Syndrome d’apnée obstructive du sommeil

Le syndrome d’ apnée obstructive du sommeil (SAOS) est une maladie très fréquente qui a des conséquences sur la santé et la société. La société moderne nous impose des exigences de plus en plus grandes – la fatigue, la somnolence et même l’ épuisement professionnel ainsi que la dépression en sont souvent les conséquences. Un traitement conséquent et l’ observance soutenue du traitement par les patients atteints de SAOS sont rapidement payants.

Le patient fatigué et somnolent est un défi fréquent dans la pratique du médecin généraliste. Tout
d’ abord, il est important de distinguer la fatigue de la somnolence, car les diagnostics différentiels ainsi que les clarifications divergent. Parmi les nombreux diagnostics différentiels de somnolence
(c’ est-à-dire le domaine de la médecine du sommeil), il faut d’ abord penser à la maladie la plus courante ayant des conséquences sur la santé et la société, à savoir le syndrome d’ apnée du sommeil. Une clarification adéquate n’ est pas un défi, mais il peut être difficile d’ établir et de maintenir la meilleure thérapie, la CPAP. Les difficultés ne sont pas d’ ordre technique, car les machines et les masques CPAP modernes offrent une thérapie très sophistiquée et douce. Souvent, les difficultés viennent plutôt d’ un problème de motivation et de compréhension du patient. Les thérapies alternatives ne sont adaptées et efficaces que pour les formes légères et ne sont souvent pas faciles à appliquer. Puisque l’ affection chronique ne peut être corrigée et ne peut être guérie
(à l’ exception des mesures chirurgicales), le traitement doit également être chronique. Il n’ est pas rare que les patients restent somnolents pendant le traitement. L’ article ci-dessous traite brièvement de tous ces aspects.

Fatigue vs. somnolence

La fatigue équivaut à être « terne, épuisé, sans énergie », « comme des muscles endoloris », le corps est fatigué, mais pas nécessairement la tête. La somnolence est « l’ étage supérieur » de la fatigue –
« la tête est fatiguée », « les yeux sont lourds », il faut se défendre contre l’ envie de dormir. Si le patient n’ y parvient pas, nous pouvons parler d’ un micro-sommeil ou d’ un assoupissement. La somnolence est normale le soir, et, à certaines heures (postprandiales), également pendant la journée. L’ état peut également varier d’ un jour à l’ autre en fonction de la durée de la nuit de sommeil. Ces fluctuations doivent être prises en compte lors des entretiens avec les patients. L’ outil établi (et validé en français) pour mesurer la somnolence est l’ échelle de somnolence d’ Epworth (ESS). Cet outil est largement disponible et connu (voir tab. 1.). Il s’ agit d’ une auto-évaluation à remplir par le patient lui-même (pas nécessairement en consultation avec le médecin). D’ après mon expérience, il en vaut la peine de revoir l’ ESS avec le patient. Souvent, le résultat est corrigé vers le bas (normalement jusqu’ à 10 points), car le patient est souvent encore « fatigué » lors de l’ évaluation. Deux autres explications importantes sont : « Veuillez indiquer la moyenne des 4 à 6 dernières semaines » et « ne tenez compte que de l’ heure de la journée, c’ est-à-dire du moment où vous vous êtes levé jusqu’ à 2 heures avant de vous coucher ».
Le diagnostic différentiel de la fatigue est très large : les causes les plus fréquentes sont les maladies physiques (insuffisance cardiaque, carence en fer avec ou sans anémie, hypothyroïdie, maladie
d’ Addison, symptômes B dans les tumeurs ou maladies systémiques) ou les maladies psychologiques telles que dépression, insomnie chronique, burn out.
Le diagnostic différentiel de somnolence comprend : Le manque de sommeil (syndrome
d’ insuffisance de sommeil, perturbations du rythme circadien sommeil-éveil telles que le travail par quarts, le décalage ou les changements de phase du sommeil) ; le syndrome des jambes sans repos et autres troubles du mouvement ; le sommeil inefficace tel que le syndrome d’ apnée du sommeil, l’ épilepsie ou les parasomnies ; les maladies neurologiques comme la narcolepsie ou les très rares hypersomnies idiopathiques.

Épidémiologie, clinique et comorbidités du SAOS

Un simple ronflement est courant, et ne vous rend pas somnolent. Avec le vieillissement (et une augmentation du poids), elle survient jusqu’ à 45 % chez les hommes de plus de 60 ans et jusqu’ à 25 % chez les femmes. Le SAOS est une maladie très courante, qui augmente avec l’ âge et le poids. Pour les hommes, le SAOS survient généralement dans 4 % de la population, pour les femmes, il représente 2 % de la population totale (prévalence). Le SAOS est défini par un index d’apnée-hypopnée (IAH) > 15/h en absence de symptômes ou de signes ou comorbidités cliniques, ou par un IAH > 5/h en présence de tels symptômes (voir ci-dessous). Formellement, la subdivision en 3 degrés de sévérité s’ applique : léger à IAH 5-15/h, moyen à IAH 16-30/h et lourd à IAH > 30/h.
Les facteurs de risque sont le sexe masculin, l’ âge, l’ obésité et les affections anatomiques comme
l’ obstruction de la respiration nasale et le pharynx étroit. Le syndrome d’ apnée centrale du sommeil, la respiration de Cheyne-Stokes et les formes mixtes ne sont pas abordés ici.
La clinique comprend des symptômes diurnes (somnolence, fatigue, troubles de la concentration, capacité de réaction réduite, irritabilité, humeur dépressive, troubles de puissance, gorge sèche) et nocturnes (pauses anamnestiques étranges, ronflements cycliques forts, attaques de suffocation, réveil, sommeil superficiel et agité, palpitations, sueurs nocturnes, nycturie, soif).
Les comorbidités comprennent également des affections très fréquentes qui se potentialisent mutuellement, telles que (la prévalence des SAOS dans la maladie concernée) : hypertension artérielle résistante au traitement (83 %), obésité (77 %), insuffisance cardiaque chronique (76 %), diabète de type 2 (72 %), après accident vasculaire cérébral (62 %), fibrillation auriculaire (49 %). Le SAOS est un facteur de risque indépendant de coronaropathie. Le risque cardiovasculaire sur 10 ans (morbidité et mortalité) augmente fortement à partir du SAOS modéré (IAH > 15/h). De nos jours, il s’ agit d’ une faute professionnelle de ne pas penser à un SAOS avec ces comorbidités. Un SAOS influence massivement le risque peropératoire lors de toute intervention chirurgicale sous anesthésie d’ intubation, en particulier lors d’ un pontage gastrique.
Les conséquences sociales vont d’ « inoffensives » – un travail de mauvaise qualité à cause de la somnolence – à « graves » – accidents du travail et de la circulation. La question de l’ inaptitude à conduire doit être abordée dès la première suspicion de SAOS avec somnolence chez le patient.

Options thérapeutiques

Les mesures générales telles que le respect des règles d’ hygiène du sommeil (en particulier la durée du sommeil supérieure à 7 heures !), éviter de boire de l’ alcool le soir, les sédatifs, les hypnotiques et les opiacés, éviter la conduite en cas de somnolence sont toujours recommandés en premier. Les « mesures simples» comprennent également ce qu’ on appelle la thérapie de position (éviter la position couchée sensible). Ceci n’ est indiqué que pour un degré de sévérité léger à moyen, si l’ accentuation en position couchée ne dépasse pas IAH > 30 / h.
La meilleure thérapie (de loin) est la thérapie CPAP, aujourd’ hui conçue de manière flexible avec une pression auto-adaptative (AutoCPAP ou thérapie APAP). Elle fonctionne du SAOS le plus léger au SAOS le plus sévère et doit toujours être suggérée comme premier choix. Ce n’ est que lorsqu’ elle ne s’ est pas établie après 3 mois avec tous les « trucs» (voir ci-dessous) (essai CPAP), que le deuxième choix entre en jeu, à savoir l’ attelle de mâchoire. Les mesures chirurgicales ORL (plus fréquemment indiquées) et maxillo-faciales (beaucoup moins fréquemment indiquées) suivent. Même dans le cas d’ une intervention chirurgicale agressive à plusieurs niveaux, la réduction maximale de l’ ILA initiale dans les mesures ORL est de 50 %, le risque de complications peropératoires est accru (comme pour toute opération) et les résultats ne peuvent être inversés en cas d’ échec. Une chirurgie nasale « simple » peut améliorer l’ observance du traitement CPAP en améliorant la respiration nasale. Une chirurgie maxillo-faciale peut être curative si elle est indiquée avec soin. Elle est cependant beaucoup plus complexe.
Il convient de mentionner ici qu’un SAOS sévère dû à une obésité morbide n’est pas guéri par un pontage gastrique, même s’il est réalisé avec succès. Même en cas de perte de poids massive, les résultats initiaux de l’ IAH sont diminués à un maximum de 50 %. Une approche pragmatique consiste à poursuivre une thérapie CPAP établie. Une fois que le nouveau poids définitif est atteint et reste stable, une polygraphie respiratoire native peut être effectuée après une pause de 2 semaines de CPAP pour déterminer la position. Si l’ IAH reste > 15/h, il existe toujours une indication thérapeutique.
Il faut souligner que seule la thérapie CPAP fonctionne dans toute la gamme des sévérités, alors que toutes les autres thérapies échouent dans les SAOS graves.

