5, 6). Bei Patienten mit einer Vortestwahrscheinlichkeit von 5-15% kann eine weitere Diagnostik erwogen werden, allerdings in Kenntnisnahme einer höheren Wahrscheinlichkeit von falsch-positiven Tests. Bei Patienten mit einer Vortestwahrscheinlichkeit von < 5% soll eine weiterführende Ischämiediagnostik nur in Ausnahmefällen erfolgen.
Es konnte gezeigt werden, dass Modelle, die ausser dieser Vortestwahrscheinlichkeit Informationen wie kardiovaskuläre Risikofaktoren (Familienanamnese, Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Hypertonie, Nikotinabusus), Veränderungen im Ruhe-EKG oder das Wissen über allenfalls vorhandene Koronarverkalkungen miteinbeziehen, Patienten mit einer stenosierenden KHK besser identifizieren können (5, 7). Diese Faktoren können deswegen als modifizierende Faktoren eingesetzt werden, insbesondere bei Patienten mit einer Vortestwahrscheinlichkeit von 5-15%. Aus der Vortestwahrscheinlichkeit sowie den modifizierenden Faktoren wird die klinische Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer stenosierenden KHK abgeschätzt.

Die Wahl des Testes

In einem fünften Schritt wird für Patienten, welche gemäss den obenstehenden Kriterien eine Indikation für eine Weiterabklärung haben, ein geeigneter Test ausgewählt. Bei den meisten Patienten ist ein nicht-invasiver Test empfohlen, entweder ein bildgebender Ischämietest oder eine Koronar-CT-Untersuchung. Das Belastungs-EKG als Ischämietest wird in den neuen Guidelines nicht mehr empfohlen aufgrund der im Vergleich zu den bildgebenden Verfahren deutlich schlechteren diagnostischen Genauigkeit (8). Unbestritten ist die prognostische Bedeutung des Belastungs-EKGs (9). Aus diesem Grund kann es in ausgewählten Patienten durch-geführt werden, um Symptome, ST-Streckenveränderungen, Arrhythmien, das Blutdruckverhalten und die Leistungsfähigkeit zu beurteilen.
Das Koronar-CT wird bei Patienten ohne bekannte KHK und mit einer tiefen klinischen Wahrscheinlichkeit (wobei hierfür kein Cut-Off genannt wird) empfohlen und ist hervorragend geeignet, um eine KHK auszuschliessen. Vorteil des Koronar-CTs ist die genaue anatomische Darstellung der Koronarien sowie die Detektion der subklinischen Atherosklerose, welche einen Einfluss auf die medikamentöse Therapie mit Statinen bzw. Plättchenhemmern haben kann (10). Es gibt auch gut validierte Tools, welche den Calcium-score zusätzlich zu den üblichen kardiovaskulären Risikofaktoren miteinbeziehen, um das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis abzuschätzen (11). Nachteil ist die verminderte diagnostische Genauigkeit bei Vorhandensein von viel Kalk. Da erkannt wurde, dass die Prävalenz der stenosierenden KHK unter den untersuchten Patienten mit stabilen Symptomen viel tiefer ist als bislang angenommen, haben gemäss den neuen Guidelines nun viel mehr Patienten eine tiefe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer KHK und kommen für eine Abklärung mittels Koronar-CT in Frage.
Bildgebende Ischämietests sind bei Patienten mit einer höheren klinischen Wahrscheinlichkeit (auch hier wird leider kein Cut-Off genannt) empfohlen. Zu den bildgebenden Ischämietests zählen die Stressechokardiographie, das Stress-MRI sowie die beiden nuklearmedizinischen Verfahren Myokardperfusions-SPECT und -PET. Die Wahl des bildgebenden Tests soll in Abhängigkeit der lokalen Expertise und Verfügbarkeit sowie von Patientencharakteristika gefällt werden.
Bei Patienten mit einer hohen klinischen Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer KHK sowie Symptomen mit fehlendem Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie oder typischer Angina bei sehr geringer Anstrengung kann direkt eine Koronarangiographie durchgeführt werden. Eine invasive funktionelle Abklärung (FFR/iFR) wird bei einem Stenosegrad von 50-90% empfohlen, da die visuelle Beurteilung der Stenosen oft nur ungenügend mit der funktionellen Relevanz korreliert (8, 12).
In einem sechsten und letzten Schritt wird eine Risikostratifizierung der abgeklärten Patienten durchgeführt, um diejenigen Patienten zu identifizieren, welche von einer Revaskularisation profitieren. Neben der klinischen Beurteilung und der Ejektionsfraktion wird hierfür insbesondere das Resultat des bildgebenden Tests verwendet, und diejenigen Patienten mit einer signifikanten Ischämie bzw. einer hochgradigen Stenose werden einer Revaskularisation zugeführt.

Die Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft für Hypertonie aus dem Jahr 2015 wurden im Lichte der neuen Europäischen Guidelines von ESC/ESH angepasst. Ziel der neuen Ausgabe von 2019 war eine Kürzung der Empfehlungen auf die für die Behandlung von Patienten mit Hypertonie notwendigen Informationen.

