Am Satellitensymposium von Daiichi Sankyo anlässlich des Cardiology Update 2019 in Davos standen die direkten Antikoagulantien, die Bedeutung von RCT, Real World Daten, Guidelines und ihre Bedeutung für die klinische Praxis sowie die Antikoagulation bei Hochrisiko-Patienten zur Diskussion.
Randomisierte kontrollierte Studien (RCT), Real-World-Evidenz (RWE) und Richtlinien
Patienten mit Vorhofflimmern sind im Hinblick auf eine Antikoagulation immer noch unterbehandelt. Die direkten (neuen) oralen Antikoagulantien (DOACs) haben zwar zu einer Zunahme der Verschreibungen beigetragen, aber es wird noch nicht bei jedem Patient eine Antikoagulation verordnet. Derzeit sind vier verschiedene DOACs zugelassen, nämlich Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban. Sie wurden in 4 grossen randomisierten, kontrollierten und prospektiven Studien gegenüber dem Vitamin K-Antagonisten Warfarin im Hinblick auf die Prävention von Schlaganfällen und systemische Embolie sowie das Risiko für Blutungen untersucht (1-4).
Die Resultate dieser Studien sind konsistent aber doch variabel, stellte Prof. Dr. med. A. John Camm, London, fest. Die Unterschiede sind auf unterschiedliche Patientenpopulationen mit verschiedenen CHADS2- und HAS-BLED Scores und zum Teil unterschiedlichen Definitionen (z.B. für schwere Blutung) zurückzuführen. Ein direkter Vergleich zwischen den verschiedenen DOACs ist deshalb nicht möglich. Aus denselben Gründen sind indirekte Vergleiche bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit auch nicht wirklich verlässlich, wie der Referent ausführte. Einen besten DOAC für alle Gegebenheiten gibt es allerdings nicht. Real-World-Daten sind unerlässlich zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln in der klinischen Routinepraxis. Sie weisen aber eine Menge von Biases auf, die schwierig zu adjustieren sind. Der Referent wies auf verschiedene Real World Untersuchungen hin, die DOACs mit Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern verglichen. Sie alle widerspiegeln die günstigen Resultate der entsprechenden Zulassungsstudien. Dabei muss berücksichtigt werden, dass Patienten in der Real World gewöhnlich komplexere Behandlungsschemata aufweisen als Patienten in den RCT. Die Vorzüge der DOACs wurden auch in den Guidelines berücksichtigt, wie der Referent ausführte. In den ESC-Guidelines zur Schlaganfallprävention werden DOACS zur Schlaganfallprävention einer Antikoagulation mit Warfarin vorgezogen (I/A).
Antikoagulation bei Hochrisiko- und schwierig behandelbaren Patienten
Hochrisikopatienten mit Vorhofflimmern stellen eine wichtige Gruppe von Patienten in der klinischen Praxis dar, weil diese Gruppe besonders zur Unterbehandlung oder sogar zu keiner Antikoagulation neigt, stellte PD Dr. med. Mehdi Namdar, Genf, fest.
Ein spezielles Problem ist die eingeschränkte Nierenfunktion. Die Bedeutung der Nierenfunktion wurde in der ENGAGE-AF- TIMI 48 Studie untersucht (5). Dabei wurde Edoxaban 60 mg/d mit Warfarin verglichen. Patienten, die am Studieneinschluss oder während der Studie, eine Creatininclearance ≤ 50ml/min aufwiesen, wurden auf die reduzierte Dosis von 30 mg eingestellt. Die präspezifizierte Subgruppenanalyse bei Patienten, die eine Creatininclearance ≤ 50ml/min hatten, ergab vergleichbare Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile mit Patienten mit einer Creatininclearance über 50ml/min. Edoxaban 60/30 resultierte in einem günstigeren Outcome. Ein weiteres Problem stellen Krebspatienten mit Vorhofflimmern dar. Sie weisen erhöhte thrombotische und Blutungsrisiken auf, wodurch die Antikoagulation zur Herausforderung wird. In der ENGAGE-AF-TIMI 48 Studie (6) war Malignität mit einem höheren Risiko für Tod und schwere Blutungen assoziiert. Die Behandlung mit Edoxaban war vergleichbar mit Warfarin in der Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolieereignisse und hatte ein vergleichbares Blutungsprofil. Edoxaban interagiert nur wenig mit CYP4503A4 und hat damit ein geringeres Potential für Medikamenteninteraktionen, was insbesondere bei Patienten unter Chemotherapie von Bedeutung sein kann. Bei Patienten mit Vorhofflimmern, die eine Malignität entwickeln, kann Edoxaban eine praktische Alternative zu Warfarin in der Prävention von Schlaganfall mit erhaltenem Sicherheitsprofil bedeuten. In der Hokusai VTE Cancer Studie erwies sich Edoxaban als Alternative zur gängigen Therapie mit LMWH bei Krebspatienten mit VTE (7). Es zeigte sich aber auch, dass Patienten mit gastrointestinalen Tumoren mehr Blutungen erleiden als unter LMWH, weshalb der Referent zur Vorsicht bei diesen Tumoren rät.
DOACs bei alten und sehr alten Patienten
Die ältere Bevölkerung wird immer mehr zunehmen und damit auch die Population mit Vorhofflimmern, stellte PD Dr. med. Stefan Engelter, Basel, fest.
Einer der Gründe, eine orale Antikoagulation nicht zu verschreiben, ist die Nichtadhärenz älterer Personen. Die Literatur weist indessen daraufhin, dass ältere Personen ihre Medikationen korrekt einnehmen. Ein zweiter Grund ist das Sturzrisiko und die damit verbundenen Blutungen. Eine Studie hat allerdings gezeigt, dass eine Person etwa 295 Mal fallen muss, um den Nutzen von Warfarin aufzuheben. Die Sturzgefahr stellt somit keinen Grund für das Weglassen der Antikoagulation bei alten Patienten dar. Weder Gebrechlichkeit noch Demenz sind eine Kontraindikation für eine Antikoagulation. Der Nutzen von DOACs gegenüber VKA bei alten und gebrechlichen Patienten wurde am besten für Edoxaban und Apixaban nachgewiesen. Der klinische Nettonutzen war in der ENGAGE-AF-TIMI 48 Studie (8) bei mehr als 75-jährigen Patienten sogar noch grösser als bei jüngeren Patienten. Der Mangel an head-to-head Vergleichen zwischen den einzelnen NOACs verbietet indessen klare Schlussfolgerungen und Präferenzen.
1. Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl JMed 2009;361:1139-51
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3. Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2011;365:981-92
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Die saisonale Grippe ist eine akute virale Infektionskrankheit, die durch Influenza A/H1N1, A/H3N2 und Influenza-B-Viren verursacht wird. Noch zu oft von den meisten Menschen als gutartige Krankheit angesehen, ist sie hoch ansteckend und manchmal mit schwerwiegenden Komplikationen verbunden. Influenza verursacht in der Schweiz jährlich 1 000 bis 5 000 Spitalaufenthalte und 1 500 Todesfälle, davon 90% unter den über 65-jährigen (www.bag.admin.ch). Die Sterblichkeit stellt jedoch nur die Spitze des Eisbergs dar. Influenza fördert auch die Dekompensation chronischer Krankheiten und kann vor allem bei älteren und gebrechlichen Patienten zu einem Funktionsverlust beitragen (1, 2).
Die Prävention mittels Impfungen ist die wirksamste Massnahme bei der Bekämpfung der Grippe, auch wenn die genaue Wirksamkeit der derzeitigen Impfstoffe noch diskutiert wird (3-6). Die Empfehlungen für diese Impfung haben sich seit 2013 nicht geändert (www.infovac.ch). Die Impfung wird jährlich für Personen mit erhöhtem Komplikationsrisiko, deren Familien und Angehörige des Gesundheitswesens empfohlen (Tab. 1)(1). Bis heute gibt es keine Hinweise auf eine Verringerung der Wirksamkeit dieser Impfung (7). Es gibt sogar Hinweise auf einen Vorteil bezüglich antigenetischer Abdeckung (8).
