Die orale Radiomukositis gehört zu den unerwünschten Nebenwirkungen der Radiotherapie bei Hals-Nasen-Ohren-Tumoren (HNO-Tumoren), welche die Lebensqualität der Patienten für mehrere Wochen beeinträchtigt sowie den Therapieerfolg gefährden kann. Eine adäquate symptomatische Behandlung ist ein wichtiger Bestandteil, um den womöglich lebensbedrohlichen Folgen vorzubeugen.

background

The proportion of ENT tumors in all malignancies is approximately 5%, with squamous cell carcinoma being the most common histological type in more than 90% of all patients (1). The primary curative treatment includes radiotherapy, surgical treatment or a combined procedure. Radiotherapy prevents mutilating surgery through the organ preservation approach of locally advanced tumors. A concomitant chemo or antibody therapy with cetuximab significantly improves prognosis in high-risk situations (absolute survival advantage of 7% after 5 years). However, a non-surgical approach leads to an increase in the incidence of oral mucositis. (1-4). About 75% of ENT tumors are definitely or postoperatively irradiated (4).

pathophysiology

The ionizing radiation in cells in mitosis leads to beach breaks of the DNA and thus to apoptosis. The tumor cells in the head and neck area are highly proliferative and thus particularly sensitive to radiation. However, radiotherapy is not only in the carcinoma cells, but also in the proliferating adjacent normal tissue, especially in the mucous membranes (5, 6). The complex development of oral radiomucositis begins in the submucosal endothelium or adjacent connective tissue layer. In case of intensive attack this leads to a damage of the oral mucous membrane with ulcerations. The risk of local infections to sepsis increases, depending on the extent and duration (2, 5, 7-9).Figure 1 illustrates the five stages of oral mucositis formation (9).

clinic

Die strahleninduzierte Mukositis ist eine stark beeinträchtigende Nebenwirkung bei HNO-Tumoren (10, 11). Das übliche kurative Radiotherapieschema für HNO-Tumore dauert 5 bis 7 Wochen, die Gesamtdosis beträgt rund 70 Gy, wobei häufig ein akzeleriertes Schema bevorzugt wird (2, 12). Im Gegensatz zur normal fraktionierten Radiotherapie (10 Gy pro Woche, in 5 Sitzungen) wird bei der akzelerierten Radiotherapie eine höhere Dosis pro Woche eingestrahlt, was die Behandlungszeit verkürzt. Eine signifikant verbesserte lokale Tumorkontrolle wurde in mehreren randomisierten Studien nachgewiesen (13–15).
Die Radiomukositis tritt in Abhängigkeit von der eingestrahlten Dosis auf und zeigt sich gewöhnlich ab einer kumulierten Dosis von 15 Gy bis 20 Gy beziehungsweise ab der zweiten bis dritten Behandlungswoche. Eine ulzerative Mukositis kann bereits ab einer kumulierten Dosis von 30 Gy beobachtet werden, welche jeden Bereich der Schleimhaut innerhalb des Bestrahlungsgebiets betreffen kann (16, 17). Die Beschwerden können in abnehmender Intensität bis 4 Wochen und länger nach Abschluss der Behandlung persistieren (Abb. 2) (2). Ihre Inzidenz nimmt mit einer konkomitierenden Chemotherapie sowie bei Anwendung einer nicht-konventionellen Fraktionierung signifikant zu (8, 10, 18).
Das klinische Bild, welches oft mit opportunistischen Infektionen sowie Gewichtsverlust vergesellschaftet ist, beinhaltet Erythem, Ulzera, lokale Schmerzen, Blutung, Xerostomie und dadurch Geschmacksstörung. Diese Nebenwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Radiotherapie erzwingen, eine Hospitalisation notwendig machen oder sogar zum Tode führen (2, 10, 19, 20). Therapieunterbrüche sind mit einer reduzierten lokalen und regionalen Kontrolle vergesellschaftet. Bei einer Verlängerung der Behandlungszeit wird der Verlust der lokalen Kontrolle auf etwa 1 bis 1,2 % pro Tag geschätzt (21). Deshalb gefährdet eine nicht adäquat behandelte Radiomukositis den Behandlungserfolg und führt auch zu hohen Folgekosten (2, 22). Die Hospitalisierungsrate aufgrund Komplikationen einer oralen Mukositis beträgt allgemein 16% und 32% bei Patienten, die eine nicht-konventionelle Fraktionierung erhalten haben (10).
Das erhöhte Risiko einer Radiomukositis besteht bei jüngeren Patienten aufgrund der schnelleren Zellteilung und -proliferation sowie bei älteren Patienten durch die tiefere Heilungsrate (20, 23). Zu weiteren Risikofaktoren zählen unter anderem eine vorbestehende schlechte Mundhygiene, Rauchen, Alkoholkonsum, Diabetes mellitus und Mangelernährung. Der letztgenannte Faktor verdient –da potenziell reversibel – eine besondere Aufmerksamkeit (18, 20, 22).

