In der Hausarzt-Praxis ist «Schwindel» häufig. Bei akutem Schwindel kann der Hausarzt meist durch eine gezielte Anamnese und wenige Bedside Tests (HINTS) eine bedrohliche Ursache ausschliessen und den Patienten zur weiteren Behandlung zum Neurologen, Ophthalmologen oder HNO Arzt triagieren. Diese Triage ist bei chronischem Schwindel schwierig, häufig gar unmöglich. Wieso?

Schwindel bedeutet eher ein «Alarmzustand» als eine Krankheit und umschreibt eine Vielzahl von subjektiven Zuständen, welche die Orientierung im Raum beeinträchtigen. Das Spektrum reicht von Übelkeit über Bewusstseinsveränderungen zu Gangunsicherheit und Verschwommensehen. Der Gleichgewichtssinn ist ein multisensorischer Sinn und setzt die korrekte Integration von visueller, propriozeptiver und vestibulärer Information voraus. Bei Schwindel können nicht nur die verschiedenen Sensororgane und die Integrationszentren sondern auch das Zusammenspiel der verschiedenen Systeme gestört sein. Erschwerend kommt dazu, dass Kompensationsmechanismen aktiviert werden, die die Beschwerden beeinflussen. So führt Schwindel zu vermehrter Anspannung der Nackenmuskulatur und weniger Kopf- zu Körperbewegungen und damit zu zusätzlicher Beeinträchtigung des Gleichgewichts und zu Kopfschmerzen.
Da Schwindel ein Alarmsymptom ist und bei akutem Schwindel Kompensationsmechanismen aktiv werden, ist chronischer Schwindel ungewöhnlich und erfordert eine systematische multidisziplinäre Abklärung inklusive Magnetresonanztomographie (MRT) des Neurokraniums. Eine zentrale Pathologie muss ausgeschlossen werden. Eine multifaktorielle Schwindelgenese ist häufig. Die Nutzung von internationalen Klassifikationen und diagnostischen Kriterien ist hilfreich in der Schwindelabklärung.

Vorgehen bei chronischem Schwindel

Mögliche Abklärungsschritte bei chronischem Schwindel sind in Tab.1 aufgelistet.

Systematische Anamnese

Die systematische Anamnese ist essentiell bei chronischem Schwindel und wegweisend. Das erstmalige Auftreten, insbesondere Art und Dauer des Schwindels, muss genau erfragt werden und von nachfolgenden Symptomen getrennt werden Die Unterscheidung von Dreh- und Schwankschwindel ist weniger wichtig als Auslöser und Trigger. Nach Traumata muss gefragt werden, v.a. bei älteren Patienten mit Antikoagulation. Die Unterscheidung von chronischem permanentem Schwindel und chronischem episodischem Schwindel ist wichtig. Bei permanentem Schwindel sind die Befunde als diagnostisch wegweisend zu werten, bei episodischem Schwindel sind Normalbefunde im Intervall die Regel und eine Vorstellung im Anfall sinnvoll mit Frage nach Nystagmen. Tagesform (VAS 1-10), Einflussfaktoren und Trigger sowie Attacken können im Tagebuch erfasst werden. Häufige Ursachen für episodischen Schwindel sind das Menière Syndrom und die vestibuläre Migräne. Beides sind Ausschlussdiagnosen und werden durch kumuliertes Erfüllen von diagnostischen Kriterien und Fehlen anderer Ursachen gestellt (1, 2).

Nicht vestibuläre Schwindelursache ausschliessen

Die Unterscheidung von vestibulärem und nicht vestibulärem Schwindel steht am Anfang der Schwindelabklärung. Wurden Nystagmen beobachtet, ist eine vestibuläre Ursache und damit eine Störung im multisensorischen Gleichgewichtssystem wahrscheinlich. Wurden nie Nystagmen gesehen, stehen differentialdiagnostisch nicht vestibuläre Schwindelursachen im Vordergrund. Voraussetzung für die Identifikation von nicht vestibulären Schwindelursachen ist eine ausführliche klinische Untersuchung inkl. Test des Vibrationssinns und Blutdruckmessung in verschiedenen Positionen. Im Zweifelsfall sind wiederholte Untersuchungen sinnvoll. Multifaktorieller Schwindel ist häufig, v.a. bei älteren Patienten und Polymedikation. Lageabhängige Schwindelbeschwerden sind oft hämodynamisch/orthostatisch bedingt (3). Auch seltene Schwindelursachen wie das Posturale Tachykardiesyndrom (POTS), eine invalidisierende orthostatische Dysregulation, die durch einen Pulsanstieg von > 30 bpm bei Wechsel von Liegen ins Stehen oder einem Ruhepuls > 120 bpm im Stehen gekennzeichnet ist, gehören zu dieser Gruppe. Beispiele für nicht vestibuläre Schwindelursachen finden sich in Tab. 2.

