Science et art: progrès ou évolution?

l n’ y a que l’ art et la science pour nous faire entrevoir et espérer une vie plus haute
(Beethoven, 1770-1827)

Dans l’ histoire de l’ humanité, l’ art précède la science. Le renne paléolithique et les fresques de Lascaux remontent à environ 20 000 ans avant J.-C. Une peinture rupestre datant de 40 000 ans vient d’ être découverte sur l’ île de Bornéo. Des « instruments » de musique sous la forme d’ os percés de trous, mis à jour par des recherches archéologiques, pourraient avoir 35 000 ans. La datation de l’ apparition de la musique demeure toutefois difficile à établir (1).
La technique à des fins domestiques (outils, feu) n’ est pas encore la science. Vers l’ an 1000 avant notre ère commence à s’ élaborer une pensée scientifique en Mésopotamie (à peu près l’ Irak actuel), en Egypte puis en Grèce ainsi qu’ en Chine et en Inde.
Avec les Grecs, grands mathématiciens, apparaît une science indépendante de tout dogme religieux, qui, avec la philosophie, cherche à expliquer le monde. Mais, dans leur désir de décrire et classer les phénomènes par le seul recours au pouvoir d’ abstraction de l’ esprit, les savants grecs, sauf en astronomie, négligent l’ observation et ne saisissent pas l’ importance de la recherche expérimentale, dépourvus qu’ ils sont, en outre, de moyens techniques suffisants.

La Science progresse, mais non sans obstacle

En effet, la culture et la philosophie grecques des Ecoles d’ Athènes et d’ Alexandrie sont stoppées par « l’ emprise absolue qu’ exerçait la religion chrétienne dans tout le monde occidental ; celle-ci imposait ses dogmes et submergeait tout ce qui n’ était pas elle. De cet étouffoir philosophique, l’ Occident ne sortira péniblement qu’ à la fin du Moyen Age. De la période romaine jusqu’ au 13ème siècle environ, la science occidentale n’ a été rien ou presque » (2). Le dogme demeure inoxydable : en 1914, l’ Eglise romaine met à l’ Index les oeuvres de Bergson (3) et en 2018, le pape qualifie de « tueurs à gages » les médecins pratiquant l’ IVG. Pendant 10 siècles, la science grecque fait le tour de la Méditerranée et s’ enrichit de la science arabe, surtout dans le domaine des mathématiques et de l’ astronomie. « Dès la fin du 13ème siècle, l’ Occident se trouvait ainsi au niveau scientifique de la fin de la période hellénistique » (2).
Les premières universités se fondent alors et, grâce aux traductions, on connaît puis on critique les théories grecques, Aristote en particulier. Au 13ème siècle apparaissent les verres optiques et au 14ème les premières horloges mécaniques indispensables à une mesure précise du temps dans la découverte de certaines lois physiques. D’ origine arabe et espagnole, la fabrication du papier se développe en Occident suivie de l’ imprimerie au 15ème siècle. Des inventions techniques voient le jour, dont le plus génial auteur est Léonard de Vinci (1452-1519) (4).
En 1543 sort l’ ouvrage de Copernic (1473-1543) dans lequel le polonais remplace le système géocentrique de Ptolémée d’ Alexandrie par le système héliocentrique. Il introduit un concept essentiel en science, celui de mettre en doute les fondements d’ une théorie antérieure (4). Remarquable coïncidence, la même année, le médecin flamand Vésale (1514-1564) publie son livre d’ anatomie issu de la dissection de corps humains, soulignant les erreurs de Galien (131-201) qu’ il admire cependant. Puis Harvey (1578-1657) découvre la circulation sanguine et introduit la méthode quantitative en médecine, précurseur de Claude Bernard (1813-1878) lui-même fondateur de la médecine expérimentale.

Vers 1610, Galilée (1564-1642) confirme la justesse du système de Copernic, crée sa longue vue astronomique et innove dans sa démarche consistant à vérifier par l’ expérience la véridicité d’ une hypothèse (4). A la fin du 17ème siècle, Newton (1642-1727) élabore le principe de la gravitation universelle et de la force d’ attraction entre deux masses. 250 ans plus tard, Einstein (1879-1955) expose sa théorie de la relativité restreinte puis générale. Moins cosmique mais combien utile est la conception, par le cardiologue français Constantin Paul (1833-1896), du stéthoscope biauriculaire à partir du cylindre en bois mono-auriculaire de Laennec (1781-1826), père de l’ auscultation cardio-pulmonaire (5).
Ce bref et très incomplet morceau d’ histoire rappelle que :
1. Science et croyance demeurent inconciliables, alors même que sévissent aujourd’ hui des créationnistes, de nombreuses sectes malfaisantes et des fanatiques religieux tueurs.
2. C’ est en s’ inspirant du travail de leurs prédécesseurs, en complétant leurs travaux, en osant critiquer leurs théories que les hommes ont fait progresser la science.
Ses fulgurants progrès au 20ème et au 21ème siècles touchent tous les domaines de la vie (médecine, communication, transport, astrophysique, robotique …) auxquels ils fournissent des moyens exceptionnels. La science aujourd’ hui alimente une réflexion philosophique plus « vraie » car enrichie d’ une meilleure compréhension de l’ univers et dépourvue de dogmes ancestraux et infondés. Elle ne répond pas (encore ?) à la question de l’ origine de la vie et de savoir comment la réunion de quelques molécules d’ ADN, signature des êtres vivants, a doté certains d’ entre eux de la faculté de penser, de connaître et de se projeter dans l’ avenir.
Seulement toute médaille a son revers. Arrivée à un incommensurable degré de complexité et de puissance, la science pose actuellement la question fondamentale de savoir si tout ce qu’ il est possible de faire en donne le droit.
Le big data, le réchauffement climatique, « l’ espace poubelle » (plus de 300 000 déchets en orbite autour de la terre), la procréation médicalement assistée, la gestation pour autrui, le prolongement de la vie … résultent des progrès de la science. Aux nombreuses questions éthiques que pose leur difficile et incertaine gestion tentent de répondre, de façon diverse et parfois opposée, scientifiques, bioéthiciens, médecins, informaticiens, philosophes et politiques. D’ irréductibles certitudes, un certain degré d’ égotisme et la perspective d’ avantages matériels menacent la raison et le bon sens.
Le réductionnisme de l’ Evidence-Based Medicine ne saurait remplacer l’ intelligence et l’ expérience du médecin. « Ce que la médecine sait n’ est pas aussi bien prouvé que l’ apparat du dispositif Cochrane-EBM cherche à le faire croire » (6). L’ abaissement du seuil d’ intervention thérapeutique d’ un certain nombre de « pré-affections » confère à l’ assertion du Dr. Knock un caractère prophétique : « Les gens bien portants sont des malades qui s’ ignorent » (7). « La médecine a progressé à un tel point que plus personne n’ est en bonne santé » (Aldous Huxley, 1894-1963).
L’ homme bionique aspirant à une grande longévité se révélera sans doute, au mieux comme une illusion et un péché d’ orgueil, au pire comme une erreur et une injustice en regard des 7,55 milliards d’ habitants de la terre (2017, selon l’ ONU) dont fort peu pourraient « bénéficier ». « On ne remplacera pas le vivant par des puces électroniques » (8).
La pléthore de revues et de publications n’ en garantit pas la valeur ou l’ utilité. « Ce qui menace la science aujourd’ hui, c’ est moins la censure que la production forcenée de l’ insignifiance » (9). Les incontournables réseaux sociaux, « sommet » de la communication, donnent la parole à quantité d’ individus qui n’ ont rien à dire.

Contrairement à la Science, l’ Art ne progresse pas

Certes, les moyens se perfectionnent, ainsi le remplacement des neumes (du grec neuma = signe) en vigueur au moyen âge par la portée musicale à 5 lignes, la maîtrise de la peinture à l’ huile par Jan Van Eyck au 15ème siècle ou l’ augmentation de la puissance du son et de la tessiture du piano au début du 19ème siècle comparées à celles du piano-forte. Le violon, lui, apparaît dès son origine dans sa perfection grâce à l’ exceptionnel savoir faire des luthiers italiens (famille Amati 1520-1740, Antonio Stradivari 1644-1737, Guarneri del Gesù 1698-1744) heureusement conservé par les facteurs actuels. A la monodie des Grecs succèdent la polyphonie maîtrisée par le contrepoint puis l’ harmonie et les accords.
Mais la Vierge aux rochers de Léonard de Vinci (vers 1478) ou la Ronde de Nuit de Rembrandt (1642) ne sont pas moins belles ni moins élaborées que la Liberté guidant le peuple de Delacroix (1830) ou Guernica de Picasso (1937). « En quoi Mozart marquerait-il un progrès sur Bach ? En quoi Beethoven sur Mozart ? » (10).
S’ il ne progresse pas, l’ art évolue : la peinture de Monet n’ est pas celle des Frères Le Nain ni la musique de Ravel celle de Monteverdi.
Léonard de Vinci à lui seul illustre cette différence entre la science et l’ art : les machines révolutionnaires (hélicoptère, scaphandre, sous-marin, automate) qu’ il conçoit ne peuvent pas encore être construites faute de progrès technique alors que sa Joconde est un chef-d’ œuvre de perfection, sans doute égalé mais jamais dépassé. Le don d’ observation de ce génie (qui écrivait de droite à gauche avec sa main gauche) suggère même que la florentine Lisa Gheradini, épouse de Francesco del Giocondo, était hypercholestérolémique car il la peint porteuse d’ un xanthélasma au coin interne de l’ œil gauche. Il ajoute un lipome à la face dorsale de sa main droite (fig. 1).
Des influences s’ exercent d’ une époque sur une autre, d’ une Ecole sur une autre, d’ un artiste sur un autre. En atteste l’ admiration exprimée par de grands musiciens envers leurs prédécesseurs ou leurs contemporains. Mozart (1756-1791) sur Beethoven : « Notez cet homme. Un jour il sera célèbre de par le monde ». Beethoven (1770-1827) sur Schubert (1797-1828) : « En Schubert il y a une étincelle vraiment divine ». Debussy (1862-1918) sur Bach (1685-1750) : « Bach qui contient toute la musique ». Brahms commence ainsi une lettre à Schumann : « Mon Maître vénéré ! ». Ravel, lui, affirme après avoir entendu le Prélude à l’ après-midi d’ un faune de Debussy : « C’ est à l’ audition de cette musique, voilà bien longtemps, que je compris ce qu’ était la vraie musique » (11). (En revanche, on ne saurait comprendre l’ aberration de Tchaïkovski (1840-1893) : « J’ envoie au diable de tout mon cœur la musique de Moussorgski ; elle est une vulgaire et basse parodie de la musique ») (12).
Quand Wagner (1813-1883) et Richard Strauss (1864-1949) élargissent la gamme diatonique par le recours au chromatisme, ils ont un illustre prédécesseur : Jean-Sébastien Bach (Fantaisie chromatique et fugue).
Lorsque les peintres dits impressionnistes réagissent au 19ème siècle contre la peinture officielle de l’ époque en privilégiant la vision de la nature, ils s’ inspirent des maîtres flamands et hollandais du « paysage atmosphérique » des 16ème et 17ème siècles.
Au 20ème siècle, l’ art évolue de façon dichotomique. En même temps que des œuvres de qualité, apparaissent différents mouvements qui accordent la primauté de l’ idée et de la théorie sur l’ œuvre, donnant immanquablement lieu à des productions d’ une rare indigence. A titre d’ exemples, le suprématisme de Malévitch (1879-1935) apparu en 1913, le dadaïsme (issu de dada, trouvé par une épingle piquant au hasard un mot dans le dictionnaire en 1916 !) de Duchamp (1887-1968), inventeur de la Joconde à moustaches qu’ il affuble de l’ acronyme LHOOQ (fig.2), le Pop art (1950), l’ art minimal (1960) et la musique aléatoire où le « compositeur » laisse à l’ interprète un degré variable d’ improvisation. Là, le discours change : « Si j’ ai raison, c’ est Beethoven qui a tort » (John Cage 1912-1992) ou « Si l’ on me démontrait que Schubert a vraiment fait de la musique, cela signifierait que moi, je n’ en ai jamais fait » (Pierre Boulez 1925- 2016) (13).

