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Nouveau vaccin pour les patients âgés à risque – le premier vaccin contre le VRS

Chez les patients à risque plus âgés (≥ 65 ans), il faut penser en automne, en plus d‘une vaccination annuelle contre la grippe, d‘une éventuelle nouvelle vaccination Covid-19 adaptée et d‘une éventuelle vaccination unique contre les pneumocoques PCV conjugués, à la nouvelle possibilité d‘une vaccination contre le VRS, pour l‘instant unique. L‘objectif est de réduire les maladies respiratoires graves associées au VRS ainsi que les conséquences qui en découlent avec hospitalisation et décès possible. Il existe une efficacité élevée, probablement durable, et une bonne tolérance de ce premier vaccin anti-VRS au monde pour les adultes de 60 ans et plus souffrant d‘une maladie sous-jacente.

On sait qu’une vaccination annuelle contre la grippe peut prévenir les événements cardiovasculaires, tels que l’infarctus aigu du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral, chez les patients âgés à risque, et réduire considérablement la morbidité et la mortalité. La prévention est recommandée aussi bien pour les personnes ≥ 65 ans que pour les patients souffrant d’une maladie chronique. Ces mesures sont simples, très efficaces et rentables (1).

Les virus respiratoires syncytiaux (VRS) provoquent des rhumes, des affections de type grippal et une bronchiolite principalement chez les nourrissons et les jeunes enfants au cours du semestre d’hiver dans le monde entier. Le virus infecte les cellules épithéliales porteuses de cils des muqueuses des voies respiratoires. Celles-ci fusionnent pour former ce que l’on appelle des syncytia. Les infections des voies respiratoires entraînent souvent des hospitalisations. Mais ce virus est également un problème médical croissant chez les adultes âgés en raison de l’immunosénescence, avec des infections graves et potentiellement mortelles des voies respiratoires inférieures et d’autres complications, notamment cardiovasculaires (IC, ACS, arythmies selon l’AHA dans 14-22 %). De nombreuses hospitalisations concernent des personnes âgées et des personnes immunodéprimées. Selon l’Institut Paul-Ehrlich, cela représente environ 250 000 hospitalisations par an en Europe, dont environ 17 000 décès.

C’est pourquoi différentes autorités sanitaires (CDC, Commission européenne, STIKO, RKI, EKIF et OFSP) et plusieurs sociétés spécialisées allemandes: entre autres pneumologie (DGP), hémato-oncologie (DGHO) ont également émis une recommandation de vaccination contre le VRS pour les personnes à risque. Ainsi, la recommandation de la STIKO est la suivante: « L’objectif de la recommandation de vaccination contre le VRS est de réduire les maladies respiratoires graves associées au VRS ainsi que les conséquences qui en résultent, telles que l’hospitalisation et le décès, chez toutes les personnes âgées de ≥75 ans ainsi que chez les personnes âgées de 60 à 74 ans présentant un risque nettement accru de maladie à VRS gravement évolutive en raison d’une maladie sous-jacente significativement invalidante, ainsi que chez les résidents d’établissements de soins âgés de 60 à 74 ans » (2). La vaccination contre le VRS devrait être effectuée si possible en septembre/début octobre, afin d’offrir la meilleure protection possible dès la saison VRS suivante (octobre-mars). Les maladies sous-jacentes concernées sont notamment: Asthme, BPCO, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, diabète sucré avec complications, maladies respiratoires chroniques. L’insuffisance rénale, les maladies du foie, les maladies neurologiques et neuromusculaires chroniques, les maladies hémato-oncologiques et l’immunodéficience. L’évolution de la maladie est plus grave que celle de l’influenza. Les infections à VRS ne peuvent être traitées que de manière symptomatique. La période d’incubation dure de 2 à 8 jours. C’est pourquoi le nouveau vaccin est d’une grande pertinence.

En Suisse également, le premier vaccin contre le VRS (Arexvy®) est actuellement disponible et autorisé pour les personnes âgées de 60 ans et plus chez ces patients à risque pour une immunisation active (www.bag.admin.ch/rsv). Celui-ci contient un antigène recombinant de la protéine de fusion du VRS (RSVPreF3) issu de l’enveloppe lipidique du VRS avec un activateur (AS01E). Dans la grande étude d’homologation randomisée et contrôlée contre placebo menée auprès de 25 040 patients dans 17 pays, le taux de maladies des voies respiratoires inférieures liées au VRS chez les adultes âgés de ≥ 60 ans a été réduit de manière statistiquement significative de 82,6 % par rapport à la vaccination contre le VRS par placebo lors de la première saison. L’efficacité en termes d’évolution infectieuse sévère était de 94,1 % par rapport au placebo. En termes d’effets secondaires: douleur locale au point d’injection dans 60,9 % et fatigue dans 33,6 % (3). L’association de l’antigène RSVPreF3 et du système adjuvant permet de générer une large réponse immunitaire cellulaire et humorale spécifique à l’antigène et des anticorps neutralisants qui protègent contre les maladies des voies respiratoires inférieures associées au RSV. Ainsi, le vaccin bloque la fusion du VRS avec la membrane plasmique de la cellule hôte humaine. Selon une autre analyse de l’étude d’autorisation de mise sur le marché, les patients âgés présentant des comorbidités sont très bien protégés contre les pneumonies (94,6 %) et les infections aiguës resp. les infections (81 %) (4). La vaccination contre la grippe n’offre qu’une protection de 30 à 70 %, car le vaccin optimal contre la grippe saisonnière ne peut pas être prédit avec précision à chaque fois.

En juin 2024, le CDC américain a également mis à jour sa recommandation de vaccination contre le VRS pour les adultes âgés, en recommandant que toute personne âgée de ≥ 75 ans et toute personne âgée de 60 à 74 ans présentant un risque accru de maladie grave liée au VRS reçoivent une dose unique de vaccin contre le VRS. Chez les adultes âgés de 60 ans et plus, la vaccination contre le VRS était associée à une probabilité plus faible d’hospitalisation pour VRS dans 19 États américains, par rapport à l’absence de vaccination. L’efficacité contre les hospitalisations liées au VRS était de 75 % (5).

Une co-administration, à un autre endroit du corps, de vaccins contre le VRS et de vaccins grippaux quadrivalents est également possible (2, 6, Compendium). Sur la base des données actuelles, il n’est pas encore possible de se prononcer définitivement sur la nécessité/le moment des vaccinations répétées. Le niveau des titres d’anticorps après une vaccination unique a assuré un effet protecteur durable pendant au moins deux saisons hivernales. C’est ce qu’a montré une autre évaluation très récente des données chez les participants à l’étude d’homologation après une deuxième saison (7).

D’autres vaccins contre le VRS (8, 9) sont en cours d’homologation par la CFV ou l’OFSP. Parmi ces derniers, on trouve des vaccins contre le VRS destinés aux personnes âgées (Abrysvo®, ARNm-1345) ainsi qu’un vaccin préfusionnel bivalent destiné aux femmes enceintes à partir de la 24e semaine (Abrysvo®) pour protéger leurs enfants nouveau-nés. Ce dernier vient d’être autorisé par Swissmedic. Les vaccinations avec des vaccins inactivés pendant la grossesse sont considérées comme sûres et sont explicitement recommandées depuis quelques années déjà par la Commission permanente pour les vaccinations (STIKO) pour protéger la mère et son enfant à naître, notamment contre la grippe saisonnière et la coqueluche.

Un vaccin contre le VRS pour les nourrissons et les jeunes enfants est en cours de développement, mais ne devrait pas encore être disponible dans les prochaines années. Dans le courant du mois d’octobre 2024, l’anticorps monoclonal Nirsevimab (Beyfortus®) devrait être disponible pour une immunisation passive des nouveau-nés et des nourrissons pendant le semestre d’hiver selon la SGGG/SSP.

Dr Urs Dürst

Literatur:
Dürst U., Grippe und Herz, der informierte Arzt 2023, Vol. 13, Nr.10; 24-26
Robert Koch Institut, Epidemiologisches Bulletin 32|2024 8. August 2024
Papi A. et al., RSV Prefusion F Protein Vaccine in Older Adults, N Engl J Med 2023,388:595-608
Feldmann R.G. et al., Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Is Efficacious in Older Adults With Underlying Medical Conditions, Clin Infect Dis 2024,78:202-209
Surie D. et al., Efficacy of RSV vaccine against hospitalization in adults aged 60 years and older in the US, JAMA. Online 4. September 2024. doi:10.1001/jama.2024.15775
Blickpunkt Medizin, RSV: Wirksamer Impfschutz für ältere Erwachsene, 2023 Thieme
Ison MG et al., Efficacy and Safety of Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prefusion F Protein Vaccine (RSVPreF3 OA) in Older Adults Over 2 RSV Seasons, Clin Infect Dis 2024 Jun 14;78(6):1732-1744. doi: 10.1093/cid/ciae010.
Walsh EE. et al., Efficacy and Safety of a Bivalent RSV Prefusion F Vaccine in Older Adults, N Engl J Med 2023;388:1465-1477
Kampmann B et al., Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants, N Engl J Med 2023;388:1451-1464

Une exposition prolongée à la lumière du soleil chez les ­écoliers évite la myopie

Déjà en novembre 2022, un groupe de chercheurs de Shanghai a publié, chez 6295 élèves âgés de 6 à 9 ans, issus de 24 écoles primaires de Shanghai, sur une période de 2 ans, que le risque d’apparition de la myopie diminuait lorsque le temps passé à l’extérieur augmentait. Les enfants du groupe de contrôle ont continué à passer leur temps habituel à l’extérieur et ceux du groupe test I ont bénéficié d’un temps supplémentaire de 40 minutes de temps à l’extérieur et ceux du groupe test II, 80 minutes de temps à l’extérieur supplémentaires. 120 à 150 minutes supplémentaires à l’extérieur à 5000 lux ont entraîné une diminution de 15 à 24 % des nouvelles myopies.

En Asie de l’Est, près de 90 % des enfants sont myopes à l’âge de 12-13 ans. La cause en est la croissance en longueur du globe oculaire, qui déplace le point focal de la lumière devant la rétine.