Im vergangenen Jahr 2018 hat die European Hypertension Society (ESH) neue Leitlinien für die Behandlung von Bluthochdruck (BD) herausgegeben. Eine kritische Neubewertung und Anpassung der europäischen Leitlinien für die Diagnose, Behandlung und Nachsorge von Patienten mit Bluthochdruck wurde insbesondere notwendig nach der Veröffentlichung der neuen amerikanischen Leitlinien, die die arterielle Hypertonie als Werte > 130/80 mmHg definieren und ein therapeutisches BD-Ziel mit Werten < 130/80 mmHg vorschlagen.
Es ist zu beachten, dass die ESH die Definition der arteriellen Hypertonie nicht geändert hat. Sie bleibt definiert als ein in der Praxis nach den empfohlenen Standardregeln gemessener Druck > 140 und/oder > 90 mmHg (Sitzposition, geeignete Manschette, mindestens 5 Minuten Ruhezeit, 3 Messungen im Abstand von 1-2 Minuten) (Tab.1).

Was ist neu an diesen Leitlinien, die später zu möglichen Änderungen in den europäischen nationalen Leitlinien führen können?
1. Verstärkte Nutzung der ambulanten BD-Messung mit Schwergewicht auf die BD-Selbstmessung (HBPM) und 24St.-BD-Messung (ABPM) als notwendig zur Bestätigung der Diagnose von Bluthochdruck.
2. Weniger konservative Behandlung von Bluthochdruck bei älteren und sehr alten Patienten: niedrigere BD-Schwellenwerte und Behandlungsziele für ältere Patienten, wobei der Schwerpunkt auf dem biologischen und nicht auf dem chronologischen Alter liegt
3. BD-Ziele: unter Berücksichtigung des Alters und der Komorbiditäten des Patienten sind neue BD-Zielbereiche für behandelte Patienten festgelegt
4. Neue pharmakologische Behandlungsstrategie: bevorzugte An-wendung der Kombinationstherapie mit zwei Medikamenten zur Erstbehandlung der meisten Patienten mit Bluthochdruck
Auch die Schweizerische Gesellschaft für Hypertonie hat ihre Empfehlungen für Ärzte aus dem Jahre 2015 in diesem Jahr angepasst. Ziel der neuen Ausgabe 2019 ist es, die Empfehlungen zu kürzen und den Ärzten nur die Informationen zur Verfügung zu stellen, die sie für die Behandlung von Patienten mit Bluthochdruck benötigen. Auch das Layout der Broschüre wurde vereinfacht und lesbarer gestaltet (Abb. 1).

Neben den europäischen Richtlinien bestätigt die Schweizerische Gesellschaft für Bluthochdruck (SHG) die bereits bekannten Definitionen von Normalblutdruckwerten, Weisskittel-Hypertonie, maskierter Hypertonie und resistenter Hypertonie (Tab. 2).

Die Schweizer-Leitlinien bieten eine kurze Liste der am besten geeigneten klinischen Untersuchungen für die Evaluation des Hypertoniepatienten an (insbesondere zur Beurteilung des kardiovaskulären Risikos und zur Erkennung von Organschäden – auch unter Verwendung des Berechnungssystems des kardiovaskulären Risikos von AGLA oder ESH (SCORE). Sie schlagen jedoch vor, für komplizierte Fälle die Hilfe von Hypertoniespezialisten in Anspruch zu nehmen.
Die SHG übernimmt auch das Konzept von BD-Zielbereiche für alle Patienten, jedoch ohne eine besondere Unterscheidung für bestimmte Gruppen (ältere Menschen, Diabetiker oder Patienten mit Nierenkrankheit): Das grafische Bild ist sehr praktisch und stellt den optimalen «Bereich» für systolischen und diastolischen Blutdruck dar. (Tab. 3)

Was die Wahl der antihypertensiven Therapie betrifft, so ist die SHG ihrem bereits bekannten Schema treu geblieben, das immer noch eine Monotherapie als nützlichen Ausgangspunkt für die Behandlung der arteriellen Hypertonie vorschlägt. Auch die Indikationen für die Verwendung einzelner Stoffklassen sind unverändert geblieben, ebenso wie die Vorschläge für deren Kombinationen (Tab.4).

Neu und sehr nützlich ist das Schema, das vorschlägt, wie und wann die medikamentöse Therapie im Falle eines Scheiterns geändert werden kann (Tab. 5).

Die Empfehlungen für SHG-Ärzte sollen nur helfen: Der behandelnde Arzt hat die Freiheit, die Diagnose- und Behandlungsstrategien zu wählen, die er für den jeweiligen Patienten für am besten geeignet hält.

Obwohl es erst drei Jahre her ist, dass die vorangegangenen ESC/EAS-Leitlinien zur Behandlung von Dyslipidämien veröffentlicht wurden, hat sich eine ganze Reihe neuer Erkenntnisse angesammelt, die eine Neuauflage dieser Leitlinien rechtfertigen. Dazu gehören neue Daten aus Beobachtungsstudien, randomisierten kontrollierten Studien und Mendelschen Randomisierungsstudien. Sie zeigen alle eindeutig einen kausalen Effekt von LDL-C (Low Density Lipoprotein Cholesterin) bei der Entwicklung von atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit (ASCVD).

Konsistente Belege aus mehreren grossen randomisierten kontrollierten Studien bestätigen, dass tiefere LDL-C Werte mit niedrigerem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einhergehen. Die Intensivierung der lipidsenkenden Therapie durch Zugabe von Ezetimibe oder eines PCSK9-Hemmers hat zu tieferen LDL-C-Konzentrationen als den bisher empfohlenen geführt, was zu niedrigeren Raten von Myokardinfarkt und Schlaganfall als eine weniger intensive Therapie führte. Dementsprechend wurden die Behandlungsziele in den ESC/EAS Leitlinien gesenkt (1).

