Die Abklärung und Betreuung von Patienten mit chronischen Bauchschmerzen stellen hohe Anforderungen an alle Beteiligten, sowohl in der Grundversorgung wie auch in der gastroenterologischen Ambulanz. In diesem Artikel werden eine mögliche Herangehensweise vorgeschlagen und aktuelle Aspekte beleuchtet.

Chronische Bauchschmerzen stehen im Spannungsfeld von organischen und funktionellen Erkrankungen in dem Sinne, dass die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von funktionellen Erkrankungen mit zunehmender Krankheitsdauer zwar zunimmt, aber die Möglichkeit von organischen Erkrankungen nie ausgeschlossen ist. Dieser Umstand kann gerade bei anfälligen Patienten ständiger Anlass für entsprechende Befürchtungen und Forderung nach neuen Abklärungen sein. Eine etablierte Definition für die Chronizität von Schmerzen liegt nicht vor, vielmehr liegt es in der klinischen Beurteilung, abzuschätzen, ob ein progredienter Prozess, ein intermittierender langdauernder Prozess, eine Exazerbation eines chronischen Problems oder aber ein neues unabhängiges Problem besteht. Aber immerhin wird in den neuen ROME IV-Kriterien gefordert, dass Symptome mindestens 6 Monate bestehen müssen, um die Diagnose eines abdominalen Schmerzsyndroms stellen zu können (1).

Erste Schritte (2)

Funktionelle Erkrankungen positiv identifizieren
In Anbetracht der hohen Prävalenz von funktionellen Verdauungsstörungen (FGID) könnte man zur raschen Annahme verleitet werden, dass ein Patient, der sich mit chronischen Bauschmerzen präsentiert, an einer Form einer funktionellen Magen-Darmkrankheit leidet, wie z.B. einem IBS oder einem zentral vermittelten abdominalen Schmerzsyndrom. Diese Annahme kann aber trügerisch sein und man sollte versuchen, funktionelle Erkrankungen positiv zu identifizieren und nicht einfach im Ausschlussverfahren unter dem Motto «Sie haben nichts» zu diagnostizieren. Dazu dient eine psychosoziale Anamnese mit Fragen wie «Warum kommen Sie gerade jetzt in die Sprechstunde», «Sind traumatische Erlebnisse vorgefallen», «Wie interpretieren Sie Ihre Beschwerden», «Leidet Ihre Lebensqualität unter den Beschwerden» und eine Abklärung von assoziierten psychiatrischen Diagnosen, der Rolle von Familie und Kultur (3). Bei der körperlichen Untersuchung beachtet man das für funktionelle Erkrankungen typische Fehlen von vegetativen Zeichen wie Tachykardie, Blutdruckanstieg oder Schwitzen bei Schmerzprovokation, das Vorhandensein multipler Narben ohne klare Indikation, die Äusserung von Schmerzen mit geschlossenen Augen und die Abnahme von Schmerzäusserungen, wenn die Druckschmerzhaftigkeit mit dem Stethoskop geprüft wird. Zum Nachweis von nicht seltenen Bauchwandschmerzen eignet sich der Carnett’s Test, bei dem zuerst in Ruhe die Region der maximalen Schmerzhaftigkeit ertastet wird. Wenn der Schmerz dann bei gleichzeitigem Anspannen der Bauchmuskulatur zunimmt, spricht man von einem positiven Test, der als Argument gegen einen viszeralen Schmerz gewertet werden kann (3). Ob den Beschwerden primär Blähungen und ein vermehrter abdominaler Gasgehalt zugrunde liegt, kann anamnestisch und klinisch geklärt werden.

Ausschluss von organischen Erkrankungen
Zum Ausschluss von organischen Erkrankungen gilt es, Alarmsymptome wie Alter über 50 Jahre, rektale Blutung, Gewichtsverlust, kürzliche Veränderung der Darmgewohnheit und ganz allgemein eine Dynamik betreffend der Schmerzdimensionen (also z.B. Änderung in Charakter, Lokalisation oder Intensität der Schmerzen) zu beachten. Folgende Charakteristika sprechen eher für organische Erkrankungen: Kürzere Krankheitsdauer, Beschreibung von sensorischen Qualitäten und nicht von Emotionen, präzisere anatomische Zuordnung zu neuroanatomischen Strukturen, meistens einfachere interpersonelle Beziehung. Nebst einem unauffälligen abdominalen Tastbefund, insbesondere Ausschluss von Massen oder Hepatomegalie, ist eine basale Diagnostik mit Blutstatus, CRP / Calprotectin im Stuhl und eine
Zöliakie-Serologie sinnvoll, ergänzt durch eine Sonographie des Abdomens. Endoskopien sind ausser bei Alarmsymptomen indiziert bei Beschwerden, die einen zeitlichen Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme und/oder Darmtätigkeit aufweisen. Jedoch gilt die Diagnose eines Reizdarmsyndroms anhand der ROME IV-Kriterien bei fehlenden Alarmsymptomen in der Praxis als sicher (2, 3). Weitere Abklärungen erfolgen gezielt nach Klinik.

