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PSMA-Liganden PET/CT und -Therapie des Prostatakarzinoms

Die PSMA-PET/CT gilt als die sensitivste und spezifischste Methode zur Rezidiv-Suche des Prostatakarzinoms (PCa).
Die Kosten der PSMA-PET/CT werden aktuell von den Versicherungen routinemässig ausschliesslich für biochemische Rezidive des PCa übernommen. Die PSMA-Therapie zeigt bei austherapierten Patienten im kastrationsrefraktären, metastasierten Stadium grosses Potential. Sie hat in der Schweiz vor kurzem eine temporäre Zulassung erhalten.

La PSMA-PET/CT est considérée comme la méthode la plus sensible et la plus spécifique pour la recherche de récidive du cancer de la prostate (CPa). Les coûts de la PSMA-PET/CT sont actuellement couverts par les compagnies d’assurance exclusivement pour les récidives biochimiques de la PCa. La thérapie PSMA montre un grand potentiel chez les patients réfractaires à la castration, au stade métastique et ayant épuisé tous les traitements. En Suisse elle a récemment reçu une autorisation temporaire.

PSMA-PET/CT

Das Prostatakarzinom (PCa) ist weltweit der häufigste maligne Tumor bei Männern. Nach initialer Therapie entwickelt sich häufig ein biochemisches Rezidiv (1,2). Dabei stellt die Tumorsuche mit konventioneller Bildgebung wie z.B. der CT oder der MRI eine grosse Herausforderung dar. Noch bis vor wenigen Jahren galt die Positronen-Emissions-Tomographie in Kombination mit der Computertomographie (PET/CT) unter Verwendung von Cholin als eine der besten Methoden zur Detektion eines PCa-Rezidivs. Jedoch zeigt sie vor allem bei niedrigen PSA-Werten und hohem Gleason Score (GSC) signifikante Einschränkungen. Die 18F-FDG-PET/CT spielt nur bei entdifferenzierten PCa eine Rolle und ist daher nur selten indiziert.
Insgesamt bestand somit die Notwendigkeit zur Suche nach besseren diagnostischen Verfahren. Dabei lag der Fokus in den letzten Jahren vor allem auf dem Prostata-spezifischen Mem-
bran-Antigen (PSMA). PSMA ist ein transmembranes Protein, welches in PCa-Zellen signifikant stärker exprimiert wird als in normalen Prostatazellen (3). Es eignet sich als Zielstruktur in einer herausragenden Weise für eine molekulare Diagnostik und Therapie (4). Nach Jahren präklinischer Vorarbeiten gelang der Durchbruch mit der Herstellung des 68Gallium-markierten PSMA-Liganden «PSMA-11» am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) (5, 6) und die klinische Einführung dieses Liganden in der PET/CT im Mai 2011 in der Nuklearmedizin der Uniklinik Heidelberg (7, 8). Seitdem hat sich diese neue diagnostische Methode, allgemein als «PSMA-PET/CT» bekannt, mit erstaunlicher Geschwindigkeit weltweit ausgebreitet und gilt als entscheidender Schritt vorwärts in der Diagnostik des rezidivierenden PCa und des Primär-Stagings bei Hochrisiko-PCa. Der Wirkmechanismus ist für eine molekulare Bildgebung optimal: 68Ga-PSMA-11 bindet an den zellexternen Bereich des PSMA-Rezeptors und wird anschliessend rasch und über die Zeit akkumulierend internalisiert. Eine gesonderte Vorbereitung der Patienten (z.B. Diät oder Pausieren von Medikamenten) ist nach aktuellem Kenntnisstand nicht erforderlich.
Bereits die ersten Publikationen zeigten das grosse Potential dieser neuen diagnostischen Modalität (7, 8). 68Ga-PSMA-11 PET/CT zeigte sich häufig imstande, auch kleine PCa-Herde mit einem hohen Kontrast darzustellen (Abb. 1). Vor allem bei niedrigen PSA-Werten und höherem GSC zeigt sie sich der etablierten Cholin-PET/CT als signifikant überlegen (9). Diese Ergebnisse wurden später auch von anderen Arbeitsgruppen bestätigt (10, 11), so dass mittlerweile in den meisten Zentren die PSMA-PET/CT die Cholin-PET/CT ersetzt hat. Bei PSMA-negativem PCa (schätzungsweise 5-10% aller PCa) kann die Cholin-PET/CT jedoch weiterhin hilfreich sein.

Bislang haben sich nur wenige Studien mit >200 Patienten mit der Wertigkeit der 68Ga-PSMA-11 PET/CT in Rezidiv-Situationen befasst. Die erste dieser Publikationen schloss 319 Patienten ein und zeigte, dass bei über 80% von ihnen die PET/CT zumindest einen pathologischen Herd zeigte (12). Im Durchschnitt aller 900 repräsentativen Tumorherde, die bei dieser Arbeit analysiert wurden, wurde eine vergleichsweise sehr hohe Tracer-Aufnahme nachgewiesen. Diese Analyse bestätigte somit die vorhergehenden Erfahrungen, dass PSMA-11 imstande ist, PCa-Metastasen mit sehr hohem Kontrast darzustellen.
Erwartungsgemäss steigt die Wahrscheinlichkeit der Detektion von PCa-Herden auch in der PSMA-PET/CT mit der Höhe des Tumormarkers PSA. Die grösste Herausforderung stellen naturgemäss die sehr niedrigen PSA-Werte dar. Unter einem PSA-Wert von 0.5 ng/ml liegt die Wahrscheinlichkeit, zumindest einen Tumorherd in der 68Ga-PSMA-PET/CT zu entdecken, neueren Analysen an einem Patientenkollektiv von > 1000 zufolge, bei ca. 50% und steigt kontinuierlich bis zu einem PSA von 3 ng/ml auf deutlich mehr als 90% an (13). Sie erreicht jedoch, wie in der Abb. 2 ersichtlich, nie 100%, da schätzungsweise 5-10% aller PCa entweder überhaupt kein oder nicht ausreichend PSMA exprimieren.
Aus präklinischen Publikationen ist bekannt, dass PCa mit höherem GSC auch mehr PSMA exprimieren (14, 15). Bei der o.g. grossen Analyse bezüglich der Wahrscheinlichkeit für pathologische PSMA-PET/CT konnte zwar eine Tendenz zugunsten höherer GSC, jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen höheren und niedrigeren GSC festgestellt werden (13).
Die Spezifität der 68Ga-PSMA-11 PET/CT ist als sehr hoch (> 95%) einzustufen, was in mehreren Studien bestätigt werden konnte (12,16–18). Es kann davon ausgegangen werden, dass jede umschriebene Mehrspeicherung in einem CT-morphologisch sichtbaren Korrelat bei Patienten mit einem biochemischen PCa-Rezidiv praktisch bis zum Beweis des Gegenteils als ein PCa-Herd gewertet werden muss. Zwar sind in den letzten Jahren multiple Fallbeschreibungen von PSMA-positiven Entitäten nicht-prostatischen Ursprungs veröffentlicht worden. Jedoch muss man beachten, dass deren Zahl nur einen minimalen Bruchteil der PCa-Herde darstellt, die täglich in der PSMA-PET/CT weltweit entdeckt werden.
Aus präklinischen Publikationen ist ferner bekannt, dass eine Androgen-Entzugs-Therapie (ADT) die PSMA-Expression in Tumormodellen steigern kann (19–21). In den beiden grössten Studien wurde tatsächlich festgestellt, dass Patienten unter laufender ADT signifikant häufiger einen pathologischen Befund in der PSMA-PET/CT aufwiesen, obwohl die ADT zu einer Volumenreduktion des Tumors und zu sinkenden PSA-Werten führt, welche wiederum die Tumordetektion beeinträchtigen (12, 13). Von den Autoren wurde jedoch als eine mögliche Ursache dieser Ergebnisse auch die Möglichkeit erwähnt, dass die ADT tendenziell bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumorstadium, somit höherer Tumorlast, begonnen wird. Dennoch hielten die Ergebnisse viele Kollegen nicht davon ab, in Richtung einer höheren, ADT-verursachten PSMA-Expression zu spekulieren. Bei der genaueren Analyse der o.g. präklinischen Studien wird jedoch deutlich, dass die höhere PSMA-Expression der PCa-Zellen lediglich nach einer kurzzeitigen ADT (maximal 4 Wochen) zu beobachten war. Eine dieses Jahr erschienene Analyse hat eindrücklich demonstriert, dass eine Langzeit-ADT hingegen einen signifikant negativen Einfluss auf die Sichtbarkeit und Detektion von PCa-Herden in der PSMA-PET/CT zur Folge hat (22). Nur noch ein Bruchteil der vor der ADT sichtbaren Tumorherde war unter der Langzeit-ADT auch weiterhin sichtbar. Die Empfehlung der Autoren war konsequenterweise, dass bei der Rezidivsuche die PSMA-PET/CT entweder noch vor Beginn oder aber spätestens vier Wochen nach Beginn einer ADT durchgeführt werden sollte.
Es ist aktuell unbekannt, wie lange eine bereits laufende ADT pausiert werden sollte, um die maximale Sichtbarkeit des Tumors in der PSMA-PET/CT zu garantieren.