Alle vestibulären Systeme einzeln testen: HNO / Neurologie/ Ophthalmologie

HNO, Neurologie und Ophthalmologie arbeiten interdisziplinär zusammen in der Abklärung von chronischem Schwindel. Abklärungen bei chronischem Schwindel und Beispiele für Ursachen sind hier aufgeführt und in Tab. 3 und 4 dargestellt.

HNO

Die Suche nach einer peripher vestibulären Schwindelursache beinhaltet eine klinische Vestibularisprüfung mit Nystagmusprüfung mit Frenzelbrille, Kopfimpulstest und Test der spinalen Motorik und Koordination sowie Otoskopie und Hörprüfung. Zur Abklärung eines chronischen Schwindels gehört immer eine Lagerungsprüfung, um einen versteckten Lagerungsschwindel ohne suggestive Anamnese (Schwindel von Sekunden Dauer bei spezifischer Lagerung) nicht zu verpassen. Schwindelauslösung oder Nystagmen bei Bewegung in alle Richtungen sprechen gegen einen Lagerungsschwindel.

Neurologie

Die Basis-Abklärung betreffend zentral vestibulärer Schwindelursache beinhaltet einen ausführlichen Neurostatus und ggf. eine Bildgebung des Neurokraniums (MRT). Unter Umständen sind weitere Abklärung mittels Lumbalpunktion oder elektrophysiologische Messungen nötig. Zentral vestibuläre Schwindelursachen beinhalten insbesondere Kleinhirn- und Hirnstammpathologien sowie systemische Erkrankungen mit zentraler Beteiligung. In der klinischen Untersuchung deuten ein pathologischer Vestibulo-okulärer Reflex (VOR)- Suppression Test, vertikale oder richtungswechselnde Nystagmen (Blickrichtungsnystagmen), eine gestörte Blickmotorik (sakkadierte Blickfolge, ungenaue Sakkaden) oder die Unfähigkeit, aufrecht zu stehen, auf eine zentral vestibuläre Schwindelursache hin. Eine Diskrepanz zwischen Symptomatik und Befund ist verdächtig (z.B. Spontannystagmus ohne Schwindel) und zusätzliche fokal neurologische Symptome suggerieren eine zentral vestibuläre Störung.

Ophthalmologie

Die Untersuchung der visuellen Afferenz mit Visus, Gesichtsfeld und Blickmotorik komplettiert die Schwindelabklärung. Visusstörungen für nah oder fern und insbesondere Kontrastsinnstörungen können peripher vestibuläre Funktionsstörungen verstärken und die zentrale Kompensation verzögern. Gleitsichtbrillen sind zugunsten von monofokalen Brillen möglichst zu vermeiden. Okulomotorikstörungen mit Doppelbildern können Schwindel verursachen, machen dies aber eher selten. Die Abdeckung eines Auges über einige Tage kann hier weiterhelfen. Die Erkennung von pathologischen Blick-Zielbewegungen und verschiedenen Nystagmusformen ist von grosser Bedeutung bei der Lokalisation von Schwindelursachen. Kindliche Schielsyndrome führen jedoch kaum je zu Schwindelsyndromen.

Anpass- und Folgeerscheinungen

Bei der Untersuchung von Schwindelpatienten fallen Folgeerscheinungen auf. Die Patienten bewegen sich mechanisch, kleinschrittig und diskoordiniert vor allem bei geschlossenen Augen. Die Schultern sind hochgezogen, der Kopf bewegt kaum. Die klinische Untersuchung zeigt einen Nackenhartspann. Diese Befunde treten im Rahmen von akuten peripher vestibulären Funktionsstörungen regelmässig auf. Persistieren sie, spricht man von Maladaptation. Häufig entsteht eine übermässige visuelle Dominanz im Gleichgewichtsystem, was bedeutet, dass die visuelle Information höher gewichtet wird als der Input der Gleichgewichtsorgane und der Propriozeption. Da bei schnellen Bewegungen die Information der Gleichgewichtsorgane zuverlässiger ist als die der Augen, entstehen Probleme bei schnellen Bewegungen, visueller Reizüberflutung und bewegten Bildern.

Individuelles Ressourcenprofil erstellen und trainieren

Je nach Schwindel auslösenden und verstärkenden Faktoren kann ein individuelles Ressourcenprofil erstellt und mit Gleichgewichtstraining begonnen werden. Mit Ausnahme von Reizzuständen (Labyrinthitis/Menière Syndrom) hilft Training, da durch Habituation der «Alarmzustand» reduziert wird. Die Aufklärung über die an der Schwindelentstehung beteiligten Faktoren hilft den Patienten. Medikamente spielen eine untergeordnete Rolle in der Behandlung von chron. Schwindel.