Si des hommes de science ont pu souffrir de l’ emprise de la religion, certains artistes ont payé leur tribut à la politique, même post mortem. Le même jour, 5 mars 1953, meurent un dictateur sanguinaire, Staline, et un grand compositeur et pianiste, Prokofiev. La Pravda passe sous silence le décès de ce dernier pendant une semaine ! Le régime nazi considère comme dégénérés Schönberg, Bartok, Hindemith, Chagall, Picasso, Klee, Kandinsky. Julian Barnes rapporte le calvaire qu’ impose à Chostakovitch (1906-1975) l’ appareil d’ état soviétique suivant la devise de Lénine : « L’ art appartient au peuple » (14). Moins dangereuse parce qu’ émise en démocratie mais tout aussi contraire à l’ essence même de l’ art, cette assertion d’ André Breton : « L’ art doit être fait par tous » (15). Barnes ne manque pas de rappeler les roubles offerts par des apparatchiks à Jean-Paul Sartre qui les justifie : « Nous ne refusons pas les incitations matérielles si une personne quitte le camp de la réaction pour le camp du progrès » (14).
Les progrès de la science ont sur l’ espèce humaine un impact sans commune mesure avec les productions artistiques. S’ il apporte à celles et ceux qui y sont sensibles, le reçoivent ou le pratiquent, les plus grandes joies et un haut réconfort, l’ art n’ est indispensable à la vie que d’ une relative minorité d’ individus. « L’ art est absolument inutile à la foule. Le gros public se complaît dans des œuvres de mauvais goût. Il y en a eu de tous les temps, elles répondent à un besoin, et on aura beau faire, rien ne l’ empêchera » (16).
« On reconnaît l’ artiste à ses inventions gratuites et à ce que son travail ne sert à rien » (12). Oui, l’ art est une des expressions les plus précieuses et les plus captivantes du génie humain mais il ne sert à rien dans la mesure où il n’ a guère d’ utilité pratique dans la vie quotidienne et c’ est là sa noble spécificité. Pas un jour ne passe depuis plus de 2 siècles sans que retentisse dans le monde la musique de Mozart qui fut enterré dans une fosse commune ! Lorsque Constance sa femme, malade le jour de l’ enterrement, voulut voir la tombe de son mari, personne ne put lui dire où il reposait (11).
La science a rendu à l’ art son plus bel hommage sous la forme de l’ enregistrement sonore (et aussi du cinématographe) qui non seulement véhicule, au travers de grands interprètes, les chefs d’ œuvre de la musique mais qui encore, dès le début du 20ème siècle, permet d’ entendre d’ illustres compositeurs jouer eux-mêmes leurs œuvres, émouvant et instructif témoignage (enregistrements au piano de Saint-Saëns en 1905, de Grieg et de Strauss en 1906, de Debussy en 1913, de Ravel en 1920, de Prokofiev en 1932).
Etrange ironie de l’ Histoire : environ 3000 ans séparent, au même endroit, l’ apparition de la pensée scientifique occidentale de sa disparition voulue par les barbares de l’ Etat islamique.

Pr Jean Jacques Perrenoud

Cardiologue FMH
Chemin Thury 12
1206 Genève

jean-jacques.perrenoud@unige.ch

1. Deliège I, Ladinig O, Vitouch O. Musique et évolution. Editions Primento, Bruxelles, 2013.
2. Franeau J. L’ évolution historique de la pensée scientifique (1). SPS no 279, Paris, 2007.
3. Waterlot G. Dieu est-il transcendant ? Archives de Philosophie, tome 71. Editions Centre Sèvres, Paris, 2008.
4. Franeau J. L’évolution historique de la pensée scientifique (2). SPS no 281, Paris, 2008.
5. Gorny P. Histoire illustrée de la cardiologie. Editions Roger Dacosta, Paris, 1985.
6. Kiefer B. La discorde Cochrane. Rev Med Suisse 2018 ; 14 : 2188.
7. Romains J. Knock ou le triomphe de la médecine. Editions Gallimard, Paris, 1924.
8. Marck A, Toussaint JF. Nous nous approchons des limites biologiques de l’ espèce humaine. The Conversation, Paris, 5 février 2018.
9. Mauron A. Le gazouillis d’ Albert. Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 523.
10. Comte-Sponville A. Dialogue sur l’art contemporain. L’ Information immobilière no 101, Genève, 2010.
11. Höveler C. Sommets de la musique. 4ème éd. Editions Daphné, Gand, 1954.
12. Schmid W. Concerts. Editions Delachaux et Niestlé, Neuchâtel-Paris, 1941.
13. Surrans A. Jeu de massacre : 100 compositeurs de A à Z. Editions B. Coutaz, Arles, 1988.
14. Barnes J. Le Fracas du temps (traduit de l’ anglais par Aoustin JP). Editions Mercure de France, Paris, 2016.
15. Breton A. Manifeste du surréalisme. Editions du Sagittaire, Paris, 1924.
16. Debussy C. Monsieur Croche antidilettante. Editions Gallimard, Paris, 1926.

9. Mai 201925. Juli 2019

Néphroprotection dans le diabète de type 2

Les patients diabétiques ont un très haut risque de développer une complication cardiovasculaire telle qu’ un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque ou un accident vasculaire cérébral. La survenue de ces complications est responsable d’ un excès de mortalité chez ces patients par rapport à la population générale. Du point de vue rénal, le risque d’ insuffisance rénale chronique (IRC) chez les sujets avec un diabète de type 2 (DM 2), est d’environ 35%. En Suisse, comme dans l’ ensemble des pays développés, le diabète constitue aujourd’ hui la première cause d’ insuffisance rénale terminale (IRT) chez les patients de plus de 50 ans (1).

L’ hypertension artérielle est l’ un des facteurs de risques les plus importants pour l’ apparition d’ évènements cardiovasculaires (CV) ainsi que pour la progression des maladies rénales. Dans l’ insuffisance rénale, la prévalence de l’ hypertension est élevée et augmente avec la baisse de la filtration glomérulaire pour atteindre une prévalence de l’ ordre de 80 à 90% aux stades les plus avancés. Chez les patients diabétiques, l’ hypertension est fréquemment associée à une perturbation du rythme circadien caractérisée par une augmentation de la pression artérielle nocturne et une perte de la baisse physiologique de la pression la nuit (dipping). L’ absence de « dipping » est en elle-même associée à une augmentation des atteintes d’ organes cibles. Chez les diabétiques, on constate aussi une prévalence élevée d’ hypertension artérielle masquée, environ 40%. L’ hypertension masquée est définie comme une pression artérielle normale au cabinet médical mais élevée hors du contexte médical.
Selon les recommandations de la Société Européenne d’ Hypertension, la prise en charge de tout patient hypertendu doit tenir compte non seulement des valeurs de pression artérielle mais aussi des comorbidités et du risque cardiovasculaire (CV) du patient (2). Ce dernier est influencé par trois facteurs : 1) le niveau des valeurs de la pression artérielle, 2) la présence d’ autres facteurs de risque CV et 3) la présence d’ un diabète ou d’ une insuffisance rénale ou l’ existence d’ une atteinte d’ organes cibles (IRC, insuffisance cardiaque ou accident vasculaire cérébral). Selon ces critères, les patients diabétiques sont à haut risque et doivent impérativement être traités pour l’ ensemble de leurs facteurs de risque. Sur le plan du traitement antihypertenseur, il est aujourd’ hui recommandé de débuter avec un bloqueur du système rénine-angiotensine (RAS) car c’ est le meilleur moyen de baisser simultanément la pression artérielle et la protéinurie. Si une combinaison médicamenteuse est nécessaire pour atteindre les valeurs cibles, l’ association d’ un bloqueur du RAS et d’ un anticalcique semble préférable à l’ association d’ un bloqueur du RAS et d’ un diurétique.

Néphropathie diabétique

La néphropathie diabétique évolue progressivement sur des années et la progression de l’ atteinte rénale diabétique est influencée par de nombreux facteurs métaboliques, génétiques et hémodynamiques (3). Sur le plan de la clinique et du laboratoire, elle se manifeste initialement par une augmentation de la pression artérielle et une augmentation de la filtration glomérulaire due à une hyperfiltration. Puis, apparaît une micro-albuminurie qui va progresser vers une macro-albuminurie et une détérioration plus ou moins rapide de la fonction rénale (diminution de 5 à 10 ml / min / année du taux de
filtration glomérulaire en l’ absence de prise en charge) (tab. 1).
Le but de la néphroprotection est de ralentir voire de stopper cette progression en intervenant à plusieurs niveaux. D’ abord, par une bonne prise en charge des facteurs de risque comme le tabagisme, l’ obésité et l’ inactivité physique. Ensuite, par un bon contrôle des glycémies qui est essentiel pour prévenir l’ ensemble des complications liées au diabète. Et enfin, par la réduction de la protéinurie et le contrôle de la pression artérielle. Le contrôle glycémique est également crucial pour prévenir l’ ensemble des complications micro- et macro-vasculaires du diabète, y compris la néphropathie.
Aujourd’ hui, on peut considérer qu’ il existe deux piliers importants pour protéger la fonction rénale des patients souffrant d’ un diabète de type 2, à savoir le blocage du système rénine-angiotensine et l’ inhibition du co-transport sodium/glucose au niveau rénal par les inhibiteurs de SGLT2. Ces deux approches seront discutées ci-dessous.