L’étude de cohorte prospective randomisée d’un an qui vient d’être publiée a porté sur les enfants de la deuxième année de l’étude ci-dessus qui ont porté une smartwatch au moins 6 heures par jour et qui ont tenu au moins 90 jours. Afin d’établir un lien entre les modèles d’exposition à l’extérieur et l’apparition d’une myopie chez les enfants, le temps passé à l’extérieur et l’intensité du rayonnement solaire ont été mesurés, ainsi que le changement absolu de la réfraction entre l’équivalence sphérique initiale et l’équivalence sphérique ultérieure.

Les 2976 élèves (âgés de 7,2 ans ; 51 % de filles) ont passé en moyenne 90 minutes par jour à l’extérieur, avec une intensité de lumière solaire de 2345 lux. Sur les 12 schémas d’exposition en plein air, seuls deux ont été couronnés de succès, le paramètre le plus important étant la durée d’au moins 15 minutes à l’extérieur. Seuls les schémas d’au moins 15 minutes à l’extérieur, accompagnés de pas moins de 2000 lux (jour modérément lumineux et nuageux), ont été associés à une moindre incidence de la myopie (pour ≥ 15 minutes et 2000-3999 lux: -0,007 dioptries et pour ≥ 15 minutes et ≥ 4000 lux (soleil): -0.006 dioptries).

Conclusion: le temps passé à l’extérieur avec une exposition suffisante à la lumière du soleil est déterminant pour le développement de l’œil chez les enfants de 6 à 9 ans. Les enfants ne doivent pas rester à l’intérieur de l’école pendant les pauses. Toutefois, les pauses habituelles à l’école suffisent à peine à assurer le temps d’exposition souhaité de > 15 minutes avec > 2000 lux. Les activités de loisirs (le mercredi après-midi et le week-end) devraient se dérouler autant que possible à l’extérieur. Le pourcentage élevé d’enfants myopes est peut-être lié à une exposition insuffisante à la lumière du soleil.

Dr Marcel Weber

Références
Chen J. et al. Smartwatch Measures of Outdoor Exposure and Myopia in Children. JAMA Netw Open 2024 Aug 1;7(8):e2424595. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.24595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39136948/He X. et. al. Time Outdoors in Reducing Myopia: A School-Based Cluster Randomized Trial with Objective Monitoring of Outdoor Time and Light Intensity. Ophthalmology 2022;129(11):1245-1254. doi.org/10.1016/j.ophtha.2022.06.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35779695/

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Les traitements anti-amyloïdes dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer: lumières et ombres

La maladie d’Alzheimer est une maladie grave et fréquente, dont les traitements actuels n’ont qu’un effet symptomatique et n’influant pas sur son évolution. En Juillet 2023 et juillet 2024, des traitements par anticorps monoclonaux agissant sur une des protéines impliquées dans la physiopathologie de la maladie, la β-amyloïde, ont été approuvés par la FDA aux Etats-Unis et sont en cours d’évaluation en Suisse. Ces traitements ayant montré un bénéfice clinique statistiquement significatif sont associés à des effets secondaires caractérisés par des œdèmes ou des hémorragies cérébrales, appelés ARIA pour Amyloid Related Imaging Abnormalities. Une sélection rigoureuse des patients et une surveillance attentive seront donc indispensables pour que le rapport bénéfice risque soit favorable.

Alzheimer’s disease is a serious and common illness, and current treatments have only a symptomatic effect and have no influence on its progression. In July 2023 and July 2024, monoclonal antibody treatments acting on one of the proteins involved in the pathophysiology of the disease, B-amyloid, were approved by the FDA in the United States and are currently being evaluated in Switzerland. These treatments, which have shown a statistically significant clinical benefit, are associated with side effects characterised by cerebral oedema or haemorrhage, known as ARIA for Amyloid Related Imaging Abnormalities. Careful patient selection and monitoring will therefore be essential if the benefit-risk ratio is to be favourable.
Key words: Alzheimer, anti-amyloid, ARIA

Introduction

La maladie d’ Alzheimer est une maladie neurodégénérative cérébrale et représente la cause la plus fréquente de troubles neurocognitifs, se manifestant le plus souvent après les 65 ans. Elle touche actuellement 50 millions de personnes dans le monde, dont environ 25 000 en Suisse romande. En raison du vieillissement de la population, ce chiffre est voué à augmenter, avec une estimation de 152 millions de patients au niveau mondial d’ ici 2050. Outre son impact sur les patients, la maladie d’ Alzheimer impacte profondément leurs familles, les systèmes de santé et psychocociaux et le marché du travail, avec un coût mondial estimé à 1000 milliards de dollars par an (1).

Les présentations cliniques inaugurales communes de la maladie comprennent les formes amnésiques, langagières (aphasie primaire progressive logopénique) ou visuelles (atrophie corticale postérieure). Ces symptômes invalidants entraînent une perte progressive d’ autonomie à cause de troubles cognitifs progressivement globaux et une diminution de l’espérance de vie. Après sa description initiale en 1906 par Aloïs Alzheimer, il a été démontré que cette pathologie est notamment caractérisée par l’ accumulation extracellulaire progressive de protéines bêta-amyloïdes dans une conformation anormale et à l’ accumulation intracellulaire de neurofibrilles de protéines Tau phosphorylées, provoquant une dysfonction cellulaire et une mort neuronale. Cependant, les symptômes apparaissent plusieurs années après le début de ces modifications protéiques ayant une synergie et des interactions avec l’activité microgliales et vasculaires.

À l’ heure actuelle, les traitements de la maladie d’ Alzheimer visent principalement à atténuer les symptômes. Les deux principales classes de médicaments utilisées sont les anticholinestérasiques, tels que le donépézil, la galantamine et la rivastigmine, qui augmentent les niveaux d’acétylcholine dans le cerveau, et la mémantine, qui régule l’ activité du glutamate, neurotransmetteurs impliqués dans l’ apprentissage et la mémoire. Cependant, ces traitements offrent souvent des bénéfices modestes et ne modifient pas la physiopathologie de la maladie.

Compte tenu de la fréquence et de la gravité de cette maladie, la communauté scientifique tente depuis des décennies de développer des traitements capables de traiter cette pathologie ou d’ en ralentir significativement l’ évolution.

Traitements anti-amyloïdes

Suite à la découverte des plaques séniles et à la proposition de l’ hypothèse de la cascade amyloïde par Hardy et al. en 1992 (2), de nombreuses études cliniques ont été menées pour développer des traitements «disease-modifying» ciblant les protéines impliquées dans les mécanismes de la maladie. Depuis les premiers résultats prometteurs chez la souris par Schenk et al en 1999, plusieurs essais ont été réalisées chez l’ humain, qui n’ ont pas abouti en raison notamment de complications, de cibles inadaptées ou d’absence de biomarqueurs physiopathologiques. Par la suite, une meilleure sélection des cibles thérapeutiques, l’ amélioration des méthodes diagnostiques (notamment l’accès au PET-amyloïde et les dosages protéiques dans le LCR) et l’ augmentation des dosages ont permis une amélioration progressive des résultats, jusqu’ à l’ approbation du premier traitement anti-amyloïde, l’ aducanumab, en 2021 (puis retracté en 2024). Depuis, un deuxième médicament, le lecanemab, a été approuvé en 2023 et un autre traitement, le donanemab, a été approuvé en juin 2024. Ces deux derniers sont actuellement en cours d’ instruction par les autorités de régulation en Suisse. Il est essentiel d’intégrer un raisonnement bénéfices-risques afin d’ orienter les patients et de surveiller les effets indésirables. Dans cet article, nous passerons en revue les traitements en cours d’ approbation et nous discuterons des bénéfices escomptés ainsi que des risques associés.

Ces molécules sont des anticorps monoclonaux humains qui ciblent sélectivement la bêta-amyloïde, induisant une activation microgliale qui entraîne la phagocytose et la dégradation de la protéine toxique. Bien que ces molécules ciblent la même protéine, leurs mécanismes d’ action différents confèrent à l’ aducanumab une affinité plus forte avec les oligomères, au lecanemab avec les protofibrilles et au donanemab avec la plaque amyloïde.

Après une étude de phase 2 montrant des résultats prometteurs en termes d’ efficacité, l’ aducanumab a été évalué dans deux études cliniques randomisées de phase 3 (ENGAGE et EMERGE), incluant plus de 3200 patients dans 20 pays. Ces études ont montré une nette diminution dose-dépendante de la charge amyloïde et de la charge tau, ainsi qu’ un ralentissement du déclin du score CDR de 18 % sur 18 mois dans l’ étude EMERGE et de 15 % sur 18 mois dans l’ étude ENGAGE, avec des résultats significatifs uniquement pour la première de ces études (3).

Des résultats similaires ont été obtenus avec les études de phase 3 CLARITY-AD et TRAILBLAZER-ALZ 2, concernant respectivement le lecanemab et le donanemab. Le premier a mis en évidence un ralentissement de la pente du déclin cognitif de 27 % sur l’ échelle CDR-SB à 18 mois entre le groupe expérimental et le groupe placebo et le second de 36 % selon l’ échelle CDR et de 41 % dans la perte d’ autonomie aux activités instrumentales de la vie quotidienne.

Outre leur modalité d’action proche, ces traitements diffèrent dans leur modalité d’administration. Le lecanemab est administré par voie intraveineuse deux fois par mois. Le donanemab quant à lui a été administré par injection intraveineuse une fois par mois.

Ces études ont concerné des patients à des stades débutants de la maladie (MMSE > 22/30), avec un phénotype commun (amnésique) et avec une physiopathologie de maladie d’Alzheimer prouvée (amyloïde positive).

Ces résultats positifs pour les outcomes primaires ont justifié leur approbation par les autorités américaines. La significativité statistique clinique et la preuve de concept physiopathologique sont indéniables. En revanche, l’amplitude clinique de cet effet observé et le bénéfice à long terme restent une interrogation vu le design des études et leur durée limitée à 18 mois sur une population peu symptomatique. Les premiers résultats communiqués des phases d’extension et les données favorables sur les biomarqueurs de la maladie (protéine Tau) laissent penser à un effet «disease modifier» à long terme, mais c’est le suivi des cohortes de patients traités qui permettra de clarifier la vrai amplitude des effets.