Grippe in Zahlen
In der Schweiz führt die Grippe zu 112 000 bis 275 000 Arztbesuchen pro Jahr (je nach Sentinella-Überwachungssystem). Während der 15-wöchigen Epidemie der Grippesaison 2017/2018, (1. Oktober 2017 bis 21. April 2018), überwogen die Viren des Typs B der Linie Yamagata (66%) und A/H1N1pdm09 (23%). Viren B/Victoria wurden nur sporadisch identifiziert. Bei einer Epidemie-Schwelle von 68 Konsultationen pro 100 000Einwohner wurden in zwei Spitzen in der zweiten und vierten Woche 2018 358 resp. 352 Konsultationen pro 100 000Einwohner gezählt, was ein tieferer Wert ist als in den Jahren 2008/09, 2012/13, 2014/5 und 2016/17. War die Inzidenz bei Kindern im Alter von 0 bis 4 Jahren am höchsten (6258/100 000 Einwohner), so war die Altersgruppe ab 65 Jahren weniger, aber immerhin mit 2549 Konsultationen/100 000 Einwohner betroffen. Mit fast 4% der Bevölkerung, die während der Epidemieperiode einen Hausarzt konsultiert haben (3950 Erstkonsultationen/100 000 Einwohner), ist dies der höchste Wert in der Schweiz seit 2000 (+46% des Durchschnitts der letzten 10 Saisons). Der Hauptgrund ist die aussergewöhnliche Dauer der Epidemie; sie betrug im Durchschnitt der letzten zehn Jahre 10,5 Wochen (www.bag.admin.ch).
Bei den über 65-Jährigen lag die Zahl der Todesfälle nur leicht über den anfangs März 2018 erwarteten Werten. Diese Übersterblichkeit widerspiegelt jedes Jahr den Schweregrad der in dieser Bevölkerung beobachteten Epidemie und die Gefahr schwerwiegender Veränderungen bei den gefährdeten Menschen. Von allen gemeldeten Influenza-Fällen hatten 7% ein erhöhtes Komplikationsrisiko und bei über 65-Jährigen 30%. Eine Pneumonie wurde in 4% aller Fälle diagnostiziert; am häufigsten bei den ältesten (12%) und am seltensten bei Kindern ≤ 4 Jahre (0.1%). Fast 1% aller Personen mit Grippeverdacht und 9% der Fälle mit Lungenentzündung wurden ins Krankenhaus eingeliefert. Der höchste Anteil der Hospitalisationen bei Verdacht auf Influenza war bei den über 65-Jährigen (3%). Bei dieser Gruppe wurde auch am häufigsten die Diagnose während einer Hospitalisation gestellt (54% vs. 33% bei den 30-64-Jährigen, www.bag.admin.ch).
Während der Saison 2017/2018 waren etwa 7% der Verdachtsfälle mit bekanntem Impfstatus geimpft. Dieser Anteil war in den Gruppen, in denen das BAG Impfungen empfiehlt, höher (Tab. 1) mit 31% bei den über 65-Jährigen und 39% bei Personen mit erhöhtem Komplikationsrisiko, was die eher geringe Wirksamkeit des Impfstoffes bezeugt. Diese Daten wurden international bestätigt. Eine antivirale Behandlung, in den meisten Fällen mit einem Neuraminidase-Inhibitor, wurde bei 1% der Patienten mit Grippe verabreicht; 11% erhielten eine antibiotische Behandlung, wahrscheinlich aufgrund einer bakteriellen Superinfektion (www.bag.admin.ch).
Influenza ist ansteckend bevor Symptome auftreten und kann asymptomatisch verlaufen
Influenza wird durch direkten Kontakt mit einer infizierten Person (Niesen, Husten bis zu 1 Meter) übertragen, insbesondere in geschlossenen Räumen. Aber Grippeviren können auch auf inerten Oberflächen bis zu 48 Stunden am Leben bleiben. Da geschätzt wurde, dass ein erwachsener Mensch sein Gesicht bis zu 40 Mal mit den Händen berührt, sind Kontakte mit «kontaminierten» inerten Gegenständen und Oberflächen (Tisch, Türgriffe, Aufzugsknopf, Treppengeländer, Banknoten usw.) ein echtes Übertragungsmittel, das nicht trivialisiert werden sollte (9). Infizierte Menschen können Grippeviren auf andere übertragen, auch wenn sie sich (noch) nicht krank fühlen (9) am Arbeitsplatz, zu Hause und / oder in Gesundheitseinrichtungen wie Alters- und Pflegeheim (APH) oder Krankenhäusern.
Fast ein Drittel der Menschen, die mit einem der saisonalen Grippeviren infiziert sind, haben keine der spezifischen Symptome und fühlen sich nicht einmal krank (10). Diese Leute können das Virus immer noch übertragen. Die Impfung trägt wesentlich zur Verringerung des Ansteckungsrisikos bei (11). Angehörige der Gesundheitsberufe gehören zu denjenigen, die am stärksten von Influenza bedroht sind. Darüber hinaus bedeutet der daraus resultierende Krankheitszustand häufig eine zusätzliche Arbeitsbelastung für Kollegen in Epidemiezeiten und/oder Belastung der Organisation in Bezug auf den Einsatz von Teilzeitkräften, insbesondere im APH und in Krankenhäusern (12).
Klinik der Grippe
Nach einer Infektion treten Grippesymptome in der Regel innert ein bis drei Tagen auf. Die saisonale Grippe manifestiert sich in einem allgemeinen Unwohlsein, plötzlichem Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Gliederschmerzen, Appetitlosigkeit und Schwindel. Die zweite Phase ist gekennzeichnet durch die Intensivierung der Atemwegsbeschwerden (trockener Husten, Halsschmerzen, Heiserkeit, Rhinitis). Das Fieber hält in der Regel 3 bis 8 Tage an und die Rekonvaleszenz dauert 7 bis 15 Tage, aber auch länger (13). Bei älteren Menschen und / oder Menschen mit chronischen Erkrankungen ist die Grippe weit davon entfernt, eine gutartige Erkrankung zu sein und kann mit Komplikationen einhergehen, wovon die häufigsten Pneumonien sind (14).
Grippepneumonien
Grippepneumonien können als eigentliche Influenza-Pneumonie, viralen Ursprungs mit akuter Atemnot wenige Tage nach Beginn der Infektion, und als bakterielle Lungenentzündung infolge Superinfektion, die sich in der Regel sekundär entwickelt, auftreten (13, 15, 16).
Influenza-Pneumonie
Die virale Pneumopathie infolge einer Influenza ist eine bedeutende, wenn auch seltene Komplikation. Sie betrifft vorzugsweise Kinder unter 2 Jahren und Betagte über 65 Jahre. Im Allgemeinen gutartig und von kurzer Dauer bei Kindern, ist sie bei Erwachsenen schwerwiegend (13).
Sie ist durch einen fieberhaften Husten gekennzeichnet, gefolgt von Dyspnoe und Zyanose. Das Thorax-Röntgenbild zeigt ein noduläres oder retikulo-noduläres Infiltrat mit oder ohne herdförmige Konsolidation. Im CT finden sich Bilder von peribronchialen und / oder subpleuralen Konsolidationen sowie Milchglasbilder. Das radiologische Erscheinungsbild und die klinischen Merkmale können das akute Atemnotsyndrom jederzeit nachahmen. Die Influenza-Pneumonie entspricht einem direkten Befall des Lungenparenchyms durch das Influenzavirus, sei es der Alveolen mit intraalveolärem hämorrhagischem Ödem oder des Interstitiums mit Induktion einer akuten Fibrose (meist mit respiratorischen Folgen). In den schwerwiegendsten Fällen ist meistens Pflege auf der Intensivstation erforderlich. Manchmal ist eine Myokarditis assoziiert. In seiner bösartigen Form tritt die Pneumonie innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infektion auf, kann sich aber bis zu 10 Tage nach Krankheitsausbruch entwickeln. Das Risiko für eine Influenza-Pneumonie ergibt sich aus dem komplexen Zusammenspiel von Immunsystem und den Eigenschaften des Virus.
Ältere Menschen, insbesondere pflegebedürftige in Institutionen lebend, sowie solche mit kardiovaskulären und / oder respiratorischen Komorbiditäten sind in der Regel die Gruppe mit dem grössten Risiko für saisonale Influenza. Je nach Virus-Subtyp können diese Gruppen jedoch variieren, wie zum Beispiel während der Pandemie von 1918, als junge Menschen bevorzugt betroffen waren. Die Sterblichkeit bleibt hoch, in der Grössenordnung von 30%, wobei der Tod in der Regel innerhalb von 4 Tagen eintritt (13), insbesondere bei Koinfektionen durch Staphylococcus aureus oder Streptococcus pneumoniae (17).