Regulatorische Situation der PSMA-PET/CT in der Schweiz

In der Schweiz ist aktuell eine temporäre Zulassung nur für 68Ga-PSMA-11 vorhanden, jedoch ist in der Zukunft zusätzlich mit alternativen PSMA-Liganden zu rechnen. Die Kosten für eine 68Ga-PSMA-11-PET/CT wurden zwischen Januar 2017 und Dezember 2018 von den Krankenversicherungen nach zyklischen Verhandlungen zwischen der Schweizerischen Gesellschaft für Nuklearmedizin und den Versicherungen ausschliesslich für die Tumorsuche nach biochemischem Rezidiv des PCa übernommen. Begleitet wurde dies von einer Registerstudie im Rahmen einer Swiss Extended PET Registry («SEPR»). Seit Januar 2019 ist diese Erfassung beendet und die PSMA-PET/CT wird für die Rezidivsituation unverändert ohne vorherige Kostengutsprachen oder Koppelungen an Studien von den Krankenversicherungen vergütet. Zudem ist die PSMA-PET/CT nicht mehr ausschliesslich an 68Ga-PSMA-11 gebunden; alternative PSMA-Tracer können nach Erfüllung behördlicher Voraussetzungen ebenfalls verwendet werden.
An der Kostenübernahme für die 68Ga-PSMA-11 PET/CT zum Primär-Staging bei Hochrisiko-PCa wird derzeit gearbeitet. Bis dahin ist eine Kostenrücksprache mit den Versicherungen oder die Selbstzahlung durch die Patienten erforderlich.

PSMA-basierte Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms

Die Zielstruktur PSMA eignet sich nicht nur zur Diagnostik, sondern in besonderem Masse auch für eine zielgerichtete, endogene Radiotherapie (Radioligandentherapie). Voraussetzung einer solchen Therapie ist eine ausreichend hohe PSMA-Expression der Tumorherde, die mittels PSMA-PET/CT evaluiert wird. Die ersten «PSMA-Therapien» mit radioaktiv markierten Liganden, ebenso wie die PSMA-PET/CT im Jahre 2011 klinisch erstmals eingeführt, wurden zunächst mit 131Iod-markierten Liganden durchgeführt (23, 24). Die PSMA-Therapie muss nach Tumorboardbeschluss durchgeführt werden. Sie ist bei Tumorprogress indiziert, wenn die zugelassenen Therapieoptionen zumindest der Erst- und Zweitlinie ausgeschöpft oder nicht zielführend sind oder einzelne zugelassene Therapieoptionen vom Patienten abgelehnt werden. Sofern sinnvoll, kann die PSMA-Therapie nach Tumorboardbeschluss auch in einem früheren Stadium eingesetzt werden. Seit 2013 werden nunmehr 177Lu-markierte Liganden, z.B. PSMA-617, eingesetzt. Die allgemeinen Erfahrungen mit PSMA-Therapien zeigen bereits nach einem einzigen Zyklus vielversprechende Ergebnisse (Abb. 3), auch wenn grundsätzlich eine Heilung nicht zu erwarten ist: bei > 60% der Patienten sinkt der PSA-Wert um mindestens 50%. In dosimetrischen Analysen konnten Herddosen von bis zu 162 Gy für eine verabreichte Aktivität von 7. 4 GBq 177Lu-PSMA-617 nachgewiesen werden (25). Aktuell werden 4-6 Zyklen zu je 6 – 7.4 GBq in Abständen von 6-8 Wochen empfohlen. Rund 1/3 der Patienten weisen eine sehr gute Response auf die PSMA-Therapie auf, bei 1/3 bleibt die Erkrankung zunächst stabil und 1/3 reagieren nicht auf die Therapie (26, 27). Die kurz- bis mittelfristigen Nebenwirkungen sind nach den ersten Zyklen insgesamt als gering einzustufen und betreffen vor allem die Tränen- und Speicheldrüsen, die physiologisch ebenfalls stark PSMA exprimieren. Die Nebenwirkungen auf das blutbildende Knochenmark zeigen sich moderat. Der aktuellen Datenlage zufolge können PSA-progressionsfreie Überlebensintervalle von durchschnittlich 4.5 Monaten erwartet werden (28), wobei darauf hinzuweisen ist, dass es sich bisher um end-stage Patienten handelt.

Regulatorische Situation der PSMA-Therapie in der Schweiz

Die PSMA-Therapie ist seit kurzem in der Schweiz temporär zugelassen, dem weltweit einzigen Land mit einer vergleichbaren Heilmittelbehörde. Anfang 2019 ist mit der Durchführung der ersten Therapien zu rechnen.

PD Dr. med.Ali Afshar-Oromieh

Klinik für Nuklearmedizin
Inselspital Bern
Freiburgstrasse 18
3010 Bern

ali.afshar@insel.ch

Prof. Dr. med.Axel Rominger

Klinik für Nuklearmedizin
Inselspital Bern
Freiburgstrasse 18
3010 Bern

Die Autoren deklarieren keine Interessenskonflikte in Verbindung mit dem vorgelegten Manuskript

  • Die PSMA-PET/CT gilt als die sensitivste und spezifischste Methode sowohl zur Rezidiv-Suche des Prostatakarzinoms (PCa) als auch zum Primär-Staging des Hochrisiko-PCa.
  • Eine gesonderte Vorbereitung der Patienten (z.B. Diät oder Pausieren von Medikamenten) ist nach aktuellem Kenntnisstand nicht erforderlich.
  • Die PSMA-PET/CT sollte dem aktuellen Wissensstand nach entweder noch vor Beginn oder aber spätestens vier Wochen nach Beginn einer ADT durchgeführt werden, da die Langzeit-ADT einen signifikant negativen Einfluss auf die Visualität der PCa-Herde haben kann.
  • Die Kosten für eine PSMA-PET/CT werden aktuell von den Krankenversicherungen ausschliesslich für biochemische Rezidive über-
    nommen.
  • Die PSMA-Therapie zeigt bei auf konventionellem Wege austherapierten Patienten im kastrationsrefraktären, metastasierten Stadium grosses Potential. Im Jahr 2019 ist mit der Durchführung der ersten Therapien auch in der Schweiz zu rechnen.

Messages à retenir

  • La méthode PSMA-PET/CT est considérée comme la méthode la plus sensible et la plus spécifique pour le dépistage de la récidive du cancer de la prostate (CPa) et la stadification primaire des CPa à haut risque.
  • Selon l’état actuel des connaissances, il n’est pas nécessaire de préparer les patients séparément (par ex. régime alimentaire ou interruption de la médication).
  • Selon les connaissances actuelles, la PSMA-PET/CT doit être effectuée soit avant l’apparition de l‘ADT, soit au plus tard quatre semaines après l’apparition de la FDP, car l‘ADT à long terme peut avoir un effet négatif important sur l’apparence visuelle des lésions de PCa.
  • Les coûts d’une PSMA-PET/CT sont actuellement pris en charge par les caisses d’assurance maladie exclusivement pour les récidives biochimiques.
  • Le traitement par la PSMA présente un grand potentiel chez les patients ayant épuisé tous les traitements conventionnels, étant réfractaires à la castration, au stade métastatique. Les premières thérapies devraient également être mises en œuvre en Suisse en 2019.

