Ungefähr ein Fünftel der in der allgemein-internistischen Sprechstunde geäusserten Beschwerden betreffen den Bewegungsapparat. Neben medikamentösen haben auch physikalische Therapiemassnahmen einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung muskulo-skelettaler Beschwerden. In diesem Artikel wird der Stellenwert von passiven und aktiven physikalischen Therapiemassnahmen für in der Grundversorgung häufig gesehene akute und chronische rheumatische Erkrankungen vorgestellt.

Written testimonies on medical and thus also physical therapy measures in the broadest sense go back to ancient times, as ancient Egyptian (1), ancient Greek (2) and Roman (3) texts attest. At the latest in the Roman Empire developed a significant bathing and spa culture, many of which bear witness to archaeological remains. In addition, Galen (3) may have been the first to write down an early form of electrotherapy: the application of electric shock to the head for the treatment of headaches. In the Middle Ages, important medical findings from the Middle East and Islamic cultural areas (4, 5) were added. At the beginning of modern times with the outbreak of several epidemics disappeared the bathing culture. Among other things, public baths were suspected to be complicit in the epidemics – but more likely to have spread to the spread of syphilis (5). It was not until the end of the 19th century that bathing and spa services experienced a renaissance that was temporarily interrupted by the two world wars. The emerging electrification of everyday life led to further electrical therapy devices (6). From the middle of the last century onwards, interesting, traditional therapeutic concepts such as Tai Chi, Qi Gong or massage techniques such as Tuina and Shiatsu (7) were increasingly adopted from Asia. Many therapeutic measures are based on traditional knowledge and were therefore not evidence-based for a long time. Only in the last few decades has the effort been made to find a thorough workup with an increasing number of scientific studies on physical therapies.

Physikalische Therapiemassnahmen

Physikalische Therapiemassnahmen (8) können in aktive und passive Massnahmen unterteilt werden. Seit der Antike wurden fast ausschliesslich passive Massnahmen durchgeführt: Der Kranke liess sich behandeln. Erst in den letzten Jahrzehnten kamen vermehrt aktive Therapiemodalitäten dazu: Nun ist das aktive Mitmachen des Patienten gefordert, auch wenn es nicht immer leicht fällt, dieses einzufordern.
Bei Problemen des Bewegungsapparates empfiehlt es sich weiter, zwischen akuter und chronischer/stabiler Phase zu unterscheiden, da sich die optimalen Therapiemassnahmen in den einzelnen Phasen teils deutlich unterscheiden.
Zu den wichtigsten, im ambulanten Setting gebräuchlichen passiven Therapiemassnahmen gehören:
• Impulsstrom (transkutane elektrische Nervenstimulation/TENS). Bei der TENS werden rechteckförmige Stromimpulse verwendet, welche innerhalb des Stromfeldes eine analgetische Wirkung entfalten.
• Ultraschall führt über thermische Effekte zu einer Tiefenerwärmung mit nachfolgender Durchblutungsförderung und Regenerationsbeschleunigung in Weichteilen und Knochen, aber auch über nicht-thermische Effekte zu einer Elastizitätssteigerung von Kollagenfasern und einer Änderung der Zellmembranpermeabilität. Weiter ist ein direkt schmerzstillender Effekt über eine Veränderung der Reizschwelle sensibler Nervenfasern nachweisbar. Mit der Ultraschallsonde können auch NSAR-Gel einmassiert werden (Sonophorese), was das Eindringen des Medikamentes in tiefere Gewebeschichten erleichtert.
• Stretching, Massagen, Dry Needling. Diese Therapiemassnahmen eigenen sich vor allem zur Muskeldetonisierung und zur Durchblutungsförderung in den Weichteilen.
• Taping kann je nach Festigkeit und Aufkleberichtung des Tapes ein Gelenk stabilisieren, Muskeln und Sehnen entlasten oder über den taktilen Input über die Haut die Propriozeption verbessern.
• Kälteapplikationen (Kryotherapie) führen über eine Vasokonstriktion zu einem reduzierten Einstrom inflammatorischer Zellen in das betroffene Gewebe und damit zu einer Entzündungshemmung und Schmerzlinderung durch eine verminderte Ausschüttung von Entzündungsmediatoren (vor allem Prostaglandine und Histamin). Ein zusätzlich schmerzlindernder Effekt entsteht durch die Erhöhung der Reizschwelle sensibler Nerven.
• Wärmeapplikationen dienen zur Muskeldetonisierung, Durchblutungsförderung und Regenerationsbeschleunigung.
• Manuell-medizinische Techniken werden zur Weichteil-, Gelenk- und Wirbelsäulenmobilisation verwendet.