L’ adhérence thérapeutique est primordiale

La conformité du traitement commence par une bonne relation médecin-patient et exige une persévérance à long terme des deux parties. Elle débute par une explication des conséquences sur la santé (chez les hommes, il faut parler de l’ impuissance), avec une indication sérieuse de l’ inaptitude à conduire en présence d’ un SAOS non traité (même si la somnolence est niée).
Toutes les craintes et les préjugés à l’ encontre de la thérapie CPAP doivent alors être surmontés. Ce n’ est que si la thérapie est abordée avec empathie par le médecin et avec patience/motivation par le patient qu’ elle porte ses fruits.
Les « astuces » du médecin consistent à choisir le bon réglage CPAP et surtout le bon masque. Les masques faciaux complets sont rarement utilisés (< 10 %). Il est très important de respirer le plus librement possible afin d’ éviter un problème au « portail d’ entrée ». En plus de l’ utilisation à long terme des sprays nasaux NaCl, de l’ utilisation temporaire de décongestionnants (éventuellement encore des sprays de cortisone), il faut pratiquement toujours travailler généreusement avec un humidificateur d’ air chaud. La petite dépense supplémentaire en vaut toujours la peine – la peur de suffocation, typique d’ une respiration nasale obstruée, est absente.
L’ ensemble de la thérapie est au début une « désensibilisation » – elle doit donc être abordée lentement. Certains patients sont déjà enthousiastes le lendemain matin, alors que d’ autres ont besoin de jusqu’ à 2 semaines pour bien dormir et en profiter.
Les premiers contrôles de suivi sont toujours utiles à la demande du patient. Le médecin doit contacter le patient par téléphone au plus tard au bout de 2 à 3 semaines en cas de suspicion de difficultés au démarrage. Souvent, de petits réglages de la pression, du niveau d’ humidification ou un changement de masque s’ avèrent cruciaux.
Le patient, en tant que principal malade et bénéficiaire de la thérapie, doit faire sa part du travail. En effet, la somnolence / la tension psychologique / le risque pour la santé ne se rétablira que si le masque est porté régulièrement (au moins 80 % des nuits à long terme) pendant > 4 heures/nuit. Pour l’ aptitude à la conduite, il faut même > 5 heures/nuit. Grâce au logiciel moderne intégré dans les appareils, tous les détails peuvent être enregistrés et même lus à distance (pour le confort du patient, pas pour sa surveillance). De cette façon, vous pouvez savoir immédiatement si le problème est dû au réglage de la pression, au masque (fuite) ou à une mauvaise observance. En outre, vous pouvez aussi confirmer le succès du traitement et cela augmente la motivation du patient.
Toutes les autres thérapies n’ offrent pas ces options de surveillance.

Dr. med. Vladimir Popov

LungenZentrum Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

v.popov@lungenzentrum.ch

L’ auteur n’ a déclaré aucun conflit d’ intérêts en rapport avec cet article.

Le SAOS est une maladie répandue qui a de grandes conséquences individuelles et sociales.
Souvent accompagné d’autres comorbidités pertinentes, et lui-même considéré comme un facteur de risque cardiovasculaire, le SAOS contribue de façon significative à la morbidité et à la mortalité à long terme.
Le patient somnolent doit être correctement évalué et clarifié.
Dans le cas d’ un SAOS important, la thérapie CPAP, avec une bonne motivation et observance, aide rapidement et de manière décisive à contrôler le SAOS et toutes ses conséquences.
La somnolence disparaît, à condition que le traitement soit suivi
régulièrement.

18. Juli 201925. Juli 2019

Communication sans paroles

La parole a été donnée à l’ homme pour déguiser sa pensée
(Talleyrand, 1754-1838)

La nature a doté l’ homme de la parole pour se faire entendre et, si possible, comprendre. Il en use et en abuse, poussé en cela par l’ omniprésence des moyens audiovisuels actuels, individuels ou collectifs.
L’ incommensurable flot des propos ainsi véhiculés privilégie l’ immédiateté sur la réflexion et la certitude sur le doute. « Le con prend ses croyances pour des vérités gravées dans le marbre, alors que tout savoir se construit sur du sable. Le doute rend fou, la certitude rend con. Même en admettant que la connerie n’ atteigne pas encore son paroxysme généralisé, elle n’ a jamais été aussi visible, décomplexée, grégaire et péremptoire » (1).

La question est de savoir si le discours est en adéquation avec la sincérité de son auteur

Le constat que la quantité des paroles débitées chaque jour se révèle inversement proportionnelle à leur qualité se double de la question de savoir si le discours est en adéquation avec son auteur, sa nature profonde, ses pensées, en un mot sa sincérité.
C’ est alors qu’ intervient la communication non verbale qui module, de façon inconsciente, toute conversation. « Je parle avec mon corps, et ceci sans le savoir. Je dis donc toujours plus que je n’ en sais » (2).
Pour comprendre la communication non verbale, il convient de déterminer le propre de tout être humain : la constitution, forte ou faible, est un agrégat d’ organes formant un organisme typique ; le tempérament, cyclique ou régulier, représente le mode d’ utilisation privilégié du temps et de ses rythmes ; le caractère signifie étymologiquement « signe gravé » et le corps humain est une matière biologique sur laquelle des signes innés et acquis sont gravés de façon permanente, rendant ainsi
l’ individu reconnaissable ; la personnalité définit l’ état différencié d’ un être en comparaison d’un autre et résulte du rapport entre constitution, tempérament, caractère et milieu ambiant (3).
L’ essence précéderait donc l’ existence, ce qu’ affirmait déjà Platon il y a plus de 2000 ans, au contraire du postulat existentialiste.

Ces gravures permanentes se révèlent par la forme du visage et du corps.
Limitons-nous au premier. De face, plus il est large et plus grande est l’ énergie physique, à l’ inverse d’ un cadre étroit, plus fragile. Chez l’ homme, il se révèle angulaire avec un renforcement des structures osseuses et, chez la femme, présente un relief osseux moins saillant avec un affinement des formes. « On regardera la part de féminité dans un visage masculin et celle de virilité dans un visage féminin afin de les situer indépendamment du caractère de base évident et de déterminer
l’ aptitude pour chacun des sexes à s’ enrichir des qualités du sexe opposé » (3).
En forme de poire, épaissi vers le bas, le visage appartient au terrien pratique à l’ intelligence instinctive. Celui en triangle « pointe en bas » caractérise l’ intellectuel dont la pensée domine la force physique. Un facies plat aux pommettes élargies, commun aux asiatiques, capte les événements et les intériorise pour élaborer une stratégie, à l’ exemple de l’ impassible président chinois Xi Jinping. Le profil donne une idée de la projection du sujet vers l’ extérieur, un menton long, offensif, caractérisant le profil du conquérant si prisé dans notre société de compétition (fig. 1).