Grundpfeiler der Behandlung von chronischen funktionellen Bauchbeschwerden
Der Grundpfeiler der Behandlung von chronischen FGIDs ist zuerst die Erstellung einer guten Arzt-Patienten-Beziehung mit Empathie, Ernstnehmen der Beschwerden, Beruhigung, Erziehung und Setzen vernünftiger Behandlungsziele. Sodann das Aufstellen eines für den Patienten spezifischen und verständlichen Behandlungsplans mit Offerte verschiedener Optionen. Dabei kann dem Patienten geholfen werden, Verantwortung zu übernehmen, z.B. im Bereich Lebensstil, Fitnesstraining, Stressreduktion und Schlafmanagement. Die Behandlung soll dem Schweregrad der Symptome und der Behinderung angepasst werden, gegebenenfalls unter Beizug von psychologisch-/psychiatrischer Hilfe. Die eigentliche Behandlung kann diätetischer, medikamentöser und psychologischer Natur sein. Auch kann es für den Patienten von Bedeutung sein, vom Arzt zu erfahren, dass er mit seinen Beschwerden zu einer Mehrheit der Bevölkerung gehört und das «Finden von Nichts» nicht die Ausnahme, sondern eher die Regel bei einer derartigen Klinik darstellt.
Obwohl praktisch alle Patienten mit FGIDs Zusammenhänge zwischen ihrer Diät und den Bauchschmerzen wittern, ist die Evidenz für den effektiven Nutzen einer Ernährungstherapie sehr tief. Am besten haben Studien zur FODMAP-Diät abgeschnitten, der Stellenwert einer Gluten-reduzierten Diät ist nach Ausschluss einer Zöliakie umstritten (4, 5). Nach dem heutigen Kenntnisstand kann eine solche Restriktion nicht empfohlen werden. Wenn der Patient diesbezüglich motiviert ist, muss davon zwar nicht abgeraten werden. Der Erfolg sollte aber mit Unterstützung durch den Arzt vom Patienten möglichst kritisch und genau evaluiert werden.
An Medikamenten haben sich periphere Analgetika und Opioide ebenso wenig bewährt wie Benzodiazepine. Bei gleichzeitiger Verstopfung steht der Einsatz von Quellstoffen zur Diskussion, dabei haben sich lediglich lösliche Quellstoffe als bescheiden wirksam erwiesen. Für Polyethylenglycol besteht keine Evidenz eines Nutzens gegen funktionelle Schmerzen, wohl aber für seine laxierende Wirkung. Spasmolytika können mit tiefer Evidenz kurzfristige Wirkungen entfalten, die aber je nach Substanz durch anticholinerge Nebenwirkungen überschattet werden. Pfefferminzöl scheint mit mittlerem Evidenzgrad nebst einer spasmolytischen Wirkung auch die viszerale Hypersensitivität abschwächen zu können. Der Einsatz von Antidepressiva, sowohl von Trizyklika wie auch von SSRIs, ist insbesondere bei Personen mit einer depressiven Begleitsymptomatik mit hoher Evidenz und mit einer Number Needed to Treat (NNT) von 4 in der Lage, Symptome von funktionellen Erkrankungen zu beeinflussen, wegen der häufigen und für Patienten oft limitierenden Nebenwirkungen ist ihr Einsatz aber nur schwach empfohlen (4). Zudem fühlen sich viele Patienten stigmatisiert durch die Verschreibung eines psychiatrischen Medikamentes, was die schlechte Compliance erklärt (2). Gegen Letzteres hat es sich als sehr hilfreich erwiesen, dem Patienten die Begründung, nämlich Therapie der viszeralen Hypersensitivität und eben nicht einer zentralnervösen Störung, eingehend zu erläutern (Vergleichbar etwa Begründung: Antiepileptika bei neuropathischem Schmerz hat nichts mit der Behandlung einer Epilepsie zu tun).

«Wenn normal bedrohlich wird»
In der Perpetuierung von FGIDs spielen Magen-Darm-Symptom-spezifische Ängste eine wesentliche Rolle. Sie stellen einen wichtigen und dauerhaften Faktor von FGIDs dar und zeichnen sich durch Sorgen und Hypervigilanz um GI-Sensationen aus, die von normalen Körperfunktionen (Hunger, Sättigung, Gas) bis hin zu Symptomen im Zusammenhang mit einem GI-Ereignis (Bauchschmerzen, Durchfall, Dringlichkeit) reichen können. Im weiteren Verlauf verallgemeinern sich die Sorgen und Hypervigilanz in der Regel in Ängste bereits hinsichtlich des Potenzials für das Auftreten von Empfindungen oder Symptomen. Und dann weiter hinsichtlich der Situationen, in denen sie am ehesten auftreten könnten. Magen-Darm-Symptom-spezifische Angstzustände können zu Vermeidung und Verhalten führen, das in keinem Verhältnis zu den Symptomen steht (6). Diese und weitere Mechanismen sind einer psychologischen Behandlung wie z.B. einer Verhaltenstherapie zugänglich und Metaanalysen haben gezeigt, dass psychologische Behandlungen mit einer NNT von 2 bis 4 mindestens mässig effektiv sind zur Symptomlinderung bei FGIDs (6).