Bei aktiven Therapiemassnahmen steht der Muskelaufbau im Vordergrund zur Verbesserung der Gelenk- und Wirbelsäulenstabilisation sowie zur Schulung der Propriozeption, Koordination und des Gleichgewichts. Neben Übungen unter Zuhilfenahme des eigenen Körpergewichtes (z.B. Liegestützen, Thera-Band®) kann ein Kräftigungsprogramm auch im Wasser (z.B. AquaJogging) und an Geräten durchgeführt werden. Die Rheumaliga (9) bietet ein breites Kursprogramm an Gymnastik und Wassertherapien an, zu welchen die Patienten − teils auf ärztliche Verordnung hin − angemeldet werden können.

Ausgewählte Krankheitsbilder

Arthrose

Muskulär gut stabilisierte Gelenke altern langsamer, ein gutes Muskelkorsett entlastet die Gelenke. Hauptpfeiler der Arthrosetherapie ist das Stärken der jeweiligen muskulären Stabilisatoren zur Entlastung des Gelenkes sowie zur Verbesserung der Koordination und Propriozeption. In der akut schmerzhaften Phase empfehlen sich passive Massnahmen wie Sonophorese, TENS und Kälteapplikationen, weiter manuell-medizinische Techniken wie Mobilisation und Traktion.

Unspezifischer Rückenschmerz

Früher eine Domäne der passiven Therapiemassnahmen. Heute ist durch viele Studien belegt, dass nur aktive Therapien zu einer relevanten Besserung führen. Neben der reinen Kräftigung der Rumpf- und Beckenstabilisatoren muss auch die Koordination und Propriozeption verbessert werden.

Gicht, Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis

Bei den genannten entzündlichen Erkrankungen bieten sich im Schub vor allem passive Therapiemassnahmen zur Entzündungs- und Schmerzlinderung an. Im schmerzfreien Intervall sollen die Gelenkstabilisatoren auftrainiert werden.

Ankylosierende Spondylitis

Trotz ausgebauter medikamentöser Therapie mit NSAR und Biologika kann es auch heute noch zu Ankylosierungen vorwiegend des Achsenskelettes, seltener der peripheren Gelenke kommen. Viele Studien haben einen positiven Einfluss mobilisierender Gymnastik (Automobilisation) auf die Progredienz der Ankylosierung zeigen können. Wichtig ist das regelmässige, schlussendlich lebenslange Durchführen derselben. Hier bietet sich zudem eine regelmässige Wassergymnastik an, mit welcher auch gerade die Kraft- und Ausdauer verbessert werden können.

Fibromyalgie

Unabhängig davon, welche Pathologie schlussendlich zur Fibromyalgie führt, gibt es heute evidenzbasierte Therapieempfehlungen. In ein Therapieprogramm gehört unbedingt das Verbessern der aeroben Leistungsfähigkeit mittels dosiertem Ausdauer- und Krafttraining, auch wenn deren schmerzlindernder Effekt erst nach Monaten eintritt. In den letzten Jahren gut untersucht wurde der positive Einfluss von Tai Chi auf das Schmerzerleben. Weiter scheint der regelmässige Besuch von Kältekammern (Kryosauna) bei vielen Patienten die Schmerzschwelle zu erhöhen.

Adipositas

Auch aus rheumatologischer Sicht muss die Adipositas bekämpft werden. Bei Adipösen finden sich erhöhte Spiegel proinflammatorischer Substanzen wie TNFα und IL-6. Eine Gewichtsreduktion bei Adipositas vermindert nicht nur entzündliche Prozesse bei Arthrose, sondern führt auch zu einer geringeren Entzündungsaktivität unter anderem bei Psoriasisarthritis und ankylosierender Spondylitis. Was bietet sich hier mehr an als ein dosiertes Ausdauer- und Krafttraining.
Wer sich eine ironische Abrechnung mit Auswüchsen des Kurbetriebs zu Gemüte führen möchte, dem sei der Film von Regisseur Alan Parker «The Road to Wellville» nach einem Roman von T. C. Boyle empfohlen.

Stuhlinkontinenz ist definiert als unwillkürlicher Verlust von festem oder flüssigem Stuhl. Bei der Urge-Inkontinenz kommt es zu unkontrolliertem Verlust bei wahrgenommenem Stuhldrang. Demgegenüber steht die passive Inkontinenz, bei welcher es unbemerkt zu Stuhlverlust kommt. Der Artikel fasst die aktuellen Abklärungsschritte und Therapieoptionen zusammen.