Bei typischen Zeichen einer portalen Hypertension muss nicht immer zwingend eine Leberzirrhose als Ursache vorliegen. Wir beschreiben hier einen Fall eines Patienten, der sehr eindrücklich zeigt, dass eine portale Hypertenison selten auch nicht-zirrhotischen Ursprungs sein kann. Um die Diagnose stellen zu können, muss man das Krankheitsbild der sog. «nicht-zirrhotischen portalen Hypertension» (NZPH) kennen. Ihre Hauptursachen können z.B. eine Pfortaderthrombose, Medikamente wie Azathioprin, 6-Thioguanin oder gewisse Chemotherapeutika, Infektionen mit Schistosomen, ein Budd-Chiari-Syndrom oder eine schwere Rechtsherzinsuffizienz sein (1). Die Erkrankungen, die zu einer NZPH führen, involvieren einen vaskulären Pathomechanismus. Die portale Hypertension ist meist eine Spätkomplikation der zugrunde liegenden Erkrankung und sie präsentiert sich ohne Zeichen einer hepatischen Parenchymerkrankung.

Fallbeschreibung:

Es handelt sich um einen aktuell 74-jährigen Mann, bei dem knapp 5 Jahre vorher wegen eines Adenokarzinoms des Sigmas, TNM-Stadium pT3 pN1 (2/25) G2, eine erweiterte Rektosigmoidresektion sowie anschliessend eine adjuvante Chemotherapie mit 8 Zyklen Capecitabin und Oxaliplatin durchgeführt worden sind. Bereits unter der Chemotherapie fanden sich leichtgradig erhöhte Leberwerte. In CTs und MRIs konnten im Verlauf Lebermetastasen ausgeschlossen werden. Im MRI zeigten sich aber kleinnoduläre, nicht-neoplastische Veränderungen, die gemäss dem beurteilenden Radiologen gut zu einer nodulär regenerativen Hyperplasie (NRH), möglicherweise als Folge der früheren Oxaliplatin-Therapie, gepasst hätten (Abb. 1). Vor zwei Jahren wurden deshalb und bei anhaltend erhöhten Leberwerten aus mehreren Segmenten der Leber Stanzbiopsien entnommen, die fokal knotig-proliferiertes Leberparenchym mit Verdacht auf Regeneratknoten zeigten. Atrophe Areale fehlten, weshalb eine NRH nicht bewiesen und andererseits eine umschriebene Zirrhose nicht sicher ausgeschlossen werden konnte. Eine weitere histologische Abgrenzung der Veränderungen war nicht möglich. Als dann aber im Verlauf eine progredient sich vergrössernde Milz und ein zunehmender Aszites festgestellt wurden, kam nochmals der Verdacht auf eine Leberzirrhose mit portaler Hypertension auf und der Patient wurde einer erneuten hepatologischen Abklärung zugeführt. Diese war aber widererwarten bezüglich einer relevanten Lebererkrankung, insbesondere einer Leberzirrhose, unauffällig. Es fanden sich normale Leberwerte, eine normale Leberfunktion, fehlende sonographische Hinweise auf eine Leberzirrhose oder eine Pfortaderthrombose sowie ein unauffälliger Fibroscan (Lebersteiffigkeit von 3.7 kPa). Chronische Leberkrankheiten wie eine virale Hepatitis B und C, autoimmune Hepatitis, Stoffwechselstörungen wie Hämochromatose, M. Wilson und einen alpha-1-Antitrypsin-Mangel konnten laborchemisch erneut ausgeschlossen werden. Eine Exposition für Alkohol oder relevante lebertoxische Medikamente gab es mit Ausnahme des Oxaliplatins ebenfalls nicht. Bei Vorliegen einer Eisenmangelanämie veranlasste die Onkologin sowohl eine Gastroskopie als auch Koloskopie, welche einerseits Oesophagusvarizen Grad II und andererseits einen breitbasigen adenomatösen Polypen im Zökum, der die Eisenmangelanämie durchaus erklärte, zu Tage führten. Die Zusammenschau all dieser Befunde führte schliesslich zur Diagnose einer portalen Hypertension, deren Ursache aber nicht in einer Leberzirrhose, sondern in einer sehr wahrscheinlichen Oxaliplatin-induzierten NRH resp. in einer sog. «nicht-zirrhotischen portalen Hypertension» (NZPH) liegt. Unter einer diuretischen Therapie mit Spironolacton kam es zu einer raschen Regredienz des Aszites. Zur Primärprophylaxe einer Oesophagusvarizenblutung wurde eine Therapie mit einem nicht-selektiven Betablocker begonnen.

Diskussion:

Fälle mit nicht-zirrhotischer portaler Hypertension (NZPH) im Zusammenhang mit Oxaliplatin-haltigen Chemotherapien bei kolorektalen Karzinomen, für deren Entstehung Oxaliplatin als wahrscheinlichster Faktor befunden worden war, wurden schon vor Jahren beschrieben (2). Die Ursache hierfür ist die Entwicklung einer Medikamenten-induzierten nodulär regenerativen Hyperplasie (NRH), die zu einem sinusoidalen Obstruktionssyndrom (SOS), früher auch venookklusive Erkrankung der Leber genannt, führen kann. Wie Fallbeschreibungen zeigen, können derartige Veränderungen bereits wenige Monate bis mehrere Jahre nach erfolgter Chemotherapie auftreten (2, 3). Die Diagnose wird meistens erst indirekt aufgrund des Vorhandenseins von Zeichen der portalen Hypertension wie Splenomegalie, Aszites und Oesophagusvarizen in Abwesenheit einer Leberzirrhose gestellt. Typischerweise finden sich bei diesen Patienten in aller Regel normale Leberwerte und insbesondere eine normale Leberfunktion. Sehr oft – in fast 50% der Fälle – können nach Oxaliplatin-basierten Chemotherapien bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom und Hepatektomie mikrovaskuläre, sinusoidale Leberveränderungen gefunden werden (4, 5). Der histologische Nachweis einer NRH ist aber meist schwierig und gelingt in der Minderzahl der Fälle, wie zum Beispiel eine Studie bei 6-Thioguanine-assoziierten NRH gezeigt hat (6). Radiologisch finden sich bei Oxaliplatin-induzierten Leberschäden meist diffuse oder retikuläre Signalveränderungen in Kontrastmittel-(KM-)verstärkten MR-Aufnahmen (7). Wahrscheinlich eher seltener können sich diese Leberschäden auch als fokale Läsionen bemerkbar machen (8, 9). NRH werden im Gegensatz zu Metastasen und normaler Leber nur durch das Pfortadersystem mit Blut versorgt. Bei Verwendung interstitieller KM gibt es deshalb Überschneidungen mit hypovaskulären Metastasen. Zuverlässig gelingt die Unterscheidung von NRH und Metastasen im MRI jedoch mit hepatobiliären KM: In der dynamischen CT- oder MR-Bildgebung ist die NRH in der arteriellen Phase verglichen zum umgebenden Lebergewebe hypodens/hypointens, in der portalvenösen Phase leicht bis mässig hypodens/hypointens und in der Equilibriumphase isodens/isointens. Sie speichert hepatobiliäre KM, wobei die zentrale Portion typischerweise eine relative Hypointensität aufweist (sog. «donut sign»). Dies korreliert zu zentralen Portalgefässen und umgebenden hyperplastischen Hepatozyten (10). Über den Stellenwert der PET-CT zur Unterscheidung von NRH und Metastasen gibt es keine Untersuchungen. Bei unklaren Fällen muss die Differenzialdiagnose von entzündlicher versus maligner Läsion durch die gezielte Biopsie geklärt werden, wie das auch bei unserem Patienten der Fall war. Zum nicht-invasiven Ausschluss einer Zirrhose könnte – wie unser Fall auch zeigt – ein Fibroscan hilfreich werden.
Hätte eine frühere Diagnosestellung bei unserem Patienten den Krankheitsverlauf beeinflusst? Diese Frage kann verneint werden, da es sich um eine progrediente, lange Zeit asymptomatisch verlaufende Erkrankung handelt, die therapeutisch nicht beeinflusst werden kann. Die einzige mögliche Therapie wäre lediglich das Vermeiden weiterer Oxaliplatin-haltiger Chemotherapien. Andererseits ist die frühzeitige Diagnose aber aus prognostischen Gründen für den Patienten von eminenter Bedeutung, weil dadurch ein frühzeitiges Screening bezüglich der Zeichen einer portalen Hypertension eingeleitet werden könnte. Wir denken hier insbesondere an das frühzeitige Erkennen von Oesophagusvarizen mit Initiierung einer Blutungsprophylaxe. So kann eine potentiell letal verlaufende Oesophagusvarizenblutung durchaus die Erstmanifestation einer Oxaliplatin-induzierten NZPH sein (3). Zudem haben Patienten mit Oxaliplatin-induzierten, sinusoidalen Leberparenchymschädigungen, die wegen der Entwicklung von Lebermetastasen einer Hepatektomie unterzogen werden müssen, meistens auch eine höhere postoperative Morbidität und längere Spitalaufenthalte (11, 12).
Ob wir in Zukunft vermehrt derartige Spätkomplikationen einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie sehen werden, wird sich zeigen. Der vorliegende Fall demonstriert einmal mehr die Bedeutung einer genauen Anamnese.

Wichtigste Abkürzungen: KM = Kontrastmittel; NRH = nodulär regenerative Hyperplasie; NZPH = nicht-zirrhotische portale Hypertension;

Dr. med. René Patzwahl, Institut für Radiologie und Nuklarmedizin, Kantonsspital, Winterthur
Dr. med. Renata Flury-Frei, Institut für Pathologie, Kantonsspital, Winterthur

Trotz jahrzehntelanger Überwachung und Interventionen (pharmakologisch und nicht-pharmakologisch) verursachen saisonale Grippeviren nach wie vor jedes Jahr weltweit schwere Epidemien. In unseren Breitengraden treten jeden Winter Krankheiten auf, die durch die Influenzaviren A / H1N1, A / H3N2 und Influenzae B verursacht werden und in der Schweiz jährlich 1000 bis 5000 Krankenhausaufenthalte und 1500 Todesfälle (www.bag.admin.ch) verursachen. In diesem Artikel werden die aktuellen Erkenntnisse bezüglich Prophylaxe und antiviraler Behandlung zusammengefasst.