Einige Änderungen der ROME-Kriterien von Version III zu IV

Erkrankungen der Interaktion von Gehirn-Darm
Die Benennung von Schmerzen und anderen Symptomen ohne offenkundiges pathologisches anatomisches Korrelat als «funktionell» bedeutet für viele Menschen unter dem Missverständnis «ist halt nur psychisch oder eingebildet» eine Stigmatisierung. Dieses Verständnis erweist sich auch zunehmend als inhaltlich falsch, da wissenschaftliche Forschung gezeigt hat, dass viele sogenannte funktionelle Erkrankungen durch organische Veränderungen charakterisiert sind, sei es im Sinne von niedrig-gradiger Entzündung im Falle eines Reizdarms oder von Veränderungen des Mikrobioms des Darmes oder einer gestörten Motilität oder einer veränderten zentralen Verarbeitung von Afferenzen aus dem Gastrointestinaltrakt. Aus diesem Grunde werden funktionelle gastro-intestinale Beschwerden neu als Erkrankungen der Interaktion von Gehirn-Darm definiert (7, 8) und im Rahmen eines biopsychosozialen Konzeptes beurteilt (6).

Kriterien für die Diagnose von Reizdarm und von einem zentral vermittelten abdominalen Schmerzsyndrom
Neu ist, dass zur Diagnose eines IBS das Symptom «Schmerz» vorhanden sein muss und dass die Subkategorien eines IBS heute eher als Kontinuum angesehen werden mit wechselhaftem Spektrum von Symptomen wie Durchfall oder Verstopfung im Laufe der Zeit. Die aktuellen diagnostischen Kriterien C1 für IBS und D1 für das zentral vermittelte abdominale Schmerzsyndrom sind in der Tabelle zusammengefasst.

Als Dyspepsie werden generell Symptome des oberen Gastrointestinaltraktes beschrieben. Dyspeptische Beschwerden werden meistens in Form von Brennen, Ziehen, Schmerzen, Völlegefühl oder auch Krämpfen im mittleren Oberbauch angegeben. Der Begriff erlaubt keine exakte ätiologische Zuordnung, wobei im Alltag meist eine vermutete Herkunft von Magen/Duodenum gemeint ist. Tabelle 1 zeigt die häufigsten Differentialdiagnosen der Dyspepsie.

Etwa 20-40% der Bevölkerung klagen regelmässig über dyspeptische Beschwerden, wobei weniger als die Hälfte davon deswegen einen Arzt aufsucht. Trotzdem verursachen dyspeptische Beschwerden eine signifikante Einschränkung der Lebensqualität von Betroffenen und nicht unerhebliche Gesundheitskosten (1).
Als Wichtigstes sollten in Anamnese und Labor Alarmsymptome (Gewichtsverlust, Dysphagie, Odynophagie, Anämie, postprandiales Erbrechen, neu aufgetretene Beschwerden im Alter > 50 Jahren) nicht verpasst werden.
Liegen keine Alarmsymptome vor muss v.a. auch bei jüngeren Personen nicht zwingend endoskopiert werden. Eine Oberbauchsonographie, um insbesondere eine ursächliche Cholezystolithiasis auszuschliessen, ist sicher v.a. bei postprandialen, kolikartigen Oberbauchbeschwerden indiziert. Weiter empfiehlt sich, vor Einleitung einer allfälligen probatorischen Gabe eines Protonenpumpeninhibitors eine Abklärung auf Helicobacter pylori. Am besten geeignet sind als nicht-invasive Diagnostik ein Stuhl- oder Atemtest (beide haben eine Sensitivität von 85-95% und Spezifität 85-95%). Ist Helicobacter pylori nachgewiesen, sollte dieser auch behandelt werden. Eine Testung auf Helicobacter pylori sollte frühestens 2 Wochen nach Beendigung der PPI-Gabe und frühestens 4 Wochen nach Beendigung einer Antibiotikatherapie erfolgen. Tabelle 2 zeigt im Überblick die aktuell am häufigsten angewandten Eradikationsschemata.
Bei anhaltenden, störenden Beschwerden und negativem Helicobacter kann eine 4-wöchige Therapie mit einem Protonenpumpeninhibitor in Standarddosis 1x/d erfolgen (Tabelle 3). Zwischen den einzelnen Protonenpumpeninhibitoren bestehen keine klinisch relevanten Wirkungsunterschiede. Bei säure-bedingten Beschwerden kommt es in diesem Zeitraum meist zu einer guten Linderung der Symptome. Bei Persistenz der Beschwerden sollte aber auch dann zur weiteren Abklärung eine obere Panendoskopie erfolgen.
Bei Vorliegen von Alarmsymptomen oder auch auf Wunsch der Patienten sollte eine obere Panendoskopie erfolgen. Hierbei kann eine Ulkuserkrankung oder ein Malignom ausgeschlossen werden, zusätzlich aber auch ein allfälliger Verdacht einer funktionellen Genese erhärtet werden.
Nur etwa 25% der Dyspepsien haben eine organische Ursache, 75% sind funktioneller Genese (2).
Wobei wir hier gemäss den neuen ROM IV-Kriterien zwischen postprandial distress syndrome (PDS) und dem epigastric pain syndrome (EPS) unterscheiden (3). Funktionelle Dyspepsie ist eine Ausschlussdiagnose und bedingt eine vorgängige obere Panendoskopie mit Normalbefund.
Bei PDS sind Mahlzeiten-abhängiges Völlegefühl und verfrühtes Sättigungsgefühl die Leitsymptome. Als Therapiemöglichkeiten empfehlen sich primär prokinetisch-wirksame Substanzen (Domperidon, Metoclopramid oder auch Prucaloprid).
Beim EPS mit Auftreten von mahlzeiten-unabhängigem Brennen und Schmerzen im Epigastrium kann eine probatorische PPI-Therapie versucht werden.
Bei beiden Entitäten ist die Behandlung von Helicobacter pylori vorgeschlagen, auch wenn die Number-needed to treat bei nur 14 liegt. Auch das pflanzliche Iberogast hat in der Schweiz die Zulassung zur Behandlung von funktioneller Dyspepsie und kann in Dosis von 3×20 Tropfen/d versucht werden.
Bei starken Oberbauchschmerzen und einhergehendem Gewichtsverlust wegen Essenvermeidung können bei funktioneller Dyspepsie auch Antidepressiva im Sinne eines viszeralen Analgetikums (beispielweise Mirtazapin oder Trimipramin 4% Tropflösung) versucht werden. Nahrungsmittel und auch psychische Co-Morbiditäten haben Einfluss auf eine funktionelle Dyspepsie.