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PARP-Inhibitoren auf dem Vormarsch

Die PARP-Inhibitoren sind auf einem raschen Vormarsch bei all den Malignomen, bei denen die DNA-Reparatur genetisch gestört ist. Das seröse, wenig differenzierte Ovarialkarzinom hat genau diese Voraussetzungen vorab bei den BRCA-mutierten Patientinnen, aber nicht nur. Die Erhaltungstherapie nach einer erfolgreichen platinhaltigen Ersttherapie ist nun für Lynparza® (Olaparib) mit einer sehr eindrücklichen Reduktion des Rezidivrisikos von 70% nach 41 Monaten Follow-up dokumentiert und weist den Weg zu einer wertvollen Prognoseverbesserung, wie wir sie bisher nicht kannten. Patientinnen mit einem FIGO III und IV serösen high grade-Karzinom des Ovars haben bis anhin eine sehr unbefriedigende Prognose und die 5-Jahres Überlebensrate ist nur ca. 20% für FIGO III bzw. 5% für FIGO IV.

Les inhibiteurs PARP progressent rapidement dans toutes les tumeurs malignes où la réparation de l’ADN est génétiquement perturbée. Le carcinome de l’ovaire grave et indifférencié montre exactement ces conditions préalables chez les patientes mutées par le gène BRCA, mais pas seulement. Le traitement d’entretien de Lynparza® (Olaparib) après une première thérapie à base de platine est maintenant documenté avec une réduction très impressionnante du risque de récidive de 70% après 41 mois de suivi et ouvre la voie à une amélioration précieuse du pronostic, que nous ne savions pas encore. Les patientes atteintes d’un carcinome séreux de haut grade de l’ovaire de FIGO III et IV ont un pronostic très insatisfaisant et le taux de survie à 5 ans est seulement d’environ 20% pour FIGO III et 5% pour FIGO IV.

Ein therapeutischer Vorteil von 2 Jahren oder mehr verlängertem, progressionsfreiem Überleben ist für jede fortgeschrittene Tumorerkrankung ein aussergewöhnlich bedeutsamer Erfolg von hohem potentiellem klinischem Nutzen. Dies insbesondere, wenn diese Therapie in diesem Ausmass alternativlos ist, eine akzeptable Verträglichkeit aufweist und somit auch eine hohe Akzeptanz bei den Patientinnen erwarten lässt. Dies trifft in hohem Mass für die Erhaltungstherapie mit den PARP-Inhibitoren zu bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, platin-sensitivem, rezidiviertem, high-grade serösem Ovarialkarzinom im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission. Dabei zeigen neuere Daten, dass nicht nur BRCA-mutierte seröse high-grade Formen von Ovarial-, Tuben- und Endometriumkarzinom-Patientinnen davon profitieren. Die am ESMO präsentierte SOLO1-Studie mit der Erhaltungstherapie mit Lynparza® (Olaparib) bei BRCA-mutierten Patientinnen mit FIGO III und IV high grade serösen Ovarial-,Tuben und Endometriumkarzinomen zeigt hier den Weg. War bisher für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen serösen high-grade Ovarial-Tuben- oder Endometriumkarzinom die Weiterbehandlung nach einer Primärtherapie mit Carboplatin und Paclitaxel ohne Avastin und in der Folge einer Monotherapie mit Avastin (15 mg / kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen) eine Option von eher bescheidenem therapeutischem Nutzen von wenigen Monaten, so zeigt die Studie SOLO1 (NCT01844986) mit einer oralen Erhaltungstherapie mit Lynparza® (Olaparib) hier einen wesentlich bedeutsameren PFS-Vorteil und dies wird künftig für viele Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom die Situation verbessern und zu einem neuen Standard werden (1).

PARP-Inhibitoren

Heute sind bereits drei PARP-Inhibitoren auf dem Markt in den USA (Olaparib, Niraparib and Rucaparib). Mindestens zwei weitere, Talazoparib und Veliparib, sind in der klinischen Pipeline mit bisher positiven Resultaten und dürften bald die verbleibenden Indikations-Lücken anpeilen (2).
Lynparza® (Olaparib), der erste zugelassenen PARP-Inhibitor, ist ein starker Inhibitor der humanen Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie das Wachstum diverser Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo. PARP-Enzyme werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1- und BRCA2-Proteine erforderlich sind. Ist die HRR defekt, z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg, spricht man von einer HRD (Homologous recombination deficiency). So können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mehr über HRR repariert werden und die Zellen sterben ab (3).

SOLO1-Studie mit Lynparza® (Olaparib) als Erstlinien-Erhaltungstherapie

Diese wegweisende, internationale, auf mehreren Kontinenten durchgeführte grosse Studie wurde erstmals am ESMO 2018 präsentiert und die Publikation erfolgte bereits Ende 2018 im NEJM, obwohl die mediane Beobachtungsdauer mit 41 Monaten noch zu kurz war, um definitive Überlebensdaten zu dokumentieren (1). Es wurden in dieser randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase 3 SOLO1-Studie total 1084 Patientinnen gescreent und schliesslich 391 BRCA-mutierte Frauen mit Stadium FIGO III und IV, Ovarial-, Tuben- oder Endometriumkarzinom mit einer partiellen oder kompletten Remission nach einer platinhaltigen Primärtherapie in einer 2:1 Randomisierung mit oral Lynparza® (n: 260) oder Placebo (n:131) während 2 Jahren behandelt. Lynparza® war nicht Teil der kombinierten Primärtherapie. Die Dosis betrug 300mg Lynparza® 2 x täglich für 2 Jahre. Zu beachten ist, das Lynparza mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden muss und danach sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen. Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder durch eine zentral oder lokal durchgeführte Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe in einem lokalen Test. Der BRCA-Status aller Patientinnen wurde soweit möglich mithilfe des Myriad Integrated BRACAnalysis® Tests, des Myriad BRACAnalysis CDx® oder des FoundationOne CDxTM Clinical Trial Assay der Foundation Medicine überprüft.
Der primäre Endpunkt war das vom Untersucher dokumentierte PFS gemessen ab Randomisierung. Die sekundären Endpunkte umfassten das PFS2 (Zeit ab Randomisierung bis zur 2. Progression), die Lebensqualität und das Gesamtüberleben. Die mediane Beobachtungszeit betrug 41 Monate. Beobachtet wurden die bereits bekannten bisher beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10%) wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Schwindel. Die häufigsten Grade ≥ 3 Nebenwirkungen waren Anämie (22%) und Neutropenie (8%). Eine AML wurde bei 3 in der Verumgruppe und bei keiner Patientin der Placebogruppe dokumentiert. Langzeitresultate sind nun notwendig, um diese Beobachtung einordnen zu können. Die erhobenen Lebensqualitätsdaten zeigten keinen Unterschied in den beiden Behandlungsarmen.
In SOLO1 zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Investigator beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf der Kaplan-Meier-Berechnung betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo.
Auch wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 mit einer HR von 0,50 (95%-KI 0,35–0,72; p = 0,0002; Median nicht erreicht für Lynparza® versus 41,9 Monate für Placebo) beobachtet, was darauf hinweist, dass der beobachtete Vorteil der Erhaltungstherapie mit Lynparza® auch bei der nachfolgenden Therapie anhielt.
Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die Interimsdaten zum OS mit Ereignissen bei 82/391 (21%) Patientinnen noch unreif (HR 0,95; 95%-KI 0,60–1,53; Median OS nicht erreicht). Bei den mit Lynparza® behandelten Patientinnen wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung der TFST (time to first subsequent therapy or death) verzeichnet (HR 0,30; 95%- 0.30; 95% CI: 0.23 zu 0.41; P< 0.001). Im Dendrogramm zeigt sich zudem eindrücklich, dass auch in der Subgruppenanalyse alle bezüglich PFS deutlich profitiert haben:
In der Zwischenzeit wissen wir aber, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation von den PARP-Inhibitoren profitieren. Die Firmen AstraZeneca und MSD führen derzeit weitere Studien beim Ovarialkarzinom durch, einschliesslich der laufenden Phase-III-Studie PAOLA-1. Diese Studie untersucht die Erhaltungstherapie von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab vs. Bevacizumab mit Placebo nach einer primär Platin-basierten Chemotherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, unabhängig von ihrem BRCA-Status. Erste Ergebnisse sollten im zweiten Halbjahr 2019 erwartet werden.

Zejula® (Niraparib) ohne BRCA-Mutation zugelassen nach Vorbehandlung

Neben Lyparza mit der bereits vorliegenden, von Swissmedic zugelassenen Indikation (4). Zur Erhaltungstherapie (Mo-notherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierten Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.
ist in der Schweiz bei Patientinnen bei platinsensitivem, vorbehandelten Ovarialkarzi-nom Zejula® (Niraparib) als Erhaltungstherapie ebenfalls wie folgt zugelassen: Zejula® (Niraparib) ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.