Management

Das Management einer oralen Radiomukositis setzt auf Linderung der Beschwerden und Prävention von Komplikationen. Zentral sind eine engmaschige Mundpflege, eine adäquate Analgesie sowie die Behandlung opportunistischer Infektionen. Die Anpassung der Nahrungsaufnahme spielt dabei auch eine wesentliche Rolle und kann die Verabreichung von Nahrungsergänzungsmitteln sowie die Notwendigkeit einer enteralen und ausnahmsweise einer parenteralen Ernährung zur Folge haben.

Mundpflege

Eine regelmässige und sorgfältige Mund- und Zahnpflege gilt als Schlüsselelement bei der Prävention und der symptomatischen Behandlung einer Radiomukositis (10, 17, 19, 20, 24). Lokale Interventionen wie die Mundspülung mit Natriumbicarbonat- oder Salzwasser und der Einsatz von Benzydamin sind wirksame, weitverbreitete Mittel bei der Prävention und Behandlung der oralen Radiomukositis. Zudem soll auf heisses und scharfes Essen, auf Rauchen sowie Alkoholkonsum verzichtet werden (16–18).
Benzydamin ist ein lokal wirkender nicht-steroidaler Entzündungshemmer, dessen Einsatz in der Mundhöhle gut vertragen wird und aufgrund der analgetischen, antiinflamatorischen und antiseptischen Eigenschaften in mehreren Studien dokumentiert ist (22). Die Anwendung führt nicht nur zur signifikanten Verzögerung des Auftretens einer Radiomukositis, sondern zur verbesserten Schmerzlinderung (11, 16–18, 22, 25).
Die Anwendung von pflanzlichen Mitteln beziehungsweise Tees wird seit langem ausgiebig diskutiert. Einige Studien befürworten den Einsatz von Kamillen-Tee als Mundspülung aufgrund der entzündungshemmenden sowie antibakteriellen Wirkung und der damit verbundenen Reduzierung der bakteriellen Last (19, 20, 22, 23). Alternativ kann Salbeitee angewendet werden (26).
Eine Supplementation mit Zink wird mit einem reduzierten Auftreten der Radiomukositis sowie des Analgetikabedarfs vergesellschaftet (17, 19, 20, 27).
Die Anwendung von Honig als Bestandteil des Managements der Radiomukositis wird kontrovers diskutiert. Einerseits enthält Honig mehrere antibakterielle Stoffe. Zusätzlich besitzt Honig analgetische Eigenschaften und die Fähigkeit, die adäquate Epithelisierung zu fördern (23, 27–29). Andererseits begünstigt die Anwendung von Honig das Auftreten von Karies (23).
Die Anwendung von Aloe Vera bzw. Säfte, welche eine anti-oxidative Wirkung besitzen, wurde ebenfalls als Prävention sowie Behandlung der Radiomukositis in einigen Studien empfohlen. Präklinische Studien zeigten, dass Aloe Vera die Wundheilung fördern kann, da die Anwendung zu einer Reduktion der Vasokonstriktion, vermehrter Synthese von Kollagen und einer verbesserten lokalen Sauerstoffversorgung der Wunden führte. Allerdings sind noch zusätzliche Studien notwendig (5).
Tatsächlich zeigte sich in vielen Studien, dass die Art der Mundspülung weniger Einfluss auf die Ausprägung der Mukositis hat, als die Häufigkeit (4-6 mal pro Tag). Nach Abschluss der Radiotherapie soll die Mundpflege solange fortgesetzt und überwacht werden, bis keine sichtbaren Schleimhautläsionen mehr erkennbar sind und sich die Xerostomie normalisiert hat (30).