Empfehlung für die Schätzung des kardiovaskulären Risikos

Die Risikoschätzung umfasst 3 Stufen:

• Klinische Evaluation: Es wird empfohlen, dass Personen mit hohem und sehr hohem Risiko auf der Basis dokumentierter kardiovaskulärer Krankheit, Diabetes mellitus, moderater bis schwerer Nierenerkrankung, sehr hohen Werten einzelner Risikofaktoren, FH oder einem hohen SCORE-Risiko identifiziert werden. Diese Patienten gelten als prioritär für die Beratung und Behandlung aller Risikofaktoren. Diese Empfehlung erhielt eine Klasse I/C-Empfehlung.
• 10-Jahresrisiko nach SCORE-Berechnung: Die Schätzung des Gesamtrisikos mit Hilfe eines Risikoschätzungssystems wie SCORE wird für asymptomatische Erwachsene ab 40 Jahren ohne Anzeichen von kardidovaskulärer Krankheit, Diabetes mellitus, chronischer Nierenerkrankung, familiärer Hypercholesterinämie oder LDL-C > 4.9 mmol/l empfohlen. Dies ist ebenfalls eine I/C-Empfehlung.
• Bewertung von Risikomodifikatoren: Bei ausgewählten Personen mit niedrigem bis moderatem Risiko können andere Faktoren, einschliesslich erhöhtes Apo B, Lipoprotein (a), (Lp(a)) oder C-reaktives Protein (CRP), Familienanamnese für verfrühte ASCVD oder die Präsenz von atherosklerotischen Plaques im Imaging die Risikostratifikation verbessern und die Behandlungsentscheidung beeinflussen. Ebenfalls eine I/C-Empfehlung.

Risikokategorien: klinische Beurteilung

Die Risikokategorien umfassen insgesamt 4 Kategorien, von niedrigem bis sehr hohem kardiovaskulärem Risiko.

Sehr hohes kardiovaskuläres Risiko

Dokumentierte ASCVD entweder klinisch oder eindeutig durch Bildgebung. Dokumentierte ASCVD schliesst früheres ACS (MI oder instabile Angina), stabile Angina, koronare Revaskularisierung (PCI, CABG und andere arterielle Revaskularisierungsprozeduren), Schlaganfall und TIA und periphere arterielle Verschlusskrankheit mit ein. Durch Bildgebung eindeutig dokumentierte ASCVD schliesst diese Befunde mit ein, von denen man weiss, dass sie für klinische Ereignisse prädiktiv sind, wie besipielsweise signifikante Plaques in der Koronarangiographie oder im CT-Scan (Mehrgefässherzkrankheit mit 2 wichtigen epikardialen Arterien, die > 50% Stenosen aufweisen) oder im Karotisultraschall.
Diabetes mellitus mit Zielorganschaden, ≥ 3 Hauptrisikofaktoren oder frühes Auftreten von T1DM mit langer Dauer (> 20 Jahre).
Schwere chronische Nierenkrankheit (eGFR < 30 ml/min/1.73 m2).
Familiäre Hypercholesterinämie mit ASCVD oder mit einem andern Hauptrisikofaktor. Ein kalkulierter SCORE von ≥ 10% für das 10-Jahresrisiko für ein tödliches kardiovaskuläres Ereignis.

Hohes kardiovaskuläres Risiko

Personen mit stark erhöhten einzelnen Risikofaktoren, insbesondere Gesamtcholesterin > 8mmol/l, LDL-C > 4.9 mmol/l oder Blutdruck > 180/110 mmHg. Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie ohne weitere Risikofaktoren. Patienten mit Diabetes mellitus ohne Zielorganschaden, mit Diabetesdauer ≥10 Jahre oder einem weiteren, zusätzlichen Risikofaktor. Berechneter Risikoscore ≥5% und <10% für das 10-Jahresrisiko für ein tödliches kardiovaskuläres Ereignis.

Moderates Risiko

Junge Patienten (T1DM < 35 Jahre, T2DM < 50 Jahre mit Diabetesdauer unter 10 Jahren) ohne weitere Risikofaktoren.
Berechneter Risikoscore ≥ 1% und < 5% für das 10-Jahresrisiko für ein tödliches kardiovaskuläres Ereignis.

Niedriges Risiko

Keines der oben genannten Merkmale.
Berechneter Risikoscore < 1% für das 10-Jahresrisiko für ein tödliches kardiovaskuläres Ereignis.
Der Referent wies auf die kardiovaskulären Risiko-Score-Charts für europäische Populationen mit hohem und solche mit niedrigem kardiovaskulärem Risiko hin. Die Schweiz gehört zu den Niedrigrisiko-Populationen.
Es ist festzuhalten, dass die Charts bei der Risikoschätzung helfen können, dass sie aber im Lichte der Erfahrungen des Klinikers und der Patienten-Prätest-Wahrscheinlichkeit für kardiovaskuläre Krankheit interpretiert werden sollen. Bei Frauen sind die Risikoabschätzungen tiefer als bei Männern, das Risiko ist aber nur verschoben. Das Risiko einer 60-jährigen Frau ist ähnlich wie dasjenige eines 50-jährigen Mannes.