Anwendung

Die Behandlung mit Zejula® muss durch einen in der Anwendung antineoplastischer Medikamente erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die Anfangsdosis von Zejula® beträgt zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.
Die BRCA-Mutation ist hier also keine Voraussetzung!
Die noch laufende randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie ENGOT-OV26/PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit Zejula® (Niraparib) nun in der Erstlinientherapie, nämlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), die auf die Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Sie erhalten, analog der SOLO1-Studie mit Lynparza® in einer 2:1 Randomisierung täglich 300 mg Niraparib als Dauertherapie in 28-tägigen Zyklen oder Placebo. Alle Patientinnen werden auf eine Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) des Tumors getestet. Primärer Endpunkt ist das PFS bei HRD-positiven Patientinnen.

Zusammenfassend

haben wir nun sowohl in der Erstlinien wie auch in der Folgetherapie bei platinsensitiven Patientinnen mit Rezidiv bei einem high-grade Ovarial-Tuben- oder Endometriumkarzinom eine wichtige Behandlungsoption mehr mit einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor, welche das Potential hat, die Prognose dieser Patientinnen in einem bedeutsamen Ausmass zu verbessern. Kombinationen mit neueren Angiogeneseinhibitoren wie Cediranib oder der Einsatz von Checkpointinhibitoren in dieser Situation sind weitere spannende Herausforderungen.

Prof. em. Dr. med.Thomas Cerny

Rosengartenstrasse 1d
9000 St. Gallen

thomas.cerny@kssg.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

  • PARP-Inhibitoren sind als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit serösem high-grade Karzinom des Ovars, der Tuben und des Endometriums eindrücklich wirksam.
  • Die Wirksamkeit ist sowohl in der Ersttherapie wie bei platinsensitivem Rezidiv eindrücklich.
  • Die Wirksamkeit beschränkt sich nicht nur auf BRCA-mutierte Patientinnen, sondern auf alle Patientinnen mit highgrade-serösem, gynäkologischen Karzinom.
  • Seit der Entdeckung der Platine und Taxane ist dies die wichtigste therapeutische Errungenschaft für diese Patientinnen.

Messages à retenir

  • Les inhibiteurs PARP sont d’ une efficacité impressionnante comme
    traitement d’entretien chez les patientes atteintes d’ un carcinome séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes et de l’ endomètre.
  • L’ efficacité est impressionnante aussi bien dans le traitement de
    première intention que dans les rechutes sensibles au platine.
  • L’ efficacité ne se limite pas aux patientes ayant subi une mutation du gène BRCA, mais à toutes les patientes atteintes d’un carcinome
    gynécologique séreux de haut grade.
  • Depuis la découverte du platine et des taxanes, il s’ agit de l’ accomplissement thérapeutique le plus important pour ces patients.

1. Moore K, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. NEJM 2018
2. Mirza MR et al, Latest clinical evidence and further development of PARP inhibitors in ovarian cancer. Ann Oncol 2018
3. Spriggs DR and Longo DL. PARP Inhibitors in Ovarian Cancer Treatment. Editorial. NEJM 2016
4. Mirza MR et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. NEJM 2016

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Ibrutinib plus Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter oder Therapie-refraktärer CLL

Die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) stellt in dieser Ausgabe eine Studie vor. Die SAKK ist eine Non-Profit-Organi­sation, die klinische Studien in der Onkologie durchführt. Bei Interesse für die hier vorgestellte Studie oder falls Sie eine Patientin oder einen Patienten zuweisen möchten, kontaktieren Sie bitte den Studienverantwortlichen (Coordinating Investigator) oder den Studienkoordinator (Clinical Project Manager).

Die Mehrheit der Patienten mit einer chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) rezidivieren nach einer Erstlinientherapie und ein Teil der Patienten spricht auf die initiale Therapie gar nicht an. Bei rezidivierter oder refraktärer CLL (RR-CLL) gibt es verschiedene Therapieoptionen. In den letzten Jahren wurden die Medikamente Ibrutinib (Imbruvica®), ein kleinmolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), und Venetoclax (Venclyxto®), ein selektiver Inhibitor des anti-apoptotischen B-Zell-Lymphom (BCL)-2-Proteins, in der Schweiz zur Therapie der RR-CLL als Monotherapie zugelassen.
Für die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax sprechen verschiedene Überlegungen: In präklinischen Studien konnte eine synergistische Wirkung der beiden Medikamente gezeigt werden, da Ibrutinib mehr in Lymphknoten, Venetoclax mehr im peripheren Blut und im Knochenmark aktiv ist. Eine vorgängige Therapie mit Ibrutinib kann zu einer Reduktion der Tumorlast und somit zu einem reduzierten Risiko für eine Tumorlyse führen, was eine häufige Komplikation der Monotherapie mit Venetoclax ist. Ein weiteres wichtiges Argument ist die gute Verträglichkeit: Unter der Kombinationstherapie treten nicht wesentlich mehr Nebenwirkungen auf wie wenn die Wirkstoffe als Monotherapie verabreicht werden.
In the SAKK 34/17 study, we treat patients with RR-CLL with both agents in combination to find out if it will improve response and disease progression. Initially, patients receive ibrutinib as monotherapy and venetoclax is added after 6 cycles. The primary endpoint is the rate of patients who have MRD-negative complete response (MRD-neg CR) resp. Achieve MRD-negative complete response with incomplete recovery of blood values ​​(CRi) at the end of the 30th cycle.
Participants will receive monotherapy with 420 mg ibrutinib during the first six cycles of therapy (28 days each). Venetoclax is added in the seventh cycle and its dosage is increased from 20 to 200 mg in one-week increments. From cycle 8 to 31, patients take 420 mg ibrutinib daily and 400 mg venetoclax daily (Figure 1). You must consult the study physician at least once per cycle, at the beginning of the study and when Venetoclax is introduced several times per cycle. About 30 patients will be included in the study.

Commentary on the study SAKK 34/17

Die Einführung von neuen gezielten Medikamenten hat die therapeutischen Prinzipien der CLL fundamental verändert. Ibrutinib und Venetoclax sind zu Standardtherapien bei rezidivierten/refraktären CLL Patienten geworden und werden bald auch den Weg in die Erstlinienbehandlung finden. Ein wichtiger Nachteil dieser Medikamente als Monotherapie ist jedoch die kontinuierliche Verabreichung bis zur Krankheitsprogression. Die langfristige Medikamenteneinnahme führt zu Compliance-Problemen und zu einer deutlichen Erhöhung der Therapiekosten. In vorgängigen Studien konnte gezeigt werden, dass die minimale Resterkrankung (MRD) ein prädiktiver Wert für das progressionsfreie und das Gesamt-Überleben sein kann. Die SAKK 34/17 Studie untersucht deshalb den Effekt der Kombination von Ibrutinib und Venetoclax auf die Anzahl von Patienten mit negativem MRD und die Möglichkeit, die Therapie nach MRD Negativisierung zu unterbrechen. Die Resultate können dazu beitragen, die MRD als klinischen Endpunkt auch bei rezidivierter/refraktärer CLL zu etablieren.

Studienname: Prospective, open-label, multicenter, phase-II trial of ibrutinib induction followed by ibrutinib plus venetoclax consolidation in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia

Coordinating Investigator: Prof. Dr. med. Davide Rossi, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)

Supporting Coordinating Investigators: PD Dr. med. Georg Stüssi, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI), Dr. med. Michael Gregor, Luzerner Kantonsspital

Clinical Project Manager: Priska Stocker-Stillhart, Priska.Stocker@sakk.ch, SAKK Bern

Teilnehmende Zentren: Kantonsspital Aarau, Universitätsspital Basel, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI), Inselspital, Kantonsspital Graubünden, Kantonsspital Baselland Liestal,
Luzerner Kantonsspital, Spital STS AG Thun, Spital Thurgau,
Kantonsspital Winterthur, UniversitätsSpital Zürich.

Prof. Dr. med. Roger von Moos

Direktor Tumor- und Forschungszentrum
Kantonsspital Graubünden
7000 Chur

tumorzentrum@ksgr.ch

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Best of ASH 2018

Im Rahmen der 60. Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH, 1.-4.12.2018 in San Diego) wurden wiederum zahlreiche neue Studienergebnisse bei hämatoonkologischen Neoplasien präsentiert, die Eingang finden werden in die alltägliche Patientenversorgung. Sie beinhalten wichtige Fortschritte in Richtung Präzisionsmedizin, also den zielgerichteten Einsatz des richtigen Medikaments beim richtigen Patienten zum richtigen Zeitpunkt. Dabei dürfte sich das Erreichen einer MRD (minimal residual disease)-Negativität als ein wichtiges neues Therapieziel etablieren.