Analgesie

Die frühzeitige Einleitung der Schmerzmedikation ist zwingend notwendig. Zur Analgesie bei schwachen bis mässigen Schmerzen stehen Nichtopioid-Analgetika zur Verfügung, entsprechend dem WHO-Stufenschema. Es ist darauf zu achten, welche Galenik ein Patient mit Schluckbeschwerden zu sich nehmen kann. Daher ist die Verschreibung von Metamizol-Tropfen in der Praxis aufgrund ihrer einfachen Applizierbarkeit sowie klinisch gutem Ansprechen beliebt. Starke brennende Schmerzen im Mund- und Rachenraum können oft nur durch Opiate gelindert werden. Die Anwendung von Fentanylpflaster ist bei ausgeprägten Schluckschmerzen zu empfehlen (31, 32). Die lokale zusätzliche Anwendung von Anästhetika wie Lidocaine, Dyclonine oder Diphenhydramine kann hilfreich sein (16, 17, 20). Die Infiltration des Tumors in benachbarte Gewebe kann neben viszeralen auch zu neuropathischen Schmerzen führen. Bei nichtausreichendem Ansprechen auf Opiate ist der Einsatz von Gabapentin als Co-Analgetikum eine Option (2).

Infektionen

Bei der oralen Mukositis besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bakterieller, viraler und pilzartiger Infektionen (33). Die Entwicklung eines Mundsoors in der beeinträchtigten Schleimhaut ist häufig, vor allem bei simultaner strahlensensibilisierender Chemotherapie mit Steroidgabe. Wenn die Speicheldrüsen im bestrahlten Bereich einbezogen sind, gibt es durch die Xerostomie eine progressive Steigerung der oralen Candidabesiedlung (12, 34, 35). Die Behandlung kann mit Fluconazol oder Amphotericin B erfolgen (22). Zur Soorprophylaxe zeigte die Fluconazolgabe (100 mg pro Tag oder 200 mg zweimal wöchentlich mit einem Abstand von mindestens 3 Tagen) eine positive Wirkung (36–38). Die Mundtrockenheit kann durch Speichelersatz abgeschwächt werden (20, 30).

Aussicht: alternative Therapiemöglichkeiten

Die Low-Level-Laser Therapie (LLL-Therapie) wurde in den letzten Jahren in zahlreichen Studien als wirkungsvoll beurteilt. Die LLL-Therapie führt zur Verringerung sowie Neutralisation freier Radikale, was klinisch mit vermehrter Zellteilung, Veränderung der Nerventransmission und Gewebeherstellung verbunden ist. Diese Technik ermöglicht durch die verzögerte Entwicklung der Radiomukositis sowie derer Abschwächung eine ausreichende Schmerzlinderung (1, 17, 19). Ihr Wirkungsmechanismus wurde jedoch mittlerweile bereits in Frage gestellt: in einer 2018 durchgeführten Studie zeigte sich durch die Anwendung der LLL-Thera-pie eine mögliche Beschleunigung des Tumorwachstums (39). Weitere Studien sind notwendig, um hierüber vertiefte Erkenntnisse zu erlangen.
In zahlreichen unterschiedlichen Studien, die bislang durchgeführt wurden, haben sich positive Ereignisse oftmals nur in Bezug auf die aus der Chemotherapie entstehende Mukositis gezeigt. Die Übertragbarkeit der chemotherapeutischen Erkenntnisse auf die Radiotherapie ist nicht in jedem Fall gegeben. Die Anwendung von Kryotherapie, Chlorhexidin und Sucralfat, welche zur Behandlung der durch Chemotherapie bedingten Mukositis geeignet ist, wird bei der Radiomukositis nicht empfohlen (17).

Schlussfolgerung

Die Radiotherapie ist neben der Chirurgie die wichtigste Modalität zur Behandlung von lokalisierten HNO-Tumoren. Neben dem therapeutischen Effekt auf die Tumorzellen kommt es obligat dosisabhängig zu einer Mukositis im Normalgewebe. Die adäquate Prophylaxe und Behandlung spielen eine zentrale Rolle, um die Einbusse an Lebensqualität für die Patienten zu minimieren und die damit verbundenen Komplikationen, welche den Behandlungserfolg insgesamt gefährden, zu verhindern. Eine nicht adäquat behandelte Mukositis führt ausserdem zu Mehrkosten, die es zu verhindern gilt.