Cet effet biologique a tout de même été associé à des effets indésirables cliniques et radiologiques chez plus de 30 % des patients traités, pour la majeure partie de façon asymptomatique et il est donc important de mieux les connaître.

Effets indésirables – ARIAs

Les principaux effets indésirables associés aux traitements anti-amyloïdes sont les «Amyloid Related Imaging Abnormalities», appelées ARIAs. Ces anomalies, détectées par imagerie cérébrale (IRM), sont favorisées par l’ utilisation de traitements visant à éliminer les plaques amyloïdes. On distingue deux types d’ ARIAs: les ARIA-E, caractérisées par des anomalies dues à un œdème vasogénique, et les ARIA-H qui sont des micro-hémorragies ou de l’ hémosidérose superficielle. Bien que la véritable physiopathologie des ARIAs ne soit pas connue, la dégradation de l’ intégrité des parois vasculaires en début d’immunisation (dans les 3–6 premiers mois de traitements) due à l’élimination des protéines pathologiques par les anticorps, semble en être significativement liées.

Outre le traitement et une angiopathie amyloïde prévalente, la présence d’un allèle ε4/ε4 de la protéine APOE est le 3e facteur qui augmente significativement le risque d’ARIAs. Bien que dans la majorité des cas soit asymptomatique, ces anomalies peuvent se manifester par des céphalées inhabituelles, une confusion ou des vertiges. Dans des cas plus graves, elles peuvent provoquer des signes neurologiques focaux, des troubles de la conscience, des crises épileptiques ou le décès.

Depuis leur description en 2011 lors dles essais avec le Bapineuzumab par Sperling et al., des comités d’ experts ont formulé des recommandations pour le suivi des patients traités avec des anti-amyloïdes et pour la gestion des éventuelles ARIAs (4, 5).

Quelles recommandations d’utilisation?

Des recommandations pour une utilisation appropriée sont en cours de rédaction en Suisse, à partir des critères de l’étude CLARITY et des recommandations publiées par Cummings en 2023 (6). Les traitements seront délivrés dans des établissements habilités ayant l’expertise, le plateau technique requis pour leur mise en place et la gestion des possibles effets indésirables. Les éléments les plus importants à connaitre sont les suivants:

1. Sélection des patients

Les patients éligibles seront ceux affectés par une maladie d’Alzheimer au stade débutant avec preuve biologique amyloïde. Ceux les plus à risque de complications du traitement, tels que ceux sous anticoagulants, ceux aux antécédents d’accidents ischémiques cérébraux de moins d’un an, d’une leucoaraïose sévère ou d’angiopathie amyloïde probable, nécessiteront une prise en charge adaptée tout comme ceux avec comorbidités somatiques ou psychiatriques graves (par exemple cancers ou insuffisance d’organes instable). On estime que moins de 10 % des patients avec maladie d’Alzheimer vus dans les Centres de la Mémoire auront accès au traitement (7).

2. Suivi des patients

Les patients sous traitement doivent bénéficier d’un suivi radiologique régulier par IRM et d’une imagerie immédiate en cas de symptômes évocateurs d’une ARIA. En cas d’apparition d’ARIA léger et asymptomatique, le traitement pourra être poursuivi sous surveillance rapprochée. Pour les autres cas, le traitement devra être suspendu, avec un suivi radiologique régulier jusqu’ à résolution des anomalies et des symptômes. En cas de symptômes sévères, de récidive ou d’ARIAs graves, le traitement sera interrompu définitivement, selon les recommandations du groupe de travail ADRD Therapeutics (6).

3. Prise en charge des ARIAs symptomatiques

Une consultation neurologique est recommandée pour les ARIAs, ainsi qu’ une hospitalisation si nécessaire. En fonction des symptômes, un traitement par corticoïdes ou anticonvulsivants pourra être envisagé (6).

Conclusion

Les traitements anti-amyloïdes représentent les premiers traitements modificateurs de la maladie approuvés pour la prise en charge de la maladie d’ Alzheimer au stade débutant, offrant un espoir renouvelé face à cette pathologie fréquente et grave, qui touche des millions de familles à travers le monde. Toutefois, malgré cet espoir, les bénéfices observés jusqu’ à présent demeurent relativement modestes sur les premières études et les effets secondaires peuvent être sévères. Une sélection rigoureuse des patients offrant un profil de réponse favorable avec un risque d’effets secondaires limités et un suivi attentif par des centres spécialisés sont donc indispensables pour garantir une prise en charge optimale.

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Henri Perrin

Centre Leenaards de la mémoire
Département des neurosciences cliniques,
CHUV et UNIL
Chemin de Mont-Paisible 16
1011 Lausanne

DrOlivier Rouaud

Centre Leenaards de la mémoire
Département des neurosciences cliniques,
CHUV et UNIL
Chemin de Mont-Paisible 16
1011 Lausanne

Pr Gilles Allali MD, PhD

Centre Leenaards de la mémoire
Département des neurosciences cliniques,
CHUV et UNIL
Chemin de Mont-Paisible 16
1011 Lausanne

Les auteurs n’ont pas déclaré de conflit d’intérêts en rapport avec cet article.

1. Breijyeh Z, Karaman R. Comprehensive Review on Alzheimer’ s Disease: Causes and Treatment. Molecules. 2020 Dec 8;25(24):5789. doi: 10.3390/molecules25245789. PMID: 33302541; PMCID: PMC7764106.
2. Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer’ s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science. 1992 Apr 10;256(5054):184-5. doi: 10.1126/science.1566067. PMID: 1566067.
3. Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, Chalkias S, Chen T, Cohen S, Dent G, Hansson O, Harrison K, von Hehn C, Iwatsubo T, Mallinckrodt C, Mummery CJ, Muralidharan KK, Nestorov I, Nisenbaum L, Rajagovindan R, Skordos L, Tian Y, van Dyck CH, Vellas B, Wu S, Zhu Y, Sandrock A. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer’ s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210. doi: 10.14283/jpad.2022.30. PMID: 35542991.
4. Cummings J, Aisen P, Apostolova LG, Atri A, Salloway S, Weiner M. Aducanumab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8(4):398-410. doi: 10.14283/jpad.2021.41. PMID: 34585212; PMCID: PMC8835345.
5. Cummings J, Rabinovici GD, Atri A, Aisen P, Apostolova LG, Hendrix S, Sabbagh M, Selkoe D, Weiner M, Salloway S. Aducanumab: Appropriate Use Recommendations Update. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):221-230. doi: 10.14283/jpad.2022.34. PMID: 35542993; PMCID: PMC9169517.
6. Cummings J, wstolova L, Rabinovici GD, Atri A, Aisen P, Greenberg S, Hendrix S, Selkoe D, Weiner M, Petersen RC, Salloway S. Lecanemab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2023;10(3):362-377. doi: 10.14283/jpad.2023.30. PMID: 37357276; PMCID: PMC10313141.
7. Chiabotti PS, Rouaud O, Allali G. Reader Response: Eligibility for Anti-Amyloid Treatment in a Population-Based Study of Cognitive Aging. Neurology. 2024 May 14;102(9):e209375. doi: 10.1212/WNL.0000000000209375. Epub 2024 Apr 22. PMID: 38648577.

 https://doi.org/10.23785/Gazette.2024.08.001
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Hallux valgus und Deformitäten der Kleinzehen, speziell die Hammerzehe

Hallux valgus und assoziierte Kleinzehendeformitäten sind eine der häufigsten Deformitäten in der Fusschirurgie. Das klinische Erscheinungsbild ist oft eindeutig, jedoch ist eine präzise und umfassende klinische Untersuchung des Fusses entscheidend, um das weitere Prozedere festlegen zu können. Konventionell radiologisch können das Ausmass der knöchernen Deformität und allfällige Degenerationen diagnostiziert werden, was entscheidend ist für die weitere Therapieeinleitung. Meist kann konservativ therapiert werden, allerdings sind bei einer Fussdisproportion im Rahmen eines Hallux valgus die Anforderungen an einen Schuh, auch wenn orthopädisch angepasst, sehr hoch, weshalb es oft schwierig ist, sozial akzeptiertes Schuhwerk zu finden. Sind die konservativen Massnahmen ausgeschöpft, kann operativ therapiert werden; dies meist mittels ossärer Umstellung in Kombination mit Weichteileingriffen. Assoziierte Kleinzehendeformitäten können ebenfalls mitkorrigiert werden; kommen diese isoliert vor, kann vorgängig jedoch auch ein konservatives Prozedere mit entsprechender Entlastung gewählt werden.

Hallux valgus and associated small toe deformities are among the most common foot deformities in the Foot and Ankle unit. A thorough clinical examination of the foot is necessary to determine the further treatment, even if the appearance is clear and obvious. Plane radiographs can diagnose the degree of bone deformity and detect degeneration. Conservative treatment is typically chosen initially. However, disproportioned feet are challenging to address with a shoe even if adjusted by an orthopedic shoe maker. If conservative treatment fails, surgical treatment may be necessary. This typically involves osseous and soft tissue correction. Small toe deformities can be corrected in the same procedure. When isolated small toe deformities are present, a conservative procedure with appropriate pressure relief may be preferred as initial therapy.
Key Words: Hallux valgus, Reversed L Osteotomie, Hammerzehen, Vorfussdeformität

Hallux valgus

Einführung

Die Hallux valgus Deformität ist eine der häufigsten Deformitäten am Fuss. Vereinfacht handelt es sich um eine Abweichung der Achsen zwischen dem Metatarsale I und der proximalen Phalanx des ersten Strahls mit einer Lateraldeviation der Grosszehe. Bei der genaueren Betrachtung handelt es sich allerdings um eine komplexe multidimensionale Deformität, mitunter auch Rotationskomponente (1). Die geschätzte Prävalenz liegt bei ca. 18 % in der europäischen Bevölkerung und ist in der Mehrheit bilateral ausgeprägt (2, 3).