Die genaue Prävalenz von Stuhlinkontinenz ist unbekannt. Eine Review aus 2015 zeigt eine mittlere Prävalenz von 7.7%, wobei je nach Definition von Inkontinenz und untersuchter Studienpopulation ein grosser Unterschied von 2.0 – 20.7% besteht (1). Ein Geschlechterunterschied scheint nicht zu bestehen.
Als Hauptrisikofaktoren für Stuhlinkontinenz gelten Diarrhoe, zunehmendes Alter, Diabetes mellitus und gleichzeitige Urininkontinenz. Tabelle 1 zeigt in der detaillierteren Übersicht mögliche Ursachen für Stuhlinkontinenz (2).
Zur Graduierung der Stuhlinkontinenz wird heutzutage am häufigsten der Wexner-Vaizey-Score verwendet (Tabelle 2). Maximal können 24 Punkte erreicht werden, was einer kompletten Stuhlinkontinenz entspricht.

Abklärungen

Nebst der genaueren Anamnese werden als weiter führende Abklärungen eine Endoskopie, eine anorektale Manometrie und ein endoanaler Ultraschall empfohlen.
In der Endoskopie sollten entzündliche oder neoplastische Veränderungen des Anorektums ausgeschlossen werden.
Bei der anorektalen Manometrie könnten die Druckwerte des M. sphincter ani internus (Ruhedruck) und des M. sphincter ani externus (Klemmdruck) gemessen werden.
Der M. sphincter ani internus ist ein zirkulärer Muskel von glatten Muskelzellen und wird über das autonome Nervensystem innerviert. Er kann daher nicht aktiv beeinflusst werden. Häufig wird bei passiver Inkontinenz ein isoliert zu tiefer Ruhedruck gemessen.
Der M. sphincter ani externus ist ein zirkulärer Muskel von quergestreifter Muskelzelle und wird über den N. pudendus (S3-S4) innerviert. Er kann somit aktiv kontrahiert und entspannt werden. Dabei sind weniger die Maximalkraft als die Mitteldruckwerte über 10 Sekunden für die Kontinenz entscheidend. Eine Insuffizienz des M. sphincter ani externus geht häufig mit einer Urge-Inkontinenz einher.
Nebst der Druckmessung kann bei der anorektalen Manometrie gleichzeitig noch die rektale Compliance (Rektumkapazität) und Perzeption (Wahrnehmungsschwelle) mitgemessen werden. Hierzu wird ein dehnbarer Ballon ins Rektum eingeführt und dann mit Luft- oder Flüssigkeit langsam gefüllt. Beispielsweise zeigen stuhlinkontinente Patienten mit Diabetes mellitus häufig eine herabgesetzte Wahrnehmung (erhöhte Schwelle) für Dehnungsreize im Rektum. Patientinnen und Patienten mit entzündlichen Veränderungen (Proktitis ulzerosa oder Strahlenproktitis) hingegen eine erhöhte Wahrnehmung (reduzierte Schwelle).
Der endoanale Ultraschall kann bei nachgewiesener Sphinkterinsuffizienz allfällig zugrunde liegende Sphinkterdefekte nachweisen. Abbildung 1 zeigt einen Normalbefund mit zirkulärem echoarmem Internusring. In der Abbildung 2 kann auf der anterioren Hemizirkumferenz (9-3 Uhr) der Internus nach obstetrischen Verletzungen nicht mehr abgegrenzt werden.
In ausgewählten Fällen, insbesondere bei vermutetem Beckenbodendeszensus oder präoperativ gewünschter Darstellung der Beckenorgane kann ergänzend eine Magnetresonanz-Defäkographie durchgeführt werden. Dabei können beim simulierten Anspannen/Pressen die intraabdominalen Bewegungen real-time dargestellt werden.

