Kardiorespiratorische Fitness als Gesundheitsparameter

Über die vergangenen vier Jahrzehnte ergibt sich aus zahlreichen Studien zunehmende Evidenz, dass die kardiorespiratorische Fitness (CRF) ein wichtiger Gesundheitsparameter ist. Dennoch ist sie in den meisten Scores zur Risikoabschätzung der kardiovaskulären oder Gesamtmortalität bisher nicht enthalten. In diesem kurzen Überblicksartikel soll auf klinische Bedeutung, methodische Aspekte und Möglichkeiten zur Steigerung der CRF eingegangen werden.

Die kardiorespiratorische Fitness (CRF) ist ein komplexer, übergreifender Parameter der Herz- und Kreislauffunktion. Sie spiegelt die Fähigkeit des Organismus zur Sauerstoffaufnahme (⩒O2) über die Lunge wider, den Transport von O2 unter Berücksichtigung der systolischen und diastolischen Pumpfunktion des Herzens, des Couplings zwischen Herz und Gefässen, der Weiterleitung durch das arterielle Gefässsystem bis zur Muskulatur, in der O2 und auch Nährstoffe gemäss den metabolischen Bedürfnissen in der ruhenden oder arbeitenden Muskelzelle verstoffwechselt werden (1, 2). Die ⩒O2 max liegt bei Männern im Vergleich zu Frauen ca. 10% höher und geht im Altersgang in der 3. und 4. Lebensdekade um 3-6% zurück, danach zunehmend stärker um bis zu 20% im Alter über 70 Jahre (3-5).

Gesundheitliche Bedeutung der kardiorespiratorischen Fitness

Personen mit einer höheren CRF haben nach zahlreichen Studien eine Reduktion der Gesamtmortalität um 10-25% pro ein metabolisches Äquivalent (engl. metabolic equivalent of task; MET) zu erwarten. Das entspricht in etwa einer Reduktion des Bauchumfangs um 7- 10 cm, 5-7 mmHg niedrigeren systolischen Blutdruck oder 1-1,2 mmol/l reduzierter Nüchternglukose (6).
Kürzlich konnte in einer prospektiven Beobachtungsstudie (7) (22 878 Teilnehmende, Alter 47,4 (10,3) Jahre zu Baseline, Follow-up 9,2 (SD 4,1) Jahre, 505 Todesfälle) nachgewiesen werden, dass die Risikoprädiktion auf der Basis des SCORE Risikofaktorenmodells mit Hilfe der CRF deutlich verbessert werden kann. Menschen mit ungünstig hohen SCORE-Wert und geringer maximaler CRF (< 11 MET bei der Laufbandergometrie) zeigten ein um das 35,6-fache erhöhtes Mortalitätsrisiko gegenüber Personen mit niedrigen SCORE-Wert und hoher CRF (MET ≥ 11). Bei Personen mit hohen SCORE-Wert, aber gleichzeitig hoher CRF lag das Mortalitätsrisiko beim 8,5-fachen, also um das Vierfache niedriger. Die kardiorespiratorische Fitness war allen SCORE-Parametern als Risikoprädiktor überlegen, was auch zuvor bereits mehrfach gezeigt werden konnte (8-10).
Eine aktuelle Metaanalyse prospektiver Studien (11) von 122 007 Patienten (Alter 53,4 Jahre, 1,1 Millionen Beobachtungsjahre, 13 637 Todesfälle) zum Zusammenhang zwischen CRF und Mortalität zeigte im Vergleich zu manifesten Erkrankungen eindrucksvoll, dass eine stark reduzierte CRF hinsichtlich ihrer prädiktiven Bedeutung für das Versterben gleichbedeutend oder stärker als verschiedene manifeste Komorbiditäten war (u.a. koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie oder Diabetes).

Direkte und indirekte Messung der CRF

Die CRF wird als maximale Sauerstoffaufnahme (⩒O2max) gemessen, die sich aus dem Produkt von Herzfrequenz, Schlagvolumen und peripherer arterio-venöser Sauerstoffdifferenz ergibt (2, 12). Der Goldstandard zur direkten Messung der CRF ist die Spiroergometrie, die in Europa überwiegend auf dem Fahrradergometer erfolgt. Alternativ wird vorwiegend im anglo-amerikanischen Raum die Messung auf dem Laufbandergometer durchgeführt. Dabei fällt die gemessene ⩒O2 aufgrund der grösseren eingesetzten Muskelmasse bei Normalpersonen um ca. 10% höher aus. Eliteradsportler erzielen allerdings bei der Radergometrie vergleichbar hohe ⩒O2-Werte wie bei der Laufbandergometrie aufgrund ihres sportartspezifischen Trainings.
Es empfiehlt sich die Durchführung der Spiroergometrie als Rampentest mit 10-12 min Dauer und einer Steigerung, die an das Leistungsniveau angepasst ist. Die strikte Einhaltung aller Qualitätsanforderungen an die Messung (u.a. Gas- und mechanische Kalibration vor jeder Messung) und Beachtung der Ausbelastungskriterien (13) sichert valide Ergebnisse, was geschultes Personal erfordert (14, 15). Die Messung sollte bei Verlaufsmessungen zur selben Tageszeit durchgeführt werden, wobei die Variabilität innerhalb des Tages mit ca. 8,6% deutlich grösser ausfällt als die Tag zu Tag-Variabilität zur selben Tageszeit mit 3,5% (16). Bei adipösen Personen korreliert die ⩒O2 max besser mit der Muskelmasse als mit der Gesamtkörpermasse, was bei der Interpretation der CRF berücksichtigt werden sollte (17).
Auch ist es möglich, die ⩒O2 max indirekt aus der geleisteten Arbeit abzuschätzen, also die maximal erbrachten Watt auf dem Fahrradergometer oder die Geschwindigkeit auf dem Laufband in aufgenommene Menge Sauerstoff umzurechnen. Für die Umrechnung bei der Laufbandergometrie sind für jedes Belastungsprotokoll gesonderte, gegen direkte ⩒O2-Messung validierte Formeln erforderlich, die aber nur für die wenigsten Protokolle erstellt wurden. Selbst auf dem Fahrradergometer ist die Umrechnung der ⩒O2 aus der Wattzahl wegen der interindividuell divergierenden mechanischen Effizienz nur mit Ungenauigkeiten möglich, so dass die gemessenen ⩒O2 valider sind (18).
Submaximale Tests wie der Astrand-Rhyming Test (19) lassen ebenfalls eine indirekte Abschätzung der CRF zu. Dabei wird auf zwei submaximalen 3-Minuten-Stufen mit einer Herzfrequenz oberhalb von 110/min die registrierte Wattzahl auf die maximale Leistung (und damit ⩒O2-Aufnahme) an der vorhergesagten altersentsprechenden maximalen Herzfrequenz hochgerechnet. Da die maximale Herzfrequenz interindividuell um ± 10 bis 20 Schläge pro Minute vom Mittel abweichen kann, wird klar, dass auch dieses Verfahren der direkten ⩒O2-Messung mittels Spiroergometrie unterlegen ist.
Mit noch grösserer Ungenauigkeit ist die Schätzung der CRF ohne Ergometertest durch Formeln u.a. basierend auf Alter, Geschlecht, Body mass index (BMI), Rauchen, körperlicher Aktivität etc. behaftet (18). Diese Formeln basieren auf Registerdaten. Das bekannteste international Register ist das FRIEND (Fitness Registry and the Importance of Exercise National Database)-Register (20), das sich die verstärkte Nutzung der CRF in Risikoprädiktion und Therapie zum Ziel gesetzt hat. Die aus den FRIEND Daten erstellten geschlechtsspezifischen Algorithmen zur Abschätzung der ⩒O2max bei der Fahrradergometrie (21) lauten: Männer: 1,76 x (Watt x 6,12/Körpergewicht (kg)) + 3,5, Frauen: 1,65 x (Watt x 6,12/Körpergewicht (kg)) + 3,5.
Für die Schweiz werden derzeit im laufenden COmPLETE-Projekt Referenzdaten für gesunde Männer und Frauen zwischen 20 – 100 Jahren erstellt, die erlauben durch die zusätzliche Erfassung von Kraft, neuromuskulärer Koordination und objektiver körperlicher Aktivität neben Geschlecht und Alter weitere Determinanten der CRF zu ermitteln (22).
Nach internationaler Empfehlung (18) sollte die CRF deutlich mehr zur Risikoabschätzung in der Prävention und zur Therapiesteuerung bei Gesunden, präoperativ als auch bei chronisch Kranken eingesetzt werden. Eine Zusammenfassung der Empfehlungen zur Messung der CRF ist Tabelle 1 zu entnehmen.