Die Ursachen dieser Deformität besteht aus extrinsischen Faktoren wie z.B. hohes und enges Schuhwerk, aber auch aus intrinsischen Faktoren wie die systemische Laxizität, einem Pes planus, einem instabilen ersten Strahl oder rheumatologischem Grundleiden (4, 5). Die Therapie besteht aus konservativen Möglichkeiten, z.B. der Schuhanpassung oder einer operativen Geradestellung des ersten Strahls (6).

Ätiologie

Für die Entwicklung eines Hallux valgus werden extrinsische und intrinsische Faktoren verantwortlich gemacht.
Zu den extrinsischen Faktoren gehört zum Beispiel die Wahl des Schuhwerks. Das Gehen im Schuhwerk mit hoher Ferse und enger Zehenbox prädisponiert mit den stark lateralisierenden und pronierenden Kräften das Ausbilden einer Hallux Deformität (5, 7). Man geht jedoch davon aus, dass die Schuhwahl weniger in der Entstehung, mehr in der Progression der Deformität eine wichtige Rolle spielt. Bezüglich der reinen Vorfussbelastung, so im Rahmen der beruflichen Tätigkeit oder auch des Übergewichts, konnte kein Zusammenhang festgestellt werden (8). So verändert sich über das Leben auch das Gangbild und die Druckverteilung am Fuss, was das Alter auch zu einem Risikofaktor macht für die Entwicklung eines Hallux valgus (9).

Intrinsische Faktoren sind sicherlich wenig bis gar nicht beeinflussbar, so zum Beispiel die genetische Prädisposition (10). So zeigt sich die Deformität in der weissen Bevölkerung doppelt so häufig wie bei den dunkelhäutigen Afrikanern. Es ist bewiesen, dass abhängig vom Geschlecht eine andere Anatomie vorliegen kann, so hat das weibliche Geschlecht eher einen kleineren Metatarsale Kopf, was das metatarsophalangeale (MTP) Gelenk eher instabil macht. Konsekutiv ist das Geschlechterverhältnis, welches operiert wird, in stark weiblicher Dominanz. Des Weiteren spielen systemische Laxizitäten eine grosse Rolle, es prädisponieren neben den unspezifischen systemischen Überbeweglichkeiten auch bekannte Bindegewebeerkrankungen für eine Hallux valgus Deformität, so zum Beispiel das Marfan-Syndrom, ein Ehler-Dahnlos-Syndrom oder eine rheumatoide Arthritis (4, 11).

Anatomische Varianten des Vor-, Rück- und Mittelfusses haben Einfluss auf die Hallux valgus Ausbildung. So begünstigt die Anatomie des ersten Strahls entscheidend die Lateraldeviation, dies mit zum Beispiel einer vermehrten Rotation des Metatarsale I, dessen Länge oder der Form des Metatarsale I Kopfes (12, 13). So führt auch eine Planuskomponente des Fusses zu einer vermehrten medialen Belastung der ersten Reihe und hiermit zu einer lateralisierenden Kraft, was den Hallux valgus ebenfalls prädisponiert.

Pathogenese

Die Entwicklung und die morphologischen Veränderungen um das MTP I Gelenk entstehen stufenweise (Abb. 1) (4, 14).
1. Die mediale Kapsel, das mediale Seitenband und das mediale Metatarso-Sesamoid-Ligament attenuiert zuerst, wodurch der Metatarsalkopf nach medial wandert und von den Sesamoiden abdriften kann.
2. Durch die Bindung an die Sesamoide und den Adductor hallucis bewegt sich das Grundglied nach lateral.
3. Die Crista auf der Plantarfläche des Metatarsale I wird langsam erodiert, sodass sich das Caput weiter nach medial bewegen kann.
4. Die Achse des Flexor hallucis longus und des Extensor hallucis longus verschiebt sich lateral des MTP und verstärkt den Adduktionshebel am Hallux.
5. Der Abductor hallucis wandert nach plantar unter das Gelenk und kann daher der Hallux valgus Deformität nichts mehr entgegenwirken. Zudem zieht er die proximale Phalanx in Pronation.
6. Die mediale MTP I Bursa verdickt sich durch die mechanische Irritation im Schuhwerk.
7. Die plantare Metatarsalarterie zur Grosszehe nimmt einen veränderten Verlauf zwischen den beiden Köpfen des Flexor hallucis brevis. Dies kann auch Erklärung sein, weshalb ein Teil der vom Patienten empfundenen Schmerzen auf eine mögliche ischämische Komponente zurückzuführen sein könnte.

Klinik

Meist präsentieren sich die Patienten mit einem schmerzhaften und prominenten medialen MTP I (Abb. 2). Dies führt oft zu Druckstellen mit Rötung und Schmerzen, so ist es in engem Schuhwerk schmerzhafter als in weiten und weichen Schuhen. Ist die Deformität fortgeschritten, kann es zu interdigitalen Konflikten kommen, mit Ulcerationen oder Kleinzehendeformitäten. Ebenso wird bei Rotation des ersten Strahls die mediale Seite des MTP vermehrt belastet, was medioplantar zu Hyperkeratosen führen kann. Bei äusserst ausgeprägten Befunden steht der zweite Strahl über oder unter dem ersten Strahl, hier spricht man von einer Superductussituation.

In der klinischen Untersuchung ist wichtig, dass die Symptomatik von der Hallux valgus Deformität ausgeht und nicht von einer anderen periartikulären Struktur, so zum Beispiel einer Sesamoiditis (Druckdolenz plantar über den Sesamoiden) oder einer MTP I Degeneration (Arthrose-Schmerz). Dies unterscheidet danach die Therapiestrategie und gilt es klinisch zu unterscheiden.

Im Rahmen einer operativen Vorbereitung ist durch den Facharzt zu prüfen, ob der erste Strahl stabil ist, dies entscheidet, ob man eine Korrektur am distalen Metatarsale durchführen kann oder ob eine tarsometatarsale (TMT) I Versteifung notwendig ist (15). Ebenso ist die Pronation des ersten Strahls zu berücksichtigen, dies kann die gewählte Operationstechnik beeinflussen.

Diagnostik

Als primär diagnostisches Tool wird das konventionelle belastete Röntgenbild durchgeführt (6, 16, 17). Es können einige radiologische Winkel bestimmt werden, so zum Beispiel zwischen dem Schaft des Metarsale I und dem Schaft der proximalen Phalanx, dies ist der klassische Hallux valgus Winkel (HVA), der Winkel zwischen den ersten beiden Metatarsale (IMA) und der Winkel zwischen den Phalangen (HVI) (Abb. 3). Schnittbildgebungen wie MRI oder CT werden im Normalfall nicht benötigt. Ein MRI wird jedoch durchgeführt, wenn zum Beispiel der Knorpelzustand am MTP I beurteilt werden muss, da schon eine Arthrose bestehen könnte oder wenn Schmerzen in den Zwischenzehenräumen bestehen und ein Mortonneurom vermutet wird (18). Zunehmend können auch stehende CT Bildgebungen durchgeführt werden, dies zum einen um die Rotation des Metatarsale und die Position der Sesambeine genauer beurteilen zu können, zum anderen gibt es eine sehr potente Übersicht des Fusses unter Belastung, was die präoperative Vorbereitung stark präzisieren kann (19).

Therapie

Die Therapieoptionen bestehen aus dem konservativen oder dem operativen Vorgehen.

Konservativ gilt es hauptsächlich, die Deformität, welche auf die umliegenden Strukturen drückt, zu schützen oder dafür Platz zu machen. Möchte man die Deformität korrigieren, haben die konservativen Therapien keinen Erfolg gezeigt, dies ist ausschliesslich mit einer Operation möglich.

Konservativ kann man weites Schuhwerk kaufen, auf eine grosse Zehenbox achten, den zweiten Strahl vor mechanischem Druck schützen, mit einer Zehenorthese, eine orthopädische Einlage anpassen oder eine redressierende Bandage applizieren (21, 22). Oft ist das Finden von passendem Schuhwerk nicht einfach, da eine weite Zehenbox und eine schmale Fersenfassung nicht dem heutigen Trend entsprechen, deshalb muss ab einer bestimmten Ausprägung der Fussdisproportion sehr schnell auf orthopädisches Schuhwerk mit Brandsohlenverbreiterung gewechselt werden, falls eine Operation nicht gewünscht oder nicht möglich ist.

Operativ wurden früher reine Weichteileingriffe durchgeführt, was jedoch aufgrund deren Ineffektivität und der hohen Rezidivraten wieder verlassen wurde (23, 24). Solche Weichteileingriffe werden allerdings weiterhin durchgeführt, dies ausschliesslich in Kombination mit ossären Umstellungen (23). Ebenso wurden Resektionsarthroplastiken des MTP I Gelenk, die sogenannte Keller-Brandes-Operation, angeboten. Hier wird die Basis der proximalen Phalanx abgetrennt und eine Pseudarthrose provoziert. Nicht nur hat man eine hohe Rezidivrate gesehen, zudem wird durch die Reduktion der Vorspannung der Sehnen die Plantarflexionskraft um bis zu 40 % reduziert. Aufgrund der resezierten ossären Strukturen sind die möglichen Revisionsoperationen eingeschränkt, weshalb auch diese Technik weitestgehend verlassen wurde (23).

So werden heutzutage hauptsächlich Osteotomien am Metatarsale I, TMT I oder MTP I Versteifungen durchgeführt.
Handelt es sich um eine isolierte Hallux valgus Deformität oder besteht schon eine Degeneration am MTP können Metatarsale Ostoeomien durchgeführt, bei schweren Deformitäten, TMT I Hypermobilität oder auch rotationale Deformitäten sollten TMT I Arthrodesen durchgeführt werden (25). Zeigt das MTP eine schwere und symptomatische Degeneration auf, kann die Korrektur über eine MTP I Arthrodese angegangen werden. Eine der möglichen Osteotomieformen am Metatarsale I, welche sich über nun fast zwei Jahrzehnte bewährt hat, ist die «Reversed-L oder Reve-L» Osteotomie (25-27) (Abb. 4).