Therapiemöglichkeiten

Mit Quellmitteln kann versucht werden die Stuhlkonsistenz zu beeinflussen. Dies kann vor allem bei Inkontinenz wegen weicher, lockerer Stuhlkonsistenz helfen.
Loperamid hat nachgewiesen einen positiven Effekt bei Inkontinenz wegen zu wässriger Stuhlkonsistenz (3).
Die Biofeedbacktherapie ist eine gute und effektive Therapieoption bei Urge-Inkontinenz infolge Insuffizienz des M. sphincter ani externus. Hingegen kann eine isolierte Insuffizienz des Internus nicht mit Training beeinflusst werden. Hier hilft eine vorgängig durchgeführte anorektale Manometrie zur Unterscheidung.
Direkt injizierte Substanzen (beispielsweise Silikon) können bei isolierter Insuffizienz des Internus versucht werden, allerdings ist die Datenlage spärlich.
Eine chirurgische Reparatur des Analsphinkters kann bei nachgewiesenem Sphinkterdefekt und vorgängig erfolgloser Biofeedbacktherapie und/oder medikamentöser Beeinflussung durchgeführt werden.
Die sakrale Neuromodulation ist die nächste Option falls Medikamente/Biofeedback und Sphincterrepair keine Besserung der Inkontinenz erbracht haben (4). Bei dieser Methode werden die für die Kontinenz wichtigen Beckenbodennerven mittels Strom stimuliert. Ein Vorteil gegenüber anderen chirurgischen Verfahren ist sicher die Möglichkeit einer 14-tägigen Teststimulationsphase. Kommt es darunter zu einer Verbesserung der Kontinenz und verträgt der Patient die Elektrode kann in einem 2. Schritt der definitive Schrittmacher implantiert werden.
Weitere «high-end» chirurgische Möglichkeiten sind die Kolostomie, die dynamische Grazilisplastik oder der künstliche Sphinkterapparat. Diese Therapieformen sollten aber nur in spezialisierten Zentren evaluiert und durchgeführt werden.

Die arterielle Hypertonie stellt den wichtigsten Risikofaktor für kardio- und zerebrovaskuläre Morbidität und Mortalität dar. Neben der eigentlichen Höhe der Blutdruckwerte besteht mitunter auch eine Blutdruckvariabilität mit teils deutlichen Blutdruckschwankungen. Obwohl Blutdruckschwankungen von einem Moment zum nächsten ein physiologisches Phänomen sind, ist doch relativ wenig bekannt hinsichtlich ihrer klinischen Bedeutung. Im Folgenden sollen deren Ursachen und Bedeutung sowie therapeutische Überlegungen im Zusammenhang mit diesem Befund besprochen werden.

Die arterielle Hypertonie stellt den wichtigsten Risikofaktor für kardio- und zerebrovaskuläre Morbidität und Mortalität dar (1, 2). Dieses umfasst Erkrankungen wie die koronare Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, peripher-arterielle Verschlusskrankheit sowie den ischämischen und hämorrhagischen Hirnschlag. Auch eine beschleunigte dementielle Entwicklung wird bei Patienten mit arterieller Hypertonie häufiger beobachtet.
Die European Society of Hypertension (ESH) sowie die Schweizerische Hypertoniegesellschaft (SHG) empfehlen einen oberen Blutdruckgrenzwert von 140/90 mmHg, während die neue US-amerikanische Empfehlung – basierend auf neueren Studienergebnissen (3) – einen Grenzwert von 130/80 mmHg nennt. Die Therapie umfasst neben lebensstilmodifizierenden Faktoren insbesondere die medikamentöse Therapie. Diese erfolgt in Abhängigkeit von Ursachen und Höhe des Blutdrucks sowie bestehenden vaskulären Begleiterkrankungen bzw. Risikofaktoren in verschiedenen Kombinationen (siehe auch aktuelle Leitlinienempfehlungen) (1).
Neben erhöhten absoluten systolischen oder diastolischen Blutdruckwerten, ist bei Patienten mit einer arteriellen Hypertonie nicht selten eine Blutdruckvariabilität mit teils deutlichen Blutdruckschwankungen zu beobachten. Die Ursachen, klinische Relevanz und therapeutische Implikationen sollen im Folgenden beleuchtet werden.