Sans doute moins connue est l’ asymétrie qui marque tout visage et exprime, à des degrés divers,
l’ ambivalence d’ un individu. Une séparation virtuelle passant par l’ axe de la ligne du nez partage tout visage en deux côtés différents. L’ hémiface gauche révèle la partie féminine de l’ être, sa vie intérieure, tandis que l’ hémiface droite montre comment il réagit au monde extérieur, s’ y adapte ou s’ y oppose. Entre les deux il existe une relation guidant la gestion de la vie privée et publique de chacun. La différence saute aux yeux si on recompose en une seule unité les deux moitiés soit gauches soit droites.
D’ un côté gauche plus dur que le droit on peut déduire que la personne montrera une figure douce et complaisante dans un environnement professionnel ou social tout en étant très ferme et rigoureuse sur des principes ancrés dans la conscience. A l’ opposé, un côté droit plus ferme que le gauche révèle l’ importance de l’ aspect logique et prédispose son porteur à se montrer plus dur en société qu’ il ne l’ est à l’ intérieur de lui-même (3).
Maxence Brulard, graphologue et spécialiste de la caractérologie appliquée et du comportementalisme, analyse ainsi le visage d’ Emmanuel Macron : « Le visage gauche est plus étroit que le droit. Plus le visage apparaît fin, étroit et porteur de grands yeux, plus le caractère est ultrasensible et réactif aux ambiances. Cette fragilité dont il est conscient le pousse à « surjouer » une virilité dont il n’ est pas sûr. Le visage droit, tonique, large et plus osseux, lèvre inférieure plus dense, est celui qu’ il a construit par l’ expérience, précisément en réaction à ce sentiment de fragilité perçue dans la structuration innée du caractère. Deux comportements d’ Emmanuel Macron ne s’ opposent pas mais se complètent. Il montrera une force virile par un côté de sa personnalité quand un événement l’ y conduit allant jusqu’ à l’ affirmation d’ une idéologie. De l’ autre côté, laissant libre cours à son émotivité, il montre sa compréhension, sa compassion, sa sensibilité affective et sociale. Le président Macron fonctionne à l’ inverse de ses prédécesseurs qui ont tenté de brider leurs émotions pour servir la raison, c’ est donc bien l’ intelligence émotionnelle qui le gouverne » (4) (fig. 2).

Par un don exceptionnel d’ observation et son expertise manuelle, le sculpteur vaudois François Simecek (1898-1950) rejoint les observations du comportementaliste: « Après avoir été successivement boulanger, soldat, mineur et bijoutier, j’ ai trouvé ma vocation de sculpteur. Par elle, j’ ai recréé des visages et des attitudes humaines dans le bronze et la pierre. J’ ai été ainsi amené à scruter attentivement la figure des hommes et j’ ai compris qu’ à côté des traits mobiles et des gestes qui traduisent la réponse de l’ être aux impressions extérieures, un autre visage et une autre nature existent qui reflètent sa nature profonde et stable ».
De la comparaison du buste de Debussy (1862-1918) à celui de Ravel (1875-1937), qu’ il a lui-même sculptés, Simecek déduit que « Debussy est un plus grand musicien que Ravel, parce que plus complet et plus humain » (5). Observer le portrait en écoutant la musique du premier puis du second éclaire la pertinence de cette assertion.
Lorsque le visage et le corps se mettent à bouger, ils vont dire davantage. Ainsi, après les gravures permanentes, la communication non verbale étudie les mouvements : expression, gestes, posture, démarche et voix qui confirment ou infirment le contenu du langage. Plus de 20 muscles animent les paupières, le nez et la bouche et donnent au visage à communiquer non verbalement pendant que parle le sujet. Un certain mouvement des lèvres, par exemple, peut être très révélateur. Quand, commentant les actes de pédophilie d’ un prêtre de son diocèse, le cardinal Barbarin assène que « la majorité des faits, grâce à Dieu, sont prescrits » (!), la contraction vers le bas de son muscle « petit zygomatique » imprime à sa bouche l’ image de l’ amertume, expression d’ une souffrance en totale contradiction avec le discours qui se veut rassurant et justificatif.
C’ est donc à l’ aune de sa gestuelle que devrait être apprécié le langage d’ un orateur, en particulier celui des femmes et hommes politiques de tout bord. Dans le théâtre de la vie, une part de comédien habite tout personnage, avec un degré variable de talent, de conscience et de vérité. Le grand Louis Jouvet (1887-1951) prévient ses élèves : « Tout comédien est un menteur qui se ment à lui-même et qui ment aux autres » (6).
Comme la parole, l’ écriture n’ échappe pas au risque de l’ abondance et de la vacuité. « Les oies font assurément moins de sottises qu’ on en écrit avec leurs plumes » (Talleyrand). Sa singularité est cependant de réunir à elle seule les communications verbale et non verbale. En effet, on peut la considérer comme verbale dans le sens où les mots traduisent la pensée du scripteur et non verbale car ce dernier n’ est pas conscient de ce que révèle son geste graphique. Les écritures de la figure 3, d’ hommes septuagénaires, réalisent deux portraits bien différents qui, à l’ instar d’ une mimique, vont susciter une impression avant même la lecture de leur contenu. « La graphologie relève en partie du non-verbal. Elle est l’ étude d’ un geste fossile, donc sauvé de l’ éphémère, matérialisée dans un trait, sur un support papier, cadre spatial de référence, espace de projection » (7).

La communication non verbale s’ introduit également dans la pratique médicale.

En effet, à l’ anamnèse, qui ressortit à l’ ordre du langage, succède l’ examen physique en quatre étapes bien connues : inspection, palpation, percussion, auscultation. Or la première est du domaine de la communication non verbale puisque le praticien observe ce que lui livre le patient : sa constitution, sa physionomie, la position de ses mains, bras et jambes, immobiles ou en mouvement, la couleur de sa peau et toute anomalie visible résultant d’ une pathologie donnée.
Mais l’ auscultation cardiaque (chère à l’ auteur de ces lignes) ne relève-t-elle pas aussi de la communication non verbale ? Par exemple, un galop protodiastolique (B3 pathologique) identifie une dysfonction ventriculaire gauche, un galop présystolique (B4), dû à une augmentation de la force de contraction de l’ oreillette gauche, dévoile une hypertrophie ventriculaire gauche secondaire à une hypertension artérielle tandis qu’ un souffle diastolique qualifie l’ insuffisance aortique. « Si le cœur est une pompe et non pas une boîte à musique, c’ est quand même par les bruits et les souffles qu’ il génère que sont identifiés son fonctionnement normal ou ses souffrances » (8).
La communication globale comprend donc non seulement les paroles mais encore le comportement. Cette inéluctable dualité permet à l’ observateur averti de mesurer la cohérence du verbe et du geste et donc l’ authenticité de la personne. Le détrônement du téléphone classique par skype et le smartphone permet à la communication non verbale de s’ établir même en l’ absence physique des interlocuteurs, la rendant ainsi ubiquitaire.

Pr Jean Jacques Perrenoud

Cardiologue FMH
Chemin Thury 12
1206 Genève

jean-jacques.perrenoud@unige.ch

1. Marmion JF. Avertissement. In Psychologie de la connerie. Editions Sciences humaines, Auxerre, 2018.
2. Lacan J. Le Séminaire, Livre 20. Editions du Seuil, Paris, 1975.
3. Brulard M. Du Corps à l’ esprit. Caractérologie appliquée et comportementalisme. A paraître.
4. Brulard M. Le président Macron, un stratège de l’ émotion. L’ Extension, Genève, 12. 2018.
5. Simecek F. Masque et visage. Editions nouvelles, Paris, 1947.
6. Jouvet L. In Louis Jouvet, notes de cours. Moch-Bickert E. Edition Librairie théâtrale, Paris, 1989.
7. De Grave M. Les bases scientifiques de la graphologie. Odiled.com/basescientifique.html.
8. Perrenoud JJ. Cardiogériatrie clinique. Editions Médecine et Hygiène, Genève, 2010.

26. Juni 201913. August 2019

ALESIA – Alectinib vs. Critozinib bei NSCLC

Zhou C et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase positive non-small cell lung cancer (ALESIA): a randomized phase 3 study. Lancet Respir Med 2019; 7: 437-446

Hida T et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 29-39

Uderzo A, Goscinny R.: Une aventure d’Astérix. «Le bouclier Arverne». Dargaud Editeur 1995.

Zusammenfassung: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit somatischen Mutationen im ALK-Gen wird erfolgreich mit Crizotinib behandelt, einem spezifischen ALK-Inhibitor. Ein ALK-Tyrosin-Kinase-Inhibitor der nächsten Generation, Alectinib, zeitigte bei ALK-positivem NSCLC in einer Phase 3 Studie als Erstlinientherapie Vorteile gegenüber Crizotinib (ALEX-Studie; NEJM 2017). Das Medikament wurde dank der ALEX-Studie in den USA und in Europa für diese Indikation registriert. Die Patienten, die in die ALEX-Studie rekrutiert wurden, stammten aus allen 5 Kontinenten. Japaner waren (offenbar wegen Toxizitätsbedenken) mit einer niedrigeren Alectinib-Dosis behandelt worden (2 x 300 mg täglich; Hida et al. 2017) als standfeste Texaner, Schweizer oder Latinos (2 x 600 mg täglich). Grund dafür war, dass in Japan Natrium-Lauryl-Sulfat (eine galenische Komponente in den Alectinib Kapseln) nur in einer beschränkten Menge eingenommen werden darf, während der Rest der Welt keine derartige Einschränkung kennt. Die vorliegende Studie, die (weshalb?) gar keine Zentren in Japan einschloss, bestätigt, dass Alectinib in einer täglichen Dosis von 2 x 600 mg auch bei asiatischen Patienten besser wirkt als Crizotinib und (besser) verträglich ist.