CLL

Bei der CLL ist Ibrutinib als primäre Monotherapie oder in Kombination mit einer Immuntherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) der Chemoimmuntherapie überlegen (ILLUMINATE- und ALLIANCE-Studie). Vor allem Patienten mit einem unmutierten IGHV profitieren von der Dauertherapie mit Ibrutinib. Es ergab sich aber beim Gesamtüberleben kein Unterschied zwischen der Ibrutinib-Monotherapie und der Kombination mit Rituximab.
Bzgl. Rezidivtherapie ist die Kombination Venetoclax plus Rituximab eine effektive Therapie bei einer begrenzten Therapiedauer. Nur 13 Prozent aller mit dieser Kombination behandelten
Patienten entwickelten innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Therapie eine Progression. Dabei erwies sich der MRD-Status als ein wichtiger prädiktiver Marker, der gut mit dem PFS korreliert (MURANO-Studie). Auch die zeitlich begrenzte, MRD-gesteuerte Kombinationstherapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab ergab vielversprechende Ergebnisse sowohl in der Gesamtstudienpopulation als auch beim Hochrisiko-Kollektiv (CLL2-BXX-Studien). Bzgl. der CAR-T-Zell-Therapie, die auch bei der CLL machbar ist, konnte die zusätzliche Gabe von Ibrutinib die Rate an Cytokin-Release-Syndromen reduzieren (schweres CRS: 25 Prozent vs. 0 Prozent) und die Wirksamkeit dieser Therapie leicht verbessern (JCAR014-Studie).

Multiples Myelom

Bei dieser sehr heterogenen Erkrankung können im Rahmen der Primärtherapie mit neuen Induktionsregimen hohe Ansprechraten erzielt werden. Dabei kommen zunehmend 4fache Kombinationen zum Einsatz, die neben den etablierten Substanzen auch Carfilzomib oder einen immunaktivierenden monoklonalen Antikörper umfassen. Mit einer solchen Intensivierung der Therapie lassen sich die Ansprechraten erhöhen (Myeloma XI-Studie). Als Standard hat sich die Hochdosistherapie (HDT) etabliert, bei Hochrisikopatienten sollte auch eine Tandem-HDT diskutiert werden. Das gleiche gilt auch für die Erhaltungstherapie mit Ixazomib (TOURMALINE-MM3-Studie). Für nicht HDT-geeignete Patienten empfehlen sich die Kombinationen Daratumumab plus VMP (ALCYONE-Studie) oder Daratumumab plus Rd (MAIA-Studie). Auch für das Frührezidiv steht eine Reihe von Kombinationen zur Verfügung. Eine HDT ist aber nicht vorteilhaft. Bei Spätrezidiven werden jetzt CAR-T-Zellen und Kombinationen mit Pomalidomid erforscht.

Non-Hodgkin-Lymphome

Ein Update der GALLIUM-Studie verfestigt den Stellenwert von Obinutuzumab plus Chemotherapie beim unbehandelten Follikulären Lymphom. Auch hier erwies sich der MRD-Status als zuverlässiger prädiktiver Marker und somit als wichtiger Schritt zu einer individualisierten Therapieentscheidung. Im Rahmen der AUGMENT-Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit einem Rezidiv die Gabe von Lenalidomid zusätzlich zu Rituximab (R2 vs. R) das PFS signifikant verlängert.
Beim diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) konnte jetzt erstmals gezeigt werden, dass eine Therapiedeeskalation erfolgreich ist. 4 x R-CHOP 21 plus 2 x Rituximab war 6 x R-CHOP 21 nicht unterlegen, weder beim PFS noch beim OS (FLYER-Studie). Diese Dosisreduktion dürfte für Patienten bis 60 Jahre mit einem aaIPI=0 ohne Bulk der neue Standard werden. Ähnlich sind die Ergebnisse der GOYA-Studie, die 8 Zyklen R-CHOP 21 mit 6-Zyklen R-CHOP 21 verglich und keinen signifikanten Unterschired ergab. Nach diesen Daten stellen 8 Zyklen eine Übertherapie dar, die insbesondere bei älteren Patienten vermieden werden sollte.
Eine «Real-World-Analyse» der Daten einer CAR-T-Zell -Therapie (Axicabtagene Ciloleucel) ergab folgendes: Die ORR Tag 30 betrug 80 Prozent, die Rate an kompletten Remissionen lag an Tag 30 bei 47 Prozent, das mediane PFS bei 6,2 Monate und das OS nach 6 Monate bei 72 Prozent und dies bei einem CRS von 7 Prozent. Diese Daten zeigen, dass die CAR-T-Zell-Therapie zwischenzeitlich den Bereich des experimentellen Ansatzes bei den aggressiven Lymphomen verlassen und einen zunehmenden Stellenwert in der Routineversorgung erreicht hat.

Quelle: ASH-Jahrestagung, San Diego, 30.11.-4.12.2018

Dr. med.Peter Stiefelhagen

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Parlament verwirft unfaire Erhöhung der Franchise

Weil die Gesundheitskosten und damit die Krankenkassen-Prämien stetig steigen, sucht die Politik verschiedene Massnahmen zur Kostendämpfung. Dabei sollen alle Akteuren in die Pflicht genommen werden. Da Lösungsansätze bei anderen Akteuren schwierig umzusetzen sind, versuchte das Parlament zuerst bei den Versicherten anzusetzen Gleich mehrere entsprechende Geschäfte und Vorstösse wurden in der diesjährigen Frühjahrsession beraten.

Eine der wichtigsten gesundheitspolitischen Debatten wurde zur Anpassung der Franchisen an die Kostenentwicklung (18.036) geführt. Mit dieser Vorlage erfüllte der Bundesrat einen Auftrag des Parlaments. Die Änderung des KVG sah vor, dass die ordentlichen Franchisen automatisch um 50 Franken erhöht werden, sobald die durchschnittlichen Kosten je versicherte Person in der Grundversicherung 13 Mal höher als die Mindestfranchise sind. Bei den heutigen steigenden Gesundheitskosten rechnete man damit, dass dies im Jahr 2020 bereits das erste Mal der Fall ist. Bundesrat Alain Berset ging anschliessend von einer Erhöhung um 50 Franken alle drei bis vier Jahren aus. Die Befürworter glauben, dass mit der Erhöhung der Franchise die Eigenverantwortung der Versicherten gestärkt wird. Allerdings haben bisherige Erhöhungen der Franchisen keinen kostendämpfenden Effekt gehabt, was auch Bundesrat Berset in der Debatte betonte. Nachdem beide Räte der entsprechenden Änderung des KVG in der Detailberatung noch zugestimmt hatten, wurde sie im Nationalrat in der Schlussabstimmung in einer unheiligen Allianz von SP, Grünen sowie – nach einem kurzfristigen Meinungsumschwung – von einer Mehrheit der SVP und zahlreichen Enthaltungen aus der CVP zu Fall gebracht.

Ein weiterer Vorstoss, der «positive Anreize für kostenbewusstes Verhalten» schaffen wollte, um die Prämienbelastung zu senken, war eine Motion der nationalrätlichen Gesundheitskommission (SGK-N) selbst (18.4096). Eine Mehrheit wollte den Bundesrat beauftragen, die ordentliche Franchise gemäss Verordnung über die Krankenversicherung (KVG) auf 500 Franken festzusetzen. Eine Minderheit beantragte hingegen, die Motion abzulehnen. Ebenso der Bundesrat. Er hielt fest, dass «in der Schweiz die Kostenbeteiligung der Versicherten im internationalen Vergleich hoch ist». Er ist der Ansicht, dass eine Anhebung der ordentlichen Franchise um 66 Prozent unzumutbar ist, insbesondere für Versicherte in bescheidenen wirtschaftlichen Verhältnissen. Der Nationalrat hat die Motion in der Frühjahrsession abgelehnt, damit ist diese vom Tisch.
Auch eine Parlamentarische Initiative von Roland Borer aus dem Jahr 2015 verlangt die «Stärkung der Selbstverantwortung im KVG» (15.468). Sowohl die SGK-N wie auch die ständerätliche Gesundheitskommission (SGK-S) fanden es ursprünglich eine gute Idee, dass Versicherte ihre Wahlfranchisen nur noch alle drei Jahre wechseln dürfen. Während der Nationalrat auf die Vorlage eingetreten ist und den Entwurf der SKK-N detailliert diskutiert hat, ist der Ständerat in der Frühjahressession nicht darauf eingetreten. Er folgte damit der vorberatenden SGK-S, die zum Schluss gelangte, «dass diese Vorlage die Selbstverantwortung im KVG nicht stärken, sondern im Gegenteil sogar noch schwächen könnte, weil die Versicherten tendenziell risikoscheu seien und eine tiefe Franchise dem Risiko einer mehrjährigen Bindung an eine hohe Franchise vorziehen könnten». Damit ist der Ball wieder beim Nationalrat.