Training zur Steigerung der kardiorespiratorischen Fitness

Die CRF ist zu ca. 50% genetisch determiniert (23) und kann bei Untrainierten durch Ausdauertraining nach der Heritage Family Study im Mittel um 18.7% mit einer grossen Spanne zwischen 0% und 40% gesteigert werden (24). Diese Steigerung entspricht der mittleren Zunahme der ⩒O2 um ca. 430 ml bei den Männern und 330 ml bei den Frauen. In MET umgerechnet sind das ca. 1.5 – 2.5 MET Zunahme durch strukturiertes Training. Das ist äquivalent zu einer Risikoreduktion für die Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität um 40-50% (11). Dabei tritt der grösste gesundheitliche Benefit auf, wenn Inaktive ihren unterdurchschnittlichen Trainingszustand beginnen zu verbessern. Die körperliche Aktivität kann vorübergehend unterhalb der allgemeinen Empfehlungen für gesundheitlich wirksames Training liegen bzw. einer Trainingssystematik entbehren, was den Einstieg in einen aktiveren Lebensstil erleichtern kann (25). Ziel ist es jedoch auf jeden Fall, die Pille «Körperliches Training» auch entsprechend medizinisch sinnvoll «einzunehmen» bzw. zu verordnen mit genauer Bezeichnung von Art, Menge, Dosierung und Häufigkeit der Anwendung (siehe Tabelle 2), was definitiv mehr ist als die grobe Empfehlung «jeder Schritt zählt». Die Vorstellung, ein Athlet zu sein oder zu werden, um durch Training von einer verbesserten CRF gesundheitlich zu profitieren, sollte definitiv abgelegt werden.
Ein breites Spektrum von Ausdaueraktivitäten ist geeignet, die CRF bei regelmässigem Praktizieren zu steigern. Die Intensität sollte moderat bis höher sein, bei einer Frequenz von 2-3 x pro Woche liegen und ein Mindestmass pro Trainingseinheit von 20-30 min erfüllen. Auch die Integration in Alltagsaktivitäten wie dem Weg zur Arbeit kann die CRF bereits nach 4 Wochen um annähernd 10% steigern(26).

Prof. Dr. med. Arno Schmidt-Trucksäss

Departement für Sport, Bewegung und Gesundheit
Birsstrasse 320 B
4052 Basel

arno.schmidt-trucksaess@unibas.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

Eine gute kardiorespiratorische Fitness ist der stärkste Schutzfaktor vor der Entstehung von chronischen Erkrankungen und frühzeitigem Versterben
Das Wissen um die CRF sollte fest in der ärztlichen Aus- und Weiterbildung und in der täglichen Praxis verankert sein und deutlich stärker als bisher in das Zentrum der ärztliche Prävention und Therapie rücken
Strukturiertes Ausdauertraining ist geeignet, die CRF zu verbessern und sollte auch von Ärzten planvoll verordnet werden.

1. Wasserman K, Hansen JE, Sue Y, Stringer WW, Whipp BJ. Principles of exercise testing and interpretation : including pathophysiology and clinical applications. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
2. Whipp BJ. The bioenergetic and gas exchange basis of exercise testing. Clin Chest Med. 1994;15(2):173-92. Epub 1994/06/01. PubMed PMID: 8088087.
3. Fleg JL, Morrell CH, Bos AG, Brant LJ, Talbot LA, Wright JG, et al. Accelerated longitudinal decline of aerobic capacity in healthy older adults. Circulation. 2005;112(5):674-82. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.545459. PubMed PMID: 16043637.
4. Jackson AS, Sui X, Hebert JR, Church TS, Blair SN. Role of lifestyle and aging on the longitudinal change in cardiorespiratory fitness. Arch Intern Med. 2009;169(19):1781-7. Epub 2009/10/28. doi: 10.1001/archinternmed.2009.312. PubMed PMID: 19858436; PubMed Central PMCID: PMCPMC3379873.
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8. Kokkinos PF, Faselis C, Myers J, Panagiotakos D, Doumas M. Interactive effects of fitness and statin treatment on mortality risk in veterans with dyslipidaemia: a cohort study. Lancet. 2013;381(9864):394-9. Epub 2012/12/04. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61426-3. PubMed PMID: 23199849.
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11. Mandsager K, Harb S, Cremer P, Phelan D, Nissen SE, Jaber W. Association of Cardiorespiratory Fitness With Long-term Mortality Among Adults Undergoing Exercise Treadmill Testing. JAMA Netw Open. 2018;1(6):e183605. Epub 2019/01/16. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.3605. PubMed PMID: 30646252; PubMed Central PMCID: PMCPMC6324439.
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17. Konigstein K, Klenk C, Rossmeissl A, Baumann S, Infanger D, Hafner B, et al. The Obesity Factor: How Cardiorespiratory Fitness is Estimated More Accurately in People with Obesity. Obesity (Silver Spring). 2018;26(2):291-8. doi: 10.1002/oby.22078. PubMed PMID: 29230967.
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19. Astrand PO, Ryhming I. A nomogram for calculation of aerobic capacity (physical fitness) from pulse rate during sub-maximal work. J Appl Physiol. 1954;7(2):218-21. Epub 1954/09/01. doi: 10.1152/jappl.1954.7.2.218. PubMed PMID: 13211501.
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21. Kokkinos P, Kaminsky LA, Arena R, Zhang J, Myers J. A new generalized cycle ergometry equation for predicting maximal oxygen uptake: The Fitness Registry and the Importance of Exercise National Database (FRIEND). Eur J Prev Cardiol. 2018;25(10):1077-82. Epub 2018/04/26. doi: 10.1177/2047487318772667. PubMed PMID: 29692203.
22. Wagner J, Knaier R, Infanger D, Arbeev K, Briel M, Dieterle T, et al. Functional aging in health and heart failure: the COmPLETE Study. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):180. Epub 2019/08/01. doi: 10.1186/s12872-019-1164-6. PubMed PMID: 31362698.
23. Bouchard C, An P, Rice T, Skinner JS, Wilmore JH, Gagnon J, et al. Familial aggregation of VO(2max) response to exercise training: results from the HERITAGE Family Study. J Appl Physiol (1985). 1999;87(3):1003-8. Epub 1999/09/14. doi: 10.1152/jappl.1999.87.3.1003. PubMed PMID: 10484570.
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26. Hochsmann C, Meister S, Gehrig D, Gordon E, Li Y, Nussbaumer M, et al. Effect of E-Bike Versus Bike Commuting on Cardiorespiratory Fitness in Overweight Adults: A 4-Week Randomized Pilot Study. Clin J Sport Med. 2017. doi: 10.1097/JSM.0000000000000438. PubMed PMID: 29095201.
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1. November 2019

Das Mikrobiom

Die intestinale Mikrobiota ist in den letzten Jahren in den Fokus des wissenschaftlichen wie öffentlichen Interesses gerückt. Die Zahl der Publikationen zum Thema und der Spekulationen über therapeutische Möglichkeiten hat exponentiell zugenommen. In diesem Artikel werden die aktuellen Einsichten zum Thema der Mikrobiota zusammengefasst, um Ärzten eine fundierte und kritische Beratung ihrer Patienten zu ermöglichen.