Aktuell im Trend sind auch minimalinvasive Hallux valgus Operationen, auch MICA genannt (Minimal Invasive Chevron and Akin osteotomy) (Abb. 5). Die aktuell nun dritte Generation, mit Schraubenfixierung befestigte Variante osteotomiert das Metatarsale über diverse kleinere Schritte und fixiert es anschliessen mit grosskalibrigen langen Schrauben (28, 29). Die MICA konnte sich gegenüber den herkömmlichen Verfahren allerdings noch nicht als besser beweisen, so können mit der MICA Versorgung jedoch gewisse Indikationen erweitert werden, die bislang mit einer Versteifung versorgt wurden.

Resultate

Im Grunde ist die operative Versorgung der Hallux valgus Deformität auch im Langzeitverlauf mit einer zuverlässigen Korrektur der Deformität und einer guten Beschwerdelinderung sowie einer über 90%igen Patientenzufriedenheit assoziiert (27, 30, 31). Im Schnitt und bei korrekter Indikation wird der HVA Winkel auf 10.8° korrigiert, was hiermit einem Normalwinkel entspricht.

Die Hauptkomplikation ist ein radiologisches Rezidiv, dies tritt nur in der Minderheit der Fälle auf und ist selten symptomatisch. So ist auch verständlich, dass Patienten mit einem präoperativ schweren Hallux valgus eher postoperativ einen HVA >15° und somit ein Rezidiv haben als Patienten mit milderen Formen der Deformität. Komplikationen, die eine Revisionsoperation benötigen, sind mit ca. 2–3 % äusserst selten, dagegen ist die Zahl der elektiven Zweitoperationen zur Entfernung der störenden Schrauben deutlich höher (27, 31).

Kleinzehen Deformitäten

Einführung

Kleinzehendeformitäten und speziell die Hammerzehendeformität sind häufig Folge einer muskuloskelettalen Dysbalance. Die drei häufigsten Arten der Kleinzehendeformitäten sind der Mallet-Zeh, der Hammer-Zeh und der Krallen-Zeh (32). Obwohl die Kleinzehen einen kleineren funktionellen Einfluss haben als der erste Strahl, sind diese doch sehr relevant und können bei älteren Patienten, mit einer Reduktion der Gehdistanz, einer schlechteren Lebensqualität, einer erhöhten Sturzgefahr, aber auch mit Ulcerationen und erhöhtem Risiko eines Infekts assoziiert sein (33, 34).

Ätiologie

Gründe für die Entwicklung von Kleinzehendeformitäten können Instabilitäten der periartikulären Strukturen sein, vor allem der plantaren Platte, Instabilitäten des Fusses oder des MTP Gelenks, Rheumatologische Erkrankungen mit entsprechender Degeneration, akute oder chronische Traumatisierung im Rahmen einer Überlastung (32, 33, 35). Weitere sind in der Tab. 2 aufgelistet.

Klinik und Diagnose

Primär kann die Diagnose klinisch gestellt werden. Hauptsächlich soll auf das Integument und mögliche Hyperkeratosen mit darunterliegenden Ulcerationen geachtet werden. In der Gangprüfung korrespondieren Hyperkeratosen meist mit erhöhtem Druck auf dem Boden oder im Schuh, so soll auch das Schuhwerk begutachtet werden und mögliche Druckstellen lassen sich am Leder oder in der Einlage erkennen.

Es soll beurteilt werden, ob die Deformität flexibel oder rigide ist, ebenso kann untersucht werden, ob die Zehe im MTP noch stabil ist oder nicht.

Ebenfalls ist ein Röntgenbild des Vorfusses wichtig, um ossäre Läsionen auszuschliessen.

Therapie

Konservative Möglichkeiten sind, passendes Schuhwerk zu kaufen mit weiter Zehenbox, und das Anpassen einer orthopädischen Masseinlage mit distaler Weichbettung. Hier ist zu beachten, dass die Einlagen meist eine raumfüllende Wirkung im Schuh haben und somit in dieser Situation, wenn sie nicht richtig angepasst sind, schlecht toleriert werden.

Weiter gibt es konfektionierte oder massgefertigte Zehenorthesen oder ein Zehen-Glättungspolster angepasst durch einen Orthetiker.

Operative Therapien sind indiziert, wenn die konservativen Massnahmen ausgeschöpft sind und die Beschwerden insuffizient reduziert werden können. Hier gibt es Techniken mit Erhalt der Gelenke, so zum Beispiel der perkutanen Flexorentenotomie. Bei dieser Technik kann vor allem bei erhöhtem Zug der Flexoren die Plantarflexionskraft und somit die apikale Punktbelastung reduziert werden. Dies kann sehr minimalinvasiv Ulzerationen und Spitzenbelastungen reduzieren (36).

Alternativ kommt bei starken Fehlstellungen oder auch zeitgleicher Stabilisation im MTP Gelenk die Hohmann-Prozedur infrage. Hierbei wird das proximale interphalangeale Gelenk entfernt und ein Stabilisationsdraht wird eingebracht und für 6 Wochen belassen (Abb. 6) (37). Die Patientenzufriedenheit ist bei korrekter Indikation mit >80 % sehr hoch und hat die Rezidivdeformität als Hauptkomplikation. Daneben sind die am Häufigsten berichteten Unzufriedenheiten Schwellung, Steifigkeit, Taubheit und schlechtere Funktion (37).

Abkürzungen
MTP Metatarsophalangeal
TMT Tarsometatarsale
IP Interphalangeal
HVA Hallux valgus Winkel
IMA intermetatarsale Winkel
HVI Hallux intervalangeus Winkel
ReveL Reversed L-shaped Osteotomie
MICA Minimalinvasive Chevron und Akin Osteotomie

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Pascal R. Furrer

Abteilung für orthopädische Chirurgie
Universitätsklinik Balgrist
Forchstrasse 340
8008 Zürich

PD Dr. med. Stephan H. Wirth

Abteilung für orthopädische Chirurgie
Universitätsklinik Balgrist
Forchstrasse 340
8008 Zürich

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Das Krankheitsbild des Hallux valgus ist eines der häufigsten in der fusschirurgischen Klinik, nicht in allen Fällen symptomatisch und Ausdruck einer multidirektionalen Deformität.
  • Ätiologisch sind intrinsische und extrinsische Ursachen verantwortlich, die Wahl des Schuhwerks kann die Progredienz beschleunigen.
  • Konservative Therapieformen können die Symptome lindern, die Korrektur der Deformität kann ausschliesslich mittels Operation angegangen werden.
  • Kleinzehendeformitäten können gerade bei älteren Patienten einen grossen Einfluss auf das Wohlbefinden und die Mobilität haben, deren Krankheitswert wird oft unterschätzt.

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 https://doi.org/10.23785/ARZT.2024.12.003
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Prävention ist besser als Heilung

Kardiovaskuläre Risikofaktoren und personalisiertes LDL-Management: Update 2024

Prof. Christian Müller aus Basel erläuterte die entscheidende Rolle von LDL-Cholesterin als kausaler Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Neben dem Alter, dem Geschlecht (M>F) sind «Stress», Lp(a), Apo C3, und ANGPTL3 weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren. Der Referent erinnerte daran, dass Atherosklerose bereits in jungen Jahren mit Ablagerungen auf den Gefässen beginnt, die sogenannte «Fatty Streaks». Mit der Zeit entwickeln sich Plaques, die rupturieren können, was die bekannten klinischen Ereignisse zur Folge hat. Randomisierte, prospektive klinische Studien haben gezeigt, dass die Reduktion des Plasma LDL-Cholesterins mit einer Senkung des kardiovaskulären Risikos einhergeht. Die Senkung von LDL um 1 mmol/l führt zu einer 20%igen Senkung des kardiovaskulären Risikos. Diese Studien umfassten aber nur einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren. Die Beziehung zwischen LDL-Senkung und Reduktion des kardiovaskulären Risikos geht auch aus prospektiven Kohortenstudien hervor, die einen Zeitraum von 12 Jahren abdecken. Den ultimativen Beweis liefern die Mendel’schen Randomisierungsstudien, die eine Zeitspanne von bis zu 52 Jahren abdecken und die zudem zeigen, dass je früher das LDL gesenkt wird, desto grösser ist der Effekt. Die genannten Studien und weitere Erkenntnisse haben zu den Leitlinien der ESC für Lipide 2019 geführt, die Zielwerte für LDL-Cholesterin in Abhängigkeit des kardiovaskulären Risikos empfehlen.

Wo steht die Schweiz?

Wir haben die besten Skifahrerinnen und Skifahrer (Wendy Holdener, Marco Odermatt), wir haben den schönsten Berg (Matterhorn) und die beste Schokolade, und die Schweiz konsumiert pro Kopf und Jahr weltweit am meisten Schokolade und hat die meisten Nobelpreisträger, was laut Franz Messerli eng zusammenhängt.

Eine Studie von 2021 bei Hausärzten (Rachamin Y et al. Atherosclerosis 2021) zeigt, dass die Lipidwerte bei Frauen in der Primärprävention weniger kontrolliert werden als bei Männern und dass Frauen ab 50 Jahren höhere LDL-C-Werte haben als Männer. Auch Blutdruck und HbA1c wurden bei Frauen seltener kontrolliert. Dies gelte sowohl für die Primär- als auch für die Sekundärprävention. Der Referent zeigte auf, dass das LDL-Cholesterin effizient gesenkt werden kann, z.B. mit Rosuvastatin, das in der Jupiter-Studie (Ridker P et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2297) eine mittlere Senkung von 50% zeigte. Die Zugabe von Ezetimibe ermöglicht eine weitere Reduktion um ca. 20%. Zu den neueren Therapien gehören die monoklonalen Antikörper anti-PCSK9 (Alirocumab und Evolocumab) mit einer LDL-C-Senkung von ca. 50% und die Bempedoinsäure mit einer weiteren Senkung von ca. 20%. Schliesslich ist mit dem siRNA-basierten PCSK9-Inhibitor eine weitere neue Option auf dem Markt, die eine LDL-C-Senkung in der Größenordnung der PCSK9-Antikörper ermöglicht und nur halbjährlich verabreicht werden muss.

Lipoprotein (a): Risikofaktor oder therapeutisches Ziel?