Les bloqueurs du système rénine-angiotensine :
la base de la prévention

Le blocage du système rénine-angiotensine permet non seulement de baisser la pression artérielle systémique mais aussi de réduire la pression intraglomérulaire en induisant une vasodilatation de l’ artériole efférente. Par ce biais, les inhibiteurs du RAS diminuent l’ hyperfiltration qui est une cause reconnue de sclérose des glomérules. C’ est par ces 2 mécanismes conjoints que les bloqueurs du système rénine-angiotensine ont démontré un effet protecteur, qu’ il s’ agisse des inhibiteurs de l’ enzyme de conversion ou des antagonistes des récepteurs de l’ angiotensine 2.
Trois grandes études cliniques ont démontré que le blocage des récepteurs de l’ angiotensine 2 diminue le risque d’ IRT chez les patients avec un diabète de type 2 et que l’ on peut ralentir la progression de la néphropathie en partie indépendamment du contrôle de la pression artérielle. Il s’ agit des études IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) (4), RENAAL (Effets du losartan chez les patients diabétiques de type 2 avec une néphropathie) (5) et IRMA (Irbesartan et micro albuminurie chez les patientes hypertendus et diabétique type 2) (6). Depuis la publication de ces études clés, de nombreuses études ont confirmé l’ observation en utilisant d’ autres médicaments de la même classe ainsi que des inhibiteurs de l’ enzyme de conversion (IEC) de l’ angiotensine.
Pour rappel, IDNT était une étude randomisée qui a inclus 1715 patients hypertendus avec une néphropathie diabétique dans le cadre d’ un diabète de type 2 (4). Les patients ont reçu soit de l’ irbesartan (300 mg par jour), soit de l’ amlodipine (10mg par jour), soit un placebo. La cible du traitement était une pression artérielle ≤ 135 / 85 mmHg dans tous les groupes. Les paramètres principaux observés étaient le doublement de la créatinine sérique de référence, l’ évolution vers l’ insuffisance rénale terminale ou la survenue d’ un décès. La durée moyenne du suivi était de 2,6 ans. Les résultats ont montré que le risque de progression de l’ insuffisance rénale, ou de survenue d’ un décès est de 20% inférieur chez les patients qui ont reçu de l’ irbe-sartan par rapport au groupe placebo est de 23% inférieur par rapport au groupe amlodipine.
L’ étude RENAAL, également randomisée et conduite en double aveugle, a inclus 1513 patients et comparait le losartan (50 à 100 mg une fois par jour) à un placebo en plus d’ un traitement antihypertenseur standard comprenant, selon besoin, un antagoniste du calcium, un diurétique et un alpha- ou bêta-bloquant (5). Ces patients ont été suivis pour une moyenne de 3,4 ans. Les objectifs étaient les mêmes que dans IDNT. Les résultats ont montré que le losartan diminue l’incidence du doublement de la créatinine (réduction du risque relatif de 25%) et de l’insuffisance rénale terminale (réduction de 28%) mais qu’il n’a eu aucun effet sur le taux de mortalité global. Finalement, la protéinurie a été réduite de 35% par rapport au groupe placebo. Il est important de relever que l’ administration d’ un ARB ou d’ un IEC s’ associe souvent à une élévation initiale de la créatininémie. Cependant, une étude réalisée avec le losartan, a démontré une association positive entre la diminution initiale de l’eGFR et la préservation de la fonction rénale.
Finalement, l’ étude IRMA a inclus 590 patients hypertendus souffrant de diabète type 2 et présentant une micro-albuminurie. Elle a comparé l’ irbesartan (150 mg ou 300 mg / jour) à un placebo. Les patients ont été suivis pendant 2 ans et les résultats ont montré que l’irbesartan diminue la micro-albuminurie et prévient le développement d’ une macro-albuminurie indépendamment de son effet hypotenseur (6).
Ces études sont donc à la base des recommandations de prescrire les inhibiteurs du système rénine-angiotensine chez les patients avec une atteinte rénale diabétique. Toutefois, malgré ces données importantes, près de la moitié des patients avec une néphropathie diabétique continue de péjorer leur fonction rénale avec le temps, ce qui suggère qu’ il reste encore des possibilités d’ améliorer la néphroprotection du patient diabétique.

Les inhibiteurs de SGLT2 : une nouvelle opportunité de prévention rénale

Au cours de dernières années, de nombreux médicaments anti-diabétiques ont été développés et mis sur le marché. Parmi eux, certains ont démontré des propriétés néphroprotectrices et les résultats les plus impressionnants ont été obtenus avec les inhibiteurs de la réabsorption de glucose (SGLT2) au niveau du tubule proximal du rein (7). En effet, les inhibiteurs de SGLT2 induisent une glucosurie qui entraîne d’ une part une baisse des glycémies et de l’ hémoglobine glyquée comparable aux antidiabétiques oraux classiques comme la metformine, et d’ autre part une diminution de la pression intra-glomérulaire par réduction du diamètre des artérioles afférentes qui amènent le sang dans les glomérules. En outre cette classe de médicaments diminue le poids, abaisse la pression artérielle systolique et diastolique (de 4 à 6 et de 1 à 2 mm Hg respectivement) (8), ce qui peut avoir un impact favorable sur les complications rénales et cardio vasculaires liées au diabète. Les effets secondaires les plus fréquents sont les infections génitales (mycoses vaginales essentiellement).
L’ étude EMPA-REG (empagliflozine, cardiovascular outcome and mortality in type 2 diabetes) publiée récemment dans le New England Journal of Medicine, a étudié les effets cardiovasculaires et rénaux de l’ empagliflozine chez les patients diabétiques de type 2, en comparant 10 et 25 mg d’ empagliflozine administré deux fois par jour à un placebo (9). Cette étude a inclus 7020 patients suivis pour une moyenne de 3 ans. L’objectif principal était l’ impact sur la mortalité cardiovasculaire et de la mortalité globale. Les critères d’évaluation étaient un composite de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. L’ étude a aussi investigué les impacts rénaux de ce nouveau traitement tels que le doublement de la créatinine sérique, la progression de la protéinurie, le besoin de dialyse etc. Les résultats ont montré une réduction significative du risque relatif de mortalité cardiovasculaire de 38%, une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 35% et une réduction de la mortalité globale de 32% chez les patients traités avec empagliflozine. En outre, au plan rénal, les bénéfices ont été importants avec une diminution du risque relatif de progression de l’ insuffisance rénale de 39%, y compris chez les patients qui avaient déjà une atteinte rénale (10). La diminution de la progression vers une macroalbuminurie était de 38% et le besoin de dialyse a été réduit de 55% durant la période d’ évaluation. Plus récemment, des résultats similaires ont été publiés avec la canagliflozine dans l’ étude CANVAS (Canaglifozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes) dans laquelle 10 142 patients diabétiques et avec un risque cardiovasculaire élevé, ont été randomisés pour recevoir soit 100 mg de canagliflozine soit un placebo (11). Dans cette étude, le risque relatif de péjoration de la fonction rénale était réduit de 47% et la diminution de la protéinurie était de 18%. Toutefois, le risque d’ amputation semblait plus élevé chez les patients recevant la canagliflozine.
Il est important de signaler que ces bénéfices de néphroprotection obtenus avec les gliflozines l’ ont été chez des patients déjà traités avec une dose maximale d’ un bloqueur du système rénine-angiotensine. Cela indique donc que les effets bénéfiques de l’ inhibition de SGLT2 sont additifs à ceux des inhibiteurs du système rénine-angiotensine comme indiqué dans la figure 1. Cela s’ explique par le fait que les gliflozines agissent sur l’ artériole afférente alors que les inhibiteurs du système rénine-angiotensine agissent sur le glomérule et sur l’ artériole efférente.

Conclusion

La protection rénale constitue aujourd’ hui un aspect très important de la prise en charge des patients diabétiques car l’ insuffisance rénale augmente considérablement le risque de mortalité dans cette population. Les bloqueurs du système rénine-angiotensine associés aux mesures diététiques et au contrôle de la glycémie sont les piliers de la néphroprotection. Toutefois, les résultats récents obtenus avec les inhibiteurs de SGLT2 démontrent que l’ on peut améliorer la néphroprotection de manière significative en les combinant avec le traitement standard actuel. L’ association d’ un bloqueur du système rénine-angiotensine avec un inhibiteur de SGLT2 devrait devenir le traitement de choix pour prévenir la progression de la néphropathie diabétique.

Pr Michel Burnier

Faculté de Biologie et Médecine
Université de Lausanne

michel.burnier@chuv.ch

Dr Arlène Ghajarzadeh Wurzner

Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
Service de néphrologie et hypertension
Rue du Bugnon 17
1011 Lausanne

Les auteurs n’ ont déclaré aucun conflit d’ intérêts en relation avec cet article.

Tout patient diabétique devrait avoir une évaluation rénale une fois par année au minimum avec un calcul de la filtration glomérulaire estimée (eGFR) et une mesure de l’ albuminurie.
Une prise en charge multidisciplinaire peut aider à améliorer la qualité de vie du patient diabétique, en détectant les problèmes plus tôt.
La combinaison d’ inhibiteur de SGLT2 et d’ un bloqueur du RAS semble apporter une meilleure protection rénale dans le diabète de type 2.

Références:
1. Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, et al. Diabetic nephropathy. Diabetes Care 2003; 26 Suppl 1: S94-8.
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9. Mai 201925. Juli 2019

Le traitement du psoriasis – quoi de neuf ?

Les avancées dans le domaine de la pathogénèse du psoriasis au cour de la dernière décennie, ont abouti au développement de nombreux nouveaux traitements biologiques, ciblant les étapes clés de la pathogenèse. Dans cette revue, nous analyserons le mécanisme d’ action, l’ efficacité et le profil de sécurité de ces nouveaux médicaments.

Le psoriasis est une dermatose auto-immune, chronique, qui peut être associée aux comorbidités systémiques, notamment l’ arthrite psoriasique ou un risque accru pour des évènements cardiovasculaires et qui affecte 2-3% de la population. La recherche au cours de la dernière décennie a permis de mieux comprendre le processus immunitaire impliqué et, en association avec les nouvelles technologies, le développement de thérapies ciblées aux étapes clés de la pathogenèse. Ces traitements ont changé radicalement la prise en charge de patients atteints de psoriasis modéré à sévère, notamment grâce à leur efficacité. Dans cette revue, nous analyserons le mécanisme d’ action, l’ efficacité et le profil de sécurité des nouveaux médicaments biologiques.