Harter P et al. A randomised trial of lymphadenectomy in patients with advanced ovarian neoplasms. N Engl J Med 2019; 380: 822-832.

Lymphadenektomie beim Ovarialkarzinom – Einfluss auf PFS und OS

Zusammenfassung: anlässlich der chirurgischen Resektion eines Primärtumors wird routinemässig oft eine regionäre Lymphadenektomie vorgenommen, so beim Mammakarzinom, beim Melanom, beim Ovarialkarzinom und bei anderen Neoplasien. Unbestreitbar ergibt dieser bisweilen langwierige und manchmal komplikationsträchtige Zusatzeingriff postoperativ ein genaueres Tumorstadium dank der histologischen Aufarbeitung der Lymphknoten. Ob jedoch eine Lymphadenektomie per se einen therapeutischen Wert hat, ist in vielen Fällen, so auch beim Ovarialkarzinom, unklar. Nun legt eine deutsche klinische Studiengruppe eine randomisierte Studie zu dieser Frage vor bei Frauen mit Stadium IIB-IV Ovarialkarzinom. War die makroskopisch radikale Resektion aller Tumorherde erfolgt, und schien der Nodalstatus intraoperativ makroskopisch negativ, so legte man intraoperativ per Randomisation fest, ob die regionären Lymphknoten entfernt werden sollten oder nicht. Die Studie war im «superiority design» geplant – die Lymphadenektomie hätte zu einem höheren 3-Jahres-Überleben (HR 0.7) führen sollen. Der Eingriff hatte keinen Einfluss auf progressionsfreies und Gesamtüberleben (HR 1.06), führte aber zu mehr Komplikationen.

Und schliesslich ein Short Message Service (SMS) an die Leser fürs Notizbuch in der onkologischen Poliklinik:

Khorana AA et al.: Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer. N Engl J Med 2019; 380: 720.

Khorana AA et al: Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008; 111: 4902.

Thromboprophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten mit hohem Risiko?

Zusammenfassung: Krebspatienten weisen ein erhöhtes Thromboembolie-Risiko auf, teils wegen tumorbedingter Thrombophilie, teils wegen der Therapie. Die meisten Daten zur Frage des Nutzens einer prophylaktischen Antikoagulation liegen für stationäre Behandlung vor, unter anderem bei der postoperativen Betreuung bettlägeriger Tumorpatienten.
Auch ambulante Patienten mit diversen Tumoren mögen ein erhöhtes Thrombo-Embolie-Risiko haben; eine flächendeckende primäre prophylaktische Antikoagulation hat sich bisher nicht eingebürgert. Die sog. CASSINI-Studie ist demnach von praktischem Interesse, indem sie in einer ambulanten Hochrisiko-Population von Tumorpatienten ohne Nachweis einer erfolgten Thromboembolie den Nutzen einer prophylaktischen oralen Antikoagulation mit 10 mg Rivaroxaban täglich über 180 Tage im Vergleich zu einer Placebo-Kontrolle getestet hat. Der verwendete Khorana Risiko-Score für Thromboembolien bei Tumorpatienten ist wohl kaum allgemein gebräuchlich – er muss aus dem Supplement-Material und aus dem Referenzpapier ausgegraben werden. Da sich jedoch kein Vorteil zu Gunsten einer Antikoagulation für ambulante Patienten ergab, nicht einmal für die selektionierte Hochrisiko-Gruppe, ist die Kenntnis des Khorana-Score in der Praxis entbehrlich (Tab 1).

Prof. em. Dr. med. Martin Fey

Bern

martin.fey@insel.ch

Beratungsmandat bei Nestlé Health Sciences, Epalinges. Aktien bei Novartis Roche und Johnson&Johnson

26. Juni 201913. August 2019

Ibrutinib und Venetoclax zur First-Line Behandlung von CLL

Quelle: Jain N et al. Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med 2019;380:2095-103.

Ibrutinib, ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase, und Venetoclax, ein Inhibitor des B-Zell-Lymphom 2 Proteins, sind für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen.
Präklinische Untersuchungen haben eine potenziell synergistische Wirkung bei der Kombination beider Substanzen gezeigt.
In einer Investigator-initiierten Phase-2-Studie wurden bisher unbehandelte Hochrisikopatienten und ältere Patienten mit CLL mit einer Kombination von Ibrutinib und Venetoclax behandelt. Alle Patienten hatten mindestens eines der folgenden Merkmale: Chromosom 17p-Deletion, mutiertes TP53, Chromosom 11q Deletion, nicht mutiertes IGHV, oder ein Alter von 65 Jahren oder älter. Die Patienten erhielten eine Monotherapie mit Ibrutinib (420 mg einmal täglich) über 3 Zyklen, gefolgt von der Zugabe von Venetoclax (wöchentliche Dosiseskalation auf 400 mg einmal täglich). Die kombinierte Therapie wurde für 24 Zyklen durchgeführt.
Das Ansprechen wurde nach den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia 2008 beurteilt. Die minimale Resterkrankung wurde mittels Mehrfarben-Durchflusszytometrie im Knochenmark analyisert (Empfindlichkeit, 10-4).
Insgesamt wurden 80 Patienten behandelt. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Range, 26 bis 83). Insgesamt 30% der Patienten waren 70 Jahre alt oder älter. 92% der Patienten wiesen ein unmutiertes IGHV, eine TP53 Aberration oder eine Chromosom 11q Deletion auf. Mit der kombinierten Behandlung nahm der Anteil der Patienten, die eine komplette Remission erreichten (mit oder ohne normalem Blutbild) und eine Remission mit nicht nachweisbarer minimaler Restkrankheit über die Jahre zu.
Nach 12 Zyklen mit kombinierter Behandlung hatten 88% der Patienten eine komplette Remission oder eine komplette Remission mit inkompletter Regeneration des Blutbildes, und 61% hatten eine Remission mit nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung. Das Ansprechen wurde bei älteren Patienten und allen Hochrisiko-Subgruppen nachgewiesen. Drei Patienten wiesen im Labor ein Tumorlyse-Syndrom auf. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem Nebenwirkungsprofil von Ibrutinib und Venetoclax.
Die Kombination von Venetoclax und Ibrutinib war in dieser Studie ein wirksames orales Regime zur Behandlung von Hochrisikopatienten und älteren Patienten mit CLL.

Quelle: Noopur Raje et al. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2019;380:1726-37.

Anti-BCMA CAR T-Cell Therapie mit bb2121 bei rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass bb2121, eine chimäre (CAR) T-Zellenantigenrezeptor-Therapie, die das B-Zell-Matura-tionsantigen (BCMA) als Ziel hat, Potenzial für die Behandlung des Multiplen Myeloms hat.
In der vorliegenden Phase-1-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Plasmazellmyelom, wurde bb2121 als eine einmalige Infusion von 50×106, 150 × 106, 150 × 106, 450 × 106 verabreicht oder 800 × 106 CAR-positive (CAR + ) T-Zellen in der Dosiseskalationsphase und 150 × 106 bis 450 ×106 CAR+ T-Zellen in der Expansionsphase verabreicht. Die Patienten hatten mindestens drei frühere Therapielinien, einschliesslich eines Proteasom-Inhibitors und eines Immunmodulators erhalten oder waren gegenüber beiden Wirkstoffklassen refraktär. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit.
Es wird über die Ergebnisse der ersten 33 aufeinanderfolgenden Patienten, die eine bb2121-Infusion erhielten, berichtet. Der Daten-Stichtag lag 6,2 Monate nach dem letzten Infusionsdatum. Hämatologische Nebenwirkungen waren die häufigsten Grad 3 Ereignisse oder höher, einschliesslich Neutropenie (bei 85% der Patienten), Leukopenie (bei 58%), Anämie (bei 45%) und Thrombozytopenie (bei 45%). Insgesamt 25 Patienten (76%) hatten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, von Grad 1 oder 2 bei 23 Patienten (70%) und Grad 3 bei 2 Patienten (6%). Neurologische Nebenwirkungen traten bei 14 Patienten (42%) auf und waren bei 13 Patienten (39%) von Grad 1 oder 2. Ein Patient (3%) hatte eine reversible neurologisch toxische Nebenwirkung Grad 4. Die objektive Ansprechrate betrug 85%, darunter waren 15 Patienten (45%) mit einer kompletten Remission. Sechs der 15 Patienten, die eine komplette Remission erreichten, erlitten ein Rezidiv. Das medi-
ane progressionsfreie Überleben war 11,8 Monate (95% Konfidenzintervall, 6,2 bis 17,8). Alle 16 Patienten, die ein Ansprechen zeigten (partielle Remission oder besser) und die auf minimale Resterkrankung (MRD) untersucht werden konnten, hatten einen MRD-negativen Status (≤ 10-4 nukleierte Zellen). CAR-T-Zellenexpansion war mit Ansprechen verbunden, und CAR-T-Zellen persistierten bis zu einem Jahr nach der Infusion.
Zusammenfassend wird über das initiale Toxizitätsprofil einer BCMA-gerichteten zellulären Immuntherapie für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Plasmazellmyelom berichtet. Antitumoraktivität wurde dokumentiert.