Erhöhung der ordentlichen Franchise würde Krebsbetroffene unfair belasten

Die Krebsliga begrüsst diese Entscheide des Parlaments. Denn eine Erhöhung der ordentlichen Franchise würde die Falschen treffen. Eine Mindestfranchise wird von Versicherten insbesondere aufgrund des höheren Alters oder einer chronischen Krankheit gewählt. Die zahlreichen komplexen Behandlungen und Nachuntersuchungen sind neben der individuellen herausfordernden Situation für chronisch kranke Patientinnen und Patienten kostspielig und machen einen Grossteil unserer Gesundheitskosten aus. Es ist weiter zu befürchten, dass die Zahl der Menschen, die aufgrund der höheren Franchise auf eine medizinische Behandlung verzichten, zunehmen wird. Eine zu spät behandelte Erkrankung ist aber schwieriger und aufwendiger zu behandeln – was wiederum teurer ist.
Die Fachleute der Krebsliga stellen fest, dass ein Teil der Krebsbetroffenen vermehrt Schwierigkeiten hat, Krankenkassenprämien, Franchisen und Selbstbehalte zu bezahlen. 2018 betrafen beispielsweise die Hälfte der Gesuche an den Hilfsfonds für Härtefälle der Krebsliga solche Kosten. Denn eine Krebserkrankung kann drastische finanzielle Folgen mit sich bringen. Viele Betroffene können eine gewisse Zeit gar nicht oder nur teilweise arbeiten, was massive finanzielle Einbussen mit sich bringen kann. Zudem müssen sich die Patientinnen und Patienten als Versicherte an den Kosten der Behandlungen beteiligen. Neben den monatlichen Prämien und der ordentlichen Franchise kommt ein jährlicher Selbstbehalt von 10% der Kosten bis zu max. 700 Franken sowie ein Beitrag an die Spitalkosten hinzu. Krankenkassen erheben ausserdem einen Selbstbehalt von 20% für Medikamente, die durch ein günstigeres in der Spezialitätenliste aufgeführtes Medikament austauschbar ist. Nicht zu vergessen sind die weiteren zusätzlichen Kosten wie beispielsweise für nicht rezeptpflichtige Medikamente, Transport, auswärtige Verpflegung, zusätzliche Kinderbetreuung und vieles mehr.
Hinzu kommt, dass fast ein Drittel von erwachsenen Krebsbetroffenen sogenannt «off-label» behandelt wird. Dies sind Behandlung mit Medikamenten, die ausserhalb ihrer zugelassenen Indikation angewendet werden. Ob die Krankenkasse eine off-label-Behandlung vergütet, entscheidet sie nachdem ein Kostengutsprachegesuch gestellt und der Einzelfall beurteilt wurde. Die Unsicherheit, ob ein oft überlebenswichtiges Medikament bezahlt wird, ist für Betroffene sehr belastend. Zudem vergeht oft wertvolle Zeit. Die Entscheide lassen sich auch nicht immer klar nachvollziehen, weil es an Transparenz und Vergleichbarkeit fehlt. Leidtragende sind dabei die Patientinnen und Patienten. Wird die Vergütung von der Krankenkasse verweigert, müssen die Kosten selbst übernommen werden, ansonsten erhalten Betroffene die Behandlung nicht. Formal bleiben noch zwei Möglichkeiten: Patientinnen und Patienten können sich an die Ombudsstelle der Krankenkasse wenden oder den Rechtsweg beschreiten. Allerdings können krebskranke Menschen und ihre Angehörigen in dieser überaus herausfordernden Phase weder die Kraft noch die Zeit hierfür aufbringen.
Können Prämien und Selbstbehalte nicht mehr bezahlt werden, droht Krebsbetroffenen ein «Leistungsstopp». Je nach Kanton werden Betroffene auf einer sogenannten «Schwarzen Liste» aufgeführt und werden nur noch in Notfällen behandelt. In diesem Zusammenhang ist fraglich, was «Notfall» bedeutet. Wird beispielsweise die Vergütung einer Computertomographie oder parenteraler Ernährung verweigert, weil diese nicht als Notfallbehandlung gelten, kann dies für Krebspatientinnen und -patienten lebensbedrohend sein.
Sicher ist, dass es im Schweizer Gesundheitswesen noch viel Potenzial für die nötige Kostendämpfung gibt. Anstatt ältere und chronisch kranke Menschen noch mehr zu belasten, ist ein anderer Fokus angebracht.

Franziska Lenz

Leiterin Politik und Public Affairs Krebsliga Schweiz

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Impfungen im Rahmen einer Reiseberatung

Eine geplante Reise ist eine optimale Gelegenheit, das Impfbüchlein (falls vorhanden) wieder einmal hervorzuholen und zusammen mit dem medizinischen Reiseberater zu kontrollieren. Welche Grundimmunisierungen fehlen, sind nicht komplett und müssen deshalb nachgeholt werden? Sind für diese Reise notwendige Impfungen empfehlenswert, notwendig, obligatorisch und ggf. vorzunehmen?

Eine Reiseberatung richtet sich immer nach

  • dem Reiseziel (Kontinent, Staat, Stadt/Ort, Resort …)
  • dem allgemeinen Gesundheitszustand des Reisenden (gesund, krank, immunsupprimiert, schwanger, Säugling, Senior …)
  • dem Reisezweck (Business, Badeferien, Velotour, Verwandten-besuch…)
  • der Art der Reise (Camping, Rucksack, Schiffsreise, Gruppe)
  • dem Reisestil (einfach, Luxus)
  • dem Klima/Jahreszeit in der geplanten Destination
  • der Transportart (Velo, Auto, Flugzeug, zu Fuss…)
  • den lokalen gesundheitlichen Risiken (endemische Krankheiten, allfällige Epidemien) mit deshalb allfällig nötigen Präventivmassnahmen (Impfungen, Malariaprophylaxe etc.)
  • der Sicherheit (Krieg, Unruhen, Politik, Terror … siehe EDA www.eda.admin.ch und https://www.auswaertiges-amt.de/de/).

Der Schweizerische Impfplan 2019, publiziert vom BAG, empfiehlt für die Grundimmunisierung folgende Impfungen: Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Polio, H. influenzae Typ B (für Kleinkinder/Säuglinge), Hepatitis B, (Pneumokokken (PCV13)), Masern, Mumps, Röteln, Varizellen (falls nicht durchgemacht) und HPV (für Kinder und junge Erwachsene). Details s. Schweizerischer Impfplan (Abb. 1.) (1).
Besonderes Gewicht beim Basisschutz sollte auf die Masernimpfung gelegt werden. Die Masern hat letztes Jahr weltweit auf > 307 000 Meldungen zugenommen, die WHO schätzt die Zahl der Erkrankten gar auf über 2 Millionen mit 110 000 Todesfällen.
Polio ist trotz internationalen Impfkampagnen noch nicht ausgerottet, wie einzelne Fälle aus Pakistan, Afghanistan, Nigeria, Indonesien und Papua-Neuguinea zeigen. Dementsprechend ist verständlich, dass für gewisse Situationen, z.B. bei Ausreise aus Indonesien ein Impfobligatorium eingeführt wird.
Für die Hepatitis B besteht das grösste Risiko bei sexuellen Kontakten.

Impfungen und Reisen

Je nach Reiseziel sind gewisse Impfungen obligatorisch oder empfohlen. Aktuelle Informationen dazu werden regelmässig publiziert (2 – 5).
Für Reisen zusätzlich empfohlen (siehe Details unten) sind ggf. Hepatitis A, ev. Hepatitis B, Gelbfieber, Haemophilus influenzae (nur für Kleinkinder/Säuglinge), Humane Papillomaviren (für junge Frauen/Mädchen und Männer/Jungen) und weitere ergänzende Impfungen wie FSME, Meningokokken, Pneumokokken, Influenza, Tollwut, Typhus, Cholera.