Pathogénèse

Le psoriasis est une maladie auto-immune, médiée par les cellules T et des cytokines pro-inflammatoires (1, 2). La majorité des patients souffre d’ un psoriasis en plaques. Les lésions typiques sont des plaques érythémato-squameuses, bien délimitées, qui peuvent couvrir de larges ou plus petites zones du corps (fig 1). Le modèle physiopathologique actuel propose que ce phénotype de psoriasis soit déclenché par des cellules dendritiques dermiques, qui sont activées et produisent des cytokines (Tumor nécrosis factor, TNF, et IL-23) et stimulent l’ activation de cellules CD4+ Th17 et CD8+ Tc17 (3). Une fois activées, ces lymphocytes T, migrent dans l’ épiderme, où ils reconnaissent des autoantigènes épidermiques, comprenant la kératine 7, le peptide antimicrobien LL37 et l’ antigène mélanocytaire ADAMTSL5, et produisent l’ IL-17 et l’ IL-22 (4-11). Les cytokines Th17 vont générer la réponse proliférative de kératinocytes et amplifier la réponse inflammatoire (par production de chémokines et de peptides antimicrobiens), ainsi établissant le phénotype psoriasique.
Le psoriasis pustuleux palmoplantaire (PPPP), le psoriasis pustuleux généralisé (PPG) et l’ acrodermatite continue de Hallopeau constituent un autre phénotype psoriasique, distinct du psoriasis en plaques, le psoriasis pustuleux (fig 1). Concernant ce phénotype, une autre voie inflammatoire a été récemment identifiée, impliquant des mutations de l’ antagoniste du récepteur de l’ IL-36 (IL-36RN) (12, 13), qui aboutissent à une signalisation accrue de l’ IL-36, et à une production accrue d’ IL-1 (14).
Concernant la phase précoce de psoriasis et les formes aiguës de la maladie, telles que le psoriasis érythrodermique et le psoriasis en gouttes, une autre voie inflammatoire qui est basée sur l’ expression de l’ interféron de type I (IFN-α) et a été récemment identifiée. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes , une sous-population de cellules dendritiques, secrètent d’ importantes quantités d’ IFN de type I
dans la peau pré-psoriasique, et stimulent l’ activation chronique des cellules dendritiques dermiques (15). Cette voie inflammatoire, liée à l’ IFN de type I est dominante à la phase précoce de psoriasis et est par la suite remplacée dans les plaques chroniques par l’ inflammation liée aux TNF-IL-23-Th17 (16). L’ IFN de type I est également impliqué dans le psoriasis paradoxal, soit le psoriasis induit par les inhibiteurs du TNF-α. Des lésions psoriasiques aiguës peuvent survenir (paradoxalement) comme un effet indésirable chez 2 à 5% des patients sous traitement anti-TNF. Il a été récemment démontré que l’ IFN de type I est élevée en raison du blocage du TNF et que le psoriasis paradoxal est induit par les anti-TNF en l’ absence d’ auto-immunité médiée par les lymphocytes T (17). Le traitement anti-TNF utilisé doit être interrompu dans le psoriasis paradoxal et, si possible, remplacé par un traitement anti-IL-12/23 ou anti-IL-17.
Donc, il existe au moins trois voies inflammatoires distinctes qui peuvent conduire à des phénotypes cliniques distincts dans le psoriasis : les plaques chronique de psoriasis par TNF, le psoriasis pustuleux via IL-36/IL-1 et le psoriasis aigu via l’ IFN de type I.
Cependant, ces voies inflammatoires peuvent coexister et varier dans le temps, chez le même patient.

Thérapies ciblées (traitements biologiques et petites molécules)

La morbidité du psoriasis s’ évalue par des échelles. Un indice qui mesure l’ atteinte et l’ activité de la maladie (PASI : Psoriasis Area and Severity Index) est l’ outil le plus largement utilisé pour la mesure de la sévérité du psoriasis. PASI combine l’ évaluation de la sévérité des lésions et de la zone affectée en un score unique compris entre 0 (pas de maladie) et 72 (maladie sévère). Cet indice sert également à décrire l’ efficacité d’ un traitement. Une réponse PASI 75 / 90 / 100 correspond à une réduction du score PASI de 75 / 90 / 100%.

Anti-TNF : Il y a actuellement trois inhibiteurs du TNF-α qui font partie de l’ arsenal thérapeutique disponible dans le psoriasis modéré à sévère : des anticorps monoclonaux, l’ infliximab (Remicade®) ou l’ adalimumab (Humira®), ou une protéine chimérisée avec le récepteur soluble au TNF (aussi appelée immunoadhésine), l’ etanercept (Enbrel®). Ces médicaments montrent des taux de réponse différents dans le psoriasis, avec l’ infliximab étant la plus efficace (une réponse PASI 75 chez 80% des patients et PASI 90 chez 54%) (18). Un quatrième inhibiteur du TNF, le certolizumab (Cimzia®), qui est pégylé, initialement approuvé pour la maladie de Crohn et l’ arthrite psoriasique est actuellement en phase 3 d’ essais cliniques pour psoriasis. En essai clinique de phase 2, le certolizumab a montré une réponse PASI 75 à 83% des patients (19).

Inhibiteur des interleukines IL-12/IL-23 p 40 : L’ ustékinumab (Stelara®) est un anticorps monoclonal dirigé contre les interleukines 12 et 23 (via la sous-unité commune, p 40). L’ ustékinumab a montré une réponse PASI 75 chez 69% à 90 mg et 75% à 45 mg et une réponse PASI 90 chez 39% à 90 mg et 46% à 45 mg (18).

Thérapies ciblées IL-17 : Il s’ agit des anticorps monoclonaux ciblant l’ IL-17A (sécukinumab et ixékizumab) ou son récepteur (brodalumab). Le sécukinumab (Cosentyx®) a montré une réponse PASI 75 chez 81.6% et une réponse PASI 100 chez 28.6% des patients dans 12 semaines de traitement (20). Sécukinumab montre une réponse thérapeutique très rapide et le résultat peut être maintenue pendant une longue période chez un nombre significatif de patients ayant interrompu leur traitement (21% des patients ont maintenu leur réponse après 1 an et 10% après 2 ans) (21, 22). L’ixékizumab (Taltz®) a montré une réponse PASI 75 chez 89.1% et une réponse PASI 100 chez 35.3% des patients après 12 semaines de traitement (23). Les deux se sont montrés également très efficaces pour le traitement du psoriasis du cuir chevelu et des ongles (24-26). Le brodalumab n’ est pas disponible en Suisse.

Thérapies spécifiques IL-23 : Des agents se sont développés qui lient la sous-unité p19, inhibant seulement l’ IL-23 et pas l’ IL-12 (27, 28). Le guselkumab (Tremfya®), qui a été dernièrement ap-prouvé par Swissmedic, est un anticorps monoclonal dirigé contre l’ interleukine 23 et a montré une réponse PASI 75 chez 85.1% et une réponse PASI 90 chez 73.3% des patients, après 16 semaines de traitement (29). Le tildrakizumab et le risankizumab ne sont pas encore disponibles en Suisse.

Thérapies ciblées IL-36-IL-1 : Sur la base de l’ identification de la voie IL-36-IL-1 dans le psoriasis pustuleux et des cas de rémission rapide après traitement par l’ antagoniste du récepteur de l’ IL-1, l’anakinra, des essais randomisés, contrôlés contre placebo, sont en cours aux Etats-Unis et au Royaume-Uni et un anticorps contre l’ IL-36 (ANB019) a été développé pour le traitement du psoriasis pustuleux généralisé (études de phase 1).

Thérapies ciblées de l’ IFN type I : le rôle primordial de l’ IFN de type I dans les formes aiguës de psoriasis, y compris le psoriasis érythrodermique et le psoriasis en gouttes, justifie le développement d’ approches thérapeutiques ciblant cette voie. Des anti-IFN-α
et antagonistes du récepteurs α/β de l’ IFN sont actuellement développés et testés dans des essais cliniques pour des maladies autoimmunes telles que le lupus.

Petites molécules : Les avantages des petites molécules par rapport aux traitements biologiques sont le fait qu’ elles peuvent diffuser dans la cellule et cibler les voies de signalisation intracellulaires, qu’elles peuvent être administrées per os et qu’elles sont moins coûteuses. Cependant, les thérapies à petites molécules ont aussi l’ inconvénient d’ avoir une sélectivité de la cible inférieure et d’ exercer des effets hors cible, ainsi qu’ une efficacité plus faible. L’ aprémilast (Otezla®) est un inhibiteur à petites molécules de la phosphodiestérase 4 (PDE4) pris par voie orale, qui est indiqué pour le traitement des patients at-teints de psoriasis en plaques ou d’ une arthrite psoriasique. L’aprémilast n’a montré qu’ une réponse PASI 75 chez 33.1% des patients, après 16 semaines de traitement (30), mais semble être efficace pour le psoriasis palmoplantaire, du cuir chevelu et des ongles (31, 32) et ne nécessite aucune surveillance. Le tofacitinib (Xeljanz®) est un inhibiteur sélectif de la famille des JAK kinases, administré par voie orale. Actuellement, il est indiqué chez les patients atteints d’ une polyarthrite rhumatoïde. Dans les essais cliniques, tofacitinib a montré une réponse PASI 75 chez 59% et PASI 90 chez 39% des patients, à 16 semaines.

Sécurité des thérapies

Il y existe maintenant plusieurs rapports de sécurité à long terme d’ agents biologiques utilisés dans le traitement du psoriasis. Beaucoup d’ entre eux sont des rapports provenant de grands registres prospectifs multicentriques, tels que le Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR), évaluant la sécurité des traitements systémiques conventionnels et des agents biologiques (33).

Réactions allergiques et réactions sur site d’ injection : Des réactions bénignes au site d’ injection, des éruptions cutanées non spécifiques, de la cellulite et des réactions d’ hypersensibilité sont des événements indésirables relativement fréquents. Une grande variété de réactions cutanées causées par des agents biologiques ont été rapportées, allant de réactions bénignes et réversibles au site d’ injection à des réactions allergiques, nécessitant l’ arrêt de l’ agent biologique impliqué (34).

Risque d’ infection : Les données de PSOLAR ont montré que, dans leur ensemble, les produits biologiques n’ augmentent pas le risque d’ infection par rapport aux agents non biologiques. Cependant, lorsque que chaque agent biologique a été examiné séparément, des taux plus élevés des infections graves ont été observés dans les groupes infliximab (2,49 pour 100 patients/années) et adalimumab (1,97) que dans ceux sous étanercept (1,47), ustékinumab (0,83), ou des agents non biologiques (< 1,30) (35). Le TNF-α est une molécule clé dans la formation des granulomes impliqués dans le contrôle des infections par mycobactéries. Les traitements immunosuppresseurs sont associés à un risque accru de réactivation de la tuberculose, conduisant dans la plupart des cas à une maladie disséminée ou extrapulmonaire. Ainsi, le dépistage de la tuberculose est devenu obligatoire avant le traitement avec des médicaments biologiques et une chimioprophylaxie est nécessaire en cas de dépistage positif. D’ autre part, IL-17 joue un rôle important dans la surveillance immunitaire à la barrière cutanéomuqueuse des voies respiratoires et gastro-intestinales ainsi que de la peau (36, 37). Donc, les infections à Candida sont plus fréquentes sous ce traitement (38). Ces infections étaient toutes non graves et n’ ont pas nécessité l’ interruption du traitement (39). En cas d’ infection chronique connue, et si les dermocorticoïdes ne sont pas suffisants, la photothérapie, l’ acitretin ou l’ aprémilast sont proposés.

Risque oncologique : Les anti-TNF sont liés à un risque légèrement accru de cancers cutanés non mélanocytaires et possiblement après une longue exposition (> 12 mois) à une augmentation globale des taux de malignité (40, 41). Plus de données sont nécessaires pour confirmer ces résultats. Chez des patients avec des antécédents de malignité, la photothérapie, le méthotrexate, l’ acitrétine et l’ aprémilast devraient être favorisés. Cependant, il ne s’ agit pas d’ une contre-indication absolue à la thérapie biologique. Les traitements biologiques doivent être évités chez les patients atteints de tumeurs malignes actives ou de lymphomes. Concernant les autres tumeurs, un intervalle de cinq ans de rémission doit être respecté.