Prof. Dr. med.Markus G. Manz

Zentrum für Hämatologie und Onkologie
UniversitätsSpital Zürich

PD Dr. med. Alexandre Theocharides

Zentrum für Hämatologie und Onkologie
UniversitätsSpital Zürich

Alexandre.Theocharides@usz.ch

26. Juni 201925. Juli 2019

Immun- und Radiotherapie beim Melanom

Jedes Jahr erkranken in der Schweiz rund 2700 Menschen an einem Melanom. Dies entspricht ungefähr 7% aller Krebserkrankungen und macht das Melanom zur fünfthäufigsten Krebsart. Die UV-Strahlung mit Ihrer DNA-schädigenden Wirkung gilt als eine der Hauptursachen für die Melanom-Entstehung und der optimale Sonnenschutz gilt als die wichtigste präventive Massnahme. Die Früherkennung ist wegen der Neigung zur Metastasierung ein wichtiges Instrument um die Prognose günstig zu beeinflussen. In den fortgeschrittenen Tumorstadien und bei nodalem Befall kommen neben der Chirurgie die Immuntherapie oder die Radiotherapie als weitere Massnahmen zur Verbesserung der Tumorkontrolle in Frage.

Chaque année, environ 2700 personnes en Suisse développent un mélanome. Cela correspond à environ 7 % de tous les cancers et fait du mélanome le cinquième type de cancer le plus fréquent. Le rayonnement UV avec son effet néfaste pour l’ADN est considéré comme l’ une des principales causes du mélanome et une protection solaire optimale est considérée comme la mesure préventive la plus importante. En raison de sa tendance aux métastases, la détection précoce est un instrument important pour influencer positivement le pronostic. Aux stades avancés de la tumeur et en cas d’infestation nodale, l’ immunothérapie ou la radiothérapie peuvent être considérées comme des mesures supplémentaires pour améliorer le contrôle de la tumeur en plus de la chirurgie.

The melanoma is completely excised whenever possible, with the extent of the operation on breslow tumor thickness (in millimeters), mitotic rate, and possible ulceration. Surgical repair should be done within two weeks of the suspected diagnosis. A previous trial biopsy performed without deteriorating the prognosis compared to primary total excision. The melanoma in situ is located at a safety distance of 0.5 cm. If the invasion depth of Breslow is <1 mm, the recommended safety distance is 1 cm, for Breslow ≥ 1 mm or> 0.8 mm with ulceration, the safety margins are 1 cm (<2 mm) and 2 cm (> 2 mm) Sentinel lymph node biopsy (SLNB) comes from an invasion depth after Breslow ≥ 1 mm or> 0.8 mm with ulceration into consideration and should be performed at a center with experience. If there is an invasion depth of Breslow> 4 mm or status after lymph node metastases, a staging examination should be performed before the SLNB using PET-CT or whole-body CT. If not distant metastases are present, the excision with 2 cm distance and the SLNB is recommended. If distant metastases are present, it is advisable to evaluate the patients for systemic therapy (immunotherapy) (1). If not distant metastases are present, the excision with 2 cm distance and the SLNB is recommended. If distant metastases are present, it is advisable to evaluate the patients for systemic therapy (immunotherapy) (1).If not distant metastases are present, the excision with 2 cm distance and the SLNB is recommended. If distant metastases are present, it is advisable to evaluate the patients for systemic therapy (immunotherapy) (1).

The role of radiotherapy in the treatment of melanoma

Since the successful application of immunotherapy, the role of radiotherapy in melanoma has improved over the last few years to improve both local and regional tumor control. Despite the success of immunotherapy, radiotherapy in selected situations is justified in the multidisciplinary treatment of affected patients.
Als alleinige Therapie anstelle der Chirurgie kommt die Bestrahlung beim Lentigo-maligna-Melanom (LMM) in Frage. Die Patientengruppe mit LMM sind in der Regel in fortgeschrittenem Lebensalter und präsentieren sich nicht selten mit grossflächigem Befall im Gesichtsbereich. Die Radiotherapie führt in dieser Population bezogen auf das kosmetische und funktionelle Resultat oft zu besseren Ergebnissen als die primäre Exzision bei vergleichbarer lokaler Tumorkontrolle (2, 3). Das LMM wird je nach Grösse und Lokalisation mit einer hypofraktionierten Radiotherapie über wenige Wochen behandelt, was dem Patientenkomfort Rechnung trägt.
Eine spezielle Stellung nimmt das uveale Melanom ein. In enger Zusammenarbeit mit der Ophthalmologie erfolgt die primäre Radiotherapie mit Protonen an hierfür spezialisierten Zentren, was den organ-erhaltenden Ansatz erlaubt (4, 5).
Bei Patientinnen und Patienten, welche sich mit einem lymphogen metastasierendem Melanom präsentieren, wird die Radiotherapie als adjuvante Massnahme nach kompletter regionärer Lymphadenektomie zur Verbesserung der regionären Tumorkontrolle angewendet. Die randomisierte Phase 3 Studie der Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) untersuchte den Stellenwert der postoperativen moderat hypofraktionierten Radiotherapie (48 Gy in 20 Sitzungen) der betroffenen regionären Lymphknotenstationen und konnte zeigen, dass diejenigen Patientinnen und Patienten mit hohem Rezidivrisiko (Befall von mindestens 1 Lymphknoten parotideal, mindestens 2 Lymphknoten zervikal oder axillär und mindestens 3 Lymphknoten inguinal oder Grösse des Lymphknotens ≥ 3 cm zervikal und ≥ 4 cm axillär oder inguinal) von einer adjuvanten Radiotherapie profitierten. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 6 Jahren zeigten Patientinnen und Patienten in der Radiotherapiegruppe (n = 109) gegenüber der Beobachtungsgruppe (n = 108) signifikant weniger Erstrezidive in den regionären Lymphknoten als auch Rezidive im gesamten Beobachtungszeitraum (18% versus 33%). Bezogen auf die isolierten Rezidive in den regionären Lymphknotenstationen war der Unterschied mit 8.3% versus 23% noch deutlicher. Mit Blick auf die Fernmetastasierung, dem rezidivfreien Überleben oder Gesamtüberleben ergaben sich keine Unterschiede. Im Radiotherapiearm kam es zu häufigeren, jedoch geringgradig ausgeprägten subkutanen Fibrosierungen sowie Lymphödemen der unteren Extremitäten nach Therapie im Inguinalbereich (15% versus 7.7%) was die Lebensqualität beeinträchtigte (6-8). Aufgrund dieser Ergebnisse kann bei ausgewählten Patientinnen und Patienten mit lymphogen metastasierendem Melanom und einem hohen regionären Rezidivrisiko eine adjuvante Radiotherapie in Betracht gezogen werden, wenn auch der Preis eine höhere Morbidität darstellt (9) und die Studie in der Ära vor der zielgerichteten und immunologischen Therapie geplant und durchgeführt wurde.
Obwohl das Melanom als ein wenig radio-sensitiver Tumor gilt zeigt der Blick in die aktuelle Literatur, dass die Kombination der Radiotherapie mit der Immuntherapie synergistisch zu wirken scheint und neue Therapieansätze erlauben mit vielversprechenden Resultaten aus vorwiegend noch Phase 1 Studien (10). Die Kombination von Radiotherapie und dem CTLA-4 Inhibitor Ipilimumab führt beim fortgeschrittenen Melanom zu einem sogenannten apskopalen Effekt mit Verstärkung der anti-tumor Immunantwort und Regression von Metastasen auch ausserhalb des Radiotherapiefeldes und entfernt vom primären Tumorherd. Koller et al. zeigte in einer retrospektiv durchgeführten Analyse bei 101 Patienten, dass die Kombination Ipilimumab/Radiotherapie (n=70) sowohl das Gesamtüberleben (19 Monate versus 10 Monate) als auch das Progressions-freie Überleben (5 Monate versus 3 Monate) günstig beeinflusste ohne Erhöhung der Toxizität (11). Dieser synergistische Effekt wird noch verstärkt mit der Anwendung neuer Radiotherapietechniken wie der stereotaktischen ablativen Radiotherapie mit hohen Einzeldosen pro Fraktion, was zu vermehrten letalen DNA-Strangbrüchen in der Tumorzelle mit Zelltod sowie Schädigung der Tumorgefässversorgung führt. Dies wiederum verstärkt die Immunantwort aufgrund der erhöhten Freisetzung von Tumor-Antigenen (Cancer-Immune Cycle (12)) und macht die Kombination der Radiotherapie mit der Immuntherapie sehr vielversprechend (13, 14). Bevor die Kombinationstherapien mit Radiotherapie und Immuntherapie im klinischen Alltag zur Anwendung kommen, müssen die Resultate der laufenden klinischen Studien abgewartet werden und Patientinnen und Patienten sollten zur Zeit nur innerhalb von Protokollen behandelt werden, um die Sicherheit der Kombinationsbehandlungen zu überprüfen und mehr über die möglichen Nebenwirkungen zu erfahren, gerade auch bei Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen, wo eine rege Forschungsaktivität herrscht (15-17).
Eine weiterhin bedeutende Rolle hat die Radiotherapie in der Behandlung von symptomatischen Hirnmetastasen, welche beim Melanom gehäuft vorkommen(18). Hier sind vor allem die Fortschritte der stereotaktischen Radiotherapie, als Einzelfraktion (Radiochirurgie) oder über wenige Sitzungen, mit Verlassen der Ganzhirnbestrahlung zugunsten der verbesserten Lebensqualität der Betroffenen. Diese hochpräzise Radiotherapie hat die Behandlung von Hirnmetastasen revolutioniert hinsichtlich der verbesserten lokalen Tumorkontrolle als auch der besseren Verträglichkeit für die betroffenen Patientinnen und Patienten gegenüber der Ganzhirnbestrahlung (19-21).