Rituximab, als 1997 weltweit erster zugelassener monoklonaler Antikörper der Onkologie, ist auch nach 20 Jahren ein Top-Blockbuster. Ein Rückblick zeigt, dass die Prognose der Lymphom Patienten sich durch Rituximab enorm verbessert hat und auch die erhöhte Heilungsrate bei Patienten mit aggressiven Formen von B-Zell Lymphomen sich langfristig bestätigt. Rituximab hat über die Onkologie hinaus neue Indikationen gefunden. Die Sicherheit von Rituximab ist gut und langfristig belastende Nebenwirkungen sind gering. Rituximab hat die 100 Mia $ Umsatzgrenze erreicht und zählt heute zu den essentiellen Medikamenten der WHO.

The development and use of rituximab (Mabthera®) (R) has become one of the most successful chapters in the recent history of modern oncology hematology. R was the first monoclonal antibody ever approved by the FDA in 1997 for oncological therapy. Already in 1998 Swissmedic followed with the same indication approval. She focused on the treatment of pretreated follicular non-Hodgkin’s lymphoma expressing CD20.

R as chimeric mouse-human monoclonal antibody (mAb, IgG1kappa) of 1328 amino acids with a molecular weight of 144,544 daltons was developed by Lee Nadler, who also first described the antigen CD20, at the Dana-Farber Cancer Institute (1). CD20 is a glycosylated transmembrane phosphoprotein on the surface of mature B lymphocytes and is particularly strongly expressed in> 95% of B cell neoplasias. CD20 is not secreted or repelled by the cell surface and thus does not circulate in the blood. Also, no natural ligand for CD20 is known. The CD20 antigen is encoded in humans by the MS4A1 gene. Since neither the early B-progenitor cells nor the very mature B-cells express substantially CD20, hardly any long-term side effects are to be expected. Nadler and his team were also the first which documented as early as 1980 that a clinically demonstrable positive effect on the malignant B lymphocytes could be achieved with an antibody directed against CD20 (Ab 89). He also documented for the first time that a treatment-refractory patient with a „diffusely poorly differentiated lymphocytic lymphoma“ also benefited temporarily clinically.

Wirkmechanismus

Bis heute wissen wir nicht abschliessend wie R seine klinische Wirkung entfaltet. Die meisten Daten zum Wirkmechanismus stammen aus in-vitro Versuchen. Die chimärische Natur von R hat den Vorteil gegenüber monoklonalen Maus-Antikörpern, dass die Immunogenizität stark reduziert ist und somit wiederholte Anwendungen ermöglicht werden und dass R humanes Komplement C1q binden kann und durch die Komplementfixation (CDC) und Antikörper vermittelte zelluläre Toxizität (ADCC) die Tumorzellen effizienter zerstören kann. Letztere wird heute als der wesentliche Wirkmechanismus von R betrachtet. Nach der Bindung von R an CD20 wird der Komplex in der Zellmembran nach innen verschoben als Cholestrol- und Sphingolipid-reiche sog. Lipid-rafts, welche in der intrazellulären Signalauslösung die wesentliche Rolle spielen Wir haben es somit mit einer komplexen Pharmakodynamik mit einem breiten Wirkspektrum zu tun und dies ist schematisch zusammenfassend in Abb. 1 dargestellt (2).
Eine direkte Dosis-Wirkungsbeziehung ist bekannt und der Entscheid die Dosis bei 375mg/m2 festzulegen war 1997 rein pragmatischer Natur. Zum Zeitpunkt der Erstzulassung war die Produktion von R für den Markt zu knapp und die Dosis wurde deshalb so gewählt, dass damit gerade eine gute klinische Aktivität beim follikulären NHL erzielt werden konnte, ohne dass die Dosis-Wirkungskurve optimal ausgelotet wurde. Es wurde zu Recht postuliert, dass je nach Tumor-Volumen und Expressionsstärke von CD20 die Dosis besser individuell angepasst sein sollte. Bis heute ist leider diese weitere Optimierung der besten individuellen Einzel-Dosis nicht weiterverfolgt worden und lediglich bei der ersten Dosis zur Behandlung von CLL Patienten mit 500mg/m2 wird die sonst generell übliche Dosis von 375mg/m2 überschritten. Es wird weiter postuliert, dass die in der Klinik beobachteten synergistischen Effekte mit den meisten bisher etablierten Zytostatika, neben den immunologischen Effekte von R, auch auf einer Sensibilisierung für die zytostatischen und zytotoxischen Effekte in Kombinationstherapien beruhen. Ein eigentlicher Rituximab-Resistenzmechanismus konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Beim seltenen erworbenen Verlust von CD20 auf vorher sensiblen CD20+ Lymphomen ist die konsekutive klinische «Resistenz» eine logische unmittelbare Konsequenz. Inwieweit auch Komplement-Resistenz Proteine oder Fc-Rezeptor Polymorphismen für die Resistenzentwicklung eine Rolle spielen bleibt umstritten (3). Auch die Variation der Zusammensetzung der erwähnten Lipid-Rafts, welche bei malignen B-Zellen besonders häufig beobachtet wird und sehr dynamisch ist, wird als möglicher Mechanismus für eine R-Resistenz postuliert. Ein klinisch brauchbarer prädiktiver Bluttest, der mit dem Therapieerfolg von R zuverlässig korreliert, konnte bisher leider nicht identifiziert werden.