Risque cardiovasculaire : Dans des essais cliniques de phase précoce, l’ ustékinumab a présenté un risque accru d’ événements cardiovasculaires indésirables majeurs, fait qui n’ a pas pu être confirmé dans de plus grands essais (42) et l’ analyse des données PSOLAR n’ a pas montré de risque statistiquement significatif des événements cardiovasculaires majeurs avec l’ un des agents biologiques (43). Des études chez des souris ont montré que la signalisation du TNF-α joue un rôle régulateur crucial dans la régénération musculaire cardiaque (44). Les anti-TNF doivent donc être évités en cas d’ insuffisance cardiaque sévère. Cependant, les anti-TNF inhibitors, le méthotrexate et la photothérapie diminuent le risque cardiovasculaire en diminuant l’ inflammation au niveau cutané.

Risque neurologique : Des maladies démyélinisantes du système nerveux central ou périphérique, comme la sclérose en plaques, ont été signalées sous traitement anti-TNF, même si elles sont extrêmement rares (45). De plus dans certains cas les tentatives de traitement de la sclérose en plaques avec des inhibiteurs du TNF ont augmenté l’ activité de la maladie (46). La survenue de symptômes évocateurs nécessite donc impérativement l’ arrêt du traitement qui est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédent personnel d’ une maladie démyélinisant. Néanmoins, comme il reflète un événement rare, l’ association causale entre l’ inhibition du TNF et la sclérose en plaques reste à prouver.

Effets secondaires immunologiques : le traitement anti-TNF peut aggraver des maladies préexistantes ou induire de nouvelles maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux et le psoriasis paradoxal (47). Ces effets secondaires sont spécifiques de l’ inhibition du TNF et proviennent d’ un déséquilibre entre le TNF et les interférons de type I. En outre, touts les traitements anti-TNF peuvent induire des anticorps antinucléaires chez des patients atteints d’ arthrite psoriasique et/ou de psoriasis, sans conséquences cliniques dans la majorité des cas (48).

Effets secondaires gastroentérologiques : Des perturbations des tests hépatiques ont été décrites, donc un contrôle des tests hépatiques est recommandé avant l’ introduction d’ un traitement biologique. La réactivation des infections d’ hépatite B a été rapportée avec les anti-TNF (fatale chez certains patients). Pour cette raison ils sont donc contre-indiqués chez les patients atteints d’ hépatite B non traitée. Il n’ y a pas d’ évidence de réactivation ou de péjoration en cas d’ hépatite C chronique (49). Parmi les agents biologiques, le blocage de l’ IL-17 ou de l’ IL-12 / IL-23 pourrait en général présenter un meilleur profil d’ innocuité que les anti-TNF concernant leur utilisation chez les patients atteints d’ hépatite virale. La survenue ou l’ aggravation d’ une maladie inflammatoire intestinale a été rapportée chez des patients atteints de psoriasis traités par des inhibiteurs de l’ IL17 (50, 51). Chez les patients souffrant d’ une maladie intestinale inflammatoire anamnéstique ou active, d’ autres options de traitement, surtout des anticorps anti-TNF ou de l’ ustékinumab montrant un effet positif sur la maladie inflammatoire de l’ intestin, doivent être considérées en premier.

Perspectives

Vers un traitement personnalisé du psoriasis
Actuellement, le choix du traitement est basé sur le profil de sécurité du traitement, les comorbidités du patient et l’ indication au traitement. Cependant, les récentes découvertes du transcriptome et de la génétique indiquent des voies inflammatoires supplémentaires et suggèrent qu’ une meilleure caractérisation moléculaire et qu’une stratification clinique de la maladie peuvent nous aider à déterminer si un patient est plus susceptible de répondre à un produit biologique donné. Un exemple vient d’ une étude récente, qui a évalué l’ association entre les polymorphismes LCE3B, HLA-Cw6 et TNFAIP3 et la réponse du traitement aux agents biologiques (52): l’ étude a montré que les patients HLA-Cw6-positifs répondaient mieux et plus rapidement à l’ ustékinumab et que TNFAIP3 était associé à une meilleure réponse à l’ inhibition du TNF. Comme HLA-Cw6 est exprimé chez 90% des patients de type 1 (psoriasis précoce, avant l’ âge de 40 ans), cette étude suggère que l’ ustékinumab devrait être utilisé de préférence chez ce type de patient.
En plus de la découverte de biomarqueurs et du développement de traitements personnalisés, le domaine du psoriasis progresse rapidement grâce aux découvertes scientifiques et au développement de nouvelles technologies pharmaceutiques. Un domaine de recherche émergeant se concentre sur les altérations du microbiome (appelé dysbiose) dans la peau psoriasique (54). L’ un des principaux progrès récents dans le domaine des modalités thérapeutiques a été la conception d’ anticorps multi-spécifiques, qui ciblent au moins deux épitopes. Des anticorps bispécifiques qui bloquent à la fois le TNF-α et l’ IL-17 ont été développés et sont actuellement testés dans des essais de phase 1 / 2 pour le psoriasis (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02243787). Plus récemment, la technologie de génération d’ anticorps trispécifiques a été développée (55). Une autre question est de savoir si la génétique pourra prédire le psoriasis et donc permettre une intervention thérapeutique précoce. Actuellement, plus que 40 loci de susceptibilité ont été identifiés, mais l’ effet de taille de chaque variantes est trop petit pour expliquer l’ hérédité. Un certain nombre d’ études ont toutefois suggéré que la combinaison de plusieurs variantes génétiques pourrait permettre de calculer un score de risque génétique pouvant prédire le développement du psoriasis (56, 57). La capacité de guérir ou de prévenir le psoriasis reste le défi majeur pour le futur.

Pr Curdin Conrad

Service de dermatologie et vénéréologie
Hôpital de Beaumont
Avenue de Beaumont 29
1011 Lausanne

Curdin.Conrad@chuv.ch

Le psoriasis, une dermatose auto-immune, chronique, peut être associé aux comorbidités systémiques, et affecte 2-3% de la population.
Les nouvelles thérapies biologiques et aux petites molécules ciblent les étapes clés de la pathogenèse.
Un domaine de recherche dans la peau psoriasique émerge sur les altérations du microbiome.
Des anticorps multi-spécifiques ciblant au moins deux épitopes présentent un des principaux progrès récents et la technologie de génération d’ anticorps trispécifiques a été développée.
Savoir si la génétique pourra prédire le psoriasis permettrait une intervention thérapeutique précoce.

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54. Kisiel B et al. The association between 38 previously reported polymorphisms and psoriasis in a Polish population: high predicative accuracy of a genetic risk score combining 16 loci. PLoS One 2017;12(6):e0179348. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0179348
55. Yin X et al. A weighted polygenic risk score using 14 known susceptibility variants to estimate risk and age onset of psoriasis in Han Chinese. PLoS One 2015;10(5):e0125369. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0125369

10. Mai 201925. Juli 2019

Interventions d’aide au sevrage tabagique et prévention des maladies cardiovasculaires

Le tabagisme concerne 25% de la population suisse et représente un des principaux facteurs de risque cardiovasculaire (1). Plus de 9000 décès annuels sont attribuables au tabagisme dont 39% sont d’origine cardiovasculaire (2). Parmi les bénéfices de l’ arrêt du tabac, la diminution du risque de développer un événement coronarien est l’ un des plus précoce avec un risque réduit de moitié déjà après deux ans de sevrage tabagique (3, 4). Cet article résume les connaissances actuelles sur interventions médicales d’aide au sevrage tabagique.

Interventions médicales

Différentes interventions augmentent significativement les chances d’arrêt du tabac, notamment le conseil médical et les traitements pharmacologiques (5).
L’ intervention médicale se base sur le modèle des 5 A’s (fig. 1) (6-8):

• Ask : interroger sur tabagisme
• Assess : évaluer le degré de dépendance et la motivation à arrêter de fumer
• Advise : conseiller l’ arrêt du tabac
• Assist : soutenir la démarche d’arrêt
• Arrange : assurer un suivi.

Traitements pharmacologiques

Trois traitements pharmacologiques sont recommandés pour le sevrage tabagique, la substitution nicotinique, la varénicline et le bupropion. Leur efficacité est largement démontrée avec des chances d’ arrêt doublées voire triplées à 6–12 mois (9).

Substitution nicotinique
Les substituts nicotiniques se présentent sous formes de patchs et différentes formes orales comme la gomme, le comprimé, l’ inhalateur ou le spray buccal, avec une efficacité supérieure lors d’une association d’un patch à une forme orale par rapport à l’ usage d’un seul substitut (10). Bien que la nicotine ait des effets sympathomimétiques, la nocivité du tabagisme sur le système cardiovasculaire est principalement liée aux effets du monoxyde de carbone et à l’ action thrombogène induite par de nombreux composants présents dans la fumée du tabac (11). Plusieurs études rapportent qu’en comparaison du placébo, l’ usage de substituts nicotiniques n’augmente pas le risque d’événements cardiovasculaires majeurs (12–14).

Varénicline
La varénicline agit sur les récepteurs nicotiniques avec une action à la fois agoniste atténuant les symptômes de sevrage, et antagoniste bloquant les effets de la nicotine en cas de reprise de cigarettes. Une légère augmentation du risque d’événements cardiovasculaires en association avec la varénicline a été rapportée. Le lien de causalité n’a cependant pas été établi et les résultats de plusieurs études n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque d’événements cardiovasculaires (13–16). Des effets secondaires neuropsychiatriques, parfois avec des idées suicidaires ont été signalés lors de traitement de varénicline. Une importante étude n’a cependant pas montré de différences de risque d’effets secondaires neuro-psychiatriques entre les participants sous varénicline, bupropion, patch de nicotine et le placebo (17). L’ étude ayant exclu les participants avec une maladie psychique non stabilisée ou avec un risque suicidaire, ce traitement reste déconseillé chez ces patients.

Bupropion
Enfin, le bupropion est un antidépresseur augmentant les chances de réussite du sevrage tabagique, il peut être associé à un substitut nicotinique avec une efficacité supérieure aux substituts seuls (10, 18). Il présente plusieurs contre-indications, notamment les antécédents ou les situations à risque d’ épilepsie. Il existe aussi un risque d’inter-actions médicamenteuses dues à l’ inhibition du CYP2D6.

Réduction de la consommation

Lorsque le patient ne parvient pas à arrêter de fumer ou n’est pas prêt à arrêter à court terme, une phase de réduction de la consommation soutenue par une substitution nicotinique peut être proposée, tout en maintenant l’ objectif d’un arrêt complet, cette phase de réduction augmentant légèrement les chances de sevrage tabagique à moyen terme (19). Lors d’un traitement de varénicline, un arrêt progressif de la consommation d’une durée d’un à trois mois est également une option possible (20).