Die Rolle der Immuntherapie in der Behandlung des Melanoms bei ZNS Metastasen

(Literatur beim Verfasser)
Der Fokus wird auf die Rolle der Immuntherapie bei Hirnmetastasen gelegt. Das Hirn ist natürlicherweise von der Blut Hirnschranke geschützt. Nach einer Metastasierung ist diese Blut Hirnschranke gestört. Derweil in der Ära der Chemotherapie beim Melanom die alleinige Radiotherapie die Standard Behandlung darstellte hat sich im Zeitalter der Immun- und Molekulartherapien sehr vieles geändert. Leider war es auch bei der Entwicklung dieser Therapien so, dass Patienten nicht in grossen randomisierten Phase III Studien eingeschlossen wurden, sondern dass die Datenlage hauptsächlich auf Phase I und Phase II Studien beruht. Bei BRAF mutierten Patienten mit Hirnmetastasen konnten durch den Einsatz von BRAF und MEK Inhibitoren in Kombination oder auch Immuntherapie hervorragende Ansprechraten gezeigt werden, so dass diese Therapie als erste Wahl zu gelten hat, vor allem in der Patientengruppe mit asymptomatischen Metastasen, die im Zeitalter des ZNS MRI Screenings immer häufiger wird. Bei allen wild-type Patienten geht die Diskussion in Richtung Immuntherapie oder lokale Behandlungen wie Chirurgie und/oder Radiotherapie. Im Rahmen von nicht randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten welche von Seiten der Hirnmetastasen asymptomatisch waren und keine Steroide benötigten eine deutlich höhere Disease-control Rate hatten als Patienten mit Symptomen und Steroiden (24 vs 10%). Dennoch sind sowohl Überleben als auch Ansprechrate mit Ipilimumab (5 respektive 10%) allein gering. In einer 3 Arm Studie, bei welcher Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen randomisiert wurden in eine Behandlung mit Nivolumab allein versus die Kombination mit Ipilimumab plus Nivolumab zeigten sich bei der Kombination deutlich höhere Response Raten (20 vs 46%). Im dritten Arm wurden Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen und Steroiden mit Nivolumab behandelt, dabei zeigte sich nur in 1/16 Patienten ein partielles Ansprechen.
Die Resultate zur Kombination bestätigten sich eindrücklich in einer jüngst im NEJM publizierten Studie mit 101 Patienten. Die Response Rate war 54%, 26% der Patienten erreichten eine komplette Remission. 64% der Patienten waren nach 6 Monaten progressionsfrei. Aufgrund dieser Daten ist bei Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen die Systemtherapie gegenüber der Radiotherapie zu bevorzugen und eine Radiotherapie erst in der Rezidiv Situation oder bei neuen Symptomen in Erwägung zu ziehen.
Direkte Vergleichs-Studien zu BRAF und MEK Inhibition bei Hirnmetastasen gibt es nicht. Es konnte einzig gezeigt werden (COMBI MB) dass Dabrafenib und Trametinib bei Hirnmetastasen ähnlich gute Response Raten wie bei systemischen Metastasen zeigten (58%), derweil aber das PFS bei Hirnmetastasen deutlich kürzer war als bei systemischen Metastasen (5.6 respektive 10.2 Monate).
Die Kombination von Radiotherapie und Immuntherapie (Ipilimumab) zeigte in retrospektiven Untersuchungen keine erhöhte Toxizität. Zwei Arbeiten zeigten eine Verbesserung des Gesamtüberlebens, eine dritte Arbeit bestätigte dies nicht. Allen drei Arbeiten ist zu eigen, dass es kleine Fallserien waren.
Die Kombination mit BRAF Inhibitoren und Radiotherapie waren von zusätzlichen Toxizitäten begleitet. Vor allem bei Ganzhirnbestrahlungen zeigte sich eine Hauttoxizität, bei stereotaktischer Radiotherapie eine erhöhte Rate von Radionekrosen (22 vs 11%). Somit ist eine Kombinationstherapie prinzipiell möglich, eine sequentielle Therapie sollte aber bevorzugt werden.
Bei Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen ist nach wie vor die lokale Therapie (Chirurgie respektive Radiotherapie) zu bevorzugen. Bei asymptomatischen Patienten sollte bei nicht vorbehandelten Patienten zuerst eine Systemtherapie erfolgen insbesondere dann, wenn extrazerebral eine relevante Tumormasse zu verzeichnen ist. Ob bei BRAF mutierten Patienten eine Immun- oder Target Therapie zu bevorzugen ist bleibt aktuell noch unklar. Bei BRAF wild-type sollte möglichst eine Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab angestrebt werden, falls dies nicht möglich scheint eine Behandlung mit Nivolumab oder Pembrolizumab, da die PD1 AK deutlich effektiver zu sein scheinen als Ipilimumab alleine.