Produktion

Rituximab wird industriel in grossen Mengen in Inkubationstanks aus Zellkulturen von genetisch modifizierten ovariellen Hamster-Zell-linien (OHC) hergestellt. Danach wird das Isolat in mehreren Schritten durch komplexe speziell dafür geeignete Filter weitestgehend gereinigt, um möglichst alle Fremd-Bestandteile zu entfernen (Abb. 2) (6). Es ist deshalb wichtig zu wissen, dass nie alle Chargen total identisch sein können und somit auch die Verträglichkeit variieren kann. In der Praxis hat sich jedoch die Zuverlässigkeit der Produkte mit diesem Herstellungsprozess bewährt und auch Lieferunterbrüche sind kein Problem mehr.

Sicherheit

Vor allem bei der Erstexposition mit Rituximab kommt es bei bis zu 50 % der Patienten zu teils ausgeprägten Nebenwirkungen durch ein Cytokin-release Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Atembeschwerden und Exanthemen. Durch prophylaktische Massnahmen (Steroide, Antihistaminika und NSAR) lassen sich diese Nebenwirkungen reduzieren und im weiteren Verlauf der Behandlung bessern sich die Nebenwirkungen meist. Wenn vor und bei der Erstgabe die Kontraindikationen, die obligaten Sicherheitsmassnahmen sowie die notwendige Überwachung sorgfältig befolgt werden und eine übertriebene Hyperhydrierung vermieden wird kann bei den meisten Patienten die Therapie standardmässig weiter verabreicht werden. Viele initial geäusserten Befürchtungen wie anhaltende Immunsuppression, gehäufte schwere opportunistische Effekte und sekundäre Neoplasien sowie das häufige Auftreten von Anti-R- Antikörpern konnten bisher in keinem für diese Therapien und Krankheiten erwarteten Ausmass dokumentiert werden. Auch die Befürchtung, dass die häufig notwendigen konkommitierenden Steroidgaben die Wirkung von R neutralisieren könnte, wurde in klinischen Studien entkräftet. Das Auftreten eines Tumorlyse-Syndroms ist selten und meist beherrschbar, wenn die entsprechenden bekannten prophylaktischen und therapeutischen Massnahmen erfolgen. Noch unklar ist inwieweit eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) als Folge einer R Therapie auftreten kann. Die PML ist eine schwerwiegende opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die bei Patienten mit Immunschwäche durch das JC-Virus ausgelöst wird und oft tödlich verläuft. Vorsicht ist insbesondere auch geboten bei schwer immungeschwächten vorbehandelten Patienten die wegen Rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis R erhalten.
Es kann heute gesagt werden, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von R als Monotherapie und in Kombination in damit geübten Händen angesichts der ausgeprägten therapeutischen Wirkung als gut bezeichnet werden darf.