Vapotage

Les vaporettes (nous proposons de remplacer le terme « cigarette électronique » au profit de « vaporette », afin de mieux distinguer ce dispositif de la cigarette de tabac) sont des dispositifs produisant un aérosol pouvant contenir de la nicotine. De nombreux modèles et un très large choix de liquides existent. La vente de liquides avec nicotine est désormais autorisée en Suisse depuis fin avril 2018. La quantité de substances nocives présentes dans l’ aérosol produit par la vaporette est généralement très faible, elle varie selon le type de vaporette, du liquide, de l’ utilisation et de l’ entretien du dispositif comme le renouvellement de la résistance. Il est actuellement communément admis que l’ usage de la vaporette à la place des cigarettes réduit considérablement l’ exposition aux substances nocives de la fumée du tabac (21, 22). Malgré des données encore insuffisantes sur l’ efficacité du vapotage pour le sevrage tabagique, une méta-analyse suggère que le vapotage avec nicotine favorise l’ arrêt du tabac (23). En attendant les résultats d’autres études, nous ne devrions pas décourager le vapotage chez les patients qui ne veulent pas ou n’ont pas réussi à arrêter de fumer avec les aides médicamenteuses habituellement recommandées. Dans cette situation, il importe de soutenir la démarche de sevrage tabagique, d’informer le patient sur les connaissances actuelles sur le vapotage et de donner quelques conseils d’utilisation, comme l’ importance de l’ entretien du dispositif.

Cet article est déjà publié dans
« info@coeur+vaisseau 2018;3:8-9 »

Dr Isabelle Jacot Sadowski

Policlinique médicale universitaire
Rue du Bugnon 44
1011 Lausanne

isabelle.jacot-sadowski@chuv.ch

L’ auteure n’a déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

L’arrêt du tabac est une des principales recommandations pour la
prévention des maladies cardiovasculaires.
Le conseil médical et les traitements pharmacologiques d’aide au sevrage tabagique augmentent significativement les chances de succès d’une tentative d’arrêt.
La substitution nicotinique, la varénicline et le bupropion sont trois traitements pharmacologiques recommandés, certaines associations augmentent l’efficacité.
Le vapotage réduit considérablement l’exposition aux substances toxiques par rapport au tabagisme et pourrait aider à arrêter de fumer, le médecin ne devrait donc pas décourager son usage chez les patients ne voulant pas ou n’ayant pas réussi à arrêter de fumer avec les aides médicamenteuses.

Références:
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2. Office fédéral de la statistique. Les décès dus au tabac en Suisse entre 1995 et 2012. OFS 1056-1200. Office fédéral de la statistique, Neuchâtel 2015
3. Kawachi I et al. Smoking cessation and time course of decreased risks of coronary heart disease in middle-aged women. Arch Inter Med. 1994;154(2):169-75
4. Critchley JA, Capewell S. Mortality Risk Reduction Associated With Smoking Cessation in Patients With Coronary Heart Disease: A Systematic Review. JAMA 2003;290(1):86-97
5. Patnode CD et al. Behavioral Counseling and Pharmacotherapy Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Women: A Review of Reviews for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Int Med 2015;163(8):608-21
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7. Zwar N RR et al. Supporting smoking cessation: a guide for health professionals. Melbourne : The royal australian college of general practitioners. 2011
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10. Cahill K et al. Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;5:Cd009329
11. Benowitz NL, Burbank AD. Cardiovascular toxicity of nicotine: Implications for electronic cigarette use. Trends Cardiovasc Med 2016;26(6):515-23
12. Joseph AM, Fu SS. Safety issues in pharmacotherapy for smoking in patients with cardiovascular disease. Progress Cardiovascr Dis. 2003;45(6):429-41
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15. Sterling LH et al. Varenicline and Adverse Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Ass 2016;5(2)
16. Cahill K et al. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. The Cochrane database of systematic reviews. 2016(5):Cd006103
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23. Hartmann-Boyce J et al. Electronic cigarettes for smoking cessation. The Cochrane database of systematic reviews. 2016;9:Cd010216

18. März 20197. Oktober 2019

Metformin in der Schwangerschaft und Stillzeit

Metformin ist ein orales Antidiabetikum vom Guanidintyp, ein sogenanntes Biguanid. Biguanide sind chemisch verwandt mit dem Alkaloid Galegin, das in der Geissraute, der Galega officinalis, vorkommt (Abb. 1). Metformin hat also wie sehr viele Arzneistoffe pflanzlichen Ursprung. Metformin verringert die hepatische Glukoseproduktion, wodurch Nüchternblutzucker und Insulinspiegel gesenkt und die Insulinresistenz vermindert werden. Es erfolgt kein stimulierender Effekt auf die Insulinsekretion und somit bei alleiniger Anwendung auch keine Hypoglykämie (1).

La metformine est un antidiabétique de type biguanide. Les biguanides s’ apparentent chimiquement à l’ alcaloïde Galégine qui est présent dans la plante Galéga officinalis (rue-de-chèvre), (cf. fig. 1). Comme beaucoup de médicaments, la metformine est donc d’ origine végétale. La metformine diminue la production hépatique de glucose. De ce fait, la glycémie à jeun et le taux d’ insuline circulant baissent et la résistance à l’ insuline diminue. La substance n’ exerce aucun effet stimulant sur la sécrétion d‘insuline et de ce fait, en cas d’ utilisation seule, il n’ y a pas de risque d’ hypoglycémie (1).

Pharmakokinetik

Nichtschwangere

Absorption: Die Bioverfügbarkeit beträgt 40-60% bei Dosen zwischen 0.5 g und 1 g und nimmt mit steigenden Dosen ab (2, 3).
Distribution/Metabolismus: Metformin ist nicht proteingebunden und unterliegt keinem Metabolismus.
Elimination: Die Ausscheidung erfolgt unverändert hauptsächlich renal; in den Faeces detektierbare Konzentrationen werden als intestinal nicht resorbierte Mengen interpretiert (2). Die renale Clearance von Metformin korreliert mit derjenigen von Kreatinin. Sie übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate und spiegelt damit die aktive tubuläre Sekretion wider. Metformin ist Substrat des renalen «organic cation transports 2» (OCT2), der einem «single nucleotide polymorphism» unterliegt und je nach Genotyp und Herkunft mit einer OCT2 Aktivitätssteigerung oder -senkung verbunden ist (4).

Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaft nehmen die renale Clearance und die aktive Sekretion von Metformin zu. Ob eine Aktivitätssteigerung des OCT2 durch die in der Schwangerschaft vermehrt gebildeten Sexualsteroide ursächlich daran beteiligt ist, ist bisher nicht gezeigt. Am höchsten sind die Werte der renalen Clearance und der tubulären Sekretionsclearance in der Mitte der Schwangerschaft (22-26 SSW: Zunahme um knapp 50% bzw. 45% gegenüber Nichtschwangeren). Die renale Clearance korreliert besser mit der tubulären Sekretionsclearance (r = 0.97) als mit der Kreatininclearance (5). Die Halbwertzeit ist in der Mitte der Schwangerschaft erhöht (4.3 Std. vs. 3.8 Std. bei Nichtschwangeren), was eine Dosisanpassung nötig macht (5).

Metformin gelangt als kleines Molekül rasch in den fetalen Blutkreislauf: Es ist mit kindlichen Spiegeln zu rechnen, die denen im mütterlichen Blut entsprechen (90-1000 ng / ml) (5, 6). Erfolgt die letzte mütterliche Dosis < 10 Std. vor der Entbindung, sind im venösen/arteriellen Nabelschnurblut bei der Entbindung Konzentrationen detektierbar (5).

In der Muttermilch liegen die Konzentrationen unter Gleichgewichtsbedingungen bei einer Dosierung von 1 x 1500 mg täglich im Bereich von 200 ng / ml (5, 7, 8). Bei einem Trinkvolumen von 1 l pro Tag ergibt dies eine kindliche Dosis von 0.2 mg täglich. Ausführliche Kinetikdaten zur Muttermilch liegen nicht vor.

Anwendung

Metformin wird als Monotherapie zur oralen Behandlung des Typ 2 Diabetes eingesetzt. Zudem erfolgt bei Frauen präkonzeptionell die Behandlung des polycystischen Ovarsyndroms (9) mit Metformin und in der Schwangerschaft wird Metformin im off-label use bei Typ 2 Diabetes und Gestationsdiabetes eingesetzt. Es gibt bei der Therapie des Gestationsdiabetes noch keinerlei Expertenkonsens. Die Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Insulin sprechen aber in vielen Untersuchungen für Metformin.

Empfehlungen der SGED 2009 zum Screening des Gestationsdiabetes basierend auf den Ergebnissen der HAPO Studie (10, 11):
Nüchternblutzucker (Plasma): Pathologisch ≥ 5.1 mmol/l
Blutzucker (Plasma) 1 Stunde nach 75 g Glukose:
Pathologisch ≥ 10.0 mmol/l
Blutzucker (Plasma) 2 Stunden nach 75 g Glukose:
Pathologisch ≥ 8.5 mmol/l

Dosierung

Initialdosis oral 0.5 g -1 g / Tag; Steigerung auf max. 2.0 g (bis im Extremfall 3.0 g) / Tag, verteilt auf 3 Einzeldosen jeweils vor den Mahlzeiten. Anpassung aufgrund der veränderten Kinetik und grosser individueller Unterschiede nach oben im 2., evtl. im 3. Trimenon. Eine gute Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig.

Zielblutzuckerwerte bei Gestationsdiabetes (Plasma, gerundete Werte; Empfehlungen der SGED 2009 [11]:
Präprandial/Nüchtern: ≤ 5.3 mmol / l
1 Std. postprandial*: ≤ 8.0 mmol / l
2 Std. postprandial*: ≤ 7.0 mmol / l
*Zeit nach Ende der Mahlzeit

Wirksamkeit und Sicherheit bei Gestationsdiabetes

Präventiv: Bei adipösen zu Studienbeginn noch nicht-diabetischen Schwangeren, scheint Metformin keine Vorteile zu bringen gegenüber Placebo (12).

Therapeutisch: In kontrollierten Untersuchungen zur Gestationsdiabetes-Behandlung mit Metformin vs. Insulin scheint Metformin bzgl. Sicherheit und Wirksamkeit (Glukoseblutspiegel, Schwangerschaftsverlauf (z.B. Abortrate) und -ausgang sowie Verträglichkeit nicht hinter Insulin zu stehen (13-19). In allen Studien kommt zum Ausdruck, dass ein Teil der Patientinnen nicht ohne zusätzliches Insulin auskommt. Folgende Befunde aus RCT’ s sprechen jedoch für eine überlegene Wirksamkeit von Metformin, weshalb die Therapie als wirksam und kostengünstig beurteilt wird (15-19):

• Bei der Schwangeren erfolgt unter Metformin eine geringere Gewichtszunahme bzw. postpartal ein rascherer bzw. grösserer Gewichtsverlust als unter Insulin (13, 15).

• Beim Neugeborenen kommt es weniger häufig zu neonatalen Hypoglykämien bzw. intensivmedizinischen Massnahmen (13, 15, 17) oder zu Makrosomien (19) als nach Insulin.