Prof. Dr. med. Roger von Moos

Direktor Tumor- und Forschungszentrum
Kantonsspital Graubünden
7000 Chur

tumorzentrum@ksgr.ch

Prof. Dr. med. Daniel R. Zwahlen

Klinik für Radio-Onkologie
Kantonsspital Winterthur
Brauerstrasse 15
8401 Winterthur

daniel.zwahlen@ksw.ch

Die Autoren haben keinen Interessenskonflikt im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

Als alleinige Therapie anstelle der Chirurgie kommt die Bestrahlung beim Lentigo-maligna-Melanom (LMM) in Frage.
Bei ausgewählten Patientinnen und Patienten, welche sich mit einem lymphogen metastasierendem Melanom präsentieren, wird die Radiotherapie als adjuvante Massnahme nach kompletter regionärer Lymphadenektomie zur Verbesserung der regionären Tumorkontrolle angewendet.
Die Systemtherapien mit TKI oder Immuntherapie stellen den Standard des metastasierten Melanoms dar. Bei ungenügender lokaler Tumorkontrolle durch die Systemtherapie kommt die Radiotherapie zum Tragen.
Der apskopale Effekt durch die Radiotherapie zur Verstärkung der Immunotherapie ist zum aktuellen Zeitpunkt in seiner klinischen
Relevanz noch unklar.
Bei asymptomatischen Hirnmetastasen sollte initial eine Systemtherapie erwogen werden. Je nach Mutationsstatus kann dies eine Immun- oder TKI Therapie sein.
Bei symptomatischen Hirnmetastasen insbesondere, wenn Steroide wegen des Hirnödems notwendig sind sollten primär lokale Therapien wie Operation und/oder Radiotherapie erwogen werden. Dabei nimmt die stereotaktische RT einen immer grösseren Raum gegenüber der Ganzhirnbestrahlung ein und sollte wenn immer möglich bevorzugt werden.
Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Melanom sollen am Tumorboard besprochen werden. Dies garantiert eine optimierte Therapieempfehlung und die Möglichkeit der Studienteilnahme.

Messages à retenir

Le traitement du mélanome de maligna de lentigo par radiothérapie peut être considéré comme la seule thérapie au lieu de la chirurgie.
Chez certains patients présentant un mélanome métastatique lymphogène, la radiothérapie est utilisée comme mesure adjuvante après une lymphadénectomie régionale complète pour améliorer le contrôle
régional des tumeurs.
Les thérapies systémiques avec inhibiteur de tyrosine kinase ou immunothérapie représentent le standard du mélanome métastatique. En cas de contrôle local insuffisant de la tumeur par la thérapie systémique, la radiothérapie est utilisée.
L’ effet apscopal de la radiothérapie pour améliorer l’ immunothérapie n’est actuellement pas clair dans sa pertinence clinique.
Dans les métastases cérébrales asymptomatiques, il faut d’ abord
envisager une thérapie systémique. Selon le statut mutationnel, il peut s’agir d’un traitement immunitaire ou d’ un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase.
Dans les métastases cérébrales symptomatiques, surtout lorsque des stéroïdes sont nécessaires en raison d’ un œdème cérébral, il faut
envisager principalement des traitements locaux comme la chirurgie
et/ou la radiothérapie. La tomodensitométrie stéréotaxique devient de plus en plus importante par rapport au rayonnement du cerveau entier et devrait être préférée dans la mesure du possible.

1. Dummer, R., et al., The updated Swiss guidelines 2016 for the treatment and follow-up of cutaneous melanoma. Swiss Med Wkly, 2016. 146: p. w14279.
2. Barker, C.A. and N.Y. Lee, Radiation therapy for cutaneous melanoma. Dermatol Clin, 2012. 30(3): p. 525-33.
3. Farshad, A., et al., A retrospective study of 150 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of radiotherapy using Grenz or soft X-rays. Br J Dermatol, 2002. 146(6): p. 1042-6.
4. Hrbacek, J., et al., Practice Patterns Analysis of Ocular Proton Therapy Centers: The International OPTIC Survey. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016. 95(1): p. 336-43.
5. Krantz, B.A., et al., Uveal melanoma: epidemiology, etiology, and treatment of primary disease. Clin Ophthalmol, 2017. 11: p. 279-289.
6. Burmeister, B.H., et al., Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. Lancet Oncol, 2012. 13(6): p. 589-97.
7. Gutzmer, R. and H. Christiansen, [Reduction of relapse in the radiation area by adjuvant lymph-node field radiotherapy in metastatic malignant melanoma patients at high risk of recurrence]. Strahlenther Onkol, 2016. 192(3): p. 190-2.
8. Henderson, M.A., et al., Adjuvant lymph-node field radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2015. 16(9): p. 1049-1060.
9. Brady, M.S., Adjuvant radiation for patients with melanoma. Lancet Oncol, 2015. 16(9): p. 1003-1004.
10. Tang, C., et al., Ipilimumab with Stereotactic Ablative Radiation Therapy: Phase I Results and Immunologic Correlates from Peripheral T Cells. Clin Cancer Res, 2017. 23(6): p. 1388-1396.
11. Koller, K.M., et al., Improved survival and complete response rates in patients with advanced melanoma treated with concurrent ipilimumab and radiotherapy versus ipilimumab alone. Cancer Biol Ther, 2017. 18(1): p. 36-42.
12. Chen, D.S. and I. Mellman, Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity, 2013. 39(1): p. 1-10.
13. Espenel, S., et al., Melanoma: Last call for radiotherapy. Crit Rev Oncol Hematol, 2017. 110: p. 13-19.
14. Youland, R.S., et al., Role of radiotherapy in extracranial metastatic malignant melanoma in the modern era. Clin Transl Radiat Oncol, 2017. 6: p. 25-30.
15. Kroeze, S.G., et al., Toxicity of concurrent stereotactic radiotherapy and targeted therapy or immunotherapy: A systematic review. Cancer Treat Rev, 2017. 53: p. 25-37.
16. Nguyen, S.M., et al., Stereotactic Radiosurgery and Ipilimumab Versus Stereotactic Radiosurgery Alone in Melanoma Brain Metastases. Cureus, 2017. 9(7): p. e1511.
17. Stokes, W.A., et al., Impact of immunotherapy among patients with melanoma brain metastases managed with radiotherapy. J Neuroimmunol, 2017. 313: p. 118-122.
18. Kruser, TJ, et al., Omitting radiosurgery in melanoma brain metastases: a drastic and dangerous de-escalation. Lancet Oncol, 2018. 19 (8): p. E366.
19. Aoyama, H., et al., Stereotactic Radiosurgery With or Without Whole-Brain Radiotherapy for Brain Metastases: Secondary Analysis of the JROSG 99-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2015. 1 (4): p. 457-64.
Brown, PD, et al., Effect of Radiosurgery Alone Vs. Radiosurgery Using Whole Brain Radiation Therapy on Cognitive Function in Patients With 1 to 3 Brain Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2016. 316 (4): p. 401-409.
21. Yamamoto, M., et al., Stereotactic radiosurgery for patients with brain metastases – authors‘ reply. Lancet Oncol, 2014. 15 (7): p. E248.

26. Juni 201925. Juli 2019

Tumormutationsprofilierung

Moderne Sequenziertechnologien (Next Generation Sequencing, NGS) ermöglichen eine umfassende genetische Analyse von Tumorzellen (Tumormutationsprofilierung). Veränderungen im Tumorzellgenom werden als Biomarker in der Präzisionsonkologie verwendet. Der nachfolgende Beitrag beschreibt Anwendungen der Tumormutationsprofilierung in der klinischen Diagnostik von onkologischen Erkrankungen.

Les technologies modernes de séquençage (Next Generation Sequencing, NGS) permettent une analyse génétique complète des cellules tumorales (profil de mutation tumorale). Les modifications du génome des cellules tumorales sont utilisées comme biomarqueurs en oncologie de précision. L’article suivant décrit les applications du profilage des mutations tumorales dans le diagnostic clinique des maladies oncologiques.

The tumor mutation profile is the totality of aberrations in the genome of a tumor. Recently, the pan-cancer atlas was published, which describes a comprehensive characterization of 33 tumor entities at the DNA and RNA levels (1). Acquired somatic mutations are key mechanisms in the development of solid tumors and haemato-oncological diseases (2). In addition to simple sequence variants, structural and numerical gene changes are differentiated.
In clinical tumor diagnostics, the focus is on the analysis of tumor-associated genes in which mutations with diagnostic, prognostic and / or predictive significance can occur (3).

Methodological aspects

For mutational profiling of tumors, high-throughput sequencing (NGS) is used, which allows parallel analysis of numerous target regions at the DNA and RNA levels (Figure 1) (4). In clinical applications, especially panels of up to several hundred tumor-associated genes are being analyzed. Mutation detection is performed by comparing the sequencing results with the corresponding sections of a human reference genome (hg19, GRCh38). For the description of sequence variants, a standardized nomenclature of HGVS is available (5). By means of suitable bioinformatics instruments NGS can also be used to detect numerical and structural changes.
Mutational profiling can be performed on paraffin-embedded tissue samples, cytological specimens, bone marrow aspirates, and tumor cells in blood samples (especially leukemias / lymphomas). Before DNA / RNA extraction, sufficient tumor cell content of the sample material must be ensured or a targeted tumor cell enrichment performed.