Patienten mit Diarrhoe sollten weder zu viel noch zu wenig abgeklärt werden. Dieser Artikel fokussiert pragmatisch auf einige Aspekte im klinischen Alltag und verzichtet auf akademisch-pathophysiologische Einteilungen.

Zunächst gilt es festzustellen, ob tatsächlich eine Diarrhoe bestehe. Da Patienten unter Durchfall oft nicht dasselbe wie der Arzt verstehen, sollten Sie nachfragen, was Ihr Patient unter Durchfall versteht (Lohnt sich eine Abklärung? Weist die Anamnese von Diarrhoe beim älteren Patienten allenfalls auf eine Stuhlinkontinenz hin?). Ein lesenswerter Übersichtsartikel zum Thema findet sich unter (1).

Akute Diarrhoe

Die häufigsten Diarrhoe-Auslöser sind selbstlimitierte virale Infekte. Ob es doch ein bakterieller Infekt ist, kann aber muss nicht relevant sein. Je kränker ein Patient ist, desto relevanter ist die Erregerdiagnose. Bakterielle Infekte sind meist Campylobacter-bedingt (2). Die Diagnose sollte nur bei therapeutischen Konsequenzen erzwungen werden (Beispiel: hat ein Patient mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung einen entzündlichen Schub oder eine infektiöse Diarrhoe?), wenn der Patient febril oder immunsupprimiert ist. Campylobacter werden nur bei schwer kranken Patienten, bei Fieber und bei blutiger Diarrhoe antibiotisch mit Azithromycin (500mg täglich für 3 Tage) behandelt. Bei stark kranken Patienten und starker Diarrhoe sollten (auch im ambulanten Setting!) zudem Clostridien gesucht werden. Rasche und breite Multi-PCR-Abklärungen sollten auch aus Kostengründen nicht Routine werden – diese klären mehrere virale und bakterielle Erreger ab und sind teuer, auch wenn der verlangte Preis kleiner ist als die Summe aller Einzelanalysen.

Protrahierte Diarrhoe

Im Zeitfenster zwischen akuter und chronischer Diarrhoe ist das Fingerspitzengefühl des Arztes gefragt. Bei «deutlicher Klinik» kann eine weitere Diagnostik sinnvoll sein (da jede chronische Diarrhoe irgendwann neu beginnt). Vor invasiven Abklärungen ist die Stuhldiagnostik sinnvoll bis zwingend, da endoskopisch Infekte genau gleich aussehen können wie entzündliche Darmkrankheiten oder Seltenheiten wie eine Vaskulitis. Cave: verzögert abgenommene Stuhlbakteriologien können negativ ausfallen! Denken Sie daran, dass das fäkale Calprotectin nicht zwischen Infekt oder Entzündungskrankheit unterscheidet (geringe Spezifität).