Abb. 1: Verwandtschaft von Metformin mit den Inhaltsstoffen der Geissraute

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

Schwangerschaftsunspezifisch: Gastrointestinale Symptome, Vit. B12 Mangel (20).

Schwangere: In der australisch-neuseeländischen MIG Studie (RCT), in der 733 Patientinnen mit Gestationsdiabetes > 20 SSW zu Insulin vs. Metformin randomisiert waren, wurden in beiden Gruppen weder bei der Mutter noch beim Kind schwere Nebenwirkungen verzeichnet.

Embryo/Fetus: In Studien an Schwangeren im ersten Trimenon zur Metforminbehandlung bei polycystischem Ovarsyndrom (PCOS) oder bei Gestationsdiabetes im Vergleich zu Insulin wurde kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen gefunden (21-23).

Neugeborene: Viele Studien finden im Vergleich zu Insulin kein unterschiedliches oder sogar ein verbessertes neonatales Outcome wie z.B. die geringere Inzidenz an schweren Hypoglykämien (siehe oben). Allerdings zeigten die erwähnte MIG Studie (13) und eine RCT aus dem Jahre 2015 (14) neben diesem Vorteil auch Nachteile; die Anzahl frühgeborener bzw. small for date Kinder war in der Metformingruppe höher (13, 15).

Stillzeit: Die Anwendung in der Stillzeit wird für den gestillten Säugling als unproblematisch angesehen (24), u.a. aufgrund der niedrigen Konzentrationen in der Muttermilch (siehe Pharmakokinetik).

Kontraindikationen und Interaktionen

Bei Patientinnen mit erhöhtem Laktatazidose-Risiko (Niereninsuffizienz, Alkoholexzess) kontraindiziert (12, 20, 25).

Glukokortikoide (LRI): Stimulieren die Glukoneogenese. Cave: Lungenreifungsinduktion (LRI): Überwachung der Blutglukosekonzentration, um die antidiabetische Therapie ev. anzupassen (26, 27).

Salizylate: Höhere Salizylat-Dosen (> 2 g / Tag) wirken hypoglykämisch (20). In der Schwangerschaft ist das jedoch irrelevant (die Dosis zur Präeklampsie-Prophylaxe liegt bei 100-300 mg / Tag Acetylsalicylsäure).

Empfehlungen von Fachgesellschaften

CAN: Diabetes Canada: «First-line therapy conists of diet and physical activity. If glycemic targets are not met, insulin or metformin can then be used» (28).

CH: Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED): «Falls die Instruktion bezüglich Insulininjektion nicht möglich ist, stellt Metformin eine Alternative zur Insulintherapie dar, wobei fast 50% der Frauen mit ungenügenden Blutzuckerwerten unter Metformin auf Insulin umgestellt werden müssen» (11).

D: Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) und Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG): «Bei Schwangeren mit GDM und nachgewiesener, ausgeprägter Insulinresistenz (Insulintagesdosis > 1,5–2,0 U / kg aktuellem KG) und nicht zielgerechter BZ-Einstellung sowie ggf. zusätzlicher asymmetrischer fetaler Makrosomie kann nach erneuter Prüfung aller Basismassnahmen und Bestätigung einer einwandfreien Anwendung der Insulinapplikation durch die betreuende Diabetes Schwerpunkteinrichtung ein individueller Heilversuch aus fetaler Indikation mit Metformin nach entsprechender Aufklärung der Schwangeren als off-label-use erwogen werden» (29).

UK: National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): «1.2.20 Offer metformin to women with gestational diabetes if blood glucose targets are not met using changes in diet and exercise within 1–2 weeks» (30).

UK: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG): Ein Scientific Impact Paper von 2011 deklariert Metformin während der Schwangerschaft als wirksam und sicher, die Langzeitauswirkungen auf die Kinder sind jedoch unklar (31).

USA: American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): «In women who decline insulin therapy or who the obstetricians or other obstetric care providers believe will be unable to safely administer insulin, or for women who cannot afford insulin, metformin is a reasonable alternative choice» (Evidence Level B) (32).

International, FIGO: «Insulin, glyburide, and metformin are safe and effective therapies for GDM during the second and third trimesters…» (33).

Prof. em. Dr. pharm.Ursula von Mandach

Universitätsspital Zürich
Postfach 125
8091 Zürich

info@sappinfo.ch

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel.

Empfehlung der SAPP:

Metformin kann präkonzeptionell und in der Schwangerschaft
verwendet werden
In der Schwangerschaft dient es der Therapie des Gestationsdiabetes (im 2. oder 3. Trimenon) oder des Diabetes Typ 2, v.a. wenn Gründe gegen eine (alleinige) Insulintherapie sprechen.
Bei einer mütterlichen Metforminbehandlung ist beim gestillten Kind aufgrund der geringen Metforminmengen in der Muttermilch nicht
mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen.
Es muss darauf hingewiesen werden, dass der Gebrauch von
Metformin in der Schwangerschaft einen «Off-label use» darstellt!

Messages à retenir

A la lumière de la littérature récente, les sociétés de spécialistes ont revu leurs recommandations (11, 28 - 33) ; ci-après celles de la SAPP / ASPP :

La metformine peut être utilisée avant toute conception et pendant la grossesse et l’ allaitement.
Pendant la grossesse, elle sert au traitement du diabète gestationnel (au 2me et 3me trimestre) ou du diabète de type 2, surtout s’ il existe des arguments parlant contre le traitement par Insuline seul.
Une femme traitée pendant la grossesse peut allaiter. Les quantités de metformine passant dans le lait maternel sont faibles. Des effets non-désirés ne sont dès lors pas attendus.
Il est à souligner que l’ utilisation de metformine pendant la grossesse représente un usage hors indication (« off label use »).

Pour les lecteurs de Suisse romande, la référence supplémentaire est recommandée :
Centre de référence sur les agents tératogènes de Paris (www.lecrat.org)

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17. April 201925. Juli 2019

Plazentationsstörungen

Unter «Plazentationsstörungen» (im Englischen «Abnormally Invasive Placenta») werden Placenta accreta, Placenta increta und Placenta percreta zusammengefasst. Durch steigende Kaiserschnittraten sehen wir uns in Folgeschwangerschaften zunehmend mit diesem Problem konfrontiert. In dieser Übersicht sollen Risikofaktoren eruiert und Diagnosemöglichkeiten aufgezeigt werden. Nur so lässt sich das operative Vorgehen optimal planen und die Risiken für Mutter und Kind senken.

Dans les «anomalies de la placentation», le terme anglais «Abnormally Invasive Placenta» résume les placenta accreta, placenta increta et placenta percreta, soit les «placentas anormalement invasifs». En raison du taux de césariennes qui continue à augmenter, les AIP se rencontrent de plus en plus fréquemment : dans les grossesses qui suivent une grossesse s’étant terminée par césarienne. Cet article se promet de discuter les facteurs de risque et de présenter les possibilités diagnostiques. C’est la seule manière pour planifier de manière optimale la prise en charge opératoire et ainsi diminuer les risques pour la mère et l’enfant.

Abnormally invasive placenta »(AIP) is defined as impaired trophoblast attachment to the myometrium in the absence of decidua basalis. The most common form is placenta accreta (79%). The second most common form, placenta increta (14%), has trophoblastic performance in the myometrium. Placenta percreta (7%), the most severe variant, is a trophoblast invasion through the myometrium and beyond the serosa, possibly also to adjacent organs such as the maternal parametria and / or the bladder (Fig. 1) (1-4). Of clinical relevance are the placental disorders, in particular with regard to the delivery. Attempting to loosen the adherent placenta results in the opening of the vascular bed, thereby increasing often uncontrollable and life-threatening bleeding with disseminated consumption coagulopathy (DIC). Blood transfusions, hysterectomy and injury to adjacent organs (ureter, bladder, bowel, neurovascular structures) are complications and increase maternal mortality up to 7% (3, 5). Neonatal morbidity and mortality is increased by prematurity, as delivery is often planned or indicated before the 37th week of gestation. To reduce maternal and neonatal morbidity and mortality, prenatal diagnosis is of key importance as a planned delivery in a center with interdisciplinary expertise is associated with a significantly improved outcome for both mother and child (6). Intestine, neurovascular structures) are among the complications and increase maternal mortality up to 7% (3, 5). Neonatal morbidity and mortality is increased by prematurity, as delivery is often planned or indicated before the 37th week of gestation. To reduce maternal and neonatal morbidity and mortality, prenatal diagnosis is of key importance as a planned delivery in a center with interdisciplinary expertise is associated with a significantly improved outcome for both mother and child (6). Intestine, neurovascular structures) are among the complications and increase maternal mortality up to 7% (3, 5). Neonatal morbidity and mortality is increased by prematurity, as delivery is often planned or indicated before the 37th week of gestation. To reduce maternal and neonatal morbidity and mortality, prenatal diagnosis is of key importance as a planned delivery in a center with interdisciplinary expertise is associated with a significantly improved outcome for both mother and child (6).

Etiology, risk factors and incidence

Die genaue Ätiologie der Plazentationsstörungen ist noch nicht gänzlich geklärt. Die meistvertretene Hypothese beschreibt jedoch, dass ein Defekt im Übergang vom Endometrium zum Myometrium zu einer fehlerhaften Dezidualisierung führt, woraus eine unnatürlich tiefe Infiltration des Trophoblasten an oder in das Myometrium resultiert (7). Insbesondere die Sectio caesarea in vorangegangenen Schwangerschaften geht mit einer deutlichen Risikoerhöhung hierfür einher. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Placenta praevia liegt das Risiko für eine AIP mit ihren Unterformen bei 11-25 % und erhöht sich signifikant mit der Anzahl vorangegangener Sectiones (Abb. 2a und 2b) (8-14). Auch andere Eingriffe am Uterus, die zur Verletzung des Endometriums führen (v. a. mit Cavum-Eröffnung) oder Endometriumablationen und Kürettagen tragen zur Entstehung von Plazentationsstörungen bei (15). Weitere Risikofaktoren stellen erhöhtes mütterliches Alter, kurzes Intervall zwischen Sectio caesarea und erneuter Schwangerschaft, In-vitro-Fertilisation (IVF) sowie mütterliches Rauchen dar (Tab. 1). Insbesondere die steigende Kaiserschnittrate trägt somit massgeblich zur aktuell ansteigenden Inzidenz der AIP bei. So findet sich in der Literatur eine Inzidenz von 1:4000 Geburten in den 1970er Jahren, (16), 1:2500 in den ‘80ern (17) und ca. 1:500 im Jahre 2015 (18, 19).