Bakterielle Lungenentzündung
Bakterielle Superinfektionen treten in allen Altersgruppen auf und sind die häufigste Komplikation (16-18). Durch das Grippevirus verursachte Läsionen fördern die Vermehrung von Bakterien in den Atemwegen (16). Die am häufigsten isolierten Keime sind S. aureus, S. pneumoniae und Haemophilus influenzae. Im Gegensatz zu S. aureus-Pneumonien treten Pneumokokken- und Haemophilus-Pneumonien in der Regel später, 2-3 Wochen nach Beginn der Grippesymptome auf und können ambulant mit den gleichen Behandlungsmodalitäten und Empfehlungen behandelt werden wie eine unkomplizierte ambulant erworbene Pneumonie. Superinfektionen werden durch vorbestehende Läsionen im Zusammenhang mit bestimmten chronischen Erkrankungen begünstigt. Dies erklärt, warum Influenza bei Patienten über 65 Jahre, bei Atem- und/oder Herzinsuffizienz oder Diabetes eine schwere Krankheit ist mit einer viel höheren Morbidität und Mortalität. Eine erneute Analyse von Lungenautopsie-Proben von Menschen, die an der Grippepandemie von 1918 starben, bestätigte, dass die überwiegende Mehrheit der Todesfälle damals nicht direkt mit der Virulenz des Influenzavirus allein, sondern mit Superinfektionen mit S. pneumoniae und S. aureus zusammenhingen (19). Wenn auch die Prognose unter einer adäquaten Antibiotikatherapie oft günstig ist, hängt sie letztlich vor allem vom Allgemeinzustand ab und ist bei älteren, fragilen, und polymorbiden Patienten unter Polymedikation deutlich belasteter.
Prävention: die jährliche Impfung bleibt das wirksamste Mittel
Die Impfung ist nach wie vor die einfachste, wirksamste und wirtschaftlichste Präventivmassnahme für Menschen, die von Komplikationen bedroht sind (Tab. 1) und für Menschen, die sich um solche oder deren Familien kümmern, sei es im Gesundheitswesen, in Gemeinden oder im Alltag. Die ideale Impfzeit ist Mitte Oktober bis Anfang Dezember.
Andere Massnahmen zur Bekämpfung der Influenza, einschliesslich Hygienemassnahmen, sind unerlässlich, wenn sie auch die Grippe-impfung nicht ersetzen können. Falls keine Impfung gemacht werden kann oder eine spezifische Behandlung anderer winterlicher Atemwegserkrankungen fehlt, sind Masken, Atemschutzgeräte und Handhygiene sowie Barrieremassnahmen (Isolation wegen «Tröpfchen», soziale Distanz) in institutionellen Strukturen, aber auch in Ambulanzen die einzigen wirksamen Waffen (20-22).
Bei Erwachsenen gibt es keine spezifischen klinischen Argumente für einen dreiwertigen oder einen vierwertigen Impfstoff. Alle in der Schweiz zugelassenen Impfstoffe sind inaktiviert und frei von Quecksilber und Aluminium. Die verfügbaren und zugelassenen Impfstoffe für Erwachsene sind: Agrippal®, Fluarix®, Influvac® und Mutagrip®. Fluarix Tetra® ist ein vierwertiger Impfstoff. Darüber hinaus enthält der Fluad®-Impfstoff ein Adjuvans (MF59C), das seine Wirksamkeit erhöht (20)] und besonders für Erwachsene über 65 Jahren empfohlen wird (www.sevaccinercontrelagrippe.ch) (21). Wenn auch Impfstoffe für alle verfügbar sind, geht es vorrangig darum, Menschen zu impfen, die einer Gruppe angehören, die von Komplikationen bedroht ist (Tab. 1) (www.infovac.ch).
Die Zusammensetzung der Impfstoffe wird jedes Jahr im Februar von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt. Seit 2013-2014 gibt die WHO auf der Nordhalbkugel auch Empfehlungen zur Zusammensetzung von vierwertigen Impfstoffen ab. Für die Saison 2018/2019 wurde die Zusammensetzung für den des trivalenten Impfstoffs bestimmt und modifiziert für die Stämme A/H1N1pdm09 (A/Michigan/45/20154), A/H3N2 (A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016) und B-Victoria (B/Colorado/06/2017) zur besseren Abdeckung zirkulierender Viren. Der zusätzliche Influenza-B-Stamm, der im tetravalenten Impfstoff enthalten ist, bleibt unverändert B Yamagata = B/Phuket/3073/2013. Die Impfstoffe ohne Adjuvantien stehen im Herbst zur Verfügung.
Im Allgemeinen kann die Impfung das Grippe-Risiko bei gesunden Erwachsenen um 70% senken, wenn die Impfstämme mit den zirkulierenden Stämmen übereinstimmen (was in der Saison 2015/16 nicht der Fall war) (5). Das Alter und die Immunkapazität der geimpften Person (21) erklären, warum der Impfschutz bei älteren Menschen auf 30-40 % reduziert ist (3,4). Im institutionellen Bereich führt die Impfung von Personal und Bewohnern zu einer Verringerung von Lungenentzündungen um 46%, einer Reduktion der Krankenhausaufenthalte um 45% und der Todesfälle durch Grippe oder Lungenentzündung um 42% (22, 23). Bei 5% der geimpften Personen werden den Grippesymptomen ähnliche Reaktionen beschrieben. Diese sind nicht die Grippe, sondern Manifestation der Immunantwort auf die Impfung. Während Adjuvantien die Immunogenität von Impfstoffen verbessern, erhöhen sie auch die Reaktogenität, die sich meistens durch eine intensivere, aber letztlich harmlose Reaktion an der Injektionsstelle zeigt (1).
Während der Grippesaison 2017/18 war die Abdeckung der zirkulierenden Stämme mit dem dreiwertigen Impfstoff gering (29%), da das Yamagata-Virus der Linie B nur im vierwertigen Impfstoff enthalten war (95% Schutz). Während die Wirksamkeit des Impfstoffs nach Altersgruppen auf 25-52% geschätzt wurde (A/H1N1pdm09-Stamm: 55-67%; Virus B: 36-55%), haben dreiwertige Impfstoffe dennoch eine Wirksamkeit gegen Influenzae B/Yamagata aufgrund des Kreuzschutzes zwischen den Linien gezeigt (49-77%) (www.bag.admin.ch). Diese Daten stammen aus den USA, da in der Schweiz keine Wirksamkeitsstudie durchgeführt wurde.
Interessanterweise wurden in Betracht gezogen, dass Vitamin D im Zusammenhang mit Prävention von Grippe und saisonalen Atemwegsinfektionen immunmodulatorische Effekte haben könnte (27). In einer randomisierten Langzeitstudie zeigten Ginde et al., dass die Supplementierung mit 100.000 IE Vitamin D pro Monat die Inzidenz akuter Atemwegsinfekte reduziert (2) im Vergleich zur Supplementierung mit den üblicherweise empfohlenen Dosen von 400-1000 IE/Tag (28). Während die antiinfektiöse Wirkung von Vitamin D immer besser dokumentiert ist, gibt es derzeit keine Hinweise darauf, dass die Vitamin-D-Supplementierung einen Einfluss auf die Verbesserung der Immunogenität von Grippeimpfstoffen hat (29).
Therapie: der Stellenwert der antiviralen Mittel
In der Schweiz gibt es antivirale Grippemittel, die erlauben, schwere Komplikationen und Todesfälle in Hochrisikosituationen zu verhindern. Im Idealfall sollten sie so schnell wie möglich nach Ausbruch der Krankheit verabreicht werden. Eine empirische Behandlung von Patienten mit Verdacht auf Influenza wird in der Regel nicht empfohlen. Eine antivirale Behandlung ist für Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen während der Epidemie mit Grippesymptomen von weniger als 48 Stunden Dauer indiziert (24).
Neuraminidasehemmer (Oseltamivir, Zanamivir) begrenzen die Ausbreitung von Viren ausserhalb infizierter Zellen und M2-Proteinhemmer (Amantadin, Remantadin) begrenzen die Viruspenetration in die Zelle. Sie reduzieren effektiv Komplikationen und allgemein die Entwicklung von Symptomen. Obwohl die überwiegende Mehrheit der Viren noch sensibel ist, führen bestimmte Mutationen zu Resistenzen (Neuraminidase: H275Y und E119V; M2-Protein-Gen: Ser31). Die Resistenzen für zirkulierende Influenzaviren werden genau überwacht. Die WHO kann in Echtzeit Informationen über den möglichen Einsatz im therapeutischen oder prophylaktischen Management (z.B. Epidemie in geschlossenen Gemeinschaften, Institutionen usw.) liefern (24, 25). So zeigte in der Saison 2017/18 eines der 91 im Sentinella-Netzwerk getesteten Viren eine Resistenz gegen Oseltamivir. Weltweit sind Resistenzen selten (Europa <0,3% und USA 1% von A/H1N1pdm09, und 0% für andere Viren) (www.bag.admin.ch).