Chronische Diarrhoe

Bei chronischer Diarrhoe (mehr als vier Wochen) muss zuerst erfragt werden, ob tatsächlich eine eigentliche Diarrhoe vorliegt oder eine Fehleinschätzung des Patienten. Wenn unter chronischer Diarrhoe verstanden wird, dass man alle paar Tage oder nach scharfem Essen Durchfall hat, lohnt sich die Diagnostik nicht. Eine Hyperthyreose sollte immer ausgeschlossen werden. Auch eine Sprue-Serologie lohnt sich (wobei eine Zoeliakie meist keine schweren chronischen Durchfälle macht). Bei der Modeerkrankung Laktoseintoleranz darf die diagnostische Verantwortung auch an den Patienten zurückgegeben werden («schauen Sie, ob Sie nach einem Glas Milch Blähungen und Durchfälle haben»). Die LCT-Genetik ist teuer und nicht krankenkassenpflichtig und hat kaum Konsequenzen. Auch die bakterielle Überwucherung (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) ist nicht die erste Differentialdiagnose. Gleiches gilt für die trendige FODMAP-Unverträglichkeit. Pragmatismus darf sein, zumal auch diese Beratungen Zeit und Geld kosten und Diät-Änderungen einen Einfluss auf die Lebensqualität haben können.
Seien Sie sich bewusst, dass es für die mikroskopische Kolitis als Durchfallerkrankung der «mittelalten Frau» keine nicht-invasive Abklärung gibt. Das fäkale Calprotectin kann, aber muss bei dieser Erkrankung nicht erhöht sein. Wenn Sie die Krankheit in Erwägung ziehen, ist dies ein Grund für die Koloskopie zur Gewinnung von Histologien. Die Erkrankung tritt viel häufiger bei Frauen als Männern auf und fast immer im Alter über 50 Jahre («nicht-beeinflussbare Risikofaktoren»). Beeinflussbare Risikofaktoren sind Nikotinkonsum und die häufigen Medikamente PPI, Statine, nicht-steroidale Antirheumatika und Antidepressiva der Klasse SSRI. Die Klinik kann von störender Diarrhoe bis zu nächtlicher Inkontinenz und Hospitalisation bei schwerster Diarrhoe reichen.
Chronische Diarrhoe kann im Übrigen auch im Alter bedingt sein durch eine neue Colitis ulcerosa oder einen neu aufgetretenen Morbus Crohn. Diese Erkrankungen sind häufig, aber nicht ausschliesslich Erkrankungen junger Menschen.

Unverträglichkeitsabklärungen bei chronischen Durchfällen

Der Markt paramedizinischer Abklärungen von Unverträglichkeiten explodiert. Unstratifizierte Multitestungen von hunderten IgGs entbehren einer wissenschaftlichen Grundlage und sind statistischer Unsinn («wer viel misst, der misst Mist»). Nicht jeder Test, der technisch machbar ist, ist auch sinnhaft.
Schützten Sie als Arzt Ihre Patienten vor sinnloser Überabklärung (gerade durch nicht-krankenkassenpflichtige Tests) und empfehlen Sie nur, was Sie auch bei sich machen würden.

Sind Sie sich der Kosten der Abklärung bewusst?

Die Abklärungen gerade von Infekten können sehr teuer sein! Sind Sie sich der Kosten für Ihren Patienten bewusst? (Es sei darauf hingewiesen, dass die Auftragspauschale von 24 Franken nicht im erwähnten Preis berücksichtigt ist). Die Preise stammen aus einer online-Recherche bei verschiedenen Labors; es finden sich substantielle Preisunterschiede (warum?).

Blähungen und ein geblähter Bauch sind ein sehr häufiges Symptom bei Patienten mit und ohne Reizdarmsyndrom. Blähungen und abdominelle Distension werden von bis zu 96% der Reizdarmpatienten (IBS) und 20–30% der Durchschnittsbevölkerung beklagt (1). Diese Beschwerden werden meist als sehr stark wahrgenommen und über 50% berichten von einer deutlichen Einschränkung ihrer Lebensqualität hierdurch (2). Für Reizdarmpatienten sind Blähungen häufig das dominierende Symptom. Abdominelle Distension tritt oft bei Obstipation oder einer Beckenbodendysfunktion auf (3). Die Umfangszunahme des Abdomens kann objektiviert werden und beträgt in einigen Studien bis zu 12cm.

Cloaked air (aerophagia) is a major cause of gas in the gastrointestinal tract. Several milliliters of air, especially nitrogen (N2), are swallowed. Smoking and chewing can increase this amount as well as having an anxiety disorder. Intestinal gas continues to be produced endogenously by fermentation of intestinal contents by bacteria. Above all, non-absorbable or non-split carbohydrates, such as lactulose, even in healthy subjects produce flatulence and a distended belly when they reach undigested in the colon and are fermented there. Gas formation leads to distention of the small and large intestine. The transport and excretion of intestinal gas continues to play a major role:Clearly, increase in colonic transit time in patients with flatulence was shown (4). Visceral hypersensitivity in irritable bowel patients is the cause of the increased perception of intestinal gas.

diagnostics

In addition to an irritable bowel syndrome, a variety of diseases and drugs can cause flatulence (Table 1).
Bei Alarmsymptomen wie Gewichtsverlust, Blutungen, Fieber, nächtlichen Symptomen sowie verändertem Stuhlverhalten bei über 50-Jährigen sollte immer eine endoskopische Abklärung (Koloskopie, Gastroskopie) durchgeführt werden. Einige organische Erkrankungen können Blähungen hervorrufen und sollten in die Differenzialdiagnose einbezogen werden (Tab. 1). Bei jungen Patienten ohne Alarmsymptome ist die Durchführung einer Zöliakieserologie empfohlen (5). Malabsorptionsparameter (u.a. Ferritin, Vitamin B12), TSH, Blutbild, CRP sind hilfreiche Laborparameter. Stuhltests auf Calprotectin und Parasiten (Giardia lamblia, Würmer) sind ebenso empfohlen. Patientinnen sollten zusätzlich eine gynäkologische Untersuchung durchführen lassen. Wasserstoff- und Methan- Atemtests zur Diagnose von Intoleranzen, wie z.B. einer Laktose- oder Fruktoseintoleranz, oder einer bakteriellen Überwucherung (SIBO) können hilfreich sein.