Die Vorbeugung von ischämischen CV Ereignissen ist entscheidend, so Prof. François Mach. Etwa ein Drittel der ischämischen Ereignisse tritt bei Personen mit LDL-C- Werten <3mmol/l auf. In den Leitlinien von 2019 wird für die Primärprävention ein LDL-C-Wert <3mmol/l angestrebt. Es ist notwendig, zusätzliche Risikofaktoren zu identifizieren, um die Genauigkeit der Entscheidungen über präventive Therapien zu verbessern.

Der Referent erwähnte neben den klassischen Risikofaktorenneben die verschiedenen weiteren Risikofaktoren, wie Restrisiko für Inflammation Restrisiko für Thrombose Restrisiko für Triglyceride, für Diabetes und für Lp(a). Lp(a) weist eine Grundstruktur von Apo

B auf, an welche Apo (a) gekoppelt ist, welches strukturell dem Plasminogen gleicht, aber keine Spaltposition für die Spaltung in Plasmin besitzt. Die Genetik ebnete den Weg für unser Verständnis der Lp(a) Konzentration, der kausalen Assoziation zwischen Lp(a) und kardiovaskulären Outcomes und der derzeitigen und künftigen therapeutischen Entwicklungen.

Lp(a)-Konzentrationen sind stark durch genetische Varianten reguliert. Hauptsächliche Varianten sind der Kringle-IV Polymorphismus, 2 häufige Splice Varianten im Kringle IV Typ 2 mit ausgeprägter Lp(a)-senkender Wirkung, seltene Loss-Of-Function-Varianten.

Mendel’sche Randomisierungsstudien liefern starke Unterstützung für Lp(a) als kausalen Risikofaktor für CVD. Genetische Studien geben hinreichende Hinweise darauf, dass eine isolierte Senkung von Lp(a) zu einem klinischen Nutzen führt.

Prospektive Studien sind erst neueren Datums, zeigen aber deutlich, dass erhöhtes Lp(a) mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht. Ein europäisches Konsensus-Panel empfiehlt für Personen mit erhöhtem Lp(a) mit dem Rauchen aufzuhören, das LDL-C und den Blutdruck, falls erhöht zu senken, eine geeignete Diabetes- und Prädiabetes-Therapie einzuleiten, Lebensstiländerungen wie Gewichtsreduktion, körperliche Aktivität, gesunde Ernährung. In einigen Ländern kann die Lipoprotein-Apherese bei Patienten mit erhöhtem Lp(a) und progressiver kardiovaskulärer Krankheit in Betracht gezogen werden. Ein früher Start zur Prävention ist entscheidend.

Spezifische Lp(a)-senkende Therapien werden derzeit in klinischen Studien untersucht.

Medikamente, die auf mRNA gerichtet sind:
– Reduzieren Lp(a) um 80-99%
– Phase 3 und Phase 2-Studien
– Antisense Oligonucleotid-Therapie: Pelacarsen
– siRNA Technologie: Olpasiran, Zerlasiran, Lepodisiran
Kleinmolekularer Inhibitor
– bindet an Apolipoprotein (a) und blockiert die Lp(a)-Produktion
– orale Medikation
– reduzierte Lp(a) in Phase 1 Studie um 65%

Die neueste Option ist CRISPR (Stankov S et al. Atherosclerosis 2023 368:14-24). Mit dieser Methode können Proteine gänzlich zum Verschwinden gebracht werden.

Lp(a) auf der Suche nach dem richtigen Platz

Warum sollte ich Lp(a) bestimmen? Es ist…
– …ein kausaler Risikofaktor
– …ein häufiger Risikofaktor
– …nützlich für die Risikoschätzung
– einfach und günstig
– ich kann schon jetzt handeln
– «Es ist an der Zeit, Lp(a) einen Platz in der klinischen Praxis einzuräumen», so der Referent abschliessend.
Als neueste Therapie nannte Prof. Mach CRISPR Cas9 Geneditierung für Dyslipidämie.

Evidenz für siRNA-Therapeutika in der realen Welt

Unter Daten aus der realen Welt (RWE-Daten) versteht man Daten, die ausserhalb von stark kontrollierten,
klinischen Studien erhoben wurden, stellte Prof. Baris Gencer, CHUV, Lausanne, fest.

Er verwies auf die verschiedenen Datenquellen, die bei RWE-Studien herangezogen werden und auf die Lücke, die zwischen der Wirksamkeit (randomisierte, klinische Studie, RCT) und der Effektivität (RWE) existiert. Wirksamkeit bestimmt, ob eine Intervention den gewünschten Effekt unter präspezifizierten Bedingungen erfüllt (RCT), während Effektivität die günstige Wirkung in der alltäglichen Routinepraxis (RWE) misst.

Unterschiede in Antworten auf Medikamente können bedingt sein durch:
– Komorbiditäten (z.B. Alter, niedrigere Nierenfunktion)
– Gleichzeitige Medikationen
– Therapieadhärenz
– Verschreibungsverhalten

Daten aus der realen Welt können unser Verständnis von Sozial- und Gesundheitsfürsorge verbessern. Drei Hauptursachen für systematische Verzerrungen in RWE-Studien sind die Selektion, die Information und Verwechslungen (wenn Risikofaktoren für Outcome zwischen den Vergleichsgruppen unausgewogen sind).

Multiple Faktoren tragen zur unzureichenden Therapieadhärenz bei. Dies auf Seiten des Gesundheitssystems, aber auch des Patienten selbst und des behandelnden Arztes.

VICTORION INITIATE

Bei VICTORIAN-INITIATE handelte es sich um eine prospektive, randomisierte, offene Phase-3b-Studie zur Bewertung der Wirkung auf die LDL-C-Senkung durch den Beginn der Behandlung mit INCLISIRAN zweimal jährlich zusätzlich zur üblichen Behandlung im Vergleich zur alleinigen Versorgung, wobei die übliche Behandlung als jede lipidsenkende Therapie definiert war, die nach Ermessen eines behandelnden Arztes verschrieben oder titriert wurde. Der Co-primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung von LDL-C.

Nach 330 Tagen betrug die mittlere prozentuale LDL-C-Senkung -60% mit Inclisiran und -7.0% mit der üblichen Behandlung. Mehr Patienten erreichten mit Inclisiran die LDL-C-Ziele im Vergleich zur üblichen Behandlung (<70mg/dl: 81.8% gegenüber 22.2%; <55mg/dl: 71.6% gegenüber 8.9%; p<0.001).

Die Raten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) und schwerwiegender TEAE waren zwischen den Behandlungsstrategien ähnlich (62.8% vs. 53.7% bzw. 11.5% vs. 13.4%). TEAE an der Injektionsstelle und TEAEs, die zum Abbruch führten, traten bei Inclisiran häufiger auf als bei der üblichen Behandlung (10.3% gegenüber 0.0% bzw. 2.6% gegenüber 0.0%.

US-Studien zu Inclisiran in der realen Welt zeigten einen höheren Prozentsatz der Patienten. Der Prozentsatz der Patienten, die voll adhärent waren, betrug in Komodo mit Inclisiran 79%, mit Alirocumab und mit Evolocumab je 56% . HELIX und MetroASoC zeigten etwas geringere LDL-C-Senkungen gegenüber PCSK9 Monoclonals, aber gute Adhärenz.

Faktoren, die die LDL-C-Reduktion mit Inclisiran in der realen Welt beeinflussen

Früher Therapiebeginn erlaubt den Patienten die LDL-C-Zielwerte zu erreichen und aufrecht zu erhalten. Hintergrund LL-Therapie zeigte hohe Antwortraten bei Patienten, die mit optimaler Background-LL-Therapie behandelt wurden.

Der zugrunde liegende Krankheitstyp spielt eine Rolle, ebenso das Timing des LDL-Tests. Inclisiran hat lokale Spitzen/Talwerte in der LDL-Reduktion in Abhängigkeit von der Zeit seit der Inclisiran-Administration. Die Adhärenz hat einen grossen Einfluss auf den LDL-C-Spiegel.

Evidenz aus der realen Welt (RWE): Inclisiran und seine Rolle bei der LDL-Senkung

Daten aus der realen Welt zeigen, dass Inclisiran, ein neuer PCSK9-Inhibitor, die LDL-C-Werte signifikant senkt und hohe Adhärenzraten aufweist. Studien wie VICTORION-INITIATE zeigen, dass Patienten mit Inclisiran besser ihre LDL-Zielwerte erreichen als mit der üblichen Behandlung.

Welche Risikofaktoren sind bei Frauen anders?

Bei den klassischen Risikofaktoren ist die Prävalenz bei Männern häufiger als bei Frauen. Sie beinhalten aber ein stärkeres Risiko für Frauen als für Männer, stellte Frau Prof. Dr. med. Dr. sc. nat. Catherine Gebhard von der Universitätsklinik für Kardiologie des Inselspitals Bern fest.

Beispiele für klassische Risikofaktoren sind:

Diabetes (Typ 1 und Typ 2), Metabolisches Syndrom (Übergewicht, Bluthochdruck, Zucker- und Fettstoffwechselstörung), Rauchen, Bluthochdruck, Herzinfarkt bei Mutter oder Schwester, Herzinfarkt in der Familie.

Nicht klassische Risikofaktoren:

Kommen bei Frauen häufiger vor: Mentaler Stress, Schlafstörungen, Depression/Angststörungen, chronisch entzündliche Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen, Migräne mit Aura, niedriger sozioökonomischer Status, niedrigerer Bildungsstatus.
Stärkerer Risikofaktor bei Frauen als bei Männern ist ein niedriger sozioökonomischer Status, mentaler Stress, Migräne mit Aura.

Frauenspezifische Risikofaktoren

Polyzystisches Ovarsyndrom, Hormonstörungen, vorzeitige Menopause, Infertilität und Fertilitätsbehandlungen, Gestationsdiabetes, Frühgeburt, Endometriose, Bestrahlung bei Brustkrebs, Chemotherapie bei Brustkrebs, Hormonale Kontrazeption bei Raucherinnen/Hypertonikerinnen, postmenopausale Hormonersatztherapie.

Protektive Faktoren

Bewegung, Nahrung, hoher Anteil von Früchten und Gemüse, moderater Alkoholkonsum.

Herz, Nieren und Hirn
Die 2024 ESC Hypertonie Leitlinien: was ist neu und relevant?