Fazit
Influenza ist die Infektion, die in der Schweiz jedes Jahr am meisten Menschen tötet, insbesondere über 65-Jährige. Die Impfungen von älteren Menschen ist daher eine Priorität, wie auch von allen Erwachsenen der Gruppe 1 und von Angehörigen der Gesundheitsberufe. Gemäss einer Umfrage des BAG bei 3605 Personen, die in der Saison 2017/18 hätten geimpft werden sollen, waren dies nur 32% der über 65-Jährigen und 25% der Personen mit chronischen Krankheiten. Während sich 2014/15 18% der Angehörigen von Gesundheitsberufen impfen liessen und 2015/16 21% und 2016/17 25%, ging die Deckung in der Saison 2017/18 auf 20% zurück. Erstmals wurden auch Personen befragt, die regelmässig Kontakt mit gefährdeten Personen haben; bei ihnen lag die Impfquote bei 7%. (www.bag.admin.ch). Während persönliche Schutzmassnahmen (Maskengebrauch und Handhygiene) eine gute Ergänzung darstellen, sind weitere Anstrengungen erforderlich, um die Impfraten bei Risikopatienten und Angehörigen des Gesundheitswesens zu verbessern (Tabellen 2A und 2B).
Dr. med. Pierre-Olivier Lang, PhD
Genolier Klinik und Montchoisi Klinik
Route du Muids 3
1272 Genolier
plang@genolier.net
plang@genolier.net
Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Beitrag keine Interessenskonflikte deklariert.
Influenza ist eine hoch ansteckende akute Virusinfektion
Die Grippe verursacht jährliche Epidemien mit einem Wintergipfel
Influenza ist ein grosses Problem der öffentlichen Gesundheit, insbesondere in so genannten gefährdeten Bevölkerungsgruppen, zu denen alle Menschen ≥ 65 Jahre gehören
In einem Drittel der Fälle bleibt die Grippe asymptomatisch, aber die Person ist ansteckend und kann das Virus auf jeden um sich herum übertragen
Besonders gefährdet sind die Angehörigen der Gesundheitsberufe, sich zu infizieren und Grippe zu übertragen
Die Impfung ist nach wie vor das wirksamste Mittel der Prävention; individuelle Schutzmassnahmen sind eine gute Ergänzung
Bei Grippe sind antivirale Mittel wirksamer, wenn sie innerhalb der ersten 48 Stunden verabreicht werden.
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Akute Bauchschmerzen treten häufig auf, definiert sind sie als plötzlicher Beginn von starken Schmerzen mit einer Dauer von weniger als 24 Stunden. Die Ursachen sind sehr zahlreich, sodass eine strukturierte Herangehensweise sinnvoll ist. Einige Ursachen erfordern eine unmittelbare Therapie, meist einen chirurgischen Eingriff: hierzu gehören Blutungen und Perforationen.
Intra-abdominelle Blutungen: Das rupturierte abdominelle Aortenaneurysma erfordert meist eine sofortige Vorstellung beim Gefässchirurgen. Andere Blutungsursachen bluten meist weniger stark, erfordern aber trotzdem eine schnelle Abklärung: eine rupturierte ektope Schwangerschaft, ein blutendes Magenulkus, stumpfes Abdominaltrauma. Diese Patienten präsentieren sich meist im hypovolämen Schock (Tachykardie, Blässe, Kaltschweissigkeit, schwacher Puls).
Perforation innerer Organe: Eine generalisierte Peritonitis ist eine Entzündungsreaktion, welche meistens durch die Perforation eines abdominellen Organs verursacht wird: ein perforiertes peptisches Ulcus, Dünn- oder Dickdarm-Obstruktion, Divertikulitis perforata, chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Diese Patienten liegen oft sehr unbeweglich im Bett (im Gegensatz zu einer Nierenkolik, wo sich die Patienten stark bewegen) und sind in einem deutlich reduzierten Allgemeinzustand. Klinisch imponiert ein hartes Abdomen, eine Abwehrspannung, Loslassschmerzen sowie sehr schwache oder fehlende Darmgeräusche.
Ischämie: Patienten mit starken und diffusen Bauschmerzen aber mit unauffälligem klinischen Status haben bis zum Beweis des Gegenteils eine Ischämie (Tabelle 1). Die Patienten haben meistens eine kardiovaskuläre Vorerkrankung. Ein wichtiger Hinweis liefert die arterielle Blutgasanalyse, wo eine Azidose und das erhöhte Laktat einen Hinweis auf die Schwere der Ischämie geben. Die Diagnose wird mittels Computertomographie gestellt, die auch die Diagnose von weitern Pathologien wie z.B. eine Intussuszeption oder Coecum-Volvulus erlaubt.
Weniger dringliche Bauchschmerzen sind Koliken, bei welchen der Patient den Schmerz als Crescendo/Decrescendo beschreibt. Typischerweise sind dies Ureter Obstruktionen (Harnsteine) und Darmverschlüsse. Eine biliäre Kolik zeigt zwar ein wellenförmiges Auftreten, die Schmerzen klingen jedoch nie ganz ab.
Der Peritonismus (nicht Peritonitis!) ist eine lokalisierte Reizung des Peritoneums verursacht durch entzündete innere Organe, welche das viszerale (und anschliessend das peritoneale) Peritoneum reizen. Der Patient kann den Startpunkt der Schmerzen oft genau beschreiben, welche dann im Verlauf an einem andern Ort auftreten. Das typische Beispiel ist die akute Appendizitis, wo der Schmerz von umbilikal in den rechten Unterbauch wandert. Die Lokalisation erlauben eine erste Differentialdiagnose (Tabelle 2).
Seltene Ursachen für akute Bauchschmerzen sind die Appendizitis epiploica (mit Peritoneum überzogene Fettanhängsel des Darms), die mesenterische Panniculitis (Entzündung des Mesenteriums) oder der Gallensteinileus, wo ein Gallenstein eine Perforation in den Dünndarm und dort einen Ileus verursacht.
Nicht zu vergessen sind extra-abdominelle Ursachen, welche ebenfalls Bauchschmerzen verursachen können: Hodentorsion, rupturierte ektope Schwangerschaft, diabetische Ketoazidose, Herzinfarkt und basale Pneumonie oder Pleuritis, Addison-Krise, Hyperkalzämie, Sichelzellerkrankung, Porphyrie, Quecksilber-Vergiftung, Opiat-Entzug, Spinnenbiss (schwarze Witwe) oder das Bauchwandhämatom.
Bei akuten Bauchschmerzen sollten immer folgende Untersuchungen durchgeführt werden:
Anamnese
Körperliche Untersuchung mit Vitalparametern (inkl. Atemfrequenz) zur schnellen Erfassung eines hypovolämen oder septischen Schocks.
Laboruntersuchungen
Die arterielle Blutgasanalyse liefert schnelle Resultate bei Blutungen und septischen Patienten, besonders pH, pO2, pCO2, und das Laktat zur Beurteilung einer Gewebeminderperfusion sind wertvolle Parameter, welche innerhalb weniger Minuten zur Verfügung stehen.
Routinelabor: Blutbild, CRP, Leber- und Cholestasewerte, Amylase, Kalzium. Dabei ist bemerkenswert, dass die Amylase nicht nur bei der akuten Pankreatitis erhöht ist, sondern auch bei mesenterialer Ischämie, ektoper Schwangerschaft, Darmperforationen und diabetischer Ketoazidose u.a. Falls der Patient operiert werden könnte, sollte auch ein Type & Screen abgenommen werden.
Blutkulturen, falls eine Infektion zur Differentialdiagnose stehtUrinstatus, insbesondere auch ein Schwangerschaftstest.
EKG
Bei jedem akuten Abdomen (Myokardinfarkt, Vorhofflimmern als Ursache von mesenterialen Ischämien).
Bildgebungen
Ein Ultraschall sollte als Orientierung auf der Notfallstation bei jedem akuten Abdomen zur schnellen (Ausschluss-)Diagnose
Aortenaneurysma, -dissektion, freie Flüssigkeit durchgeführt werden. Die Vorteile sind der Zeitgewinn bis zum CT, keine Therapieverzögerung mit «Warten auf das Labor» (Gallenwege und Leber bei Verdacht auf Gallensteinen, Nieren und ableitende Harnwege bei Verdacht auf Harnsteine, Uterus und Ovarien bei V.a. extrauteriner Pathologie).