Therapie

Finden sich klare Ätiologien (Tab. 1) ist eine ursächliche Behandlung oft entscheidend. Lebensstilmodifikationen wie Sistieren von Nikotin und Kaugummikonsum, Meiden kohlensäurehaltiger Getränke und langsames Essen sind immer empfohlen. Liegt eine Obstipation vor können Blähungen meist durch die Behandlung der Obstipation beseitigt werden. Prosekretorische und motilitätsfördernde Laxativa, wie z.B. Linaclotid (Constella®), Prucaloprid (Resolor) und Lubiproston (Amitizia®) sind hierbei häufig erfolgreich einsetzbar. Ernährungsmedizinisch hat sich vor allem die Reduktion FODMAP-haltiger Lebensmittel etabliert. Das Akronym «FODMAP» steht für «fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols», ein Begriff unter dem Kohlenhydratsubtypen mit gleichen Eigenschaften vereint sind. Es handelt sich um kurzkettige Kohlenhydrate, welche schlecht absorbiert werden und daher in den unteren Abschnitten des Dünndarms und im Kolon von Bakterien fermentiert werden. Hierbei entsteht vermehrt Darmgas wie H2, CH4 und CO2. Eine Reduktion von Blähungen kann mit dieser Diät in bis zu 82% der Fälle erzielt werden (6). Der Einsatz von Prä- und Probiotika kann hilfreich sein, die Datenlage hierzu ist jedoch heterogen. Phytotherapeutisch kann STW 5 (Iberogast® Tinktur) eingesetzt werden, ebenso haben sich Kiwifrüchte/Kiwipulver insbesondere bei Obstipationstendenz als wirksam erwiesen (7). Biofeedback-Techniken zur Entspannung zeigten in kleinen Studien bei bis zu 70% der Patienten eine Reduktion von Blähungen, Blähbauch und Obstipation. Diese Effekte hielten bis zu 12 Monate an (8). Medizinische Hypnose zeigte in einigen Studien eine deutliche Reduktion von Beschwerden durch Blähungen mit einer Langzeitwirkung (9), sie wird daher aktuell empfohlen, wenn andere Therapieformen versagen.

Die gastrointestinale Blutung (GI-Blutung) stellt eine potentiell lebensbedrohliche Situation dar, die der unverzüglichen Diagnostik und Behandlung bedarf. Die Grundzüge davon sind in diesem Artikel resümiert.

Rund 80% der Blutungsquellen sind proximal des Treitz-Bandes lokalisiert und werden somit als obere GI-Blutung klassifiziert, rund 5% treten im Dünndarm als sogenannte mittlere GI-Blutung auf und rund 15% der GI-Blutungen haben ihre Ursache im unteren GI-Trakt (1, 2). Wichtig ist die Unterscheidung zwischen einer overten, also klinisch sichtbaren Blutung, sowie einer okkulten, also klinisch nicht sichtbaren Blutung. Von einer obskuren GI-Blutung spricht man, wenn auch nach endoskopischer Untersuchung keine Blutungsquelle identifiziert werden konnte. Dies ist oftmals bei Dünndarmblutungen der Fall (1). Die Inzidenz der GI-Blutungen ist insgesamt sinkend, wobei insbesondere bei den oberen GI-Blutungen aufgrund des PPI Gebrauchs und der Eradikation von Helicobacter pylori eine deutliche Abnahme zu beobachten ist (rund 40-150/100 000 Personen), während die unteren GI-Blutungen aufgrund der Alterung der Population mit zunehmender Multimorbidität, zunehmendem Gebrauch von NSARs und zunehmender Verwendung von Antikoagulantien leicht zunehmen (rund 33/100 000 Personen). Die Mortalität der GI-Blutung liegt bei knapp unter 3% (2).
Die häufigste Blutungsursache ist in rund 50% aller Fälle ein Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni. Weiterhin sind als Ursache der oberen GI-Blutung Ösophagusvarizen, (Reflux-)Ösophagitis, Angiodysplasien, Tumorblutungen sowie das Mallory-Weiss Syndrom zu nennen. Bei der unteren GI-Blutung kommen insbesondere Hämorrhoiden, Angiodysplasien, Tumoren, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Divertikelblutungen als Ursache in Betracht (1). Die Leitsymptome der GI-Blutung sind Hämatemesis, Meläna oder Hämatochezie. Zu beachten ist, dass eine Hämatochezie bei rund 11% der Patienten mit massiver oberer GI-Blutung auftritt (1). Eine Risikoeinschätzung ist mittels Glasgow-Blatchford-Score (Endoskopie-Notwendigkeit), Rockall-Score oder AIMS-65 (Mortalität) möglich.
Bei Verdacht auf eine obere GI-Blutung sollte vor der Endoskopie eine Therapie mit PPI etabliert werden. Idealerweise werden hierbei 80 mg als Bolus appliziert, gefolgt von einer Perfusor-Therapie mit 8 mg/h PPI. Bei einem Hämoglobin-Wert von 7.0 g/dl oder darunter sollten Erythrozytenkonzentrate transfundiert werden. Bei Patienten, welche zudem an ischämie-bedingten Erkrankungen leiden sollte diese Grenze etwas höher liegen. Bei Hinweisen auf eine andauernde obere GI.-Blutung sollten zudem Prokinetika verabreicht werden, wie etwas 250 mg Erythromycin als Einmaldosis 30 Minuten vor der Endoskopie. Alle Patienten mit Hinweisen auf eine obere GI-Blutung sollen innert 24 h endoskopiert werden, bei Vorliegen von Hochrisikofaktoren, wie etwa hämodynamischer Instabilität, sollte die Endoskopie innert 12 h erfolgen (2).
Gemäss den ESGE Guidelines werden Ulzera Forrest I und IIa+b mittels endoskopischer Blutstillung behandelt. Bei Ulzera Forrest IIb ist eine Entfernung des bedeckenden Koagels indiziert. Ulzera Forrest IIc und III können gut konservativ behandelt werden (2).