Der Schlüsselprozess, der den wiederkehrenden Grippeepidemien zugrunde liegt, ist die evolutionäre Fähigkeit von Viren, der immunologischen Kontrolle zu entweichen, die durch frühere Kontakte (Infektion und/oder Impfung) induziert wurde. Zeitpunkt und Art des Auftretens neuer Sorten bleiben weitgehend unvorhersehbar (1). Die Grippe als keineswegs harmlose Erkrankung ist hoch ansteckend. Die Prävention durch Impfung ist derzeit die wirksamste Massnahme (2-5) und die Empfehlungen haben sich seit 2013 kaum verändert (www.infovac.ch). Der Impfstoff wird jährlich für alle Personen mit erhöhtem Komplikationsrisiko (Tab 1) ohne Nachweis einer Verringerung der Schutzwirkung mit diesem Impfprogramm empfohlen. In der Schweiz werden Influenza-Infektionen durch das Meldesystem Sentinella überwacht und alle im Labor bestätigten Infektionen im Meldeverfahren erfasst. Diese Daten und die Forschungsergebnisse der letzten zehn Jahre haben ein Verbesserungspotenzial bei der Bekämpfung der Grippe aufgezeigt. Sie ermöglichen Forschern nun, epidemische Trends von Influenzaviren zu beobachten und Virussequenzen in öffentlichen Datenbanken zu sammeln. Eine bessere Auswahl der Impfstoffkandidaten und die Früherkennung von arzneimittelresistenten Viren sind die direkte Folge, ebenso wie vielversprechende Fortschritte in der Prävention und Behandlung.

Die Grippesaison 2018/19 in Zahlen

In der Schweiz waren die in der letzten Saison im Umlauf befindlichen Viren überwiegend Influenza-A-Viren vom Typ A / H1N1pdm09 und A / H3N2. Infolgedessen war die Impfrate ausgezeichnet (99,5%). Der vierwertige Impfstoff hatte nur einen sehr kleinen Vorteil, da die Viren der Influenzae B-Yamagata-Linie nur sehr wenig zirkulierten. Studien haben die Wirksamkeit des Impfstoffs bei ambulanten Patienten auf 32-68% geschätzt. Sie war bei den Viren A/H1N1pdm09 (45-72%) signifikant höher als bei A / H3N2 (39 bis 45%).
Während der Überwachung zwischen dem 30. September 2018 und dem 20. April 2019 haben rund 209 200 Personen (2,5% der Schweizer Bevölkerung) einen Hausarzt wegen einer Grippeerkrankung konsultiert, was einer Gesamtinzidenz von 2466 Erstkonsultationen pro 100 000 Einwohner entspricht. Diese Zahl ist 13% niedriger als die durchschnittliche saisonale Gesamtinzidenz in den letzten zehn Saisons (2846/100 000). Die Epidemie-Schwelle für die Saison 2018/19 lag bei 68 Verdachtsfällen von Grippe pro 100 000 Einwohner. Die Häufigkeit der wöchentlichen Konsultationen überschritt diesen Schwellenwert von Mitte Januar (Woche  2/2019) bis Mitte März (Woche 12/2019) für eine Gesamtdauer von 11 Wochen, wobei eine Spitzenepidemie in der sechsten Woche 2019 (306 Konsultationen/100 000 Einwohner) erreicht wurde, was der niedrigste Wert seit 2012/13 war. Während die Inzidenz bei Kindern im Alter von 0-4 Jahren am höchsten war (4993 Konsultationen/100  000 Einwohner), waren die über 65-Jährigen mit 1426 Konsultationen/100 000 Einwohner die am wenigsten infizierte Kategorie der Bevölkerung (www.bag.admin.ch).
In dieser Altersgruppe lag die Zahl der Todesfälle jedoch leicht über den Anfang März 2019 erwarteten Werten. Diese übermässige Sterblichkeit widerspiegelt den Schweregrad der Epidemie in dieser Bevölkerung und das Risiko einer schweren Krankheit bei gefährdeten Menschen. Von allen gemeldeten Grippefällen gehörten 7,6% zu der Gruppe der Menschen mit erhöhtem Komplikationsrisiko und 36,6% zu den über 65-Jährigen. Der höchste Anteil der Krankenhausaufenthalte wegen vermuteter Influenza wurde auch in dieser Population verzeichnet (4,7%) und der niedrigste bei den 5-29-Jährigen (0%). Eine Lungenentzündung wurde bei 3,4% der gemeldeten Verdachtsfälle diagnostiziert, am häufigsten bei Personen über 64 Jahren (10,5%), am seltensten bei Kindern im Alter von 0 bis 4 Jahren (1,5%) (www.bag.admin.ch)
In der Saison 2018/19 waren etwa 7,9 % der Personen, die wegen eines Verdachts auf Grippe mit bekanntem Impfstatus gemeldet wurden, geimpft. In den Gruppen, für die das BAG eine Impfung empfiehlt (Tab. 1), war dieser Anteil höher, bei über 65-Jährigen mit 40,1% und bei denjenigen mit einem erhöhten Komplikationsrisiko mit 33,5%. Eine antivirale Behandlung, in den meisten Fällen mit einem Neuraminidase-Hemmer, wurde 2,2% der mit Grippe infizierten Personen verabreicht; 10,4% erhielten eine antibiotische Behandlung, die wahrscheinlich auf eine bakterielle Superinfektion zurückzuführen ist (www.bag.admin.ch).