Ein Thorax-Röntgenbild dient zum Nachweis einer Hohlorganperforation (subphrenisch freie Luft) sowie zum Nachweis einer basalen
Pneumonie
In der Computertomographie ohne Kontrastmittel können Nierensteine nachgewiesen werden. In 95% kann bei starken Schmerzen die Diagnose mit i.v.- und oralem Kontrastmittel gestellt werden.
Eine Gastroskopie sollte bei Verdacht auf ein peptisches Ulkus sowie bei einer oberen gastrointestinalen Blutung erfolgen. Eine Koloskopie ist zum Nachweis einer Darmischämie je nach Situation durchzuführen. Hier gilt ein sorgfältiges Abwägen zwischen Perforationsrisiko und Nutzen der Diagnostik.
Dr. med.Roger Wanner
Gastroenterologie Zürich AG
Seefeldstrasse 214
8008 Zürich
Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Akute Bauchschmerzen müssen sofort durch einen erfahrenen Kliniker beurteilt werden – einige Krankheitsbilder erlauben keine
diagnostische Verzögerung.
Das Spektrum der Ursachen ist sehr gross und reicht von Perforationen, Blutungen, Entzündungen und Ischämien der abdominellen Organe auch zu extraabdominalen Ursachen wie einem Myokardinfarkt oder einer Pneumonie.
Die Notwendigkeit einer notfallmässigen Operation sollte immer bedacht werden.
Interventionelle schmerztherapeutische Verfahren spielen heute sowohl in der Behandlung akuter wie zunehmend auch chronischer Schmerzen eine wichtige Rolle. Dies gilt sowohl unter diagnostischen als auch therapeutischen Aspekten. Im vorliegenden Beitrag sollen die wichtigsten Verfahren vorgestellt werden.
Die Anwendung interventioneller schmerztherapeutischer Verfahren ist aus der modernen Schmerztherapie nicht mehr wegzudenken. Dies galt in der Vergangenheit insbesondere für akut und subakut auftretende Schmerzen. Auf der anderen Seite spielten interventionelle Verfahren in der Behandlung chronischer Schmerzen lange Zeit nur eine untergeordnete Rolle. Hier hat in den letzten Jahren ein gewisses Umdenken stattgefunden und schmerztherapeutische Interventionen gewinnen sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie bei chronischen Schmerzen ebenfalls zunehmend an Bedeutung. Ein wichtiger Schritt in diese Richtung war die zunehmende Standardisierung und Professionalisierung der Indikationsstellung und Durchführung interventioneller Verfahren (1, 2). Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass entsprechend interdisziplinär durchgeführte Assessments die Indikationsstellung und damit die Erfolgsrate von interventionellen Massnahmen verbessern (3). In der gleichen Arbeit wurde gezeigt, dass andererseits diagnostische Interventionen helfen können, eine klinische Diagnose zu verifizieren. Im vorliegenden Beitrag wird der Stellenwert interventioneller Verfahren im Kontext einer multimodalen Therapie chronischer Schmerzen dargelegt. Des Weiteren werden aus schmerztherapeutischer Sicht einige der wichtigsten interventionellen Verfahren vorgestellt.
Stellenwert interventioneller Verfahren in der schmerztherapeutischen Diagnostik
Analog zu den meisten Erkrankungen wird auch bei chronischen Schmerzen im ersten Schritt basierend auf der Anamneseerhebung und klinischen Untersuchung eine Verdachtsdiagnose gestellt. Diese wird durch weitere multiprofessionelle Diagnostik (z. B. Physiotherapie, Psychologie) erhärtet und es kann ein zunehmend konkreter Therapieplan entwickelt werden. Allerdings sind gerade im Zusammenhang mit Schmerzerkrankungen bildgebende Verfahren zwar sensitiv und spezifisch in Bezug auf anatomische Veränderungen, nicht aber in Bezug auf den Schmerz als solchen (4).
Durch die selektive ultraschall- oder fluoroskopisch gestützte Applikation eines Lokalanästhetikums an einen Nerven oder in ein Gelenk kann die Wertigkeit radiologischer Befunde in Hinsicht auf die Schmerzproblematik beurteilt werden. In der Schmerztherapie wird für dieses Verfahren der Begriff der «diagnostischen Blockade» verwendet, welche als positiv gewertet wird, wenn der Schmerz durch die Lokalanästhesie um 50% reduziert wird. Der Begriff der «Blockade» darf in diesem Zusammenhang indessen nicht mit einer mechanischen Blockade von Gelenken verwechselt werden, welche Basis für manualtherapeutische Mobilisationen sein kann.
Als praktisches Beispiel sei an dieser Stelle die Beurteilung des Iliosakralgelenkes (ISG) genannt. In der orthopädischen und physiotherapeutischen Praxis sind diverse Provokationstests bekannt und anerkannt. Allerdings liegen bezüglich Validität dieser Testverfahren in Bezug auf die Diagnosestellung in der Literatur sowohl positive als auch negative Publikationen vor (5, 6). Die gezielte röntgengesteuerte diagnostische intraartikuläre ISG-Blockade hingegen wird hingegen unumstritten als Goldstandard angesehen.
Ein anderes häufig anzutreffendes Beispiel ist die Diagnostik von Rückenschmerzen mit Ausstrahlung in die untere Extremität. In der neurologischen Diagnostik werden zum Nachweis lumbosakraler Wurzelläsionen routinemässig die Elektromyographie, die F-Wellen-Darstellung sowie die Untersuchung des H-Reflexes durchgeführt. Hier werden häufig die Begriffe «Radikulopathie» und «radikulärer Schmerz» fälschlicherweise synonym gebraucht. «Radikulopathie» beschreibt einen Symptomkomplex aus verschiedenen sensiblen und motorischen Veränderungen mit oder ohne Schmerzempfindung, welche auf eine Reizung oder Verletzung einer Nervenwurzel zurückzuführen sind. Es ist demzufolge durchaus vorstellbar, dass zwar eine Radikulopathie neurophysiologisch nachweisbar ist, die Intensität des ausstrahlenden Schmerzes sich aber nicht durch eine selektive diagnostische Wurzelblockade reduzieren lässt. In diesem Fall muss nach einer anderen Ursache für den gleichzeitig vorhandenen Schmerz gesucht werden. Andererseits kann auch ohne in der Neurophysiologie nachweisbare strukturelle Veränderungen ein relevanter radikulärer Schmerz vorliegen. Diese Diagnose kann dann ausschliesslich durch eine selektive diagnostische Blockade verifiziert werden.
Stellenwert interventioneller Verfahren in der multimodalen Schmerztherapie
Die Effektivität, zumindest für den kurzzeitigen Effekt, ist in der Literatur für viele Blockaden gut belegt, dazu zählen unter anderem die selektiven Nervenwurzel- und Facettengelenksblockaden oder die Triggerpunktinfiltrationen (7-9). Die Wirkung dieser Blockaden kann häufig durch die Augmentation mit Kortison oder die Applikation von Radiofrequenzströmen auf mehrere Wochen verlängert werden. Dennoch ist diese Therapie insbesondere bei chronischen Schmerzpatienten als Monotherapie kritisch zu hinterfragen. Eingebunden in ein multimodales Konzept können jedoch gerade diese Phasen der reduzierten Schmerzintensität ein ideales Zeitfenster für die erfolgreiche Umsetzung anderer Therapiemodalitäten, insbesondere der Physiotherapie, darstellen (10).
Häufig durchgeführte interventionelle Massnahmen
Nervenwurzelverfahren
Die selektive Nervenwurzelblockade beschreibt ein wirbelsäulennahes Verfahren, bei dem unter fluoroskopischer oder CT-gestützter Kontrolle eine Nadel in unmittelbare Nähe einer bestimmten Nervenwurzel im entsprechenden Neuroforamen platziert wird. Wie oben beschrieben, kann diese Intervention unter diagnostischem wie auch unter therapeutischem Aspekt durchgeführt werden. Grundsätzlich wird dieses Verfahren sowohl im zervikalen, im thorakalen als auch im lumbalen und sakralen Abschnitt der Wirbelsäule eingesetzt.