Die intestinale Mikrobiota, das «Mikrobiom» oder die «Darmflora», ist in den letzten Jahren in den Fokus des wissenschaftlichen wie öffentlichen Interesses gerückt. Hierzu haben zwei Entwicklungen beigetragen. Zum einen konnte gezeigt werden, dass die «Transplantation» von gesunder Spender-Mikrobiota, als sogenannte Stuhltransplantation oder Fecal Microbiota Transplantation (FMT) bei der rezidivierenden Clostridien-Kolitis eine sehr hohe Heilungsrate (> 90%) aufweist, die man mit Antibiotika Therapien nicht annähernd erreicht. Als Folge dieser Ergebnisse wurde die Wertigkeit der FMT auch bei anderen Erkrankungen getestet. Firmen, die FMT und «Spenderstuhl» anbieten, werden vielfach gegründet. Die Federal Drug Administration der USA (FDA) hat die FMT als Behandlungsmethode für die rezidivierende Clostridien Kolitis (nach anfänglichen Bedenken) anerkannt. Weltweit wurden inzwischen Tausende FMTs mit sehr gutem Erfolg in der genannten Indikation durchgeführt.
Zum anderen wurde durch neue Verfahren und Techniken zur Sequenzierung der bakteriellen DNA aus dem Stuhl und anschliessende bioinformatische Analysemethoden Zusammenhänge zwischen einer ganzen Reihe verschiedener Erkrankungen und der Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota hergestellt (oder besser Assoziationen, da fast nie Kausalzusammenhänge gezeigt werden konnten). Diese Erkenntnisse haben zum einen dazu geführt, dass nun eine Vielzahl von Anbietern in einem unkontrollierten Markt Stuhl-Mikrobiota Analysen als diagnostischen Test anbieten. Diese Firmen liefern nicht nur eine (oft scheinbare und zweifelhafte) quantitative Auswertung, sie geben gleichzeitig Empfehlungen für therapeutische Interventionen, zumeist Ernährungsinterventionen oder Therapien mit Probiotika – allerdings weitestgehend ohne genügende Evidenz. Probiotische Interventionen sind bei der Colitis ulcerosa und der Vorbeugung antibiotika-assoziierter Durchfälle sinnvoll und mit guter Evidenz belegt, nicht jedoch beim Morbus Crohn und vielen anderen Erkrankungen. Ob der Einsatz bei einer «Dysbalance der Mikrobiota» oder «Dysbiose» sinnvoll ist, muss als fraglich gelten.
Daher ist es sinnvoll, die aktuellen Einsichten zum Thema der Mikrobiota noch einmal zusammenzufassen, um für Patienten eine fundierte und kritische Beratung zu ermöglichen.

Mikrobiota und Mikrobiom – einige Fakten

Die normale Darm-Mikrobiota des Menschen besteht aus einigen wenigen eukaryotischen Pilzen, Viren und einigen Archaeen, die vorwiegend den unteren Darmtrakt besiedeln (1). Der mit Abstand auffälligste, häufigste und zugleich bisher am besten erforschte Bestandteil der normalen Mikrobiota sind jedoch die Bakterien (2). Bis zu 100 Billionen (1014) Mikroorganismen pro Mensch besiedeln den Darm und machen etwa 2 kg des Körpergewichts aus. Sie repräsentieren mindestens 300-1000 verschiedene Arten (3).
Interessanterweise kann derzeit niemand genau definieren, wie viele Bakterienarten tatsächlich in einer Darm-Mikrobiota-Probe vertreten sind. Dies hängt von dem mathematischen Algorithmus ab, der für die Analyse verwendet wird, und von dem Grenzwert für die Ähnlichkeit der 16S-RNA-Sequenz (normalerweise wird eine Sequenzidentität von 97% gewählt, um verschiedene «Arten» abzugrenzen und eine sogenannte operative taxonomische Einheit (OTU) zu definieren (4)). Das Wissen über die mikrobielle Zusammensetzung des Darminhaltes hat durch die Verwendung kulturunabhängiger Analysemethoden (der Grossteil der Mikroben war lange Zeit nicht kultivierbar) erheblich zugenommen.
Bei kulturunabhängigen Analyse-Methoden werden hauptsächlich Variationen von Genen (meist der 16sRNA) sequenziert, die einerseits bei allen Bakterien gemeinsam sind und in der Evolution stark konserviert wurden, andererseits jedoch mit speziesspezifischen Unterschieden behaftet sind (5-8). Kulturunabhängige Methoden wie die Pyro-Sequenzierung erlauben eine genauere Untersuchung der mikrobiellen Zusammensetzung unter standardisierten Methoden der Probengewinnung. Noch ist wenig darüber bekannt, wie die komplexe Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota durch Umweltfaktoren wie Ernährung, Medikamentenkonsum, Lebensweise, Toxine, das Alter und Geschlecht des Wirtes, der geographische Lebensraum, das Ausmass der regelmässigen körperlichen Bewegung, das Klima und andere exogene Faktoren wie Rauchen moduliert wird (9, 10).
Neben Umwelteinflüssen sind genetische Einflüsse von Bedeutung und eine Anpassung zwischen der genetischen Struktur des Wirts und der mikrobiellen Komposition konnte gezeigt werden (11-15). Die Metaboliten des Wirtes und der Darmbakterien reagieren und interagieren miteinander, sodass ein Gleichgewicht entsteht (16).
Generell sollte man, wenn man die Gesamtheit der Mikroben meint, von der Mikrobiota sprechen. Der Terminus «Mikrobiom» meint eigentlich nur die Gene also das Genom der Mikrobiota, deren Erbinformationen. Allerdings fokussieren fast alle bisherigen Analysenmethoden auf die genetische Information über Sequenzieren. Das bedeutet gleichzeitig, dass unsere Informationen über die Funktionen der Mikrobiota sehr mangelhaft sind. Wenn wir nur das Mikrobiom kennen, wissen wir nichts über dessen Metaboliten, das Metabolom. Die selbe Bakterien Spezies kann jedoch in unterschiedlichen Ökosystemen (sogenannten «Konsortien») sehr unterschiedliche Funktionen erfüllen. Das metabolische Profil verschiedener Bakterienspezies hängt von deren Umgebung und der Funktion anderer Spezies in der Umgebung ab. Die reine DNA Sequenzierung sagt uns daher sehr wenig über die Funktion oder die Pathologie aus. Daher bleiben Begriffe wie «Dysbiose» auch sehr vage und eine Dysbiose könnte funktionell sogar günstig sein.