Die Grippe ist vor Auftreten der Symptome ansteckend und manchmal sogar asymptomatisch

Die Grippe wird durch direkten Kontakt mit einer infizierten Person (Niesen, Husten bis zu 1 Meter) übertragen, insbesondere in engen Räumen. Aber auch auf inerten Oberflächen können Grippeviren bis zu 48 Stunden am Leben bleiben. Da geschätzt wurde, dass ein erwachsener Mensch bis zu 40 Gesichtskontakte pro Stunde mit seinen Händen haben kann, sind Kontakte mit «kontaminierten» inerten Gegenständen und Oberflächen (Tisch, Türgriffe, Aufzugsknopf, Treppengeländer, Banknoten usw.) ein Übertragungsweg, der nicht trivialisiert werden sollte (6). Kontaminierte Menschen können Grippeviren auf andere übertragen, auch wenn sie sich (noch) nicht krank fühlen (6). Darüber hinaus hat fast ein Drittel der Infizierten keine der spezifischen Symptome und fühlt sich nicht einmal krank (7). Diese Menschen können Übertragungsvektoren sein, ohne die Gefährung ihrer Umgebung zu ahnen.
Die Impfung trägt wesentlich dazu bei, das Übertragungsrisiko bei geimpften Personen zu verringern, aber durch Gruppenimmunität (8) auch bei nicht geimpften Personen, wenn die Impfrate ausreichend ist (≥ 75% der Bevölkerung). Die Angehörigen der Gesundheitsberufe gehören zu den am stärksten von Grippe bedrohten Personen (9). Darüber hinaus bedeutet der daraus resultierende Krankheitsurlaub oft eine zusätzliche Arbeitsbelastung für Kollegen in Seuchenzeiten und/oder Reorganisationsmassnahmen im Zusammenhang mit dem Einsatz von Teilzeitarbeitskräften, insbesondere in Alters-, Pflegeheimen und Spitälern (10).

Klinik der Grippe

Nach der Kontamination treten die Grippesymptome in der Regel innerhalb von ein bis drei Tagen auf. Die saisonale Grippe manifestiert sich in einem Gefühl des allgemeinen Unwohlseins, einem plötzlichen Anstieg des Fiebers, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Appetitlosigkeit und Schwindel. Die zweite Phase ist gekennzeichnet durch die Intensivierung der Atemwegsbeschwerden (trockener Husten, Halsschmerzen, Heiserkeit, Rhinitis). Das Fieber dauert in der Regel 3 bis 8 Tage und die Genesung 7 bis 15 Tage, kann aber länger in Anspruch nehmen (11). Bei älteren Menschen und/oder Menschen mit chronischen Erkrankungen ist die Grippe jedoch weit davon entfernt, eine gutartige Erkrankung zu sein, und kann mit Komplikationen einhergehen (12). Die häufigsten Komplikationen sind infektiöse Pneumonien. In erster Linie sind sie auf die direkte Virulenz des Influenzavirus zurückzuführen; in zweiter Linie auf bakterielle Superinfektionen (12).

Die jährlich empfohlene Impfung bleibt die wirksamste Prävention

Die Impfung ist nach wie vor die einfachste, wirksamste und wirtschaftlichste Prävention für Menschen mit erhöhtem Risiko für Komplikationen und/oder Übertragung von Influenza-Infektionen (Tab. 1). Die antigene Vielfalt der menschlichen Influenzaviren stellt jedoch nach wie vor eine Herausforderung für die Entwicklung von Impfstoffen mit langfristigem Immunschutz dar (1).

Alternativen zur Impfung

Andere Methoden zur Bekämpfung der Grippe, einschliesslich Hygienemassnahmen, ergänzen die Impfung, können sie aber, wenn auch unerlässlich, nicht ersetzen. Im Zusammenhang mit anderen winterlichen Atemwegsinfektionen, die weder spezifischen Impfungen noch ursächlichen Behandlungen zugänglich sind, bleiben Masken, Atemschutzgeräte und Handhygiene sowie Barrieremassnahmen («Tropfenisolation», soziale Distanz) die einzigen wirksamen Waffen (13-15). Kürzlich wurden die immunmodulatorischen Effekte von Vitamin D bei der Prävention von Grippe und saisonalen Atemwegsinfektionen untersucht (16). In einer randomisierten, kontrollierten Langzeitstudie konnte gezeigt werden, dass eine Supplementierung mit 100 000 IE/Monat Vit. D die Inzidenz akuter Atemwegsinfektionen reduziert (2) im Vergleich zur Standard Supplementierung (400-1000 IE/Tag) (17). Während die antiinfektiösen Wirkungen von Vit. D immer besser dokumentiert sind, gibt es derzeit keine Daten, die einen Effekt von Vit. D auf die Immunogenität von Grippeimpfstoffen bestätigen (18).