Assessment of the clinical relevance of a mutation

Die Pathogenität einer somatischen Mutation kann analog zu Keimbahnveränderungen klassifiziert werden (6). Bedeutsamer ist die Beurteilung der Actionability einer Mutation. Eine Mutation wird als actionable bezeichnet, falls sie ein Ansprechen oder eine Resistenz auf eine zugelassene oder experimentelle Therapie voraussagt bzw. als diagnostischer und/oder prognostischer Marker verwendet werden kann (Tab. 1) (7). Informationen zur Actionability einer Mutation finden sich in öffentlich zugänglichen Online Datenbanken (MyCancerGenome.org, PersonalizedCancerTherapy.org, Oncokb.org) (8). Kürzlich wurde im Rahmen eines AMP/ASCO/CAP Konsensus eine Evidenz-basierte Kategorisierung von somatischen Varianten/Mutationen in Hinblick auf ihre diagnostische, prognostische und/oder therapeutische Bedeutung vorgeschlagen (Tab. 2) (9).

Tumorklassifikation und Risikostratifizierung

Aktuelle Klassifikationssysteme verwenden vor allem phänotypische Merkmale zur Tumoreinteilung. Bei der Definition und Namensgebung von Tumorentitäten werden jedoch zunehmend auch genotypische Merkmale der Tumorzellen berücksichtigt. Beispiele finden sich in den aktuellen WHO Klassifikationen der ZNS Tumore, Leukämien/Lymphome und Weichgewebstumore. Die Mutationsprofilierung bietet sich an, wenn ein Tumor gleichzeitig auf Veränderungen in mehreren Genen untersucht werden muss, um eine abschliessende diagnostische und/oder prognostische Einordnung zur erreichen.

Identifikation von Patienten für etablierte zielgerichtete Therapien

Bei Tumortypen, bei denen mehrere klinisch relevante Mutationen vorliegen können, werden durch eine parallele Testung auf verschiedene genomische Aberrationen Effizienzgewinne und eine kürzere Bearbeitungszeit im Vergleich zu einer sequenziellen Einzelgentestung erzielt. So lassen sich histologisch gleichartige nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) durch den Nachweis von charakteristischen Treibermutationen in molekulare Subtypen unterteilen, für die spezifische zielgerichtete Therapien verfügbar sind (10, 11). Durch eine Mutationsprofilierung können neben Veränderungen in den EGFR und ALK Genen auch seltene Treibermutationen (BRAF, HER2, MET, RET, NTRK1/2/3) detektiert werden.

Identifikation von Patienten für experimentelle Therapien

Bei onkologischen Therapiestudien mit «Baske» oder «Umbrella» Design erfolgt die Stratifizierung in die verschiedenen experimentellen Behandlungsarme anhand genotypischer Tumormerkmale (12). Das Mutationsscreening mittels zielgerichteter NGS ist ein effizientes Verfahren, Patienten für einen Studieneinschluss zu identifizieren. Die Machbarkeit und der klinische Nutzen einer systematischen Anwendung wird gegenwärtig in mehreren prospektiven Studien (MOSCATO-01, NCI-MPACT, NCI-MATCH, ProfiLER, TAPUR, etc.) unter Verwendung von klinisch relevanten Endpunkten wie Ansprechrate und Überlebenszeit untersucht (Tab. 3).

Identifikation von Patienten für eine Therapie mit Immuncheckpunkt-Inhibitoren

Während bei zielgerichteten Therapien der Nachweis bestimmter Mutationen von Bedeutung ist, so scheint bei Immuncheckpunkt-Inhibitoren die sogenannte Mutationslast eines Tumors (TML) mit dem Therapieansprechen assoziiert zu sein (13). Während die TML initial mittels Gesamt-Exom-Sequenzierung (WES) untersucht wurde, deuten aktuelle Studienergebnisse bei NSCLC darauf hin, dass die TML auch durch Sequenzierung eines kleineren genomischen Fussabdrucks (mindestens 1 Megabase) ermittelt werden kann (14, 15).

Erbliche Tumorprädisposition

Die Tumormutationsprofilierung zielt auf die Identifikation von somatischen Genaberrationen. Ohne vergleichende Untersuchung von Nichttumorgewebe (oder Blutzellen) des gleichen Individuums kann jedoch bei positivem Mutationsnachweis nicht sicher zwischen einer bei der Tumorentstehung erworbenen Mutation und einer Keimbahnmutation unterschieden werden. Hinweise auf das Vorliegen einer Keimbahnmutation ergeben sich aus der Allelfrequenz einer Variante unter Berücksichtigung des Tumorzellgehalts des Probenmaterials. Klinisch relevant sind vor allem Mutationen in den Genen, die mit einer erblichen Tumorprädisposition assoziiert sind (16).

Regulatorische Aspekte

Somatische Mutationsanalysen fallen zukünftig in den Geltungsbereich des revidierten Gesetzes über genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG). Daraus ergeben sich neue regulatorischen Anforderungen auch für die molekulare Tumordiagnostik (Patientenaufklärung/-einwilligung, Vermeidung von Überschussinformation, Informationspflicht bei inzidentellen Ergebnissen, etc.).

Herausforderungen

Die Tumormutationsprofilierung mittels NGS ist mit grossen infrastrukturellen, personellen und organisatorischen Anforderungen verbunden, um kurze Bearbeitungszeiten und eine gleichbleibend hochstehende Ergebnisqualität zu erreichen. Besondere Herausforderungen ergeben sich bezüglich der bioinformatischen Datenanalyse und der Datenspeicherung.
Die Beurteilung der Actionability von Tumorzellmutationen bleibt trotz der Verfügbarkeit von öffentlich zugänglichen Datenbanken und Online-Werkzeugen schwierig. Der Inhalt von Datenbanken entspricht bestenfalls dem Wissensstand zum Zeitpunkt der Abfrage. Mit der Anzahl der untersuchten Genregionen nimmt auch die Zahl der Sequenzvarianten zu, deren funktionelle Signifikanz unbekannt ist (VUS) und deren klinische Validierung als diagnostischer, prognostischer oder prädiktiver Biomarker bislang fehlt.

Schlussfolgerungen und Ausblick

Die Mutationsprofilierung hat sich als nützliches Werkzeug der molekularen Tumordiagnostik etabliert. Hauptanwendung ist die Analyse von Biomarkern für die Diagnostik (Klassifikation), Prognoseabschätzung und Vorhersage eines Therapieansprechens bei onkologischen Erkrankungen. In der Schweiz wird die Tumormutationsprofilierung von mehreren Pathologie-Instituten angeboten. Die angebotenen Genpanel unterscheiden sich hinsichtlich Grösse und Zusammensetzung.
Trotz aller Fortschritte bei der Standardisierung (Nomenklatur, Berichtswesen, etc.) bleibt die direkte interdisziplinäre Interaktion zwischen diagnostisch und therapeutisch ausgerichteten Fachspezialisten unabdingbar, um die klinische Signifikanz molekularer Testergebnisse im Kontext einer individuellen Patientensituation zu bewerten und Therapieempfehlungen im Einzelfall zu entwickeln. Mögliche zukünftige Entwicklungen sind die Mutationsprofilierung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) und die Einführung der Gesamt-Exom-Sequenzierung (WES) in die klinische Tumordiagnostik.

Prof. Dr. med. Wolfram Jochum

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

wolfram.jochum@kssg.ch

Der Autor gibt an, dass für diese Publikation kein Interessenskonflikt vorliegt.

Das Mutationsprofil eines Tumors beschreibt die Gesamtheit der genetischen Veränderungen in den Tumorzellen.
Zum Nachweis von Mutationen in tumorassoziierten Genen wird im klinischen Kontext vor allem die zielgerichtete Hochdurchsatz-Sequenzierung (NGS) eingesetzt.
Hauptanwendungen der Tumormutationsprofilierung sind die Tumorklassifikation, die Risikostratifizierung/Prognoseabschätzung und die Vorhersage eines Ansprechens auf zielgerichtete Therapien und Immuncheckpunkt-Inhibition.

Messages à retenir

Le profil de mutation d’une tumeur décrit tous les changements génétiques dans les cellules tumorales.
Dans le contexte clinique, le séquençage ciblé à haut débit (NGS) est principalement utilisé pour détecter les mutations des gènes associés aux tumeurs.
Les principales applications du profilage des mutations tumorales sont la classification des tumeurs, la stratification des risques/estimation des prévisions et la prédiction de la réponse aux traitements ciblés et l’immunochimie.

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