Darm-Erkrankungen mit einer Veränderung des Mikrobioms

Die Zusammensetzung der Mikrobiota ist bei einer Reihe von Darmerkrankungen verändert, wie in den letzten Jahren gezeigt werden konnte. Hierzu zählen unter anderem die chronisch entzündliche Darmerkrankung (IBD) (17-19), Zöliakie (20-22) oder verschiedene Lebererkrankungen (23-26).
Die «Dysbiose» bei IBD scheint am ausgeprägtesten zu sein, wenn die Entzündung aktiv ist (27-31). Reproduzierbar scheint bei Morbus Crohn eine relative Verminderung von Faecalibacterium prausnitzii und von Roseburia hominis zu sein, die beide Butyrat produzieren (29, 32-34). Eine solche Dysbiose wurde interessanterweise auch bei gesunden Verwandten von Morbus Crohn-Patienten gefunden (33). Bei Patienten der Swiss IBD Cohort Study (SIBDCS) fanden sich Störungen für die Familien der Lachnospiraceae und Ruminococcaceae, die typischerweise kurzkettige Fettsäuren produzieren (35). Diese Veränderungen kennzeichneten besonders Patienten mit häufigen Relapsen und schlechter Therapieantwort auf die Behandlung mit Anti-TNF-α-Antikörpern (35). Bei Patienten mit IBD, die eine Diät einhielten, fanden sich eher depressive Symptome und eine Veränderung der Darm-Mikrobiota (36).
Bei IBD kann generell eine «Reduktion der Vielfalt» («reduced diversity») der Mikrobiota beobachtet werden (31, 37-39) und eine «vielfältigere» Mikrobiota wird in der Regel als vorteilhaft angesehen. Bei Patienten mit IBD findet sich auch eine verminderte Expression von Mucinen im Dickdarm (40). Dies führt dazu, dass die dysbiotische Mikrobiota näher an die Zellen der Darmschleimhaut vordringen kann (41, 42-45).
Die Transplantation fäkaler Mikrobiota, FMT als ein Versuch, die gestörte mikrobielle Zusammensetzung und Vielfalt zu therapieren, wird bei IBD kontrovers diskutiert. Während bei Morbus Crohn wohl kein Nutzen belegt ist und entsprechende Studien negativ sind, zeigt sich bei Colitis ulcerosa in Meta-Analysen ein signifikanter therapeutischer Nutzen einer FMT (46-50). Allerdings wirken nur wenige Spender optimal (51). Daher wird nun in den meisten Studien der Stuhl von bis zu sieben Spendern für eine FMT kombiniert und eine wiederholte Therapie mit bis zu 40 Einläufen mit der Bakteriensuspension verabreicht (52). Auch wenn in einigen Studien ein signifikanter Nutzen bei Colitis ulcerosa gezeigt werden konnte, ist das Resultat (27% Remission versus 8% mit Placebo) bezogen auf den grossen Aufwand ein doch eher enttäuschendes Ergebnis (52). Nicht zu vergessen – eine Transplantation einer hohen Zahl von Keimen ist auch mit potenziellen Risiken verbunden, wie ein erster dokumentierter Todesfall durch eine Infektion mit einem multiresistenten Keim übertragen durch eine FMT eindrücklich vor Augen führt. Die mikrobielle Vielfalt nahm mit der FMT im Stuhl zu und hielt an (53).
Probiotische Therapien haben sich bei Colitis ulcerosa als mässig wirksam erwiesen. Nur die Therapie mit E. coli Nissle zur Erhaltung der Entzündungsfreiheit (Remissionserhaltung) ist in den internationalen Behandlungsempfehlungen enthalten (54, 55).
Die potenzielle Rolle der Darm-Mikrobiota bei der Pathogenese des Reizdarmsyndroms (irritable bowel syndrome, IBS) wird ebenfalls diskutiert und u.A. durch eine kontrollierte positive Studie mit Rifaximin, einem nicht resorbierbaren Derivat von Rifamycin, nahegelegt (56). Zudem gibt es verschiedene Studien, die eine «Dysbiose» bei IBS-Patienten im Vergleich zu Gesunden bestätigen konnten (57). Neben therapeutischen Möglichkeiten eröffnen diese Einsichten natürlich auch ein diagnostisches Potenzial (charakteristische mikrobielle «Fingerabdrücke» zur Identifikation und Charakterisierung von IBS (58)). In einer Studie mit Patienten mit mittelschwerem IBS-D oder IBS-M zeigten 65% der Probanden mit FMT gegenüber 43% Placebo Patienten nach 3 Monaten ein klinisches Ansprechen (p = 0,049) (59). In Meta-Analysen lässt sich jedoch kein sicherer Effekt bestätigen (60).
Die Darm-Mikrobiota und deren Zusammensetzung scheint auch eine wichtige Rolle für die Entwicklung von Darmkrebs (Colorectal Cancer, CRC) zu spielen (61-65). Es wird vermutet, dass Bestandteile der Darmbakterien oder Metabolite «genotoxischen» Stress induzieren, der genetische und epigenetische Veränderungen in den Darmepithelzellen verursacht und schliesslich zur unkontrollierten Proliferation führt (66, 67). Es wurden deutliche Veränderungen der Mikrobiota bei Darmkrebs, wie z. B. eine Zunahme der Fusobacterium-Sequenzen, beschrieben (68, 69). In einem Tiermodell für Darmkrebs konnte gezeigt werden, dass die alleinige Kolonisation mit dem kommensalen Bakterium E. coli NC101 das invasive CRC fördert (70).

Rheumatologische und kardiovaskuläre Erkrankungen mit einer Veränderung der Mikrobiota

Die intestinale Mikrobiota ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (71-73) und anderen rheumatologischen Erkrankungen verändert.
Die Darm-Mikrobiota spielt ausserdem möglicherweise eine wichtige Rolle für die Entwicklung verschiedener Herzkrankheiten (74). Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen – insbesondere bei Frauen – scheinen ein höheres Risiko für koronare Herzerkrankungen und zerebrovaskuläre Ereignisse zu haben (75), obwohl weniger «klassische» Risikofaktoren vorkommen, was auf zusätzliche Verbindungen zwischen Darm und Herz-Kreislauf-System hinweist. Eine beeinträchtigte Darmbarrierefunktion, gefolgt von einer bakteriellen Translokation und dem Vorhandensein bakterieller Produkte im Kreislauf, kann zu Arteriosklerose und chronischer Herzinsuffizienz führen, wie jüngste Daten belegen (74, 76-78).

Erkrankungen des Zentralnervensystems und das Mikrobiom: Die «Gut-Brain Achse»

Die bidirektionale Kommunikation zwischen dem Gehirn und dem Magen-Darm-Trakt, die sogenannte «Gut-Brain Axis» oder «Gehirn-Darm-Achse», basiert auf einem komplexen System, das den Nervus vagus, aber auch endokrine, immun- und humorale Verbindungen sowie den Einfluss der Darm-Mikrobiota beinhaltet (79). So wird einerseits die gastrointestinale Homöostase reguliert. Andererseits scheinen dadurch emotionale und kognitive Bereiche des Gehirns mit Darmfunktionen verbunden zu sein (80). Die Gehirn-Darm-Achse wird als therapeutisches Target für psychiatrische Erkrankungen wie Depressionen (81) und posttraumatische Belastungsstörungen (PTBS) (82) diskutiert.
Eine Veränderung der Zusammensetzung der menschlichen Mikrobiota wurde bei einem Mausmodell für Depressionen (83) sowie bei Patienten mit depressiven Symptomen (84, 85) gefunden. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Depressionen mit einer Reihe von Verhaltensänderungen wie Nahrungsaufnahme, Ernährung und körperlicher Aktivität einhergehen, die die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota beeinflussen können. Zudem finden sich charakteristische Veränderungen des Mikrobioms bei Autismus (86-88). Eine Interventionstherapie mittels FMT konnte bei Patienten mit Autismus die Symptome verbessern (89).
Eine gezielte Mikrobiota-Behandlung könnte zu Verbesserungen der emotionalen Symptome von Patienten führen, die an Depressionen oder Angstzuständen leiden. Es gibt Hinweise darauf, dass Probiotika (90-92) einen Einfluss auf die Aktivität des Nervus vagus haben. Dieser Effekt ist jedoch individuell sehr variabel.
Beim Menschen könnten Probiotika mit entzündungshemmender Wirkung, aufgrund ihrer antidepressiven und anxiolytischen Wirkung nützlich sein, um Patienten mit psychiatrischen Störungen zu behandeln (85, 93-95). Unterschiede in der Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota bei Patienten mit Depressionen im Vergleich zu gesunden Personen wurden nachgewiesen (96) und kürzlich wieder bestätigt (97, 98).

Endokrine Erkrankungen und die Rolle der Darm-Mikrobiota

Die Darm-Mikrobiota spielt nach jüngeren Erkenntnisse auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes (99, 100, 101-107) metabolisches Syndrom (108-110) oder Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) (111, 112).
Interessanterweise hat sich gezeigt, dass der adipöse Phänotyp bei Mäusen durch eine FMT übertragbar ist (113-115). Einer aus fetten Mäusen extrahierten und auf magere Mäuse übertragenen Mikrobiota folgte eine signifikante Gewichtszunahme bei den mageren Mäusen. Eine ähnliche Gewichtszunahme wurde auch in Einzelfällen bei Menschen nach einer FMT von Übergewichtigen berichtet (116, 117). Leider funktioniert dies nicht in die entgegengesetzte Richtung (114, 115). Dennoch wird die Veränderung der Darm-Mikrobiota bereits als zukünftige Behandlungsstrategie für Adipositas diskutiert. Vorläufige Daten aus einer kleineren Studie am Menschen, die sich eher auf die Insulinresistenz als auf das Körpergewicht konzentrierte, legten jedoch nur eine sehr bescheidene Wirkung nahe (118).

Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

gerhard.rogler@usz.ch

PD Dr. med. Luc Biedermann

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem
Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

Wir haben erst begonnen, die Bedeutung unserer Darm-Mikrobiota für unsere Gesundheit und die Pathophysiologie einer Vielzahl von Erkrankungen zu verstehen.
Eine Reihe von Erkrankungen wurde mit einem «Ungleichgewicht» oder einer «Dysbiose» der mikrobiellen Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota in Verbindung gebracht, wie z. B. IBD, rheumatoide Erkrankungen, maligne Erkrankungen wie das CRC, metabolisches Syndrom und sogar psychiatrische Erkrankungen.
Bisher sind diese Ergebnisse leider häufig deskriptiv, was den Mangel eines kausal-funktionellen Verständnisses widerspiegelt. Ein eben solch tieferes Verständnis der Wechselwirkungen wird allerdings notwendig sein, um endlich den Weg zu neuen und gerichteten Therapeutika zur Behandlung dieser chronischen Krankheiten zu ebnen.
Ein vielversprechender Hinweis darauf, dass in Zukunft Mikrobiota Therapien möglich sein könnten, ist der klinische Erfolg der FMT für rezidivierende Cl. difficile Kolitis. Aus offensichtlichen Gründen erfordern andere Krankheiten spezifischere Ansätze.
Es wird wichtig sein, derzeit weder übertriebene Erwartungen zu wecken noch unausgewogene oder enthusiastische Versprechungen zu machen.
Der Stuhl-Dysbiose Test oder das Darm-Mikrobiota Monitoring, die Analyse der Mikrobiota Zusammensetzung im Stuhl wird derzeit von über 200 Labors in Europa angeboten. Medizinisch sind diese Tests bedeutungslos.
Die Mechanismen, über welche die Darm-Mikrobiota zu Gesundheit und Krankheit beiträgt, müssen genauer untersucht werden.

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1. November 2019

Nicht-alkoholische Fettleber und Diabetes

Prof. Roger Lehmann, Zürich, referierte an der Jahrestagung der SGAIM in Basel zum Thema «nichtalkoholische Fettleber». Motiviert dazu ist er durch die hohe Prävalenz dieser Erkrankung in der westlichen Welt und durch die Erkenntnis, dass die Kombination von Diabetes und Fettleber überzufällig häufig ist.

Professor Roger Lehmann nimmt einleitend Stellung zur Frage nach der Prävalenz des Formenkreises von nichtalkoholischer Fettleber. Dabei ist zu beachten, dass die reine Fettleber (NAFL) meistens eine gutartige, stabile Erkrankung ist, während die nichtalkoholische Fettleberkrankheit (NAFLD) in eine nichtalkoholische Steatosehepatitis (NASH) übergehen kann, welche ihrerseits zu Leberzirrhose und zum hepatozellulären Karzinom führen kann. Die Prävalenz der NAFLD beträgt in der westlichen Welt rund 25%, und man kann davon ausgehen, dass etwa ¼ davon an einer NASH leiden.
Bei der klinischen Abgrenzung zu einer alkoholischen Leberkrankheit sprechen die Befunde eines erhöhten Körpergewichts, eines erhöhten Nüchternblutzuckerspiegels respektive eines erhöhten HbA1c und einer Erhöhung von ALT eher für eine nichtalkoholische Fettleberkrankheit, während die Angabe eines Alkoholkonsums von mehr als 20 g für Frauen um mehr als 30 g für Männer, eine erhöhte AST, ein erhöhtes Verhältnis von AST: ALT über 1,5, eine deutlich erhöhte GGT, ein hohes HDL Cholesterin und ein hohes MCV eher für eine alkoholische Leberkrankheit sprechen. Ist der Verdacht gestellt, gilt es Differenzialdiagnosen auszuschliessen, wie eine Hepatitis insbesondere vom Typ B und C anhand einer entsprechenden Serologie, eine HIV-Erkrankung und eine Erkrankung aus dem Formenkreis der autoimmunen Hepatopathien. Weiter gilt es, den Verdacht zu erhärten, in 1. Linie mit einem Ultraschall, welcher das typische hyperechogene Leberparenchym zeigt, oder einer Computertomografie, in welcher die typische Fettleber hypodens erscheint im Vergleich zu Milz und Lebervenen. Im weiteren ist abzuklären, ob bereits eine fortgeschrittene Fibrose bestehe. Dabei ist die Existenz eines Diabetes mellitus der stärkste prädiktive Faktor für eine fortgeschrittene Fibrose mit einer OR von 18,2. Übergewicht mit einem BMI über 30 sagt eine Fibrose mit einer OR von 9,1 voraus. Hoher Blutdruck und Alter stellen diesbezüglich per se keine prädiktiven Faktoren dar. Weiter lässt sich das Fibroserisiko anhand verschiedener typischer Laborkonstellationen berechnen, erwähnt wird der Fibrosis-4-Index, welcher sich aus Alter, AST, ALT und Thrombozyten berechnet sowie der NAFLD-Fibrosis-Score, zu dessen Berechnung zusätzlich Albumin, BMI und das Vorhandensein eines Diabetes berücksichtigt werden. Dazu stehen heute Apps und Online-Rechner zur Verfügung. Weiter lassen sich Existenz und Ausmass einer Fibrose nicht invasiv mit dem Fibroscan oder einer MR Elastographie abschätzen und der Goldstandard ist nach wie vor die Leberbiopsie, anhand welcher sich das Fibrosestadium in die Stadien F0 bis F4 einteilen lässt in dem Sinn, dass F0 keine Fibrose bedeutet, F1 portale Fibrose ohne Septen, F2 Portalfibrose mit wenig Septen, F3 zahlreiche Septen ohne Zirrhose, F4 Leberzirrhose.
Aufgrund dieser Abklärung lassen sich Patienten mit einer Lebersteatose in 3 Profile einteilen, ein niedriges Risiko haben junge Patienten ohne Übergewicht und ohne Diabetes, bei welchen die nicht invasiven Teste keine Hinweise für eine Fibrose aufweisen. Diese können beobachtet werden mit Reevaluation bei Veränderung des Risikofaktorprofils. Ein mittelgradiges Risiko weisen Patienten auf, welche übergewichtig sind, über 40 Jahre alt, vielfältige Zeichen eines metabolischen Syndroms und bezüglich Fibrose Grenzwerte aufweisen. Bei diesen kann eine Leberbiopsie erwogen werden. Patienten mit hohem Risiko weisen ein deutlich erhöhtes AST auf gegenüber ALT, eine Thrombopenie und zeigen in den nicht invasiven Abklärungen Zeichen einer Leberfibrose. Diese sollen weiter abgeklärt werden (Abb. 1).

1/5 aller Patienten mit Leberfibrose im Stadium F3 und F4 entwickeln über 2 Jahre eine Progression. Patienten mit dem Vollbild einer NASH haben ein 8-fach erhöhtes Risiko, ein HCC zu entwickeln.
Das Management der Fettleber umfasst Lifestyle Modifikationen, insbesondere Gewichtsreduktion um 8-10%, Kontrolle der übrigen Risikofaktoren, insbesondere Statine falls indiziert, und bei Erfolglosigkeit dieser Massnahmen kann eine bariatrische Chirurgie in Betracht gezogen werden. Falls eine NASH vorliegt, werden in medikamentöser Hinsicht Liraglutid als GLP-1 Rezeptor Agonist sowie SGLT-2 Hemmer eingesetzt. Von Pioglitazon ist ebenfalls ein Effekt nachgewiesen, diese Substanz als Insulinsensitizer wird heute in der Schweiz aber praktisch nicht mehr verwendet. Zusammenfassend erweist es sich, dass der Algorithmus zur Behandlung von Patienten mit Prädiabetes / Typ 2 Diabetes mit einer NASH sich nicht grundsätzlich unterscheidet von der modernen Diabetestherapie (Abb. 2).