Therapie Resultate

Das kurative Potential von R in Kombination mit Chemotherapie wie zb. R-CHOP ist ein Meilenstein der Onkologie für die Behandlung der Patienten mit aggressivem B-Zell Non-Hodgkin Lymphom. Bei Patienten mit fortgeschrittenem aggressivem Non-Hodgkin Lymphom aller Altersgruppen sind die Resultate eindrücklich und diese Therapie ist heute weltweit die Standardtherapie geworden. Die beiden ersten Landmark-Studien dazu für jüngere Patienten (MINT-Studie: (3). Figur 3) und ältere (GELA-Studie (4), Figur 4) wurden wiederholt publiziert nach längeren Beobachtungszeiten und belegen eindrücklich die deutlich erhöhte Heilungsrate durch die Zugabe von Rituximab zur bisherigen Chemotherapie.
Bei der Behandlung aller indolenten Lymphome ist R ebenfalls eine Standardtherapie, häufig in Kombination mit Chemotherapie aber auch als Monotherapie. Hier kommt die Erhaltungstherapie mit 2-3monatlichen Gaben von R-Infusionen nach einer erfolgreichen Induktionsphase während meist 2 Jahren zur Anwendung, um das PFS und die Zeit bis zur nächsten Behandlung deutlich hinauszuzögern. Die Gesamtprognose der Patienten hat sich damit deutlich um mehrere Jahre verbessert und zunehmend ist die Diagnose eines indolenten Lymphoms bei älteren Menschen nicht mehr Lebenszeit verkürzend. Da eine absolute R-Resistenz selten ist kommt R sowohl in der Primärtherapie wie auch in den Folgetherapien wiederholt zum Einsatz. Die nuklearmedizinische R-basierte Radioimmuntherapie mit Zevalin und Bexxar (USA) haben eine zwar etwas höhere CR-Rate als R allein gezeigt und waren ähnlich wirksam wie eine 6-8-monatige R-haltige Induktionstherapie. Sie haben sich aber letztlich auch aus logistischen Gründen nicht durchgesetzt.
Heute kann man vereinfachend sagen, dass fast alle Patienten mit CD20 positiven B-Zell Malignomen von einer R-haltigen Therapie klinisch wesentlich profitieren und dadurch die Prognose wie durch kein anderes Therapeutikum bisher wesentlich verbessert werden konnte (5). Als Konsequenz davon ist R auf der WHO-Liste der «Essential Medicines» gelandet und hat als erstes Medikament überhaupt die 100 Milliarden US $ Umsatzgrenze erreicht.

Rituximab und die nächsten 20 Jahre

In den letzten Jahren sind neue anti-CD20 Antikörper auf den Markt gekommen wie Ofatumumab mit einer anderen Bindungsstelle am CD20 als R und Obinutuzumab, modifiziert am Fc-Teil von R und einer zusätzlichen Gylcosylierung. Beide sind zudem voll humanisierte monoklonale Antikörper. Auch verschiedene Biosimilars haben die Zulassung erreicht und kämpfen um ihren Marktanteil. R ist zwischenzeitlich neu adaptiert auch für eine subkutane Applikation erhältlich. Weitere anti-CD20 monoklonale Antikörper wie Veltuzumab und Ocrelizumab sind unterwegs. Bispezifische Antikörper gegen CD20/CD3 zeigen ebenfalls wesentliche Aktivität. Trotzdem, R und seine Biosimilars dürften noch lange im Rennen bleiben wegen der weltweiten langfristigen Vertrautheit mit diesem Antikörper und den hervorragenden immer wieder bestätigten klinischen Daten. Auch in Kombinationstherapien gerade mit den neu zugelassenen hochwirksamen vorab oralen Medikamenten wird R noch lange der beste, da lange bewährte Partner bleiben.
Es sind immer noch offene Fragen zu beantworten wie zB die Optimierung der Einzel-Dosis, die Dauer der optimalen Erhaltungstherapien, die Frage nach einem prädiktiven Marker.
Aus heutiger Sicht würde man sich natürlich wünschen, dass wir schon vor 25 Jahren die Option gehabt hätten eine «tissue-agnostic» Zulassung zu erwirken. Dies hätte enorm viel Aufwand, Zeit und auch Leben sparen können, wenn die Indikation der Zulassung von R damals simpel «CD-20+ B-Zell-Lymphome» gelautet hätte.