Die ESC-Leitlinien des Jahres 2024 wurden von Prof. Felix Mahfoud aus Basel vorgestellt.

Er präsentierte zunächst die Definition und Klassifizierung der Hypertonie:

Standardisierte Blutdruck Messungen sind empfohlen.
Praxis Blutdruckschwellenwerte gehen von einem Standardansatz aus (Routine-Praxis-Werte können 5-10mmHg höher sein).

Bestätigung der Blutdruckmessungen

Die Blutdruckmessungen müssen bestätigt werden, vorzugsweise durch Heim-Messung oder ambulante Blutdruckmessung (Klasse I). Bei Blutdruck ≥180/110mmHg Evaluation für hypertensiven Notfall (Klasse I). Unter 40 Jahre alte sollten alle 3 Jahre gescreent werden (Klasse IIa/C), 40 Jahre alte und Ältere jedes Jahr (Klasse IIa/C).

Für die Erstuntersuchung empfohlene Tests

Screening auf primären Aldosteronismus mittels Renin und Aldosteron sollte bei allen Erwachsenen mit bestätigtem Bluthochdruck in Betracht gezogen werden (Klasse IIa/B).

Behandlung von erhöhtem Blutdruck und ­Hypertonie
Behandlungsziel:

Schlüsselkonzepte sind Berücksichtigung von Gebrechlichkeit anstelle des Alter (Clinical Frailty Score) ALARA: so niedrig wie vernünftigerweise erreichbar und wenn toleriert.

Der Referent präsentierte den Algorithmus fr die pharmakologische Therapie.
Niedrig dosierte Doppelkombinationstherapie ACEI oder ARBs/CCBs/Diuretika (Klasse I)

↓

Blutdruckkontrolle nach 1-3 Monaten (Bewertung vorzugsweise nach 1 Monat, wenn möglich)

↓

Niedrig dosierte Tripletkombinationstherapie (ACEI oder ARBs/CCBs/Diuretika (Klasse I)

↓

Blutdrickkontrolle nach 1-3 Monaten (Bewertung vorzugsweise nach 1 Monate, wenn möglich)

↓

Maximal tolerierte Triplekombinationstherapie ACEI oder ARBs /CCBs /Diuretika (Klasse I)
Bei jedem Schritt bei zwingenden Indikationen (Angina, Post Myokardinfarkt, systolischer Herzinsuffizienz, oder Kontrolle der Herzfrequenz) Betablocker dazu geben (Klasse I).

Umgang mit resistenter Hypertonie

Bei offensichtlich resistenter Hypertonie Überweisung an eine Hypertonie-Klinik (Klasse IIa), Test auf Adhärenz (Klasse IIa).
Zugabe von Spironolacton (Klasse IIa).

Renale Denervation

Empfehlungen: Zur Senkung des Blutdrucks und bei Durchführung in einem Zentrum mit mittlerem bis hohem Volumen. Kann für Patienten mit resistenter Hypertonie in Betracht gezogen werden, die einen Blutdruck haben, der trotz Behandlung mit 3 Medikamenten in Kombination (einschliesslich eine Thiazid- oder Thiazid-ähnliches Diuretikum) und die eine Präferenz für eine renale Denervationstherapie nach einer geteilten Risiko-Nutzen-Diskussion und multidisziplinärer Bewertung eingehen wollen.

Renale Denervation kann bei Patienten mit erhöhtem CV-Risiko unkontrolliertem Blutdruck mit <3 Medikamenten in Betracht gezogen werden, wenn sie eine Präferenz für eine renale Denervationstherapie nach einer geteilten Risiko-Nutzen-Diskussion und multidisziplinärer Bewertung eingehen wollen (Klasse IIb/A).

Take Home Messages

• Hypertonie ist immer noch Hypertonie.
• Blutdruckmessungen ausserhalb der Praxis werden empfohlen, um eine Hypertonien zu diagnostizieren und die Titration von blutdrucksenkenden Medikamenten zu steuern.
• Für Patienten mit erhöhtem Blutdruck (130-139/80-89mmHg) gilt ein Risiko-basierter Ansatz unter Berücksichtigung (geschlechtsspezifischer) Risikofaktoren.
• Bei der Behandlung liegt der Zielwert für den Blutdruck bei 120-129/70-79mmHg für alle Erwachsenen, vorausgesetzt die Behandlung wird gut vertragen.
• Die Behandlung richtet sich nach der Gebrechlichkeit anstelle des Alters.
• Die renale Denervation ist eine Behandlungsoption fürresistente Hypertonie und bei bestimmten Patienten auf <3 Medikamenten, falls sie eine Präferenz für die renale Denervation hat.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Bleiben Sie informiert – News aus San Antonio

Bleiben Sie informiert – News aus San Antonio

Am jetzigen SABCS wurden an den Late Breaking News zwei Studien mit Relevanz für den Praxisalltag präsentiert.

COMET-Studie
Die COMET-Studie zeigte, dass Frauen, bei denen ein duktales Karzinom in situ (DCIS) diagnostiziert wurde und die sich für eine aktive Überwachung anstelle einer Operation und Bestrahlung entscheiden, keine höhere Wahrscheinlichkeit haben, nach zwei Jahren an Brustkrebs zu erkranken, wie Frau Dr. E. Shelley Hwang in einer Sitzung berichtete.

Patina-Studie
In einer weiteren Late Breaking news zur PATINA Studie wurde gezeigt, dass die Zugabe von Palbociclib (IBRANCE®) zur derzeitigen Standard-Erhaltungstherapie (nach einer Induktionschemotherapie) bei Patientinnen mit HR+, HER2+ metastasierendem Brustkrebs zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) führt.

In der vorliegenden Ausgabe wird für einmal mit der Osteoporose auch ein wichtiges Thema der
Männergesundheit beleuchtet.
Der erste Artikel widmet sich der aktuellen operativen und medikamentösen Therapie des Ovarialkarzinoms. Von der Bedeutung der vollständigen Tumorentfernung bis hin zu innovativen Ansätzen wie PARP-Inhibitoren bei Erhaltungstherapien bietet dieser Beitrag einen fundierten Überblick über bewährte und neue Behandlungsstrategien.

Im zweiten Beitrag werfen wir einen Blick auf ein oft unterschätztes Thema: Osteoporose bei Männern. Die Diagnose- und Therapiemöglichkeiten, darunter Bisphosphonate und Testosteronsubstitution bei Hypogonadismus, unterstreichen die wichtige Rolle der Früherkennung durch Grundversorger und Fachärzte, um das Risiko osteoporotischer Frakturen zu reduzieren.

Im dritten Beitrag werden zwei Vorträge vorgestellt, die im Rahmen des 27. Kongresses für praktische Gynäkologie und Geburtshilfe in Näfels gehalten wurden. Zunächst wird die hormonelle Migräne thematisiert, welche eine häufige Herausforderung für Frauen im reproduktiven Alter darstellt. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf den somatischen Beschwerden in der Menopause. Dabei werden sowohl hormonelle als auch nicht-hormonelle Ansätze berücksichtigt, um betroffenen Frauen eine gezielte Unterstützung zu bieten.

Wir wünschen den Leserinnen und Lesern besinnliche Festtage und ein gesundes, erfülltes, freudiges und glückliches 2025.

KD Dr. med. Stephanie von Orelli

KD Dr. med. Stephanie von Orelli

GYNÉ LANG
Kohlrainstrasse 10
8700 Küsnacht

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Osteoporose beim Mann

Die Osteoporose wird beim Mann unterschätzt. 1 auf 5 Männer besitzen ein erhöhtes Risiko für eine osteoporotische Fraktur. Der Goldstandard zur Diagnose der Osteoporose ist auch beim Mann die Messung der BMD mittels DXA. FRAX® ermittelt auch beim Mann die 10-Jahres-Probabilität einer schweren Fraktur («major fracture»). Da es noch kein Netz zur Früherkennung der männlichen Osteoporose gibt, werden die vorhandenen zur Senkung des Frakturrisikos wirksamen Medikamente beim Mann zu wenig und oft zu spät eingesetzt. Bei hohem Frakturrisiko sind die Präparate der ersten Wahl orale Bisphosphonate, die der zweiten Wahl Denosumab oder Zoledronat. Bei Patienten mit Hypogonadismus muss immer auch eine zusätzliche Testosteronsubstitution erwogen werden. Die Früherkennung ist vor allem Aufgabe der Grund­versorger und der Urologen. Gynäkologen sollten in Kinderwunsch- und Menopause-Sprechstunden sowie bei sexualmedizinischen Beratungen auch an einen Hypogonadismus mit erhöhtem Osteoporoserisiko des Partners denken.

In men, osteoporosis is still underestimated. One in five men possesses an increased risk for osteoporotic fractures. Also in men, determination of BMD by DXA is still the gold standard for the diagnosis of osteoporosis. FRAX® calculates fracture probability from easily obtainable clinical risk factors also in men. Its output is the 10-year probability of a major fracture. Because there is no network for early detection of male osteoporosis, the medications available for the reduction of fragility fractures are used in man only rarely and often late. In men with a high fracture risk, the first-line preparations are oral bisphosphonates, the second-line preparations denosumab or zoledronate. In patients with hypogonadism, an additional testosterone substitution has always to be evaluated. Early detection is mainly the task of the general practitioners and the urologists. But gynaecologists should always think of the possibility of male hypogonadism with consecutive osteoporosis in the partners of their female patients consulting for infertility, menopause or sexual problems.
Key words: Osteoporosis – Man – Hypogonadism – Therapy – Testosterone

I. Einleitung

Die Osteoporose ist die häufigste Knochenerkrankung. Weltweit tritt alle 3 Sekunden eine osteoporotische Fraktur ein. 2015 litten in der EU 20 Mio. Menschen darunter, davon waren 4.2 Mio. Männer. Die Osteoporose beim Mann wird immer noch stark unterschätzt, unterdiagnostiziert und untertherapiert (1–5), obwohl das Lebenszeitrisiko einer osteoporotischen Fraktur bei einem 50-jährigen Mann 13–25 % beträgt (Tab. 1). Ärzt/-innen, die Paare mit Sexualproblemen und menopausale Frauen betreuen, sollen dafür sensibilisiert sein, denn sie haben am ehesten die Gelegenheit, deren männliche Partner einer rechtzeitigen Abklärung zuzuführen. Zum Beispiel, wenn sie in Rahmen von Eheproblemen auf Symptome treffen, die mit einem männlichen Hypogonadismus vereinbar sind.