Dr. med. Hans-Kaspar Schulthess

Facharzt FMF Innere Medizin und Gastroenterologie
Neuhausstrasse 18
8044 Zürich

Schulthess_hk@swissonline.ch

1. November 2019

Aktuelle Fragen aus der Frauenheilkunde

An der Nachlese zum Jahreskongress des American College of Physicians, welche die VZI unter dem Motto «Highlights from Philadelphia als Multiple small Feedings of the Mind» präsentiert hat, wurden 3 klinisch aktuelle Fragen an die Frauenärztin von KD Dr. med. Stephanie von Orelli mit Blick auf die Antworten der amerikanischen Kollegen aus Schweizer Sicht beantwortet.

Frau KD Dr. med. Stefanie von Orelli, Zürich, nimmt Stellung zur Frage «Was sind die neuesten Erkenntnisse bezüglich Risiken, Nutzen und Dauer der postmenopausalen Hormonersatztherapie?» Die Referentin präsentiert neue Daten der Womens Health Initiative (WHI), der Studie, die ursprünglich dazu geführt hat, dass bei vielen Frauen in der Menopause die Hormonersatztherapie abgebrochen wurde mit der Folge von erheblichen Beschwerden. Nach einem Follow up von 18 Jahren zeigt sich nun bei den 16608 beobachteten Frauen, die im Schnitt während 5.6 Jahren unter Östrogen und Gestagen standen, dass sich kein Unterschied ergibt bezüglich Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Mortalität und totaler Krebsmortalität. Auch bei den 10 739 während im Schnitt 7.2 Jahren nur mit Östrogen behandelten Frauen zeigt sich nach 18 Jahren kein Unterschied bezüglich Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Mortalität und Krebsmortalität. Zu einem ähnlichen Schluss kam eine koreanische Metaanalyse. Weder unter Östrogen Monotherapie noch unter Kombinationstherapie konnte eine Verschlechterung der Überlebensraten aufgezeigt werden, im Gegenteil ergaben sich Hinweise auf eine geringe, nicht signifikante Verbesserung. Eine 2016 im New England Journal publizierte Berichtigung von 2 der Autoren der WHI-Studie führte zu einem kleinen Erdbeben. Nach deren Einschätzung seien die Resultate der WHI-Studie unangemessen verwendet worden, um Entscheidungen bei Frauen zwischen 40 und 60 Jahren, die unter Wallungen leiden, zu treffen. Viele Nebenwirkungen der WHI-Studie würden sich nicht auf jüngere Frauen anwenden lassen. Der minimale Anstieg von Herzkrankheiten, Stroke und Brustkrebs in der Gruppe der Kombinationsbehandlung wird durch die reduzierte Gesamtmortalität mehr als kompensiert, nebst einer Reduktion an Frakturen und Diabetes. Die Resultate unter Östrogen-Monotherapie sind noch günstiger. Konkret ist das Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse im Alter < 60 Jahre mit 1-2/ 10 000 Frauenjahre sehr klein, jedoch im Alter > 60 signifikant erhöht. Es gibt ein optimales Fenster für eine Hormonsubstitution, man soll eine solche nicht bei Frauen über 60 Jahre beginnen. Bei Frauen unter 60 Jahre soll nach zusätzlichen Risiken gemäss Framingham Risk Score geforscht werden und positivenfalls eine transdermale Substitution, die ein etwas weniger grosses Risiko aufweist, in Betracht ziehen. Das gleiche gilt bei Risiko für venöse Thromboembolien. Zusammenfassend hält die Referentin fest, dass bei starken menopausalen Symptomen, wie insbesondere starken Hitzewallungen, Östrogene und Gestagene gegeben werden dürfen. Prophylaktische Ziele stellen eher keine Indikation dar. Es gibt ein günstiges Fenster – wenn die Ersatztherapie innert 10 Jahren nach der Menopause respektive vor dem 60. Lebensjahr gegeben wird, übersteigt der Nutzen das Risiko. Möglichst nicht länger als 5 Jahre. Bei persistierendem Leidensdruck kann versucht werden, die Dosierung ausschleichend auf das tiefst mögliche Niveau zu reduzieren. Der Begriff der «bioidentischen Hormone» ist nicht einheitlich definiert, einige Autoren verwenden den Ausdruck für 17-beta-Estradiol (v.a. transdermal in Gel und Pflaster verwendet) im Gegensatz zu Estradiol-Valerat. Bei allen Östrogenen gilt die Pflicht zur Kombination mit Gestagenen bei erhaltenem Uterus.

«Wie beraten wir Patientinnen über Brustkrebsrisiko im Zusammenhang mit topischen Östrogenen und oralen Verhütungsmitteln». Basierend auf einer dänischen Register Studie kommt die Referentin zum Schluss, dass das Brustkrebsrisiko in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer gering erhöht ist, das relative Risiko steigt nach 5 - 10-jähriger Anwendung auf rund 1.3 und nach über 10 Jahren auf 1.5. Dabei muss berücksichtigt werden, dass eine Reihe von weiteren Faktoren das Risiko ebenfalls um rund 20% steigern, wie z.B. Obesitas oder moderater Alkoholkonsum. Sicher ungünstig ist die Kombination all dieser Risikofaktoren, während der alleinige Östrogengebrauch bei einer schlanken, sportlichen Person ohne signifikanten Alkoholkonsum klinisch kaum ins Gewicht fällt. Dementsprechend ist eine kombinierte hormonelle Kontrazeption gemäss der neuesten Empfehlung des CDC sogar bei Patientinnen mit gutartigen Brusterkrankungen und bei positiver Familienanamnese für Brustkrebs ohne Einschränkung möglich.
Hingegen ist eine menopausale Hormonsubstitution während oder nach einem Mammakarzinom ein absolutes «no go». Eine entsprechende randomisierte Studie musste abgebrochen werden, nachdem innert 2,1 Jahren unter Hormonsubstitution das Risiko für ein Brustkrebsereignis um den Faktor 3,3 auf über 25% gesteigert war.
Zur Frage, ob wenigstens lokal Östrogene nach Brustkrebs eingesetzt werden können, erläutert eine aktuelle ACOG Commitee Opinion, dass üblicherweise lokal Estriol, E3, angewendet wird, welches als grosses Molekül kaum resorbiert wird und dementsprechend die Östrogenwerte im Blut kaum ansteigen. Ausnahme bei Patientinnen unter Therapie mit Aromatasehemmern. Aktuelle Daten zeigen keine erhöhte Rückfallraten. Trotzdem sollen lokale Östrogene in dieser Population nur bei fehlender Wirksamkeit anderer lokaler Applikationen, wie Befeuchtungsmittel o.ä. angewendet werden.

«Wie beeinflusst die Brustdichte unser Vorgehen in der Brustkrebsvorsorge?». Die Dichte der Brust wird in 4 Kategorien eingeteilt, «Primär Fett», «Fibroglandulär», «Heterogen» und «Extrem dicht». Die mittleren beiden sind am häufigsten anzutreffen, die Dichte nimmt tendenziell mit dem Alter zu, so dass v.a. Frauen ab 50 von einem Screening profitieren, während bei jüngeren Frauen die Bildgebung oft falsch positiv ist oder nicht aussagekräftig. Das ist eine Frage an den Radiologen, aber Frau Dr. von Orelli nimmt sie zum Anlass, grundsätzlich auf das Thema Brustkrebsvorsorge einzugehen. Sie ist in der Schweiz nicht einheitlich organisiert, so dass oft ein sog. wildes Screening durchgeführt wird. Für die Referentin ist essenziell, dass Frauen über das Mammographie Screening informiert sind, wenn sie sich ihm unterziehen. Als Grundlage ist das Faktenblatt der Krebsliga nützlich. Von 1000 Frauen mit Screening benötigen 250 weitere Abklärungen wegen unklaren Befunden. Schlussendlich kann die Diagnose bei 65 Frauen gestellt werden, davon versterben 20 am Brustkrebs. Bei 1000 Frauen ohne Screening wird in 55 Fällen die Diagnose gestellt, davon versterben 16 an Brustkrebs, also 4 weniger als mit Screening. Von den 10 häufiger diagnostizierten Fällen werden lediglich 4 gerettet, bei den übrigen bestehen Überdiagnosen und Übertherapien. Ein Vorteil bezüglich Gesamtmortalität besteht nach ungezieltem Screening nicht! Im 2014 publizierten Canadian Trial fand sich sogar über 25 Jahre kein Vorteil bezüglich Brustkrebs-spezifischer Mortalität. So kommt Frau Dr. von Orelli zum Schluss, dass keine Empfehlungen bestehen zu einer Änderung des Screenings bei erhöhter Brustdichte und auch in Leitlinien keine Empfehlungen für den Einsatz von CT oder Tomosynthese. Jedoch favorisiert die Referentin, Frauen mit einem hohen à priori-Risiko (>20% Lebensrisiko) zu identifizieren und diese dann einer Beratung für genetische Testung und gegebenenfalls einer intensivierten Bildgebund mit MRI zuzuführen. Dazu eignet sich der modifizierte IBIS Kalkulator, welcher neben dem neuen Kriterium Brustdichte das Alter, den BMI, die Parität, Alter bei Menarche, Familienanamnese für Brust- oder Ovarialkarzinom, Ashkenazy Jüdische Herkunft, eigene Anamnese für High Risk Läsionen, lobuläres Ca in situ oder Ovarialkarzinom, Menopausenstatus und menopausale Hormontherapie berücksichtigt
(http://www.ems-trials.org/riskevaluator/).