Gelbfieber

Gelbfieber ist nur in Afrika und Südamerika verbreitet. Die Krankheit ist eine durch Mücken übertragene Viruskrankheit, die häufig tödlich verläuft. Lokale kleine Ausbrüche sind relativ häufig, grössere seltener, aber bekannt. So grassiert eine anhaltende Epidemie seit 2016 in Brasilien, die sich derzeit nach S/SE bis nach São Paulo und Paranà ausbreitet. Zwischen Jan. 2018 bis zum März 2019 wurde in Europa bei fünf Touristen nach einer Reise nach Brasilien Gelbfieber diagnostiziert. Anfang 2018 starb in der Schweiz ein Tourist nach der Rückkehr aus Brasilien. Er war nicht geimpft gewesen (6). Die Gelbfieberimpfung ist für die Einreise in bestimmte Länder obligatorisch, s. BAG-Bulletin.
Verschiedene Studien haben in den letzten Jahren gezeigt, dass mit einer einmaligen Gelbfieberimpfung bei den meisten Personen ein lebenslanger Schutz erzielt werden kann. Trotzdem ist bei einer länger als 10 Jahre zurückliegenden Impfung oder bei Reisen in ein Hochrisikogebiet eine (einzige) Auffrischimpfung zu empfehlen. Zudem halten gewisse Länder an eigenen Einreisebedingungen fest oder ändern sie kurzfristig. Bei Unsicherheiten über die lokalen Vorschriften lohnt es sich, die entsprechende Botschaft in Bern zu konsultieren.
Da es in den letzten Jahren immer wieder zu Liefer- und Versorgungsengpässen beim Gelbfieberimpfstoff (in Europa meist Stamaril®) kam, wird in den USA und Kanada die Fraktionierung des Impfstoffes diskutiert. In Brasilien wird sie in der heutigen Ausnahmesituation praktiziert. Sie ist aber bei uns nicht zugelassen.
Für die Verabreichung der Gelbfieberimpfung braucht es eine Sonderbewilligung. Sie wird vom Bund/BAG an Ärzte mit der dazu erforderlichen Ausbildung (vorwiegend FMH Tropenmedizin) vergeben. Die dazu berechtigen Ärzte und Impfinstitute sind unter 3 und 7 aufgelistet. Die Impfung sollte spätestens 10 Tage vor der Einreise im Gelbfieberland durchgeführt werden, eine Impfauffrischung ist noch am Reisetag möglich. Da es sich um einen Lebendimpfstoff handelt, ist er kontraindiziert bei immunsupprimierten Patienten, Thymusdysfunktion, bei hohem Fieber, in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Hepatitis A

Die Hepatitis A ist weltweit, v.a. aber in Ländern mit ungenügender sanitärer Versorgung verbreitet. Da das Virus meistens fäko-oral über Essen oder Trinken verbreitet wird, sollten alle Reisenden ausserhalb von Westeuropa, Nordamerika, Japan, Australien oder Neuseeland geimpft sein. Die erste Impfung schützt mindestens während eines Jahres, eine 2. Impfung nach 6-12 Monaten oder auch später (noch nach Jahren möglich) gibt einen lebenslangen Schutz. Sogar eine Impfung zu Beginn der Inkubationszeit gibt noch einen Schutz.

Tollwut

Die Tollwut ist eine tödlich verlaufende Viruskrankheit. 1990 – 2012 erkrankten und starben 60 europäische Touristen, seither 1-2 Reisende jährlich, 95% davon nach einem Hundebiss (8). Reisedestinationen waren Asien (v.a. Indien) und Afrika. Im Verhältnis zur grossen Zahl der Touristen ist das Risiko sehr klein.
Empfohlen wird die Impfung bei Reisen in «high risk areas» von mehr als 30 Tagen oder für längere Aufenthalte in Ländern mit grossem Tollwutrisiko (s. BAG-Bulletin). Weniger zurückhaltend sollte man sein bei der Indikation zur Impfung von Kleinkindern, Joggern, Zweiradfahrern, Reisen in sehr abgelegene Gebiete und Arbeiten mit Tieren (bei Fledermäusen auch in Europa und Australien).
Zur Verfügung stehen die gleichwertigen Impfstoffe Rabipur® und Vaccin Rabique Mérieux®. Das Impfschema wurde von 3 auf 2 Basisimpfungen reduziert (Tag 0 und Tag (7-)28; eine Boosterimpfung nach einem Jahr schützt für weitere 10 Jahre, Postexpositionell sollten geimpfte Personen 2 Booster erhalten am Tag 0 und 3.
Nicht geimpfte Personen können postexpositionell noch geimpft werden (z.B. 4 Dosen Rabipur® i.m. an den Tagen 0-3-7-(21-28)). Zusätzlich sollten sie humanes Immunglobulin (teuer und an vielen Orten nicht erhältlich) lokal und i.m. erhalten (9, 10).

Meningokokken

Meningitis Ausbrüche gibt es meistens während der Trockenzeit in der Region der Subsahara (Meningitisgürtel) in Afrika. Das Risiko angesteckt zu werden ist klein, in beengten Unterkünften und mit engem Kontakt zur Lokalbevölkerung v.a. während der Epidemiezeit − meist von Ende Dez. bis Anfang Mai − etwas erhöht. Die Krankheit verläuft oft rasch und häufig tödlich oder mit Residuen. Die Impfung erfolgt heute mit dem quadrivalenten Konjugatimpfstoff Menveo® (gegen die Serogruppen ACWY). Eine einzige Injektion gibt einen Schutz während mind. 3 Jahren gegen die enthaltenen Serogruppen. Ein Impfstoff gegen die Serogruppe X (v.a. im Niger) ist nicht vorhanden.
Obligatorisch ist die quadrivalente Impfung für Pilgerreisen (Hadsch, Umra) nach Mekka. Empfohlen für Reisende in die Sahelzone Afrikas während der Epidemie- /Trockenzeit.

Japanische Enzephalitis

In S- und SE-Asien ist die japanische Encephalitis mit 30 000-50 000 Fällen jährlich eine nicht seltene Ursache von Hirnentzündungen v.a. bei Kleinkindern. Virusträger (Reservoir) sind Watvögel und Schweine, übertragen wird das Flavivirus durch Culex Mücken am Abend und nachts, v.a. in wasserreichen Gegenden, Reisfeldern etc. Betroffene ist ganz Südostasien, China und Indien. In Japan ist die Krankheit dank systematischer Impfung der Lokalbevölkerung sehr selten geworden. Das JE Risiko für Touristen ist sehr klein (< 2 Meldungen/Jahr bei Touristen weltweit). Ein erhöhtes Risiko besteht in bewässerten Gegenden und im Zusammenhang mit Schweinezucht. Es gibt aber auch Einzelfälle von Kurzaufenthaltern, die sich in Angkor oder in Stadtnähe infizierten. Impfempfehlungen sind deshalb nicht einfach.
1973 bis 2010 wurden 59 Fälle bei Reisenden beschrieben. Da die Krankheit meist nicht meldepflichtig ist, dürfte die Dunkelziffer höher sein.
Eine Impfung mit dem Totimpfstoff Ixiaro®, der seit 2009 auf dem Markt ist, gibt einen guten Schutz und wird v.a. empfohlen bei längeren Aufenthalten auf dem Lande, für Camper, Outdooraktivitäten etc. Es sollten 2 Dosen im Abstand von einem Monat verabreicht werden, und bei anhaltender Exposition ein Booster nach 15 Monaten und 4 Jahren (5).

Abdominaltyphus

Abdominaltyphus (Infektion mit S.e. typhi) kommt weltweit in vielen Entwicklungsländern sporadisch und seltener epidemisch vor. Das Infektionsrisiko ist sehr klein (25 Fälle 2018 in der Schweiz, davon 9 Fälle aus dem indischen Subkontinent, 2 aus Indonesien, sonst nur Einzelfälle). Wegen der Inkubationszeit von 2-3 Wochen sind die meisten Reisenden bei Krankheitsausbruch wieder zu Hause und können antibiotisch behandelt werden.
Der bei uns verfügbare perorale Impfstoff Vivotiv® (je 1 Tbl. an Tag 1,3 und 5) ergibt nur einen beschränkten Schutz von 50-70% (keine Studienresultate bei Reisenden!) und wird deshalb nur zurückhaltend empfohlen, d.h. in erster Linie für Reisen unter ungünstigen hygienischen Verhältnissen z.B. auf dem indischen Subkontinent.