Zur Diagnostik werden aufgrund der hohen Rate falsch-positiver Ergebnisse bei der ersten Intervention zwei Interventionen zu unterschiedlichen Zeitpunkten, sinnvollerweise mit unterschiedlich lang wirkenden Lokalanästhetika (zum Beispiel Lidocain und Bupivacain) durchgeführt (11). Vor Injektion des Lokalanästhetikums wird zur definitiven Lagekontrolle sowie zum Ausschluss einer intravasalen Position der Nadelspitze Röntgenkontrastmittel injiziert (Abb. 1). Nach positiver Diagnostik kann unter therapeutischem Aspekt sowohl die perkutane funktionelle Denervation (Radiofrequenztherapie) als auch die transforaminale Steroidinfiltration zum Einsatz kommen, wobei die Durchführung grundsätzlich der Durchführung der diagnostischen Blockaden sehr ähnlich ist. Für die Wirksamkeit der Radiofrequenztherapie besteht etwas Evidenz (12), die Evidenz bezüglich Steroidinfiltrationen ist nicht eindeutig belegt (13).
Abb. 1 Darstellung des periradikulären Kontrastmittelabflusses bei einer diagnostischen Nervenwurzelblockade L4 rechts
Blockaden an den Facettengelenken
Eine häufige (Mit-) Ursache lumbaler Schmerzen liegt in den lumbalen Facettengelenken als Schmerztrigger. Auf der anderen Seite gibt es im Rahmen der klinischen Untersuchung keine Testverfahren, die beweisend für die Diagnose eines Facettengelenksschmerzes sind. Mögliche Differentialdiagnosen beinhalten den diskogenen Schmerz, eine Pathologie im Bereich der Iliosakralgelenkes, sowie myofasziale Schmerzen. Zusätzlich besteht gerade bei dieser anatomischen Struktur die Gefahr, dass aufgrund radiologischer (meist degenerativer) Veränderungen zu schnell und undifferenziert von der Bildgebung auf die klinische Situation des Patienten geschlossen wird und invasive Therapieverfahren der lumbalen Facettengelenke (häufig operative Verfahren im Sinne von Spondylodesen) ohne vorherige interventionelle Diagnostik durchgeführt werden. Dabei besteht gerade für die unter fluoroskopischer Kontrolle durchgeführten diagnostischen Blockaden (im Sinne einer Blockade der sensiblen Versorgung der Facettengelenke durch die entsprechenden Rami mediales) eine sehr gute Evidenz (14). Diese werden mit einem Lokalanästhetikum durchgeführt und der Patient hat mit Hilfe eines Schmerztagebuches die Aufgabe, die Schmerzintensität in den folgenden Stunden zu beurteilen. Als positiv gilt eine Blockade üblicherweise, wenn eine mindestens 50%ige Schmerzreduktion erreicht werden konnte.
An therapeutischen Optionen stehen auf der einen Seite die intraartikuläre Steroidinfiltration der betroffenen Gelenke, auf der anderen Seite die Radiofrequenz-Thermoablation oder die gepulste Radiofrequenztherapie der entsprechenden Rami mediales zur Verfügung. Die Evidenz für die intraartikuläre Injektion ist weniger gut, neueren Datums gibt es nur einige Beobachtungsstudien. Die besten Untersuchungen existieren zur Thermoablation. Hier konnte in einer randomisierten Doppelblindstudie nicht nur eine signifikante Schmerzlinderung, sondern auch eine Verbesserung funktioneller Parameter gezeigt werden (15).
Epidurale Infiltration
Schmerzen aufgrund einer Spinalkanalstenose haben üblicherweise ein recht charakteristisches Verteilungsmuster. Meistens sind beide Beine betroffen, eine dermatomale Zuordnung der Schmerzen ist nur schwer möglich und es liegt der typische (anamnestische) Hinweis einer claudicatio spinalis vor. Insgesamt ist diese strukturelle Pathologie häufig schon klinisch deutlich besser von einem unspezifischen Schmerzbild abzugrenzen als andere pathologische Zustände. Dennoch kommt auch bei dem klinischen (und möglicherweise radiologischen) Vorliegen einer relevanten Spinalkanalstenose der diagnostischen Epiduralanästhesie eine gewisse Bedeutung zu, insbesondere wenn von wirbelsäulenchirurgischer Seite eine mögliche operative Option diskutiert wird.
Die Durchführung einer epiduralen Injektion gehört zur anästhesiologischen Grundausbildung. Bei Einsatz dieser Intervention im Rahmen der Schmerztherapie, insbesondere unter diagnostischen Aspekten, ist allerdings die Durchführung unter fluoroskopischer Kontrolle indiziert, da auf diese Weise die Ausbreitung des Kontrastmittels (und damit entsprechend des Wirkstoffes) kontrolliert und eine gegebenenfalls unvollständige Blockade entsprechend interpretiert werden kann.
Unter therapeutischen Aspekten wird üblicherweise eine Kombination aus Lokalanästhetikum und Steroid eingesetzt. In der aktuellen Literatur wird der Effekt zwar zum Teil kontrovers diskutiert (16, 17), dennoch kann gerade bei klinisch zwar relevanten, radiologisch aber nicht kompletten Spinalkanalstenosen mit Hilfe (gegebenenfalls wiederholt durchgeführter) epiduraler Injektionen möglicherweise eine Operation vermieden oder zumindest hinausgezögert werden. Dies erlaubt dem Patienten im besten Fall, schmerzgelindert mit Hilfe der Physiotherapie bestmögliche Voraussetzungen für die Operation zu schaffen.
Zusammenfassung
Interventionelle Verfahren spielen in der Schmerztherapie eine wichtige Rolle. Allerdings konnten an dieser Stelle nicht alle in der Diagnostik oder der Therapie von Schmerzen eingesetzten Verfahren beschrieben werden. Zusätzlich zu nennen sind zum Beispiel die gezielte Blockade peripherer Nerven, die Iliosakralgelenksblockade oder die Infiltration des M. piriformis.
Allen diesen Verfahren gemeinsam ist die Tatsache, dass sie unter diagnostischem Aspekt dazu beitragen können, eine anamnestisch und klinisch aufgestellte Verdachtsdiagnose zu erhärten. Unter therapeutischen Aspekten können interventionelle Verfahren eine rasche und im besten Fall mittel- bis langfristig anhaltende Schmerzreduktion bringen, eventuell eine Operation hinauszögern oder gar ersetzen, oder, gerade bei chronischen Schmerzzuständen, die multimodale Schmerztherapie unterstützen.
Dr. med.Tim Reck, MSc
Schmerzspezialist SGSS, Interventionelle Schmerztherapie (SSIPM)
Zentrum für Schmerzmedizin, Schweizer Paraplegiker Zentrum
Guido A. Zäch Str. 1
6207 Nottwil
tim.reck@paraplegie.ch
Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Insbesondere gezielte selektive Blockaden können dem Schmerztherapeuten im Rahmen einer interdisziplinären schmerzmedizinischen Abklärung bei der Diagnosestellung helfen.
Im Rahmen einer multimodalen Schmerztherapie können durch den schmerzlindernden Effekt von interventionellen Massnahmen die Erfolgschancen anderer Therapiemodalitäten (Physiotherapie, Psychotherapie) gesteigert werden.
Häufig durchgeführte schmerztherapeutische Interventionen sind die selektiven Nervenwurzelblockaden, Blockaden an den Facettengelenken sowie epidurale Infiltrationen.
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Trotz dem bedeutenden Erfolg der modernen Chemotherapieverfahren lässt sich ein Einfluss auch auf das gesunde Gewebe oft nicht vermeiden, wobei neurotoxische Nebenwirkungen für den Patienten besonders beeinträchtigend sein können. Dieser Artikel gibt einen Überblick über das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten von neuropathischen Schmerzen.
Bei der Chemotherapie handelt es sich um eine medikamentöse Therapie eines Tumors. Voraussetzung für eine onkologische Therapie ist die Diagnose des Tumors, die Kenntnis des Stadiums der Erkrankung, sowie die molekularen Merkmale des Tumors.
Formen und Zielsetzung einer Chemotherapie
Unterschieden werden folgende Zielsetzungen der Chemotherapie:
1. kurative Therapie: Potentielle Heilung
2. palliative Therapie: Verminderung des Tumorleidens und damit Erhöhung der Lebensqualität ohne Aussicht auf Heilung
3. neo-adjuvante Therapie: Präoperative Chemotherapie, um eine Erniedrigung des Stadiums präoperativ zu erreichen
4. adjuvante Therapie: Nach Durchführung einer potenziell kurativen Tumortherapie soll eine adjuvante Chemotherapie Rezidive verhindern
Die wesentlichen Therapieformen werden nach folgenden Kriterien unterschieden:
Systemische (i.v. oder orale Verabreichung) oder regionale Chemotherapie (intrathekal, intrapleural, selektive Perfusion von Organen) sowie kontinuierliche (täglich Einnahme der Therapeutika ohne Unterbrechung) oder zyklische Therapie (Behandlung erfolgt an einem oder wenigen Therapietagen, gefolgt von einer Behandlungspause).