Risikoalter

Es muss ferner darauf verwiesen werden, dass das Risiko bei jungen Personen unerwartet hoch sein kann, auch wenn die absoluten Werte niedrig sind. Die Chart mit dem relativen Risiko und das geschätzte Risikoalter können in diesen Fällen hilfreich sein. Als Beispiel sei ein 40-jähriger männlicher Raucher mit verschiedenen weiteren Risikofaktoren erwähnt, dessen Gesamtrisiko gleich hoch ist (3-4%) wie dasjenige eines 65-jährigen Mannes mit idealen Risikowerten. Das Risikoalter dieses 40-Jährigen ist deshalb 65 Jahre.

Behandlungszielwerte für LDL-Cholesterin

In der Sekundärprävention empfehlen die neuen ESC/EAS-Guidelines eine ≥ 50%ige LDL-C-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert und ein absolutes LDL-C-Behandlungsziel von < 1,4 mmol/L (< 55 mg/dL) für Patienten mit sehr hohem Risiko (I/A).
In der Primärprävention wird bei Patienten mit sehr hohem Risiko, aber ohne FH eine LDL-C-Senkung um ≥ 50% und ein LDL-C-Zielwert von < 1.4 mmol/l empfohlen (I/C). In der Primärprävention bei Patienten mit FH bei sehr hohem Risiko wird eine ≥ 50% LDL-C-Senkung und ein Zielwert <1.4mmol/l empfohlen.
Für Patienten mit ASCVD, die ein zweites vaskuläres Ereignis innerhalb von 2 Jahren erleiden, kann ein LDL-C Zielwert von 1.0mmol/l in Betracht gezogen werden (IIb/B).
Für Patienten mit hohem Risiko wird eine LDL-C-Senkung um ≥ 50% und ein LDL-C-Zielwert von 1.8 mmol/l empfohlen (I/A).
Für Patienten mit moderatem Risiko sollte ein LDL-C-Zielwert von < 2.6 mmol/l in Betracht gezogen werden (IIa/A).
Bei Personen mit niedrigem Risiko kann ein LDL-C-Zielwert < 3.0 mmol/l in Betracht gezogen werden (IIb//A).
Ein hochintensives Statin (plus Ezetimibe) sollte bis zur höchsten verträglichen Dosis verschrieben werden, um die festgelegten Ziele zu erreichen. Die Zugabe eines PCSK9-Hemmers wird bei Patienten mit sehr hohem Risiko empfohlen, die die Behandlungsziele bei einer maximal verträglichen Dosis von Statin und Ezetimbe nicht erreichen (I/A).

Wirksamkeit von LDL-C senkenden Behandlungen

In einer Meta-Analyse von 27 RCTs (Statin- vs. Kontroll-Schema oder intensiveres vs. ein weniger intensives Statin-Schema), reduzierte jede 1mmol/l-LDL-C Reduktion/Statin vs. mehr Statin schwere vaskuläre Ereignisse (MI, CAD, Tod, Schlaganfall oder koronare Revaskularisation) um ca. 22%, koronare Ereignisse um 23%, CAD-Tod um 20%, Schlaganfall um 17% und Gesamtmortalität um 10% über 5 Jahre. Die absolute Risikominderung erfolgte im Verhältnis zum absoluten Risiko. Der relative Nutzen war im ersten Jahr im Vergleich zu den Folgejahren halb so gross (2).
Die Zugabe von Ezetimibe ergab in der IMPROVE-IT-Studie (3) eine zusätzliche Senkung um 22%, was mit einer absoluten Risikosenkung von 2% (p = 0.016) einherging. Die Zugabe des PCSK9-Inhibitors Evolocumab ergab in der Fourier Studie eine zusätzliche LDL-C-Senkung um mehr als 65% und eine relative Reduktion des primären Endpunkts um 15% (4). Ähnliche Daten wurden in der ODYSSEY OUTCOMES Studie (5) mit Alirocumab erreicht.
Die zu erwartenden LDL-C-Senkungen mit verschiedenen Lipidsenkern sind in der Tabelle 1 wiedergegeben.

Statinintoleranz

Ein überarbeiteter Abschnitt der ESC/EAS-Leitlinien 2019 befasst sich mit der «Intoleranz» von Statin. Über sogenannte «Statin-assoziierte Muskelsymptome» wurden in Beobachtungsstudien häufig berichtet, vielleicht aufgrund eines Nocebo-Effekts. Placebo-kontrollierte randomisierte Studien zeigen jedoch deutlich, dass echte Statinintoleranz selten ist. In der Praxis stellt man fest, dass die Änderung des Statins oder die Reduzierung der Dosis und das Hinzufügen von Ezetimbe Ansätze sind, die es den meisten Patienten ermöglichen, Statine in irgendeiner Form zu erhalten.