Quelle: VZI Highlights from Philadelphia, 4. Juli 2019, Lake Side, Zürich

Dr. med. Hans-Kaspar Schulthess

Facharzt FMF Innere Medizin und Gastroenterologie
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1. November 2019

Therapieempfehlungen für primäre Kopfschmerzen

Die Schweizerische Kopfwehgesellschaft SKG hat kürzlich die 10., vollständig überarbeitete Auflage ihrer Therapieempfehlungen für primäre Kopfschmerzen herausgegeben und diese mit einem praktischen Kopfschmerzalgorithmus für den Hausarzt ergänzt. Sie beruhen auf wissenschaftlicher Evidenz und/oder auf der klinischen Erfahrung der Autoren und sind unter www.headache.ch aufgeschaltet. Ziel der Behandlung von primären Kopfschmerzen ist die Verbesserung der Lebensqualität.

Die 25 Seiten umfassende Empfehlung berücksichtigt neben der Erfassung von Warnsignalen die Möglichkeiten der Akutbehandlung und Langzeitprophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerz, episodischem und chronischem Spannungs-typ-Kopfschmerz sowie Medikamentengebrauchs-Kopfschmerz. Weiter sind eigene Abschnitte dem Themenkreis Schwangerschaft, Menstruation, Kontrazeption und Menopause gewidmet, den Kopfschmerzen beim Kind, der Neuralgie und den chirurgischen und interventionellen Therapien. Dr. med. Andreas Gantenbein schreibt in der Einleitung: «Unser Leitfaden unterstützt den behandelnden Arzt in seiner praktischen täglichen Arbeit mit Kopfschmerzpatienten bewährterweise in einer Form, die übersichtlich ist und zeitsparend konsultiert werden kann».

Primäre (idiopathische) Kopfschmerzen liegen vor, wenn keine zugrundeliegende, andere Leiden bekannt sind und keine organische Läsion fassbar ist; sie haben eine ausgeprägte Eigengesetzlichkeit und folgen einem bestimmten Zeitmuster. Die wichtigsten primären Kopfschmerzen sind Migräne, Cluster-Kopfschmerzen und Spannungstyp-Kopfschmerzen. Die Diagnose wird nach den aktuellen Kriterien der International Headache Society («International Classification of Headache Disorders», 3rd edition, ICHD-3; www.ihs-headache.org) gestellt. Sekundäre (symptomatische) Kopfschmerzen treten im Rahmen eines anderen Grundleidens, das gesucht und behandelt werden muss, auf.

Warnzeichen sollen aktiv gesucht werden und bei entsprechenden Hinweisen weiterführend diagnostiziert werden: neurologische Ausfälle, systemische Zeichen (Fieber, Meningismus), allgemeine internistische Zeichen, Bewusstseinsstörungen, Alter > 50 Jahre, ungewöhnliche Intensität und Dauer der Schmerzen, rasch einsetzender stärkster Kopfschmerz (Donnerschlag-Kopfschmerz), progrediente Schmerzen, Therapieresistenz.

Allgemeine Aspekte. Die Diagnose soll auch nach Einsetzen der Therapie, insbesondere bei Therapieresistenz, überprüft werden. Die Behandlung erfolgt in erster Linie durch den Hausarzt mit Überweisung an den Kopfschmerzspezialisten bei Therapieresistenz. Cave Medikamentenübergebrauch, insbesondere unkontrollierte Selbstmedikation mit Schmerzmitteln. Modulatoren der Kopfschmerzprobleme erfassen, wie Menstruation, Hormone, Wetter, festgefahrene Situationen usw. Haltung des Patienten beachten und Eigenverantwortung unterstützen. Noxen kontrollieren (Alkohol, Koffein, Nikotin, etc.), innere Ökonomie überprüfen (Freizeit, Tagesrhythmus, Selbstbestimmung, Stressmanagement, etc.). Kopfwehkalender führen (möglichst schon 1 Monat vor Behandlungsbeginn). Festlegung der Behandlungsstrategie: Anfallsbehandlung oder Intervalltherapie versus Langzeitprophylaxe oder beides.

Migräneattacken von geringer Intensität und ohne Behinderung im Alltag. Hier können NSAR und andere Analgetika genügen. Prinzipiell sind alle anwendbar, vorzugsweise als «rapid» oder Granulatform.

Migräneattacken mit mittlerer und hoher Schmerzintensität und Behinderung im Alltag. Die Behandlung erfolgt vorwiegend mit Triptanen. Diese wirken spezifisch bei Migräne, haben die grösste Wirksamkeit und sollten früh eingesetzt werden, jedoch bei Migräne mit Aura nicht in der Auraphase. Zur Auswahl stehen Almotriptan Tbl. 12.5 mg, Eletriptan Tbl. 40/80 mg, Frovatriptan Tbl. 2.5 mg, Naratriptan Tbl. 2.5 mg, Rizatriptan Tbl. 5/10 mg oder Lingualtbl. 5/10 mg, Sumatriptan s.c. 6mg oder Tbl. 50 mg oder Nasalspray 10-20 mg sowie Zolmitriptan Tbl. 2.5 mg oder Lingualtbl. 2.5 mg oder Nasalspray 2.5/5 mg. Opioide und Tranquilizer sollten aufgrund ihres hohen Suchtpotentials nicht zur Behandlung der Migräneattacken eingesetzt werden. Im Notfall können Acetylsalicylat, Diclofenac, Metamizol oder Sumatriptan parenteral verabreicht werden oder Zolmitriptan nasal.

Migräne Langzeitprophylaxe. Sinnvoll, wenn mehr als 3 Anfälle im Monat (> 5 Tage), sehr schwere oder lang andauernde Anfälle, protrahierte oder gehäufte Auren, Unverträglichkeit von Akuttherapeutika, bei Medikamentenübergebrauchs-Kopfschmerz, bei ausgeprägter Beeinträchtigung der Lebensqualität und bei Patientenwunsch. Nicht-medikamentöse Zusatztherapien sind wichtig. Neu findet sich für die Migräne und für Cluster-Kopfschmerzen zunehmende Evidenz einer Wirksamkeit von transdermaler Elektrostimulation, transkranieller Gleichstrom- und Magnetstimulation. Bei der Langzeitprophylaxe mit Medikamenten haben Komorbiditäten einen Einfluss auf die Medikamentenwahl. Zudem können erwünschte Nebenwirkungen gezielt eingesetzt werden. Bei der Prophylaxe mit Lamotrigin und Topiramat ist auf Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva zu achten! Topiramat und Valproat sind teratogen und dürfen nur unter sicherer Antikonzeption eingesetzt werden! An Medikamentenklassen stehen Antidepressiva, Antikonvulsiva, Betablocker und Antihypertensiva zur Verfügung sowie Kalziumantagonisten, natürliche Substanzen u.a. Neu sind die mit Limitationen versehenen CGPR-Antikörper zu erwähnen, wie Erenumab, und Galcanezumab. Fremanezumab ist in der Schweiz noch nicht zugelassen.
Bei der Attackenbehandlung von Cluster-Kopfschmerzen kommen neben Maskeninhalation von 100% O2 Sumatriptan und Zolmitriptan zum Einsatz. Ein Prednisonstoss kann die Episoden verkürzen.