Allgemeine und neurologische Nebenwirkungen
Das Ziel jeder Chemotherapie ist die Hemmung der DNA Replikation und damit der Tumorzellen. Bei jeder Chemotherapie wird je nach Methode und verwendetem Medikament auch gesundes Gewebe mehr oder weniger stark angegriffen.
Darum: Keine Chemotherapie ohne Nebenwirkungen.
Unter anderem können folgende Nebenwirkungen auftreten:
Myelosuppression mit Immunsuppression welche die Patienten anfällig für Infektionen und septische Komplikationen machen
Übelkeit und Erbrechen
dermatologische Nebenwirkungen wie Haarausfall und Hyperkeratosen
thromboembolische Ereignisse
neurotoxische Nebenwirkungen. Hierbei sind zu unterscheiden zwischen zentralnervösen Störungen (Rückenmark und Gehirn), sowie Polyneuropathie (peripher und autonom).
Die Patienten geben als unangenehmste aller Nebenwirkungen brennende Schmerzen in der Peripherie an. Hinzu kommen unter Umständen noch Kribbelparästhesien, sowie Schwäche der Extremitäten. Beim Auftreten dieser Symptome sollte also primär an die Chemotherapeutika induzierte periphere Neuropathie gedacht werden.
Die Chemotherapie-induzierten peripheren Neuropathien werden vor allem durch folgende Chemotherapeutika begünstigt:
Alkaloide aus Vinca rosea ( Alle, deren Name mit Vin- beginnt)
Alkaloide aus der Klasse der Taxane (Alle, deren Name mit -taxel endet)
Platinanaloga
Ebenso sind Patienten mit erhöhtem Lebensalter, sowie kachektische und neurologisch vorgeschädigte Patienten – Stichwort Diabetes – eher davon betroffen.
Behandlungsmöglichkeiten
Der Behandlung dieser neuropathischen Schmerzen im Speziellen, aber auch der Schmerzen im Allgemeinen kommt, neben der Chemotherapie, bei der Tumorbehandlung eine zentrale Bedeutung zu. Die häufigsten Gründe einer unzureichenden Schmerztherapie sind die fehlende Schmerzdiagnose, sowie die Unterschätzung der Schmerzen. Ein Fehler, der ebenfalls häufig begangen wird, ist die Verordnung nach Bedarf statt nach Schmerzvorbeugung.
Die Grundregeln einer effektiven Schmerztherapie sind folgende:
1. Orale Gabe anstreben da diese bei über 90% effektiv ist
2. Regelmässige Einnahme nach festem Zeitschema
3. Die individuelle Dosierung muss ermittelt werden. Die Dosis wird so lange erhöht bis eine ausreichende Schmerzreduktion erreicht ist
4. Eine kontrollierte Dosisanpassung
5. Die Medikation antizipiert die Schmerzen und läuft dem Schmerz nicht hinterher.
Die Therapie von neuropathischen Schmerzen ist äusserst schwierig, da nur bei 40–60% eine wirkliche Schmerzreduktion erreicht werden kann.
Als Therapeutika der ersten Wahl gehören Trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin: Saroten®), SSNRI (z.B. Duloxetin: Cymbalta®) und Antikonvulsiva (Pregabalin: Lyrica®, Gabapentin: Neurontin®). Andere Medikamentenklassen umfassen topische Behandlungen wie Lidocain 2% Patches oder Capsaicin 8% Patches. Ebenso kommen schwache Opiate (Tramadol®) oder die starken Opiate in Frage. Diese Therapeutika sind jedoch nur in zweiter Linie einzusetzen.
Zu wenig schlüssigen Resultaten haben bis jetzt die Kombination einzelner Medikamentenklassen geführt. Ebenso brachten Cannabinoide nur wenig versprechende Resultate. Weitere Forschung muss ebenso noch an interventionellen schmerztherapeutischen Ansätzen (Neurostimulatoren, intrathekale Schmerzmittelpumpen) getätigt werden.
Bei allen medikamentösen Ansätzen werden zunächst die üblichen Dosierungen eingesetzt. Bei Anzeichen einer Unterdosierung wird antizipierend die Dosis gesteigert, damit der Patient schon gar nicht in eine schwer therapierbare Schmerzspitze gerät. In jedem Fall sollte so früh wie möglich ein Schmerzspezialist beigezogen werden. Eine wirksame Prophylaxe ist bisher keine bekannt.
Fazit
Der Neuropathische Schmerz ist eine äusserst schwierig zu behandelnde Krankheit. Diese kommt zum eigentlichen Tumorleiden hinzu und bedarf einer separaten Therapie. Die eigentliche Crux liegt im Umstand, dass die Therapie des einen Leidens, Chemotherapie, das Entstehen des anderen, des neuropathischen Schmerzes, erst verursacht. Die Therapie des neuropathischen Schmerzes nach Chemotherapie kann daher nicht von einer einzelnen Fachrichtung ausgeübt werden. Es ist von äusserster Wichtigkeit, dass die Schmerztherapie in die Diskussion über die Behandlung eines Tumorpatienten im Tumor Board integriert wird. So kann das zusätzliche Leiden des Patienten in der Behandlung der Grundkrankheit reduziert werden.
Dr. med.Patrick Nordmann
Praxisklinik Urania
Löwenstrasse 28
8001 Zürich
Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Dass Chemotherapie neben den Tumorzellen auch gesundes Gewebe angreift, ist hinlänglich bekannt. Dies ergibt sich daraus, dass Chemotherapeutika die schnell teilenden Tumorzellen, aber auch schnell teilende Zellen in anderen Geweben schädigt
Dadurch entstehen die Hauptnebenwirkungen betreffend den Magen-Darm-Trakt, sowie dermatologische (Haarausfall) und hämatologische Bereiche (Immunschwäche, thromboembolische Ereignisse)
Eine zusätzliche Komplikation kann die Schädigung von Nervenzellen sein, insbesondere von peripheren Nervenendigungen. Dies kann
sich in neuropathischem, brennendem Schmerz äussern.
Diese Schmerzen sind äusserst schwierig zu behandeln und erfordern spezielle Kenntnisse der Schmerztherapie, welche ein interdiszipli-näres Konzept erfordern, unter anderem mit Onkologen und Schmerztherapeuten.
Diese kleine Rundwanderung beginnt zuhinterst im Lötschental beim grossen Parkplatz vor den Hütten des Gletscherstafels. Wir überqueren gleich am Ende der früheren Alpsiedlung die Lonza und folgen für den Aufstieg zur Anen-Hütte vorerst dem Weg in Richtung Langgletscher. Wir bewegen uns aus geologischer Sicht im Aare-Massiv, dem kristallinen Sockelbereich der Alpen, der etwa 260 Millionen Jahre alt ist. Im Lötschental herrschen Gneise mit Einlagerungen von Augengneisen vor. Der im Norden anschliessende Petersgrat besteht aus Graniten des kleinen Gastern-Massivs, das ebenfalls zum Sockel aus dem Erdaltertum gehört, genauso wie die Granitpyramide des Bietschhorns auf der Südseite des Tales. Beeindruckend sind auch die glazialen Veränderungen der Alpen, die wir auf dieser Wanderung beobachten können. Wir verwenden Kartenmaterial aus den 70iger Jahren des letzten Jahrhunderts, die gegenüber dem Gelände eine noch wesentlich grössere Ausdehnung der Gletscher am Talende aufzeigen. Die verschiedenen im Gletschervorfeld kreisförmig verlaufenden Moränenzüge lassen unschwer den Rückzug des Eises erkennen. Entsprechend instabil ist der vom Eisdruck befreite Moränenhang an der Gandegga. Aber nicht nur der Gletscherrückzug destabilisiert die Berghänge, sondern auch der abnehmende Permafrost. Während der Wanderung begleiten uns ständig Stein- und Eisschlag aus den Wänden des Breit- und der Lonzahörner.
Die reiche Flora im Bereich des Gletschervorfeldes wird rarer, je mehr wir uns dem Langgletscher nähern. Trotzdem ist es erstaunlich, wie selbst Lärchen dem Eis auf dem Fusse zu folgen scheinen und selbst auf über 1900 Metern Höhe in den Geröllfeldern von Ganderre Wurzeln schlagen, wohl auch begünstigt durch die allmähliche Erwärmung unserer Atmosphäre.