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) handelt es sich um ein indolentes non-Hodgkin Lymphom (1), welches durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert ist. Das Bild der Erkrankung ist heterogen und reicht von langsamen, asymptomatischen Verläufen bis hin zu schnell voranschreitenden Verläufen, die schnell einer Therapie bedürfen.

Zur Diagnosestellung der CLL muss eine klonale Lymphozytenzahl von 5 G/l im peripheren Blut vorliegen. Durch den Nachweis der kappa oder lambda Leichtkettenrestriktion kann die Monoklonalität der Zellen nachgewiesen werden. Zellen einer CLL weisen eine Koexpression der B-Zell-Antigene CD19, CD20, und CD23 mit dem T Zell-Antigen CD5 in der Immunphänotypisierung auf. Dieses charakteristische Markerprofil erlaubt eine sichere Diagnosestellung.
Die klinische Stadieneinteilung erfolgt nach Rai und Binet. Hier fliessen die Anzahl und das Ausmass der Zytopenien ein, sowie die Anzahl der betroffenen Lymphknotenregionen bzw. Organomegalie. Es existieren eine Vielzahl von molekularen Markern, die die Prognose der Erkrankung bestimmen (2). Die wichtigsten Prognosefaktoren sind der Mutationsstatus des Immunglobulingens (IGHV) und die TP53 Mutation / Deletion (17p).

Therapieindikation

Ob eine Therapie erfolgen sollte, richtet sich nach dem Vorliegen von Krankheitssymptomen («active disease») (3). Die Höhe der absoluten Lymphozytenzahl stellt dabei keinen alleinigen Parameter für die Indikation zur Therapie dar.
Gemäss der IWCLL Guidelines ist eine Therapieindikation gegeben bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien:

• Zunehmende Knochenmarkinsuffizienz mit progredienter Thrombozytopenie und/oder Anämie
• Ausgeprägte oder zunehmende und/ oder Anämie symptomatische Splenomegalie
• Massiv zunehmende oder symptomatische Lymphadenopathie
• Zunehmende Lymphozytose mit 50%-iger Zunahme innerhalb von 2 Monaten oder eine Verdopplungszeit von weniger als 6 Monaten unter Berücksichtigung der absoluten Lymphozytenzahl (relative Indikation)
• Paraneoplastische Syndrome wie AIHA (Autoimmunhämolytische Anämie) oder ITP (Immunthrombozytopenie), welche schlecht auf Kortikosteroide ansprechen
• Signifikante, durch die Krankheit verursachte Symptome (Nachtschweiss, Fieber, Fatigue, Gewichtsverlust).

Mit neueren Therapieverfahren, die das Überleben von Patienten mit CLL verlängern, ist eine Behandlung bei Erfüllung eines der oben genannten Kriterien sinnvoll und eine Therapie sollte nicht vermieden werden.