Ursachen und Diagnosestellung

Der Blutdruck unterliegt einer zirkadianen Schwankung und zeigt zudem physiologische Schwankungen, abhängig von körperlicher oder auch psychischer Belastung. Auf der anderen Seite finden sich auch pathologische Blutdruckschwankungen, welche teils nicht einfach zu erfassen sind. So können auch bei wiederholten Messungen im Rahmen ambulanter Konsultationen teils ausgeprägte Schwankungen verpasst werden. Zudem kommt hierbei noch der Weiss-kittel-Effekt potentiell hinzu. Eine ambulante 24-Stunden-Messung bietet eine Möglichkeit, kurzfristige Schwankungen unabhängig der Tageszeit zu erfassen. Jedoch entziehen sich hierbei möglicherweise Schwankungen von Tag zu Tag, so dass in diesem Fall regelmässige häusliche Selbstmessungen hilfreicher sein können. Insgesamt sollten Schwankungen aufgrund der mit ihnen einhergehenden potentiell negativen prognostischen Implikationen erkannt werden (4-6).
Blutdruckschwankungen können verschiedene Ursachen aufweisen. Bei einigen Patienten mit einer arteriellen Hypertonie finden sich nicht nur erhöhte, sondern auch stark schwankende Blutdruckwerte. Aufgrund der Hypertonie-bedingten Gefässschädigung kommt es zu einer Störung der Blutdruckregulation, sodass bereits geringfügige Stimuli (wie z.B. körperliche Aktivität, Stress, etc.) zu deutlichen Blutdruckschwankungen führen können. Teils finden sich auch nächtliche Blutdruckschwankungen, ohne klar erkennbare Auslöser. Hier gilt es, die medikamentöse Therapie – bzgl. Präparat, Dosis und Einnahmezeitpunkt – zu reevaluieren.
Blutdruckschwankungen können auch sekundärer Genese sein und z.B. im Rahmen von begleitenden Schilddrüsenfunktionsstörungen oder bei Frauen im Rahmen menopausaler hormoneller Veränderungen auftreten. Es gilt, eine individuelle Evaluation bzgl. möglicher sekundärer Ursachen durchzuführen.
Eine weitere – wenn auch insgesamt relativ seltene – Ursache eines labilen Blutdrucks stellt das Phäochromozytom dar. Hier finden sich nicht selten episodisch auftretende Symptome, die mit einem paroxysmal erhöhten Blutdruck sowie Kopfschmerzen, Palpitationen, Schwitzen und Hautblässe einhergehen. Bei Verdacht sollten Katecholamine bzw. Metanephrine bestimmt werden und eine Lokalisationsdiagnostik erfolgen. Zudem können Störungen des vegetativen Nervensystems, wie z.B. im Rahmen einer diabetischen Polyneuropathie zu instabilen Blutdruckwerten führen.
Labile Blutdruckwerte finden sich auch teilweise bei Patienten mit neurovaskulären Erkrankungen, i.e. mit einem ischämischen Hirnschlag oder einer zerebralen Blutung. Dieses ist insbesondere in der Akutphase der Fall, so dass eine vorbestehende antihypertensive Therapie ggf. angepasst werden muss. Insbesondere finden sich nicht selten erhöhte Blutdruckwerte. Dieses kann beim ischämischen Infarkt eine Reaktion auf die Minderperfusion sein. Hier sollte eine Blutdrucksenkung vorsichtig erfolgen und sich auf erhöhte Blutdruckspitzen beschränken. Bei der zerebralen Blutung – welche oftmals Folge einer arteriellen Hypertonie ist – wiederum finden sich oftmals erhöhte und labile Blutdruckwerte (Abb. 1). Blutdruckspitzen sollten vermieden werden, um einer Hämatomexpansion vorzubeugen, als Zielblutdruck wird hier ein systolischer Wert von 140 mmHg angestrebt. Langfristig kommt der Blutdruckeinstellung eine wichtige Rolle in der Sekundärprävention zu (7).
Neben der arteriellen Hypertonie kann ein labiler Blutdruck auch in die «andere Richtung» beobachtet werden: dies umfasst z.B. vago-vasale Reaktionen oder orthostatische Hypotonien. Letztere treten auch bei älteren Patienten auf und können zu Schwindel bis hin zu synkopalen Ereignissen, mit einer potentiellen Sturz- und Verletzungsgefahr führen. Gerade bei älteren Patienten muss daher auch in Einzelfällen eine bestehende antihypertensive Therapie aus diesem Grund reevaluiert und ggf. angepasst werden
Eine scheinbare Blutdruckvariabilität kann mitunter auch vorgetäuscht werden, sollten die Blutdruckmessungen wechselnd rechts oder links und nicht einheitlich bzw. beidseits erfolgen: im Falle einer bestehenden Arteriosklerose mit bestehenden proximalen Gefässstenosen, insbesondere einer Stenose der Arteria subclavia, können erniedrigte Blutdruckwerte an der stenosierten Seite auftreten, welche ggf. zu einer Missinterpretation führen können.