Cholera

Lokale Choleraausbrüche werden immer wieder gemeldet, z.B. aus Flüchtlingslagern Afrikas, Haitis und Bangladeschs (Rohingya) (3).
Eine (orale) Impfung (Dukoral®, 2 Dosen im Abstand von 7 Tagen) ist möglich, selten empfohlen (z.B. bei Arbeit in Flüchtlingslagern mit Cholera) und sehr selten obligatorisch (z.B. Reisen auf gewissen Frachtschiffen).

Pneumokokken

Ab dem Impfplan 2019 wird die Impfung gegen Pneumokokken im Rahmen der Basisimpfung empfohlen. Das BAG empfiehlt, die generelle Impfung mit PPV23 bei den ≥ 65-Jährigen zu sistieren und bei Personen mit einem erhöhten Risiko durch die PCV13-Impfung zu ersetzen. Betroffen sind Personen mit chronischen Erkrankungen von Herz, Lunge, Leber, Nieren, bei Sichelzellanämie, Asplenie und schlecht eingestelltem Diabetes. Weiter bei Neoplasien, nach Transplantationen und bei Störungen des Immunsystems. Spezifische Empfehlungen bei Reisen liegen nicht vor.

Influenza

Wegen des engen Kontaktes zu Mitreisenden in Bus, Zug oder Flugzeug ist die Influenza Impfung allen Reisenden während der Grippezeit zu empfehlen, d.h. auf der Nordhemisphäre im Winter, aber ev. auch Reisenden im (europäischen) Sommer auf die Südhalbkugel. Wichtig ist sie auch für Reisende auf Kreuzfahrtschiffen (11). Leider ist bei uns meist kein Impfstoff für die Südhalbkugel erhältlich.

Tickborne Encephalitis (TBE)

Es existieren 3 Subtypen

  • Frühsommer Meningoenzephalitis (FSME) / European/
    Western Tickborne Encephalitis
  • Russian Spring-Summer Encephalitis (RSSE) TBE/Far Eastern TBE
  • Siberian TBE

Die TBE sind durch Zecken übertragene Flavivirusinfektionen, die nicht nur in der Schweiz, Zentral- und Nordeuropa, sondern v.a. in Osteuropa und Russland, Zentralasien bis in die Mongolei (Einzelfälle in China, Japan) vorkommen (12).
Gefährlicher als FSME sind RSSE und die sibirische Form. Die europäischen Impfstoffe (FSME Immun®, Encepur N®) schützen auch gegen RSSE und den Sibirischen Subtypen. Impfempfehlung bei Reisen bes. Outdoor- und Wanderferien in Osteuropa, im Baltikum und in Russland/Zentralasien. Schweiz: Empfohlen wird die FSME Impfung neu für das ganze Land mit Ausnahme von Genf und dem Kt. Tessin. Für die Grundimmunisierung braucht es 3 Injektionen (Monat 0,1 und nach 5-9-Monate, je nach Impfstoff), ein Rappel nach 10 Jahren. Schnellschemen stehen zur Verfügung. Zu beachten sind gelegentliche Lieferengpässe für Impfstoffe, vor allem beim Tollwut- und Gelbfieberimpfstoff. Der monovalente Polioimpfstoff (Poliorix®) ist in absehbarer Zeit nicht lieferbar. Gegen Polio müssen zur Zeit Kombinationsimpfstoffe (Revaxis® oder Boostrix® Polio etc.) verwendet werden. Der Impfstoff Td-pur® wurde definitiv aus dem Handel genommen. Infos zu lieferbaren Impfstoffen unter (5).

Andere nicht impfbare Krankheiten

Denguefieber, eine durch Tigermücken (Aedes aegypti und Ae. albopictus) übertragene Virusinfektion, ist mit mehr als 300 Millionen jährlichen Krankheitsfällen die weltweit häufigste Infektionskrankheit. Sie dehnt sich weiter aus und stellt auch eine potentielle Bedrohung v.a. für Südeuropa dar (16). Impfstoffe sind in Entwicklung. Zur Vermeidung einer Infektion mit dem Chikungunyavirus, das u.a. in Lateinamerika, Afrika und Asien (z.B. Thailand, auch auf der Ferieninsel Phuket) vorkommt (17), ist ein rigoroser Mückenschutz, auch vor überwiegend tagaktiven Stechmücken zu beachten. Das 2012 erstmals nachgewiesene neuartige Coronavirus (MERS-CoV), als dessen natürliches Tierreservoir Dromedare identifiziert werden konnte, führt bei Infizierten zu Pneumonien. Die meisten Fälle sind auf oder in der Nähe der Arabischen Halbinsel aufgetreten, betroffen sind v.a. Saudi-Arabien, aber auch die Vereinigten Arabischen Emirate, Katar, Oman, Kuwait, Jemen und Jordanien. Das Zikavirus ist besonders für Schwangere und deren Ungeborene gefährlich. Verbreitung und Vorsichtsmassnahmen findet man beim STPH (18). Kurz beschrieben sind hier nur vier der vielen nicht impfbaren Infektionskrankheiten, von denen Reisende betroffen sein können. Für die Vielzahl weiterer, bei Touristen seltenen Virusinfektionen wie Ebola, Nipahvirus, RRV, West-Nil-Virus muss auf die Spezialliteratur verwiesen werden, ebenso wegen mangelnden Impfmöglichkeiten auf Protozoen- und Parasitenerkrankungen.
Für Ebola, Lassa Fieber, Marburg Fieber, Chikungunya Virus und Zikavirus sind Impfstoffe noch im Versuchsstadium. Keine Impfung gibt es gegen Hepatitis C, HIV und weitere Viruskrankheiten. Zu guter Letzt sei daran erinnert, dass Unfälle das grösste Reiserisiko darstellen.

Dr. med. Claudia Sigg-Farner

Dolderstrasse 30
8032 Zürich

dr.med.c.sigg@bluewin.ch

Dr. med. Maia Funk

Blümlisalpstrasse 72
8006 Zürich

maia.funk@bluewin.ch

Die Autorinnen haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Die ärztliche Reiseberatung stellt eine ideale Gelegenheit dar, den Impfstatus zu überprüfen und zu komplettieren
  • Im Schweizerischen Impfplan 2019 wird eine Grundimmunisierung für Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Polio, H. influenzae Typ B, Hepatitis B, Masern, Mumps, Röteln Varizellen und HPV empfohlen
  • Aktualisierte Impfempfehlungen für Reisende werden regelmässig im Bulletin des BAG publiziert.

1. www.infektiologie.usz.ch/ueber-die-klinik/…/2_Berger_Zinkernagel_Impfen.pdf (abgerufen 18.03.2019
2. https://www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/cc/Kampagnen/Bulletin/2018/BU_50_18.pdf.download.pdf/BU_50_18_DE.pdf
3. www.safetravel.ch
4. www.swisstph.ch
5. www.infovac.ch
6. https://ecdc.europa.eu/en/news-events/yellow-fever-risk-assessment-high-number-infected-travellers-highlights-needs
7. https://www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/mt/infektionskrankheiten/gelbfieber/gelbfieber-impfaerzte.pdf.download.pdf/gelbfieber-impfaerzte-de.pdf
8. https://www.researchgate.net/publication/51740154_Imported_Human_Rabies_Cases_in_Europe_the_United_States_and_Japan_1990_to_2010
9. Neues Tollwut­impfschema in der Reisemedizin. Hatz Chr. et al.: Swiss Medical Forum 2018;18 (32):626-627
10. https://www.who.int/immunization/policy/position_papers/pp_rabies_summary_2018.pdf
11. https://www.cdc.gov/quarantine/cruise/management/guidance-cruise-ships-influenza-updated.html
12. https://www.cdc.gov/vhf/tbe/index.html
13. www.SwissTPH.ch
14. www.bag.admin.ch
15. www.tropimed.com
16. https://www.eurosurveillance.org/images/dynamic/EE/V21N21/art22486.pdf
17. https://www.cdc.gov/chikungunya/geo/index.html
18. https://www.swisstph.ch/de/reisemedizin/informationen-zum-zika-virus/