Abb. 1: Schematische Darstellung der Plazentationsstörungen mit Häufigkeit

Diagnostik

Die pränatale Diagnose ist von entscheidender Bedeutung für ein optimales mütterliches und kindliches Outcome. So lässt sich die Geburt im Zentrum mit interdisziplinärer Expertise planen, bevor es zu Wehen oder Blutungen vor oder unter der Geburt kommt (20). Hauptstütze der Diagnostik ist der transabdominale und ergänzend der transvaginale Ultraschall. Der Farbdoppler erhöht substantiell die Sensitivität und Spezifität bei der Diagnosestellung einer AIP. Bei Vorliegen der eingangs genannten Risikofaktoren sollte der Ultraschall von einem auf diesem Gebiet erfahrenen Untersucher erfolgen. In der Literatur wird die ultraschallbasierte Diagnose der AIP mit einer sehr hohen Sensitivität (77-97%) und Spezifität (97%) angegeben (21-25). Jedoch hatten die Untersucher in den meisten Studien Kenntnisse bezüglich der Anamnese und dem damit verbunden erhöhten Risiko. Zudem sollte beachtet werden, dass unter «AIP» verschiedene Subtypen mit unterschiedlichem Ausmass zusammengefasst werden. Folglich kann es auch nicht DAS diagnostische Kriterium geben. Vielmehr gilt es, auf verschiedene sonographische Charakteristika zu achten. Es konnten Ultraschallkriterien identifiziert werden, die wegweisend für die Diagnosestellung sein können. Diese zu standarisieren, hat sich die «European Working Group on Abnormally Invasive Placenta» (EW-AIP) zum Ziel gesetzt. Die Arbeitsgruppe definierte insgesamt 11 Ultraschallmarker, sechs in der 2D-Darstellung, vier im Farbdoppler und fakultativ einen im 3D-Power-Doppler-Modus (Tab. 2, Abb. 3 a und b) (26):

2D-Darstellung:

1. Verlust der physiologischen hypoechogenen retroplazentaren Zone («clear zone»)
2. Ausdünnung (<1mm) des darunterliegenden hypoechogenen Myometriums
3. Vermehrte irregulär geformte Lakunen (Gefässerweiterungen) innerhalb Plazenta
4. Unterbrechung oder Fehlen der hyperechogenen Linie zwischen Uterusserosa und Harnblasenlumen (wichtig: Untersuchung bei gefüllter Harnblase)
5. Unnatürliche Vorwölbung der Uterusserosa
6. Durchbruch von Plazentagewebe über die Uterusserosa hinweg und ggf. in benachbarte Organe (z.B. Harnblase)

2D-Farbdoppler:

1. Hypervaskularisation des Plazentabettes
2. Hypervaskularisation zwischen Myometrium und Hinterwand der Harnblase
3. Brückengefässe («bridging vessels»): kreuzende Gefässe an der myometralplazentaren Grenzzone und der uterovesikalen Grenzzone
4. Zuführende Gefässe zu den irregulär geformten Lakunen mit turbulentem Fluss (sogenannte «jet streams» >15cm/s)

3D-Power-Doppler (derzeit kein Standard, nur ergänzend):
Intraplazentare Hypervaskularisation mit stark verzweigten Gefässen, welche deutliche Kalibersprünge aufweisen.

Ergibt sich sonographisch der Verdacht auf AIP, kann zur weiterführenden Diagnostik eine Magnetresonanz-Imaging(MRI)-Untersuchung zusätzliche Informationen liefern. In einem systematischen Review konnte für das MRI zur Abklärung von Plazentationsstörungen eine Sensitivität von 75-100% sowie eine Spezifität von 65-100% (21) gezeigt werden. Jedoch sollte bei der Interpretation dieser Daten beachtet werden, dass diese relativ gute Testperfomance dadurch zu Stande kommt, dass ein MRI nur bei Patientinnen mit einem sehr hohen (sonographischen) Risiko für eine AIP durchgeführt wird (oder statistisch ausgedrückt: die Prävalenz des Krankheitsbildes in der mit MRI untersuchten Populationen ist deutlich höher als jene des Ultraschallkollektivs). Hilfreiche Informationen kann das MRI auch zur Beurteilung einer Hinterwandplazenta liefern oder um das Ausmass der Invasion bei Verdacht auf Placenta percreta besser abzuschätzen.

Geburtshilfliches Management

Die pränatale Diagnose ist wegweisend hinsichtlich des Entbindungsortes. Bei dringendem V.a. AIP sollte die Entbindung in einem Zentrum mit Erfahrung im Management von Plazentationsstörungen geplant werden. Dies ist von zentraler Bedeutung, da hierdurch maternale und neonatale Risiken erkannt und antizipiert werden können. Eine grosse Herausforderung stellt vor allem die Planung des Entbindungszeitpunktes dar. Es gilt, das Risiko der Frühgeburtlichkeit gegenüber dem Risiko für maternale Blutungen oder spontanenWehenbeginn abzuwägen. Als optimaler Zeitpunkt wird eine geplante Sectio caesarea in einem Zeitfenster zwischen 34+0 bis 35+6 SSW angesehen (27-30). Je nach Klinik (Blutungen, vorzeitige Wehentätigkeit, Ausmass der AIP etc.) kann der Entbindungszeitpunkt individuell angepasst werden. Bei absehbarer Frühgeburtlichkeit sollte eine Lungenreifungsinduktion (idealerweise 2 – 7 Tage vor geplanter Entbindung) erfolgen. Die Sectio caesarea sollte, wie eingangs erwähnt, in einem Zentrum mit operativer Erfahrung auf dem Gebiet der AIP erfolgen. Jede Schwangere mit V.a. AIP muss indiviualisiert und von einem Expertenteam (Geburtsmedizinern, Anästhesisten, interventionellen Radiologen, Urologen, Transfusionsmedizin und Neonatologen) betreut werden. Wichtig ist hierbei, dass frühzeitig das operative Managment mit den möglichen Komplikationen in einem interdiziplinären Gespräch festgelegt und dokumentiert wird. Präoperativ muss das mütterliche Hämoglobin optimiert werden und zur Operation müssen passende Blutprodukte in ausreichendem Mass zur Verfügung stehen. Zur intraoperativen Blutrückgewinnung und autologen Transfusion empfiehlt sich der Gebrauch eines Cell-Saver®. Zur Analgesie kann eine kontinuierliche Spinalanästhesie oder kombinierte Spinal-Epiduralanästhesie gewählt werden. Allenfalls muss bei verstärkter Blutung intraoperativ ein Umsteigen auf Allgemeinanästhesie erfolgen (21). Bei Verdacht auf Infiltration der Harnblase ermöglicht eine Zystoskopie die Beurteilung des Infiltrationsgrades und ggf. eine zystoskopische Ureterenkatheter-Einlage. Wenn ein hoher Blutverlust zu erwarten ist, können unmittelbar vor der Sectio femoral-arterielle Schleusen (zwecks möglicher intra- oder postoperativer Embolisation der Aa. uterinae) platziert werden. Je nach Ausdehnung des Befundes kann das Abdomen entweder per Längslaparotomie oder per Pfannenstielschnitt (ggf. jedoch mit Längsspaltung der Faszie) eröffnet werden. Die Uterotomie muss häufig, je nach Lage der Plazenta, fundal erfolgen (31, 32). Nach Entwicklung des Kindes kann versucht werden, uteruserhaltend (unter Resektion des betroffenen Uterusareals) zu operieren. Bei ausgedehnter Infiltation ist eine Hysterektomie oft unumgänglich. Diese erfolgt en bloc ohne vorherige Lösung der Plazenta. Gegenstand von Diskussionen ist nach wie vor das sog. «Konservative Management» mit Belassen der Plazenta in situ (33, 34). Das Ziel ist, dass sich die Plazenta im Verlauf selbst ablöst oder eine zweitzeitige Hysterektomie mit reduziertem Blutverlust und niedrigerem Komplikationsrisiko erfolgen kann. Methotrexat wird wegen fehlender Evidenz und potentieller Nebenwirkungen nicht mehr empfohlen (35, 36). Eine histologische Untersuchung zur abschliessenden Sicherung der Diagnose sowie Überprüfung der pränatal erhobenen Befunde wird dringend empfohlen.

Abkürzungen
Aa. – Arteriae, AIP – Abnormally Invasive Placenta,
DIC – Disseminierte intravasale Koagulopathie,
IVF – In-vitro-Fertilisation, MRI – Magnetresonanz-Imaging,
SSW – Schwangerschaftswoche

Dr. med. Hanna Hürter

Universitätsspital Basel
Frauenklinik
Abteilung für gynäkologische Sonographie und Pränataldiagnostik
Spitalstrasse 21
4031 Basel

hannaelise.huerter@usb.ch

Dr. med. univ. Marlene Brandl

Universitätsspital Basel
Frauenklinik
Abteilung für gynäkologische Sonographie und Pränataldiagnostik
Spitalstrasse 21
4031 Basel

Die Autorinnen haben keine Interessenskonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel.

Der grösste Risikofaktor für Plazentationsstörungen (AIP) ist die Placenta praevia bei St. n. Sectio.
Die Inzidenz der AIP ist aktuell steigend aufgrund zunehmender Sectio-Raten. Dies führt zu erhöhter maternaler und neonataler
Morbidität und Mortalität.
Die pränatale Diagnose verbessert substanziell das maternale Outcome.
Zur pränatalen Diagnosestellung sollten standardisierte Ultraschallkriterien herangezogen werden.
Nur die korrekte Verdachtsdiagnose ermöglicht ein optimales Management, d.h. individualiserte Planung, Entbindung im Zentrum, Betreuung durch ein interdiziplinäres AIP-Expertenteam.

Messages à retenir

Le facteur de risque le plus important pour un placenta anormalement invasif (anglais « AIP » ) est la présence d’un placenta praevia dans une grossesse après césarienne.
L’incidence des « AIP » est croissante en raison du taux de césarienne toujours en augmentation. Il en résulte une augmentation de la morbidité et mortalité maternelle et fœtale.
Le diagnostic posé/suspecté avant l’accouchement améliore nettement le devenir pour la mère.
Pour établir le diagnostic au cours de la grossesse, on devrait se servir de critères ultrasonores standardisés.
Seulement le diagnostic posé/suspecté avant l’accouchement permet une prise en charge optimale, à savoir la planification individualisée avec accouchement dans un centre qui dispose d’une équipe interdisciplinaire rôdée dans la problématique des anomalies d’invasion du placenta.

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La Science progresse, mais non sans obstacle

Contrairement à la Science, l’ Art ne progresse pas

Néphropathie diabétique

Les bloqueurs du système rénine-angiotensine : la base de la prévention

Les inhibiteurs de SGLT2 : une nouvelle opportunité de prévention rénale

Conclusion

Pathogénèse

Thérapies ciblées (traitements biologiques et petites molécules)

Sécurité des thérapies

Perspectives

Interventions médicales

Traitements pharmacologiques

Réduction de la consommation

Vapotage

Pharmakokinetik

Nichtschwangere

Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung

Wirksamkeit und Sicherheit bei Gestationsdiabetes

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

Kontraindikationen und Interaktionen

Empfehlungen von Fachgesellschaften

Messages à retenir

Etiology, risk factors and incidence

Diagnostik

2D-Darstellung:

2D-Farbdoppler:

Geburtshilfliches Management

Les bloqueurs du système rénine-angiotensine :
la base de la prévention