Klinische Relevanz und Implikationen

Transiente Blutdruckanstiege im Rahmen von emotionalem Stress normalisieren sich in der Regel spontan und stellen per se noch keinen therapiebedürftigen Befund dar. Nichtsdestotrotz gibt es Situationen, in denen solche Blutdruckanstiege ein klinisches Dilemma bedeuten. Dies ist beispielsweise bei der sogenannten White Coat Hypertonie oder Weisskittel-Hypertonie der Fall, die in ca. 30-40% (bis > 50% bei sehr betagten) Patienten mit erhöhten Praxisblutdruckwerten gefunden wird, häufiger bei Frauen und Nicht-Rauchern und als sogenannter zusätzlicher Weisskittel-Effekt bei Patienten mit arterieller Hypertonie Grad 1.
Dieses Phänomen ist zwar mit einem insgesamt niedrigeren kardiovaskulären Risiko vergesellschaftet als eine dauerhaft bestehende Hypertonie und auch hypertensive Endorganschäden werden seltener gefunden (8-10). Verglichen mit normotensiven Individuen haben Patienten mit White Coat Hypertonie allerdings eine erhöhte adrenerge Aktivität, eine höhere Zahl metabolischer Risikofaktoren, häufiger asymptomatische kardiale und/oder vaskuläre Organschäden und ein höheres Risiko für Diabetes mellitus und für eine Progression zu einem dauerhaft erhöhten Blutdruck (9-13). Trotzdem die White Coat Hypertonie also bei weitem kein «unschuldiges» Phänomen ist, ist die Frage, ob diese antihypertensiv behandelt werden muss, nach wie vor nicht geklärt. Während wiederholt gezeigt werden konnte, dass eine antihypertensive Therapie den Praxisblutdruck senken kann, ohne dass der 24h-Blutdruck beeinflusst wird, ist bisher nicht untersucht, ob diese Blutdrucksenkung einen prognostisch relevanten Effekt hat (14-16).
Darüber hinaus stellen aber auch «normale» Blutdruckschwankungen bei gewissen Patientengruppen ein behandlungsbedürftiges Problem dar. Dies gilt zum Beispiel für Patienten mit einer chronischen Aortendissektion, einem Marfan-Syndrom, einer Angina pectoris, zerebralen Aneurysmen oder rezidivierenden nicht-hypertensiven zerebralen Hämorrhagien im Rahmen von Amyloid-Angiopathien.

Behandlung bei hoher Blutdruckvariabilität

Die bisherigen Strategien zur Behandlung eines erhöhten Blutdruckes zielen auf den Blutdruck in Ruhe. Wenig Beachtung hat bisher die «labile» Komponente gefunden. Zudem existieren keine allgemeingültigen Kriterien für eine übermässige Blutdruckschwankung. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass Calcium-Antagonisten die von Visite zu Visite beobachtete Blutdruckvariabilität, welche einen wichtigen prognostischen Faktor darstellen, senken konnten, während ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Beta-Blocker diese eher steigerten (17-19). In anderen Studien liessen sich diese Unterschiede allerdings nicht nachweisen (20). In diesem Zusammenhang sollten die Sympathikus-vermittelten Effekte auf die Blutdruckerhöhung nicht vergessen werden. Ein Therapieansatz, welcher diese antagonisiert, könnte möglicherweise wirksamer sein als andere antihypertensive Wirkmechanismen. Tatsächlich sind aber weder Beta- noch Alpha-Blocker alleine in der Lage, die Blutdruckreaktion auf Stressoren zu vermindern (21, 22), wohingegen eine Kombination dieser Substanzklassen die Blutdruckreaktivität verringern kann (23).
Insgesamt muss jedoch festgehalten werden, dass bisher kein allgemein akzeptierter Ansatz für die Behandlung eines stark schwankenden Blutdruckes existiert. Zudem ist nicht bekannt, ob die Behandlung von Blutdruckschwankungen über die «klassische» Blutdruckkontrolle hinaus einen zusätzlichen günstigen Effekt hat. Gleichwohl ist vorstellbar, dass die zielgerichtete Behandlung von Blutdruckschwankungen den immer wieder beobachteten Teufelskreis aus erhöhtem Blutdruck und daraus resultierender Angst durchbrechen könnte. Anders ist die Situation bei der sogenannten White Coat Hypertonie, wo inzwischen zumindest bei kardiovaskulären Hochrisiko-Patienten Hinweise vorliegen, die eine antihypertensive Therapie rechtfertigen können.

Eine neue, orale Therapie – Cladribin – zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose hat 2019 die Schweiz erreicht. Für Patienten mit primär progredienter MS besteht seit 2018 eine offizielle Behandlungsoption. Für Patienten mit sekundär progredienter MS steht möglicherweise bald eine Behandlung zur Verfügung.