Impfstoffe, die in der Saison 2019/2020 für Erwachsene zugelassen sind

Sie enthalten 15 µg Hämagglutinin (HA) pro 0,5 ml Dosis jedes der konstituierenden Virusstämme. Entsprechend der Empfehlung der WHO gibt es in der Saison 2019/2020 dreiwertige Impfstoffe (3 Influenza-Stämme = A / H3N2 (A / Kansas/14/2017) und A / H1N1 (A/Brisbane/02/2018) und B-Victoria (B/Colorado/06/2017) – Agrippal®, Fluarix®, Influvac® und Mutagrip®) und vierwertige Impfstoffe (4 Virenstämme = dreiwertig + B-Yamagata (B / Phuket/3073/2013-like) – Fluarix Tetra® und , VaxigripTetra®). Bei Erwachsenen gibt es keine klinischen Argumente für einen dreiwertigen oder vierwertigen Impfstoff. Der dreiwertige Fluad®-Impfstoff hat die Besonderheit, dass er ein Adjuvans (MF59C) enthält, das die Immunogenität und Wirksamkeit verbessert (19). Es wird besonders für Erwachsene über 65 Jahren empfohlen (www.sevaccinercontrelagrippe.ch) (20). Wenn Impfstoffe nicht für alle verfügbar sind, geht es vor allem darum, Menschen in einer Gruppe mit erhöhtem Komplikationsrisiko zu impfen (Tab. 1) (www.infovac.ch). Alle in der Schweiz zugelassenen Impfstoffe sind inaktiviert und frei von Quecksilber und Aluminium.

Die Kontroverse über die jährliche Impfung

Mehrere Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass eine wiederholte jährliche Impfung einen negativen Einfluss auf den Schutz während bestimmter Jahreszeiten haben könnte. Dieser negative Einfluss wurde hauptsächlich bei der Grippe A/H3N2 (21, 22) beobachtet. Dieses Phänomen ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren und sollte noch nicht zu einer Änderung der Impfpraxis und -politik führen (23). Tatsächlich ist die Zeitverzögerung zu kurz und es wurden zu wenige Studien durchgeführt. Zudem ist die Heterogenität der Ergebnisse sehr hoch. Nur wenige Studien haben die Wirkung mehrerer jährlicher Impfungen auf die Wirksamkeit von Impfstoffen analysiert, obwohl sie darauf hindeuten, dass die Wirksamkeit der Impfung durch deren Applikationsmuster in den vergangenen Saisons beeinflusst werden kann. Wenn auch die Hypothese des «antigenen Abstandes» einen vereinfachten theoretischen Rahmen bietet, um die Auswirkungen einer wiederholten Grippeimpfung zu erklären, sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um dieses Phänomen vollständig zu verstehen, und zwar auch in einem Kontext, in dem der Impfstoff für mehr als zwei aufeinander folgende Saisons verabreicht werden. (www.vaxinfopro.be/spip.php?rubrique28). Andere Studien haben bestätigt, dass wiederholte Impfungen, sowohl bei jungen als auch bei älteren Menschen zu hochreaktiven Immunantworten sowohl innerhalb verschiedener viraler Subtypen als auch zwischen verschiedenen antigenen Subtypen beitragen (24, 25, 26). Dies veranschaulicht die Auswirkungen von Alter und Vorgeschichte der Influenza-Exposition auf die Fähigkeit einer Person, auf zukünftige Influenza-Infektionen zu reagieren.

Wie sieht die Zukunft der Impfung aus?