Diagnostische Aspekte

Empfehlungen für Lipidanalysen

Gesamtcholesterin wird für die Abschätzung des kardiovaskulären Gesamtrisikos mit Hilfe des SCORE-Systems benötigt (I/C).
HDL-Cholesterin wird empfohlen zur Risikoverfeinerung mit dem online SCORE-System (I/C).
Die Bestimmung von LDL-Cholesterin ist als primäre Lipidanalyse für Screening, Diagnose und Management empfohlen (I/C).
Die Bestimmung der Triglyceride ist als Teil der Routine-Lipid-Analyse empfohlen (I/C).
Non-HDL-C ist für die Risikoabschätzung empfohlen, insbesondere bei Personen mit hohen Triglyceriden, Diabetes, Übergewicht oder sehr tiefen LDL-C Werten (I/C).
Die Bestimmung von Apo B ist für die Risikoabschätzung empfohlen, insbesondere bei Personen mit hohen Triglyceriden, Diabetes, Übergewicht oder dem metabolischen Syndrom oder sehr tiefen LDL-C Werten. Diese kann, falls verfügbar, alternativ zu LDL-C als primäre Bestimmung, als primäre Messung für Screening, Diagnose und Management verwendet werden und kann gegenüber non HDL-C bevorzugt werden bei Personen mit hohen Triglyceriden, Diabetes, Übergewicht oder sehr tiefen LDL-C Werten (I/C).
Die Bestimmung von Lp(a) sollte mindestens einmal im Leben einer jeden Person in Betracht gezogen werden, um die Personen mit vererbten, sehr hohen Werten > 180 mg/dl (> 430 nmol/l) zu finden, die ein äquivalentes lebenslanges Risiko aufweisen wie Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (IIa/C).
Die Notwendigkeit, das gesamte kardiovaskuläre Risiko, einschliesslich aller kardiovaskulärer Risikofaktoren, nicht nur LDL-C, zu schätzen, wird auch in den ESC/EAS-Leitlinien 2019 bekräftigt.

Nicht invasive Bildgebung

Weitere empfohlene Methoden zur Risikobewertung und möglichen Neueinstufung sind die nicht-invasive kardiovaskuläre Bildgebung sowie die arterielle Ultraschalluntersuchung zur Beurteilung der Plaquebelastung (IIa/B) und die Computertomographie, die zur Beurteilung des Kalziumspiegels der Koronararterien als Risikomodifikator bei Personen mit geringem oder mittlerem Risiko in Betracht gezogen werden kann (IIa/B).

Weitere Lipide als Risikofaktoren

Triglyceride

Bezüglich weiterer Lipide sind die Auswirkungen der mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren zur Senkung erhöhter Triglyceridwerte von Interesse, wobei festzuhalten ist, dass die Beweise nicht eindeutig sind. Basierend auf den Ergebnissen der jüngsten REDUCE-IT-Studie sollte Ikosapent Ethyl (2 x 2 g/day) in Kombination mit einem Statin bei Hochrisikopatienten (mit Triglyceridwerten von 1,5 bis 5,6 mmol/L trotz Statintherapie) in Betracht gezogen werden.

Lipoprotein (a)

Die neuen ESC/EAS-Leitlinien sehen vor, dass die Messung von Lipoprotein (a) nach Möglichkeit mindestens einmal im Leben einer Person in Betracht gezogen werden sollte, um Personen mit sehr hohen Vererbungswerten (> 180 mg/dL[> 430 nmol/L]) und einem sehr hohen ASCVD-Risiko zu identifizieren.
Die Lipoprotein (a)-Messung sollte insbesondere bei ausgewählten Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von vorzeitiger ASCVD und für die Reklassifizierung bei Personen, die an der Grenze zwischen mittlerem und hohem Risiko stehen, in Betracht gezogen werden (IIa/C).

Weitere Konzepte

Der Einsatz von Statin bei älteren Patienten, die Inflammation und die Kosteneffizienz lipidmodifizierender Massnahmen sind nur einige der weiteren überarbeiteten oder neuen Konzepte, die in den ESC/EAS-Leitlinien 2019 behandelt werden.
«Die neuen Richtlinien konzentrieren sich nicht nur auf pharmakologische Ansätze zur Modifikation von Lipiden. Es wird ein lebenslanges Konzept für das ASCVD-Risiko empfohlen. Zusätzlich zu den Patienten mit hohem und sehr hohem ASCVD-Risiko sollte jeder ermutigt werden, einen gesunden Lebensstil anzunehmen oder aufrechtzuerhalten, um sein Plasma-Lipidprofil zu verbessern», so der Kommentar von Prof. Dr. med. Christian Müller, Basel, anlässlich der Präsentation der Lipid-Guidelines am ESC-Kongress 2019.

Die durch linksventrikuläre Dysfunktion bedingte chronische Herzinsuffizienz ist in nahezu einem Drittel der Fälle mit einer sekundären (funktionellen) Mitralinsuffizienz verbunden und betroffene Patienten weisen eine schlechtere Prognose auf. Neben der leitliniengerechten medikamentösen Therapie und der kardialen Resynchronisation haben sich in den letzten Jahren minimal-invasive Methoden wie die perkutane Edge-to-Edge Rekonstruktion etabliert. Dieser Beitrag soll Einsicht geben in den Stellenwert der perkutanen Edge-to-Edge Rekonstruktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz.

Entstehung und Bedeutung der Mitralinsuffizienz

Bei der chronischen Herzinsuffizienz (HI) kann sich sekundär infolge morphologischer Veränderungen (Remodelling) des linken Ventrikels mit konsekutiver Verlagerung der Papillarmuskeln eine Mitralinsuffizienz (MI) entwickeln. Diese kann auf einer Koaptationsstörung durch Zug an den Mitralklappensegeln (Tethering) und/oder der Dilatation und Abflachung des Mitralklappenannulus beruhen. (1) . Die MI selbst führt zu einer Volumenüberladung und erhöhten Wandspannung, welche ein Fortschreiten der linksventrikulären Dilatation und Dysfunktion zur Folge haben kann, so dass hier ein Circulus vitiosus mit weiterer Zunahme der MI entsteht. Bei bis zu 30% der Patienten mit Herzinsuffizienz liegt eine begleitende mittelschwere bis schwere MI vor (2). Letztere zeigen häufig aggravierte HI-Symptome, müssen öfter aufgrund akuter kardialer Dekompensationen hospitalisiert werden und haben eine hohe Mortalität (47% während einem medianen Follow-Up von ca. 5 Jahren) (3).
Generell unterscheidet man zwischen sekundärer MI auf dem Boden einer ischämischen Kardiopathie als Folge einer koronaren Herzkrankheit (ca. 60% der Fälle), oder einer dilatativen Kardiopathie, welche idiopathisch, postmyokarditisch oder hypertensiv bedingt sein kann (4).