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung, die bei jungen Erwachsenen zu einer bleibenden Behinderung und zu einer vorzeitigen Berentung führt. Es handelt sich um eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, von der drei bis vier Mal mehr Frauen als Männer betroffen sind. Bei den meisten Patienten manifestiert sich die Erkrankung mit Schüben, der schubförmig verlaufenden MS (RRMS) um das 30. Lebensjahr herum. Dabei findet ausserhalb von Schüben in der Regel keine kontinuierliche klinische Verschlechterung im Sinne einer Progression statt. Unbehandelt geht die Erkrankung in der Hälfte der Fälle innert 15 bis 20 Jahren nach Krankheitsbeginn in die sekundär progrediente Verlaufsform (SPMS) über, in welcher die neurologischen Defizite schleichend zunehmen, mit oder ohne zusätzlich überlagernde Schübe (1, 2). In etwa 10% der Fälle besteht eine von Beginn an progredient verlaufende, primär progrediente Verlaufsform (PPMS).
Die Ursache der MS ist nach wie vor unbekannt und die Krankheit ist nicht heilbar. Mit der Zulassung der Beta-Interferone vor etwas mehr als 20 Jahren war es zum ersten Mal möglich, Einfluss auf den Krankheitsverlauf der schubförmig verlaufenden MS zu nehmen, wenngleich nicht in jedem Fall. In den letzten Jahren haben sich die Therapiemöglichkeiten stetig erweitert und verbessert. Zahlreiche neue Wirkstoffe haben eine Zulassung erhalten. Diese neuen Therapien werden in Form von Injektionen, in Tabletten-/ Kapselform oder als Infusionen verabreicht und haben zum Teil ganz verschiedene Wirkmechanismen. Mittlerweile sind in der Schweiz 14 Medikamente zur Behandlung schubförmiger Formen der MS (RMS) zugelassen. Diese Vielfalt ermöglicht eine zunehmend individuelle und Krankheitsstadien gerechte Behandlung der Erkrankung, bringt aber auch eine zunehmend Komplexität in Bezug auf Wirkmechanismus, Wechselwirkungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit sich. Durch die Verfügbarkeit hochwirksamer Arzneimittel haben sich auch die Therapieziele verändert. Angestrebt wird eine möglichst vollständige Krankheitskontrolle, definiert als «Freiheit von klinisch-neurologischer und in der MRT messbarer Krankheitsaktivität» (NEDA (no evidence of disease activity)).
Im Folgenden sollen eine neue Therapieoption für die RMS, die dieses Jahr zugelassen wurde, sowie Behandlungsoptionen bei den progredient verlaufenden Formen der Erkrankung vorgestellt werden.

Cladribin (Mavenclad®)

In Europa ist Cladribin (Mavenclad®) seit Sommer 2017 für die Behandlung der hochaktiven, schubförmigen MS zugelassen. Hochaktive MS wurde seitens der EMA definiert als ein Krankheitsschub im vorangehenden Jahr und im MRI mindestens einer Kontrastmittel aufnehmenden Läsion, alternativ 9 oder mehr T2-Läsionen während der Behandlung mit anderen Immuntherapien oder mindestens zwei Krankheitsschübe mit oder ohne Behandlung während des letzten Jahres.
In der Schweiz erfolgte die Zulassung durch die Swissmedic Ende März 2019, die Kassenzulassung steht noch aus. Ebenfalls noch nicht bekannt ist, in wie fern die Indikation einer Limitatio unterliegen wird.
Cladribin ist ein Nukleosidanalogon, welches nach Aufnahme in die Zelle (bevorzugt in Lymphozyten) durch Phosphorylierung in die aktive Substanz Cladribin-Triphosphat überführt wird und zu einer vorübergehenden Depletion der T- und B-Lymphozyten führt. Dieser Ansatz der «selektiven Immunrekonstitutionstherapie (SIRT)» ohne dauerhafte Immunsuppression hat einen patientenfreudlichen Einnahmemodus. Cladribin wird als Tablette in 2 Behandlungswochen in einem Abstand von 12 Monaten an 4-5 Tagen (abhängig vom Körpergewicht) eingenommen – die kumulative Dosis beträgt 3,5 mg/kg Körpergewicht. Ein weiterer Zyklus ist danach nicht vorgesehen und empfohlen.
Die Wirkung von Cladribin auf die Schubrate und Behinderungsprogression wurde in der placebokontrollierten Zulassungsstudie (CLARITY) geprüft und 2010 veröffentlicht (3). Nach zwei Jahren ergab sich eine relative Reduktion der Schubrate von fast 58% im Vergleich zu Placebo. In der Extensionstudie wurden Patienten aus der CLARITY-Studie erneut randomisiert. Bei Patienten, die in der Hauptstudie Placebo erhalten hatten und nun das Verum erhielten, zeigte sich eine deutliche Reduktion der aktiven MS Läsionen im MRT um 90%. Bei 75% der Patienten, die nach zweijähriger Verum-Therapie jetzt Placebo erhielten, traten in der Extensionsphase keine neuen Läsionen auf (4). Insbesondere die MRT Daten bestätigen den nachhaltigen Effekt von Cladribin, der vermutlich sogar über die zweijährige Pause hinausgehen dürfte. Aufgrund von initialen Sicherheitsbedenken wurde die Substanz damals nicht zugelassen und jetzt nach Sammlung von Langzeitsicherheitsdaten erneut zur Zulassung vorgelegt, die letztlich auch erfolgt ist.