Therapieansätze

Bisher bestand die Erstlinientherapie in der Regel aus einer kombinierten Immuno-Chemotherapie (2). Für die Auswahl des Therapieregimes spielt insbesondere das Alter, der Fitnessstatus sowie Genveränderungen (TP53 Mutation, IGHV Mutationsstatus) eine Rolle. Bei jungen, fitten Patienten war die Therapie mit FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) weiterhin ein Standard, während bei älteren fitten Patienten die Kombination aus Rituximab und Bendamustin empfohlen wird. Bei unfitten Patienten empfehlen aktuelle Leitlinien eine Chemoimmuntherapie mit Obinutuzumab (Ofatumomab) Chlorambucil oder mit Rituximab Bendamustin, wobei zuletzt eine Überlegenheit von Obinutuzumab gegenüber Rituximab gezeigt werden konnte (4). Basierend auf der Entwicklung einer Reihe zielgerichteter Medikamente (z.B. BTK Inhibitoren, BCL2 Antagonisten) ist aber zurzeit eine Umbruchphase in der Therapie der CLL zu beobachten:
Eine neue Option in der Erstlinientherapie von Patienten mit CLL ist die Therapie mit dem oralen Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib. Im Vergleich mit einer Chlorambucil Monotherapie führte Ibrutinib zu einer signifikanten Verlängerung sowohl des progressionsfreien Überlebens als auch des Gesamtüberlebens und deutlich höheren Remissionsraten (86 vs. 35%). Neueste Ergebnisse legen auch eine Überlegenheit von Ibrutinib (oder Ibrutinib mit Rituximab) gegen eine Chemoimmuntherapie mit BR oder FCR nahe (https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper120779.html) (5).
Ibrutinib ist in der Schweiz zugelassen als Erstlinientherapie für Patienten mit einer CLL, bei denen eine del(17p13) bzw. eine TP53-Mutation vorliegt und als Zweitlinientherapie bei Patienten mit einem Frührezidiv oder die für eine Chemoimmuntherapie nicht geeignet sind.
Patienten mit Nachweis einer del(17p13) bzw. einer TP53-Mutation haben eine niedrigere Ansprechrate und ein kürzeres Gesamtüberleben nach einer Chemoimmuntherapie. Entsprechend muss der TP53 Status vor Beginn einer Therapie untersucht werden (6).
Unabhängig vom Fitnessstatus dieser Patienten ist bei einer TP53 Mutation die Therapie mit dem Brutontyrosinkinase Inhibitor Ibrutinib indiziert. Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen Ibrutinib können auch der BCL2-Inhibitor Venetoclax oder der PI3-K-Inhibitor Idelalisib eingesetzt werden. In der Abbildung sind die Wirkungsmechanismen neuer Therapieansätze dargestellt.

Neue Therapieansätze – Studien

Die Chemoimmuntherapien gehen mit Zytopenien und Infektionsrisiken, sowie mit weiteren Chemotherapie induzierten Nebenwirkungen einher. Entsprechend ist der Bedarf an neuen zielgerichteten und Chemotherapie-freien Therapieoptionen gross. Die Entwicklung geht dabei in Richtung von sehr effektiven Kombinationstherapien.
In der MURANO Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einer rezidivierten und refraktären CLL, die mit der Kombination aus Venetoclax und Rituximab behandelt wurden, eine höhere Rate an MRD Negativität (Fehlen einer minimale Resterkrankung definiert als < 1 detektierbare CLL Zelle auf 10 000 Leukozyten) erreichten (62% vs. 13% undetektierbare MRD) (7). Daher ist die Hoffnung gross, bei Patienten mit CLL auch in der Erstlinientherapie und ohne den Einsatz von Chemotherapie MRD Negativität zu erreichen.
Um Patienten so früh wie möglich Zugang zu diesen neuen zielgerichteten Therapien zu verschaffen, sollte die Therapie wann immer möglich in Studien erfolgen. An einer Reihe von Zentren in der Schweiz können aktuell Patienten mit einer bisher unbehandelten CLL, welche keine Deletion 17p oder Mutation von TP53 aufweisen, in die CLL13 Studie eingeschlossen werden. In dieser Studie wird randomisiert die Standardtherapie (FCR/BR) mit drei chemotherapiefreien Schemata (Rituximab/Venetoclax, Obinutuzumab/Venetoclax und Obinutuzumab/Venetoclax/Ibrutinib) verglichen. Somit bietet die Studie die Möglichkeit frühzeitig wirksame, aber chemotherapiefreie Kombinationen zu erhalten.

Zuweisung ans Zentrum

Die Frage ist nun, wann Patienten mit einer CLL an ein Zentrum zugewiesen werden sollten? Generell sollte die Zuweisung dann erfolgen, wenn durch einen Studieneinschluss sehr wirksame, aber noch nicht im Rahmen der Zulassung erhältliche Medikamente verabreicht werden können (z.B. Ibrutinib, Venetoclax Kombinationen). Weiterhin können insbesondere junge Patienten mit einer CLL und Patienten mit Mutationen von TP53 einem Zentrum zugewiesen werden. Auch bei Patienten, die sich bereits resistent auf neue Medikamente zeigen, ist eine Zuweisung ans Zentrum angezeigt, da basierend auf der Vielzahl neuer Therapieoptionen das Feld in einer grossen Umbruchphase ist.

Ausblick

Aktuell wird die Indikation für eine Therapie vor allem durch das Vorliegen von Krankheitssymptomen (z.B. Zytopenien) bestimmt. Es ist jedoch abzusehen, dass es bald auch für asymptomatische Patienten Studien geben wird, in denen neue Therapeutika hinsichtlich ihres Benefits auf das Gesamt- und das Progressionsfreie Überleben randomisiert untersucht werden. Dies begründet sich auf den immer besser verträglichen Therapien, welche zielgerichtet und hoch effektiv wirken und dabei mit einem geringeren Nebenwirkungsspektrum einhergehen. Auch diesbezüglich ist es sinnvoll, sich zu der Studienaktivität an Zentren zu informieren.