Optionen für die Behandlung der sekundären Mitralinsuffizienz

Die medikamentöse Behandlung stellt die Erstlinientherapie von herzinsuffizienten Patienten mit MI dar und richtet sich vorrangig nach den allgemeinen Therapieempfehlungen der chronischen Herzinsuffizienz. (5). Der Einsatz von Betablockern, ACE-Inhibitoren und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten ist für Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und NYHA-Funktionsklasse ≥ II empfohlen. Diuretika werden zusätzlich als symptomatische Therapie eingesetzt. In einer umfassenden Metaanalyse wurde der Effekt der medikamentösen Therapie gegenüber Placebo bei Herzinsuffizienz im Sinne einer Mortalitätsreduktion untersucht. (6). Am wirksamsten zeigte sich mit einer relativen Mortalitätsreduktion von 63% eine Kombinationstherapie mit einem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (Sacubitril/ Valsartan), einem Betablocker und einem Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (Abb. 1).

Die Wirksamkeit medikamentöser Therapien spezifisch bei Patienten mit funktioneller MI wurde bisher nur in wenigen kleinen randomisierten Studien untersucht. Durch den Einsatz von Betablockern (Carvedilol und Metoprolol) konnte bei knapp der Hälfe der Patienten eine Verbesserung der MI gezeigt werden (7, 8). In der 2019 veröffentlichen randomisierten PRIME-Studie konnte bei rund 40% der Patienten in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe (vs. 25% in der Valsartan-Gruppe) eine Verbesserung der MI gezeigt werden (9).
Eine kardiale Resynchronisationstherapie ist zusätzlich indiziert bei symptomatischen Patienten mit Herzinsuffizienz (LVEF ≤ 35%, NYHA-Funktionsklasse ≥ II) mit einem QRS-Komplex ≥ 150 Millisekunden. Diese vermindert Herzinsuffizienzsymptome, Rehospitalisationrate sowie Mortalität und kann ebenfalls über Verbesserung der globalen linksventrikulären Funktion, Umkehrung der Remodellingprozesse und Verbesserung der Papillarmuskelsynchronizität zu einer teilweisen Reduktion des Schweregrades der MI beitragen (10, 11). Sollte sich jedoch nach Installation der kardialen Resynchronisationstherapie eine persistierende relevante MI zeigen, ist dies als unabhängiger prognostischer Faktor mit einer schlechteren Prognose verbunden (12).
Gemäss den Europäischen Guidelines wird im Kontext der schweren sekundären MI die chirurgische Behandlung empfohlen, wenn bei begleitender koronarer Kardiopathie eine aortokoronare Bypass-Operation vorgesehen ist und die linksventrikuläre Funktion >30% beträgt. Allerdings fehlt es hier an Evidenz und ein Effekt der chirurgischen Korrektur der sekundären MI konnte nie schlüssig gezeigt werden. In vielen Fällen sind die Patienten aufgrund des Operationsrisikos, ihrer Komorbiditäten (insbesondere bei eingeschränkter LVEF) und ihrem Alter wenig für eine Operation geeignet (13). Ebenfalls besteht eine hohe Rezidivrate (>30-50%) innerhalb von 2-5 Jahren nach chirurgischer Anuloplastie aufgrund fortschreitender Dilatation des LV (14).
Unter den aktuell zur Verfügung stehenden katheterbasierten Verfahren hat sich vor allem die sogenannte Edge-to-Edge Rekonstruktion etabliert, welche auf eine verbesserte Koaptation der Segel abzielt. Für die Edge-to-Edge Rekonstruktion der Mitralklappe stehen aktuell das Abbott MitraClip-System und das Edwards PASCAL Mitral Valve Repair System zur Verfügung. (Abb. 2) Seit der ersten Implantation des MitraClip im Jahr 2003 wurden weltweit bereits mehr als 100 000 Eingriffe durchgeführt und auch für das PASCAL System konnten in ersten Studien gute Ergebnisse gezeigt werden (15, 16). Beide Systeme sind für die Behandlung der primären und sekundären MI in Europa zugelassen.