Behandlungsoptionen der progressiven MS Formen

Für Patienten mit primär-progredienter MS (PPMS) ist bislang erst ein Medikament zur Behandlung zugelassen. Es handelt sich hierbei um den gegen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörper Ocrelizumab (Ocrevus®). Grundlage der Zulassung waren die Ergebnisse der ORATORIO-Studie (5). Der primäre Endpunkt der Studie war die Dauer bis zur über 12 Wochen anhaltenden Behinderungsprogression (= «confirmed disability progression», CDP) gemessen mit der Behinderungsskala Expanded Disability Status Scale (EDSS). In der Behandlungsgruppe konnte die CDP im Vergleich zu Placebo um 24% signifikant hinausgezögert werden. Die Progression wird in den meisten Fällen jedoch lediglich verzögert und nicht gestoppt. Diese erstmalige Möglichkeit der Beeinflussung des Krankheitsverlaufes ist jedoch ein erster wichtiger Schritt und gibt neue Hoffnung für die Patienten mit bisher unbehandelbarer Verlaufsform der Erkrankung. Die Indikation zur Behandlung enthält in der Schweiz, anders als in der EU, keine explizite Limitatio, also keine Einschränkungen in Bezug auf Alter, Krankheitsdauer, Behinderungsgrad und Nachweis einer etwaigen Krankheitsaktivität (klinisch oder kernspintomographisch). Der Nutzen der Therapie dürfte jedoch insbesondere bei jüngeren, erst wenig behinderten und klar progredienten/aktiven Patienten gegeben sein.
In Europa und der Schweiz ist für die sekundär progrediente Multiple Sklerose (SPMS) noch kein Medikament zugelassen, sofern der Krankeitsverlauf nicht noch durch überlagerte Schübe geprägt ist. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat aber Ende März 2019 dem Pharmaunternehmen Novartis die Zulassung für Siponimod (Mayzent®) erteilt, welches in der zweijährigen Phase III EXPAND Studie (6) für die SPMS getestet wurde. Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum dreimonatigen Fortschreiten der Behinderung, gemessen wiederum am EDSS. Siponimod reduzierte gegenüber Placebo das Risiko einer nach drei Monaten bestätigten Behinderungsprogression um statistisch signifikante 21 Prozent. In der Subgruppe der Patienten mit nichtaktivem SPMS waren die Ergebnisse statistisch nicht signifikant. Demgegenüber erhielt das Medikament nun eine erstaunlich weitreichende Indikation, nämlich für die schubförmigen Verlaufsformen, die SPMS mit aktivem Verlauf, die schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS) und das klinisch isolierte Syndrom (CIS), die Frühform der MS. In Europa und in der Schweiz ist Siponimod noch im Zulassungsverfahren.
Der Wirkstoff Siponimod ist eine Weiterentwicklung von Fingolimod (Gilenya®, ebenfalls Novartis), ein sogenannter Sphingosin-Phosphat-Rezeptormodulator. Gilenya ist 2011 zur Therapie der RRMS in der Schweiz zugelassen worden. Siponimod ist ebenfalls ein oral einzunehmender, aber selektiver Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptormodulator, der sich unter anderem durch günstigere pharmakokinetische Eigenschaften und damit auch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auszeichnet. Durch die Wirkung am S1P1-Rezeptor auf Lymphozyten verhindert Siponimod den Egress der Lymphoyzten aus dem lymphatischen Gewebe, wodurch eine relative Lymphopenie erreicht wird. Da die Substanz die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, werden auch durch den S1P5 Rezeptor Effekte direkt im ZNS vermutet.
Eine Herausforderung dürfte insbesondere bei den progredienten Patienten die Objektivierung der Krankheitsprogression unter der Therapie sein. Wir empfehlen, hierzu systematisch ein Assessment der Gehfähigkeit, der motorischen und koordinativen Funktion der oberen Extremität sowie Kongnitionstests unter der laufenden Behandlung einzusetzen.

Ausblick

Die MS lässt sich heute individueller und effektiver behandeln denn je. Dennoch gibt es noch unerfüllte Bedürfnisse, wie zum Beispiel Medikamente, welche die Regeneration geschädigter Nervenfasern fördern oder auch gut validierte, kommerzielle Biomarker, welche das individuelle Ansprechen auf die Therapie vorhersagen können oder prognostische Aussagen erlauben.