Auf fast 2000 Metern Höhe wendet sich der Pfad gegen Norden und quert die Lonza auf einer Brücke. Wild schäumt das Wasser, als würde der Gletscher in Strömen schwitzen. Wir erklimmen die Geländerippe südlich des Anunbachs und folgen dieser bis zur Hütte (Abb. 1).
Die alte Anenhütte wurde 2007 durch eine mächtige Staublawine vollständig zerstört. Ihr Besitzer, der Bergführer und Ingenieur Peter Tscherrig liess sich dadurch nicht entmutigen und begann umgehend mit Planung und Bau der neuen, in ihrer Bauweise einmaligen Hütte. Diese stellten grosse Herausforderungen. Vorerst mussten die über zwei Kilometer verstreuten Trümmer der alten Hütte aufgesammelt und ausgeflogen werden. Danach konnte mit dem Aushub und dem Rohbau des neuen Gebäudes begonnen werden. Dieses besteht aus einem massiven Stahlbetonbau, der einem erneuten Lawinenniedergang zu widerstehen vermag. Die bergseitigen Glasfenster weisen deshalb eine Dicke von sieben Zentimetern auf! Auch das Dach besteht aus Stabilitätsgründen aus Stahlbeton. Trotzdem wirkt die Hütte wie aus einem organischen Guss erstellt und fügt sich harmonisch in das Landschaftsbild ein. Der geräumige und geschickt mit viel Holz gestaltete Innenausbau strahlt Wärme und Geborgenheit aus.
Nach dem ausgezeichneten Mittagessen auf der Südterrasse steigen wir noch gegen den Anengletscher auf, bevor wir den Weg über die Gugginalp zum Guggistafel unter die Füsse nehmen (Abb. 2). Dieser beginnt an der Nordostecke der Hütte und führt zum Anunbach hinunter. Danach folgt er der Hangschulter mit seinen zahlreichen Moränenbuckeln am Fuss des Gugginbärgs. Vor dem Guggisee zweigt ein Weg ab, der direkt zum Gletscherstafel zurückführt. Wir leisten uns den Umweg über den malerisch gelegenen Guggistafel, von wo man weiter Richtung Westen oder mit einem Schlenker nach Osten zum Ausgangspunkt der Rundwanderung im Gebiet des UNESCO-Kulturerbes zurückkehren kann (Abb. 4). Einmal mehr beeindruckte uns der rasante Gletscherschwund der letzten Jahrzehnte, der diese einmalige Gebirgslandschaft weiter dramatisch verändern und destabilisieren wird. Wie zur Mahnung zieht zum Schluss ein mächtiges Gewitter auf, das die Landschaft in ein gespenstisch wildes Licht taucht (Abb. 3).
Aufgepasst
In dieser Rubrik werden Berg- und Schneeschuhwanderungen vorgestellt, die in der Regel wenig bekannt sind, zu aussergewöhnlichen Orten führen und die Genugtuung einer besonderen persönlichen Leistung bieten, sei es, dass man sich am Abend nach der Arbeit noch zu einer kleinen körperlichen Anstrengung überwindet, bzw. sich in ein oder zwei Tagen abseits breit getretener Wege unvergessliche Naturerlebnisse erschliesst. Zur besseren Beurteilbarkeit des Schwierigkeitsgrades der Tourenvorschläge wird jeweils eine Einschätzung anhand der SAC-Skala für Berg- (B, EB, BG) und für Schneeschuhwanderungen (WT 1 – 6) gegeben. Die schwierigste Wegstelle, unabhängig von ihrer Länge, bestimmt jeweils die Gesamtbewertung der Route. Letztendlich bleibt aber jeder selbst für die Beurteilung seiner Fähigkeiten und Eignung für die vorgestellte Wanderung verantwortlich. Die Gehzeiten sind Richtwerte und gelten für normal trainierte Wanderer. Sie müssen nicht zwingend mit den Angaben auf Wegweisern übereinstimmen.
Die Resultate dieser Studien sind konsistent aber doch variabel, stellte Prof. Dr. med. A. John Camm, London, fest. Die Unterschiede sind auf unterschiedliche Patientenpopulationen mit verschiedenen CHADS2- und HAS-BLED Scores und zum Teil unterschiedlichen Definitionen (z.B. für schwere Blutung) zurückzuführen. Ein direkter Vergleich zwischen den verschiedenen DOACs ist deshalb nicht möglich. Aus denselben Gründen sind indirekte Vergleiche bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit auch nicht wirklich verlässlich, wie der Referent ausführte. Einen besten DOAC für alle Gegebenheiten gibt es allerdings nicht. Real-World-Daten sind unerlässlich zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln in der klinischen Routinepraxis. Sie weisen aber eine Menge von Biases auf, die schwierig zu adjustieren sind. Der Referent wies auf verschiedene Real World Untersuchungen hin, die DOACs mit Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern verglichen. Sie alle widerspiegeln die günstigen Resultate der entsprechenden Zulassungsstudien. Dabei muss berücksichtigt werden, dass Patienten in der Real World gewöhnlich komplexere Behandlungsschemata aufweisen als Patienten in den RCT. Die Vorzüge der DOACs wurden auch in den Guidelines berücksichtigt, wie der Referent ausführte. In den ESC-Guidelines zur Schlaganfallprävention werden DOACS zur Schlaganfallprävention einer Antikoagulation mit Warfarin vorgezogen (I/A).
Ein spezielles Problem ist die eingeschränkte Nierenfunktion. Die Bedeutung der Nierenfunktion wurde in der ENGAGE-AF- TIMI 48 Studie untersucht (5). Dabei wurde Edoxaban 60 mg/d mit Warfarin verglichen. Patienten, die am Studieneinschluss oder während der Studie, eine Creatininclearance ≤ 50ml/min aufwiesen, wurden auf die reduzierte Dosis von 30 mg eingestellt. Die präspezifizierte Subgruppenanalyse bei Patienten, die eine Creatininclearance ≤ 50ml/min hatten, ergab vergleichbare Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile mit Patienten mit einer Creatininclearance über 50ml/min. Edoxaban 60/30 resultierte in einem günstigeren Outcome. Ein weiteres Problem stellen Krebspatienten mit Vorhofflimmern dar. Sie weisen erhöhte thrombotische und Blutungsrisiken auf, wodurch die Antikoagulation zur Herausforderung wird. In der ENGAGE-AF-TIMI 48 Studie (6) war Malignität mit einem höheren Risiko für Tod und schwere Blutungen assoziiert. Die Behandlung mit Edoxaban war vergleichbar mit Warfarin in der Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolieereignisse und hatte ein vergleichbares Blutungsprofil. Edoxaban interagiert nur wenig mit CYP4503A4 und hat damit ein geringeres Potential für Medikamenteninteraktionen, was insbesondere bei Patienten unter Chemotherapie von Bedeutung sein kann. Bei Patienten mit Vorhofflimmern, die eine Malignität entwickeln, kann Edoxaban eine praktische Alternative zu Warfarin in der Prävention von Schlaganfall mit erhaltenem Sicherheitsprofil bedeuten. In der Hokusai VTE Cancer Studie erwies sich Edoxaban als Alternative zur gängigen Therapie mit LMWH bei Krebspatienten mit VTE (7). Es zeigte sich aber auch, dass Patienten mit gastrointestinalen Tumoren mehr Blutungen erleiden als unter LMWH, weshalb der Referent zur Vorsicht bei diesen Tumoren rät.
Einer der Gründe, eine orale Antikoagulation nicht zu verschreiben, ist die Nichtadhärenz älterer Personen. Die Literatur weist indessen daraufhin, dass ältere Personen ihre Medikationen korrekt einnehmen. Ein zweiter Grund ist das Sturzrisiko und die damit verbundenen Blutungen. Eine Studie hat allerdings gezeigt, dass eine Person etwa 295 Mal fallen muss, um den Nutzen von Warfarin aufzuheben. Die Sturzgefahr stellt somit keinen Grund für das Weglassen der Antikoagulation bei alten Patienten dar. Weder Gebrechlichkeit noch Demenz sind eine Kontraindikation für eine Antikoagulation. Der Nutzen von DOACs gegenüber VKA bei alten und gebrechlichen Patienten wurde am besten für Edoxaban und Apixaban nachgewiesen. Der klinische Nettonutzen war in der ENGAGE-AF-TIMI 48 Studie (8) bei mehr als 75-jährigen Patienten sogar noch grösser als bei jüngeren Patienten. Der Mangel an head-to-head Vergleichen zwischen den einzelnen NOACs verbietet indessen klare Schlussfolgerungen und Präferenzen.