Edge-to-Edge Rekonstruktion: aktuelle Datenlage

Im vergangenen Jahr wurden zwei randomisierte Studien im New England Journal of Medicine veröffentlicht, welche den Nutzen der Edge-to-Edge Rekonstruktion mit dem MitraClip System bei Patienten mit schwerer MI und eingeschränkter linksventrikulärer Funktion untersucht haben.
In der französischen MITRA-FR Studie wurden 304 Patienten mit HI (LVEF 15-40%) und schwerer MI (effektive Regurgitationsfläche EROA > 20 mm² oder Regurgitationsvolumen von > 30 ml/Schlag) randomisiert einer MitraClip Intervention plus medikamentöse Therapie (OMT) oder einer alleinigen OMT zugeordnet (17). Bei 59% der Patienten lag eine ischämische Genese der HI vor, in 27% war eine kardiale Resynchronisationstherapie vorhanden. Der prozedurale Erfolg (Reduktion des Schweregrades der MI auf Grad 2+ oder weniger, entsprechend den europäischen Richtlinien (1)) war 92%. Nach 2 Jahren Follow-Up konnte keine Auswirkung auf den primären Endpunkt, bestehend aus der Gesamtsterblichkeit und Re-Hospitalisationen für HI, gezeigt werden.
Die US-amerikanische COAPT Studie wurde kurze Zeit später publiziert und lieferte ein ganz anderes Bild (18). Es wurden 614 Patienten mit symptomatischer HI (LVEF 20-50%) und mittelschwerer bis schwerer MI (Grad 3+/4+ gemäss der Richtlinien der amerikanischen Gesellschaft für Echokardiographie (19)) eingeschlossen und ebenfalls zu MitraClip plus OMT oder alleiniger OMT randomisiert. Im Gegensatz zu MITRA-FR wurde die Eignung der Patienten für die Studienteilnahme durch ein echokardiographisches Core lab geprüft und die Umsetzung der OMT durch ein zentrales Komitee supervisiert. Eine ischämisch bedingte HI lag in 61% und eine installierte kardiale Resynchronisationstherapie in 36% der Fälle vor. Die erfolgreiche Reduktion des MI Schweregrades (auf Grad 2+ oder weniger) konnte in 98% der Fälle erzielt werden und hatte in 95% auch nach 2 Jahren im Follow-Up Bestand.
Die Intervention zeigte ein sehr gutes Sicherheitsprofil: bei 97% der Patienten kam es zu keinen interventionsbezogenen Komplikationen. Für die MitraClip-Gruppe konnte eine eindrückliche Reduktion des primären Endpunktes Rehospitalisationsrate für HI (47%-ige relative Risikoreduktion nach 2 Jahren sowie eine Number Needed to Treat von 3.1) sowie des sekundären kombinierten Endpunktes Rehospitalisationen und Mortalität (37%-ige relative Risikoreduktion nach 2 Jahren) festgestellt werden.
Wie können die unterschiedlichen Ergebnisse dieser auf den ersten Blick ähnlichen Studien erklärt werden?
Beide Studien weisen teils erhebliche Unterschiede in punkto Studiendesign, Ein- und Ausschlusskriterien und Beständigkeit des nach der Prozedur erreichten Resultates auf.

Folgende entscheidende Faktoren sind hier zu nennen:

1. Die Diskrepanz in der Definition des Schweregrades der MI je nach europäischen (in MITRA-FR) und amerikanischen Richtlinien (in COAPT).
In Europa wird die MI je nach Ätiologie unterschiedlich gradiert. Die sekundäre MI wird gemäss der prognostischen Bedeutung bereits ab einer nach der PISA-Methode errechneten effektiven Regurgitationsfläche (EROA) von ≥ 20mm² (Regurgitationsvolumen > 30 ml) als schwer betrachtet, während die Richtlinien der amerikanischen Gesellschaft für Echokardiographie weiterhin 40mm2 (Regurgitationsvolumen 60 ml) als Grenzwert beibehalten haben (20-23). Die amerikanischen echokardiographischen Richtlinien schlagen eine integrative semiquantitative Gradierung (von Grad 0+ bis Grad 4+) vor, welche therapeutische Massnahmen ab Grad 3+ (moderate to severe; EROA > 30mm2) vorsieht. Dieser grundlegende Unterschied führte zum Einschluss von Patienten mit deutlich schwererer MI in der COAPT-Studie.
2. Der Ausschluss von Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dilatation (linksventrikulärer endsystolischer Diameter/LVESD > 70 mm) sowie terminaler Herzinsuffizienz (ACC/AHA Stage D) in der COAPT-Studie. Dies führte zum Einschluss von Patienten mit deutlich höheren linksventrikulären enddiastolischen Volumina in MITRA-FR (135 ± 35ml/m2) im Vergleich zu COAPT (101 ± 34ml/m2).
3. Die Supervision der implementierten OMT und eine Run-in Periode unter maximal verträglicher medikamentöser Therapie in der COAPT-Studie, wobei in der MITRA-FR-Studie die medikamentöse Behandlung während des Studienzeitraumes nicht monitorisiert wurde. Demzufolge wurde in MITRA-FR eine deutliche Abnahme der MI sowie eine Besserung des funktionellen Zustandes ebenfalls in der medikamentösen Gruppe beobachtet, welche am ehesten auf eine Intensivierung der medikamentösen Therapie während der Studienperiode zurückzuführen ist. Ein ähnlicher Effekt wurde in COAPT nicht beobachtet, was auf eine bereits ausgeschöpfte OMT bei Studieneintritt hinweist.
4. In der MITRA-Fr Studie häufigere peri-prozedurale Komplikationen (14.6% vs. 8.5% in COAPT) und schlechtere Beständigkeit des Resultates (MI Grad ≤2+ nach 1 Jahr 83% vs. 95% in COAPT).
5. Unvollständige echokardiographische und klinische Follow-Up Daten in der MITRA-FR Studie, was Aussagen bezüglich sekundärer Endpunkte einschränkt.

Die wichtigsten Merkmale der beiden Studien bezüglich Ein- und Ausschlusskriterien, Baseline-Charakteristika und Resultate werden in Tabelle 1 zusammengefasst und verglichen.