Derzeit verfügbare Impfstoffe reduzieren theoretisch das Grippe-Risiko bei einem gesunden Erwachsenen um 70%, wenn die Impfstämme mit den zirkulierenden Stämmen übereinstimmen (was beispielsweise in der Saison 2015/16 nicht der Fall war) (4). Diese spezifische Immunantwort weist manchmal eine suboptimale Wirksamkeit auf. Wenn auch das Alter und die Immunkapazität der geimpften Person (20) erklären, warum der Impfstoffschutz bei älteren Menschen auf 30-40 % sinkt ( 2, 3), hängt die Qualität des Virenschutzes auch von der Qualität der jährlichen Umformulierung des Impfstoffs ab ( 27). Die Zugabe eines Adjuvans ist ein einfacher und effektiver Weg, um die Immunogenität zu verbessern, aber es erhöht de facto die Reaktionsfähigkeit. Dies wird zwar meist auf intensivere Reaktionen an der Injektionsstelle reduziert (28), führt aber vor allem zu einer Ablehnung der Impfung in der Bevölkerung (29).
Neue so genannte «universelle» Impfstoffe befinden sich derzeit in der Entwicklung. Sie sollten es ermöglichen, die Probleme zu überwinden, die mit der hohen Variabilität der Grippeviren verbunden sind, die eine jährliche Aktualisierung der Zusammensetzung der saisonalen Impfstoffe und der Wiederimpfung erfordern. Diese Impfstoffe werden derzeit hauptsächlich aus hochkonservierten Epitopen der HA-, NA- oder extrazellulären Domäne des Influenza M2-Proteins sowie aus internen Proteinen wie NP und M1 entwickelt. Diese Impfstoffe sollten in der Lage sein, Schutz vor homologen und abgeleiteten Stämmen des Influenzavirus und vor solchen mit antigenem Shift zu bieten, wodurch die notwendige jährliche Neuformulierung vermieden und vor allem die Belastung durch die Krankheit reduziert wird. Wenn diese Impfstoffe ihre Immunogenität, Wirksamkeit und Fähigkeit zur Gewährung einer lang anhaltenden Immunität unter Beweis stellen, könnten sie in die Zusammensetzung der aktuellen Impfstoffe aufgenommen werden oder diese sogar ersetzen (29).

Stellenwert und Wirksamkeit von antiviralen Mitteln zur Grippebekämpfung

Antivirale Grippepräparate helfen, schwere Komplikationen in Hochrisikosituationen im Falle einer Infektion zu vermeiden. Im Idealfall sollten sie so schnell wie möglich nach Auftreten von Grippesymptomen verabreicht werden. Eine empirische Behandlung von Patienten, bei denen der Verdacht auf Grippe besteht, wird in der Regel nicht empfohlen. Eine antivirale Behandlung ist für Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen während der Epidemie mit Grippesymptomen von weniger als 48 Stunden indiziert (30).
Die wichtigsten derzeit verwendeten antiviralen Mittel sind Neuraminidase-Hemmer, die durch Oseltamivir, Zanamivir und Peramivir (in der Schweiz nicht erhältlich) repräsentiert werden (31). Sie begrenzen die Ausbreitung von Viren ausserhalb infizierter Zellen. M2-Protein-Inhibitoren wie Amantadin und Remantadin begrenzen das Eindringen des Virus in die Zelle. Sie reduzieren effektiv Komplikationen und ganz allgemein das Fortschreiten der Symptome. Während die überwiegende Mehrheit der Viren noch empfindlich ist, führen einige Mutationen zu Resistenzen (Neuraminidase: H275Y und E119V; M2-Protein-Gen: Ser31). Die Resistenzen gegen zirkulierende Influenzaviren werden genau überwacht. Die WHO kann Echtzeitinformationen über den möglichen Einsatz bei der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung liefern (z.B. Epidemie in geschlossenen Gemeinschaften, Institutionen usw.) (30, 32). In der Saison 2018/19 zeigte nur ein Abstrich eine Resistenz gegen Oseltamivir (www.bag.admin.ch).
Wenn auch Resistenzfälle selten sind (Europa < 0,3% und USA: 1% von A / H1N1pdm09 und 0% für andere Viren), ist wegen der Möglichkeit von viralen Mutationen und dem Auftreten von neuen Resistenzen ein Effort für die Entwicklung von antiviralen Medikamenten mit unterschiedlichen Mechanismen sinnvoll und notwendig, insbesondere im Falle eines neuen Pandemiestammes.

Neue antivirale Mittel

Mehrere neue antivirale Mittel befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien und können neue Behandlungsklassen darstellen, die Symptome und Komplikationen bei Hochrisikopatienten reduzieren könnten (Tab. 1). Baloxavir ist zum Beispiel ein Molekül mit einem neuartigen Wirkmechanismus, das gerade von der Food and Drug Administration in den USA zugelassen wurde (31). Es ist der erste Wirkstoff einer neuen Klasse von Influenzavirus-Endonukleasehemmern, der für die Virusvermehrung in der Wirtszelle notwendig ist. Weitere Ziele werden noch untersucht, darunter virale Kinasen, Endozytose und virale Fusion.

Therapeutische Alternativen

In den letzten zehn Jahren haben eine Reihe von humanen monoklonalen Antikörpern ihre Fähigkeit bewiesen, an ein breites Spektrum von Influenza-A- und -B-Viren zu binden und diese zu neutralisieren. Die meisten dieser monoklonalen Antikörper richten sich gegen den Stamm des viralen Hämagglutinins und einige wurden nun in frühen bis mittleren klinischen Studien untersucht (33). Eine wichtige Schlussfolgerung dieser klinischen Studien ist, dass diese Antikörper sicher sind und die Symptome der Grippe reduzieren. Auch Bi- und Multispezies-Grippeantikörper wurden identifiziert, aber noch nicht in klinischen Studien getestet. In Zukunft könnten antikörperbasierte Therapien ein integraler Bestandteil unseres Arsenals zur Prävention und Behandlung von Influenza sein (33).