Chronische Spannungstyp-Kopfschmerzen. Hier steht die Langzeitprophylaxe im Vordergrund mit täglichen Entspannungsübungen, Ausdauertraining und Biofeedback-Therapie. Als Medikamente am besten in einem multidisziplinären Behandlungsprogramm kommen Amitriptylin, Mirtazapin oder Venlaflaxin zum Einsatz.

Chronische Migräne & Medikamentenübergebrauchs-Kopfschmerzen (MÜKS). Bei regelmässiger Einnahme von Akutmedikamenten besteht die Gefahr eines chronischen Kopfschmerzes durch Übergebrauch. Deshalb soll eine Obergrenze von maximal 10 Einnahmetagen pro Monat berücksichtigt werden. Die wichtigste Massnahme: vollständiger Entzug der Akutmedikamente für mindestens 4 Wochen.

Schwangerschaft. Bei der Behandlung von Kopfschmerzen in der Schwangerschaft steht die Unschädlichkeit der Behandlung im Vordergrund. In schweren Fällen können Paracetamol zur Akutbehandlung und Magnesium zur Prophylaxe eingesetzt werden.

Die Empfehlungen werden abgerundet durch Ratschläge zum Management von Kontrazeption, Menopause und Hormonersatz bei Migräne, Kopfschmerzen bei Kindern, Neuralgie sowie Informationen zu chirurgischen und interventionellen Therapien bei primären Kopfschmerzen. Eine Vorstellung der Schweizerischen Kopfwehgesellschaft fehlt ebenso wenig wie eine Zusammenstellung der 10 Schlüsselfragen zur Kopfschmerz-Diagnostik und der erwähnte wirklich praxisnahe Abklärungs-Algorithmus. Ein rundum gelungener Leitfaden, der in jede Praxis gehört.

Quelle: Therapieempfehlungen für primäre Kopfschmerzen inkl. Kopfschmerzalgorithmus für den Hausarzt der Schweizerische Kopfwehgesellschaft SKG 10. Auflage, 2019.
https://headache.ch/download/Content_attachments/FileBaseDoc/SKG_Therapieempfehlungen_2019_DE_12_3-seitig_WEB.pdf

Dr. med. Hans-Kaspar Schulthess

Facharzt FMF Innere Medizin und Gastroenterologie
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1. November 2019

Ein vergessener Ort hoch über der Magadinoebene

Die Alpe di Ruscada liegt am bergseitigen Ende der unwegsamen Valle di Cugnasco, einem der wenig beachteten kleinen Täler unmittelbar nördlich der Piano di Magadino. Die Alp ist eingebettet zwischen den Felskreten des Madonetto im Westen und der Cima di Morisciolo im Osten. Gegen Norden begrenzt die Cima dell’Uomo die Alpweiden. Ein kleiner Pass erlaubt den Übergang in die Val della Porta der Valle Verzasca mit den weiten Weiden der Alpe Mognora und der Capanna Borgna, die aus den Häusern des obersten Stafels dieser Alp errichtet wurde. Vor rund 40 Jahren war auch dieser oberste Stafel noch mit Grossvieh bestossen und übernachteten wir dort in der zugigen Alphütte, wärmten uns am offenen Feuer, dessen Rauch zwischen den Steinplatten des Daches und durch die offene Tür abzog. Heute erwarten uns zwei komfortable Selbstversorgerhütten, in denen nicht nur Gas- und Holzherd zur Verfügung stehen, sondern auch eine warme Dusche möglich ist.
Eine Fahrstrasse führt gegen Nordwesten von Cugnasco über Agarone und Monti di Ditto zu den Monti di Motti hinauf. In der Val del Carcale zweigen wir bei der Höhenquote 1028 Meter gegen Südosten ab und erreichen nach kurzer Zeit den Parkplatz bei der Barriere auf den Monti della Motta. So lassen sich die ersten 900 Höhenmeter leicht überwinden. Zu Fuss folgen wir weiter der Fahrstrasse bis zu den Häusern der Monti della Gana. Hier zweigt ein Bergweg gegen Osten ab und schwenkt später gegen Nordosten in die Valle di Cugnasco ein. Talseitige Abzweigungen lassen wir unbeachtet. Immer steiler fallen die Talflanken in die Schlucht, bis der gute Weg eine überhängende Felswand umgeht und schliesslich in östlicher Richtung zu den Alpweiden von Ruscada mit den Corti di fondo, di mezzo und di cima hinüberleitet. Nun lassen wir die letzten Geräusche des hektischen Lebens unten in der Ebene endgültig hinter uns zurück und sind plötzlich von einer tiefen Stille umgeben, die nur noch vom Rauschen des Baches durchbrochen wird. Jetzt im Herbst erstrahlt der Bergwald in den herrlichsten Farben, leuchten die Alpweiden goldgelb (Abb. 1).

Beim Corte di mezzo können wir uns noch nicht für ein Bad in einem der grün schimmernden Felsenbecken motivieren und folgen gleich dem Pfad in exakt nördlicher Richtung zum Corte di cima, wo wir Mittagsrast halten. Die aus dem anstehenden Gneis erbauten Alphütten verschmelzen mit den Geröllhalden, die vom Madonetto herunterziehen. Einige kleine und ein grösseres Stallgebäude sind direkt an oder unter Felsblöcke gebaut, eine mächtige Felsplatte diente als Dach für einen Keller, in dem Milch, Butter und Käse kühl gelagert werden konnten. Das am weitesten talwärts liegende Stallgebäude wurde bergwärts durch eine massive Steinmauer gegen Steinschlag und Lawinen geschützt. Ein Rundgang macht einerseits deutlich, unter welch einfachen Bedingungen die Menschen noch im letzten Jahrhundert die Sommermonate in dieser Abgeschiedenheit verbringen mussten, sich andererseits aber auch auf äusserst geschickte Weise den Gegebenheiten der Natur anzupassen wussten (Abb. 2).

Immer gegen Norden steigen wir zu dem kleinen Passübergang auf, über den wir später gegen Südwesten die Capanna Borgna erreichen. Vorerst gönnen wir uns allerdings noch ein herbstlich erfrischendes Bad in einem der letzten Wasserbecken des Baches und lassen uns anschliessend in der warmen Sonne trocknen. Auf Borgna treffen wir zwar keine Menschenseele an, werden dafür aber durch eine grosse Herde schwarzer Ziegen der Nera Verzasca-Rasse begrüsst. Diese nehmen sich neugierig unserer glücklicherweise gut verschlossenen Rucksäcke an, während wir den Schalensteinen nachgehen, die auf eine bereits sehr frühe Besiedelung der Valle Verzasca hinweisen. In der Hütte findet sich eine Beschreibung dieser Steine.
Für den Abstieg wählen wir den Pfad, der gegen Süden zur Forcola östlich der Cima di Sassello quert und danach in mehreren langen Kehren zu den Monti di Gana zurückführt. Vorerst beherrscht uns der weite Rundblick vom Pizzo di Vogorno über die Val della Porta bis hin zu den Walliser Alpen, später der Tiefblick auf die Piano di Magadino und den Lago Maggiore (Abb. 3).

Abb. 3: Im Abstieg zur Forcola mit Blick auf die Val della Porta und den Corte di fondo der Alpe Mognora

Wir können uns nicht genug sattsehen am herbstlichen Aufflammen der Farbenpracht, bevor der Winter seinen Einzug halten wird. Entlang der Fahrstrasse zurück zu den Monti della Motta leuchtet hoch über uns die Felszinne des Sassariente im abendlichen Licht und lässt uns den harten Strassenbelag vergessen (Abb. 4).

Prof. Dr. med. dent. Christian E. Besimo

Riedstrasse 9
6430 Schwyz

christian.besimo@bluewin.ch