Bedeutung für den klinischen Alltag

Die COAPT-Studie ist die erste Studie, welche einen signifikanten Überlebensvorteil durch die perkutane Edge-to-Edge Rekonstruktion bei Patienten mit HI und sekundärer MI zeigen konnte, bei welchen andere Therapieoptionen ausgeschöpft sind. Mit einer Number Needed to Treat von 6 Patienten, um einen Todesfall über 24 Monaten zu vermeiden, stellt die Intervention eine im Vergleich zu etablierten Therapien äusserst effiziente Behandlungsoption dar (siehe Abb. 1). Ferner unterstreicht die Studie die unabhängige prognostische Relevanz der MI bei herzinsuffizienten Patienten, welche bisher vorwiegend als Begleiterscheinung im Rahmen der myokardialen Erkrankung betrachtet wurde. Zudem wird konsequent in beiden Studien die schlechte Prognose der Kontrollgruppe bestätigt. In COAPT wurden 68% der Patienten wegen HI rehospitalisiert (siehe Tab. 1) und nahezu die Hälfte der Patienten war nach 2 Jahren verstorben. Somit sollten Patienten mit symptomatischer HI und mittelschwerer bis schwerer MI frühzeitig einem multidisziplinären Heart Team zugewiesen werden, wobei hier die notwendige enge Zusammenarbeit von Bildgebungs-Spezialisten, Rhythmologen, invasiven Kardiologen und HI-Spezialisten zu betonen ist.

Konkret lassen sich aus der Synthese beider obenerwähnten Studien folgende Kriterien formulieren, nach welchen bei Patienten mit sekundärer MI aus prognostischen Gründen eine Edge-to-Edge Rekonstruktion der Mitralklappe indiziert ist: (24, 25)

• Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA ≥ II) trotz maximal tolerierter medikamentöser Therapie und, falls indiziert, erfolgter Revaskularisation und Resynchronisation;
• Schwere MI (integrativ beurteilt Grad 3 + oder 4 +, entsprechend unter anderem einem EROA ≥ 30 mm2 und/oder Regurgitationsvolumen > 45 ml) und geeignete Anatomie gemäss echokardiographischer Evaluation (üblicherweise transösophageale Echokardiographie);
• Fehlende fortgeschrittene linksventrikuläre Dilatation (LVESD < 70 mm);

Zudem sollten Patienten mit symptomatischer schwerer MI trotz OMT, welche diese Kriterien nicht erfüllen, auf individueller Basis ebenfalls für eine perkutane Mitralklappenrekonstruktion, im Sinne einer potenten und sicheren symptomatischen Therapie, evaluiert werden.
Während der präinterventionellen Abklärungen ist die dynamische Natur der MI zu beachten, insbesondere deren Abhängigkeit vom systemischen Blutdruck. So kann eine im Wachzustand schwere MI nach Sedation in der transösophagealen Echokardiographie mittelgradig erscheinen.
Die klinische Erfahrung zeigt, dass die Edge-to-Edge Rekonstruktion zur Stabilisation der Herzerkrankung dienen und somit die Notwendigkeit einer Unterstützung mit einem linksventrikulären Assist device verzögern kann. Somit können Patienten auf der Warteliste für eine Herztransplantation stabilisiert werden. In COAPT war die Anzahl Herztransplantationen oder Implantationen eines Unterstüzungssystems signifikant tiefer in der interventionellen Gruppe (4.4% versus 9.5%; p = 0.01) (18).
Von einem technischen Standpunkt ist die Effizienz der MI-Reduktion am Ende der Intervention von entscheidender Bedeutung. Subanalysen der COAPT-Studie zeigen, dass Patienten mit residueller MI Grad 3 + oder 4 + 30 Tage nach der Intervention eine höhere Mortalität im 2-Jahres Follow-Up aufweisen.
Zur Optimierung des prozeduralen Resultates stehen verschiedene Systeme zur Verfügung, welche gemäss der individuellen Patientenanatomie selektiert und kombiniert werden können. Zur Gewährleistung der Behandlungssicherheit und –qualität sollte der Eingriff von einem Team erfahrener Interventionalisten und Bildgebungsspezialisten durchgeführt werden. Bei Patienten, welche aufgrund anatomischer Parameter oder fortgeschrittener links- oder rechtsventrikulärer Dysfunktion für die perkutane Edge-to-Edge Rekonstruktion nicht infrage kommen, sind in enger Zusammenarbeit mit HI-Spezialisten alternative interventionelle Verfahren, sowie der frühzeitige Einsatz von Herzunterstützungssystemen oder eine Herztransplantation zu diskutieren.

Ausblick und offene Fragen

Um die Patientenselektion präziser und den geeigneten Interventionszeitpunkt im Erkrankungsverlauf genauer definieren zu können, braucht es zukünftige Studien und Metaanalysen, welche eine detaillierte Analyse von sekundären Endpunkten, eine längere Follow-Up Zeit sowie übergreifende Analysen von Patientenmerkmalen erlauben. Die aktuell laufenden europäischen Studien RESHAPE-HF2 (MitraClip versus OMT) und MATTERHORN (MitraClip versus Chirurgie in sekundärer MI) werden hier neue Erkenntnisse liefern können. Im Bereich der perkutanen Edge-to-Edge Rekonstruktion sind die Langzeitresultate sowie der Vergleich der inzwischen zur Wahl stehenden Systeme zu prüfen und mit anderen Therapieverfahren zu vergleichen. Neben der Edge-to-Edge Rekonstruktion stehen weitere katheterbasierte Therapieoptionen, zur Verfügung, deren Nutzen im Kontext der HI noch zu evaluieren ist.