Diese Übersicht für Nichtspezialisten soll grundlegende Hinweise zu Erkennung und Abklärung bei Verdacht auf Osteoporose und zum Vorgehen bei erhöhtem Risiko für Fragilitätsfrakturen bei Männern geben.

II. Definition der Osteoporose gemäss WHO (World Health Organization) und IOF ­(International Osteoporosis Foundation)

Die Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und einen mikroarchitektonischen Abbau des Knochengewebes charakterisiert ist. Daraus resultiert eine suboptimale Knochenstruktur und eine schlechte Knochenqualität mit konsekutiver Zunahme der Knochenfragilität und Frakturanfälligkeit. Osteoporose führt zu einer Schwächung des Skeletts und einem erhöhten Frakturrisiko (1).

Die IOF fügt bei, dass die Osteoporose ein Zustand mit hoher oft vernachlässigter Prävalenz ist und primär Frauen betrifft, und dass eine relative Unsicherheit zu dieser Krankheit beim Mann besteht, so dass Männer unterdiagnostiziert und unterbehandelt werden (1).

III. Epidemiologie von Fragilitätsfrakturen (1–4)

Bei über 59-jährigen Männern wird die Prävalenz der Osteoporose auf 7 % geschätzt, bei über 50-jährigen Frauen auf 23 %.
Beim Mann steigt das Frakturrisiko erst ab dem Alter von 75 Jahren signifikant an, also rund 10 Jahre später als bei Frauen. Männer besitzen dickere Knochen mit massiveren Strukturen. Ihre Peak Bone Mass (PMB; maximale erreichte Knochenmasse) ist grösser als diejenige der Frau. Beide Vorteile senken das Risiko einer Fragilitätsfraktur. Zudem erfolgt die Abnahme der Konzentration der Sexualsteroide und damit die Veränderungen im kennt keinen der Menopause vergleichbaren abrupten Funktionsabfall der Gonadenachse mit konsekutiver rascher Abnahme der Bone Mineral Density (BMD).

1 auf 3 Frauen und 1 auf 5 Männer besitzen ein erhöhtes Risiko für eine osteoporotische Fraktur. 68 % betreffen Frauen, 22 % Männer. Die Prävalenz von Vorderarmfrakturen ist bei Frauen im Alter von 50 Jahren ungefähr viermal höher als bei Männern (0.4 % versus 0.1 % der Risikopopulation) mit einer Risiko-Ratio von 4.5 zwischen den Geschlechtern (6).

Die Häufigkeit einer Schenkelhalsfraktur ist mit 70 % bei Frauen grösser als bei Männern mit 30 % (6), allerdings vermindert sich dieser Unterschied mit zunehmendem Alter. In der Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study (7) lag bei Schenkelhalsfrakturen das Verhältnis der Inzidenzrate zwischen Männern und Frauen im Alter von 60–69 Jahren bei 1 : 4.5 (95 % CI 1.3–15.7), im Alter von 70–79 Jahren bei 1 : 1.5 (95 % CI 0.9–2.5), und im Alter ≥ 80 Jahren bei 1:1.19 (95 % CI 1.2–2.8).

Andererseits haben Männer nach Schenkelhalsfrakturen eine höhere Mortalität als Frauen (8, 9), vermutlich wegen einer erhöhte Ko-Morbidität und einer höheren Infektionsrate. Bei hospitalisierten älteren Patienten (≥ 60 Jahre alt) betrug die Mortalität nach einer Schenkelhalsfraktur bei Männern 10.2 % gegenüber 4.7 % bei Frauen, die 1-Jahresmortalität 37.5 % bei Männern gegenüber 28.2 % bei Frauen (mediane Aufenthaltsdauer der Überlebenden 8 Tage [interquartiler Bereich 6–13 Tage]). Das erhöhte männliche Risiko kann für mehr als 10 Jahre fortbestehen.

IV. Osteoporose als Folge von ­Hypogonadismus

Der männliche Hypogonadismus mit seiner Abnahme der Testosteronproduktion hat eine Erhöhung des Knochenstoffwechsels zur Folge. Dies führt wiederum über den vermehrtem Knochenabbau zu einem erhöhten Frakturrisiko (10, 11). Doch hat auch beim Mann nicht nur Testosteron, sondern auch Östradiol einen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel (12). Östradiol wird aus Testosteron aromatisiert und korreliert mit diesem direkt. Den hauptsächlichen protektiven Effekt auf den Knochen scheint Östradiol zu besitzen. Jede Abnahme des Testosterons führt somit auch zu einer Senkung von Östradiol und damit zu einer Schwächung seines protektiven Effekts bei beschleunigtem Knochenabbau (10–11).

Das Erkennen eines Hypogonadismus ist beim Mann nicht immer offensichtlich. Die Diagnose folgt oftmals einer Vielzahl von klinischen Zeichen (Tab. 2), die jeweils einzeln oder in Kombination auftreten, aber zum Teil auch fehlen können (13). Für das Erkennen eines Hypogonadismus im Rahmen einer Osteoporoseabklärung ist die Beurteilung der klinischen Bedeutung der jeweiligen Symptome zentral (z.B. Rückenschmerzen oder Kyphose).

Eine Subgruppe des Hypogonadismus stellt die iatrogene Gonadensuppression dar, insbesondere bei Männern mit Prostatakarzinom (14–16). Früher die Kastration, heute die in der Regel medikamentöse Testosteronsuppression induziert gezielt einen supraphysiologischen Testosteronabfall auf das Kastrationsniveau. Ein solcher rapider und subtotaler Testosteronverlust führt zu einem Verlust an Knochendichte im peripheren und zentralen Skelett und zu erhöhter Frakturneigung. Aufgrund der Schwere des induzierten Hypogonadismus bedürfen betroffene Männer eines besonderen Augenmerks hinsichtlich der Einleitung einer Osteoporose-Prophylaxe oder -Therapie im Rahmen regelmässiger Nachsorgeuntersuchungen (16).

Die gleiche Problematik besteht bei der Suppression der Gonadenachse im Rahmen der Gender-Medizin.

V. Erkennung und Diagnose der Osteoporose beim Mann

V.1 Klinische Untersuchung

Zuerst müssen in einer gezielten Anamnese die Risikofaktoren für Osteoporose und Fragilitätsfrakturen herausgearbeitet werden (Tab. 3). Die klassischen Zeichen und Symptome einer Osteoporose sind in (Tab. 4) zusammengefasst.

V.2 Osteodensitometrie mittels DXA

Während die konventionelle Radiologie zur Frakturerkennung dient, bleibt die Knochendichtemessung mittels DXA auch beim Mann der Goldstandard zur Diagnose einer Osteoporose (Tab. 5). Die BMD erlaubt es, die Osteoporose zu definieren, aber sie ist nur einer der Risikofaktoren für eine Fragilitätsfraktur. Sie gilt als spezifischer Marker für ein hohes Frakturrisiko, doch ist ihre Sensitivität gering. Personen mit einer niedrigen BMD besitzen individuell ein hohes Frakturrisiko. Allerdings tritt die Mehrzahl aller Frakturen in einer Population mit einem T-Score oberhalb der Schwelle von −2.5 ein (17). Diese Population besitzt individuell betrachtet ein niedrigeres Frakturrisiko, aber sie schliesst viel mehr Personen ein als die osteoporotische Gruppe mit einem T-Score von < 2.5.

V.3 FRAX®

FRAX® ist ein erstmals 2008 publizierter Computer-basierter Algorithmus (18, 19). Er ist auf den Einsatz in der ärztlichen Grundversorgung ausgerichtet und berechnet bei Männern und Frauen die Probabilität einer Fraktur über einfach erhältliche klinische Risikofaktoren. FRAX® ermittelt die 10-Jahres-Probabilität einer schweren Fraktur (= major fracture; Schenkelhals, Wirbelsäule (klinisch), Oberarm, Handgelenk). Die Wahrscheinlichkeit berechnet sich aus dem Risiko für Fraktur und Tod in Bezug auf Alter, BMI und einfache dichotome Risikofaktoren wie frühere Fragilitätsfrakturen, Anamnese von Schenkelhalsfrakturen bei den Eltern, aktuelles Zigarettenrauchen, Langzeitanwendung von Glucocorticoiden, rheumatoider Arthritis, anderer Ursachen einer sekundären Osteoporose und Alkohol-Abusus.

Optional kann die BMD am Schenkelhals bei der Berechnung von FRAX® eingeschlossen werden. Dadurch wird die Voraussage des Frakturrisikos verbessert.

V.4. Laboruntersuchungen

Laboruntersuchungen werden vor allem zur Abklärung einer sekundären Osteoporose benötigt und sind nicht Thema dieser Übersicht.

VI. Prävention und Therapie

VI.1. Allg. Prävention: ausgewogenen Ernährung, Supplemente (20)
Bei Männern mit Osteoporose ist eine ausgewogene Ernährung ein absolutes «must». Für beide Geschlechter dürfen die gleichen Richtlinien verwendet werden.

Wichtig ist eine adäquate Eiweisszufuhr. Bei Risikopatienten scheint ein höherer Proteinkonsum als die übliche für Gesunde empfohlene tägliche Menge die Knochenqualität zu verbessern (21, 22).

Als Grundregel sollten pro Tag 800–1200 mg Calzium über die normale Ernährung aufgenommen werden. Die Gabe eines Calzium-Supplements muss dann erwogen werden, wenn die tägliche Aufnahme unter 800 mg liegt. Eine Supplementation mit Vit D (in der Regel 800 IU) macht für jüngere Männer nur bei erhöhtem Frakturrisiko oder zu niedrigen Vitamin D Spiegel Sinn. Hingegen sollten Männer über 65 Jahren generell Supplemente von Calcium und Vit D erhalten (5, 17) (starke Empfehlung nach 17).

VI.2. Sturzprävention

Eine neue systematische Übersicht (23) zur Evidenz des Nutzens von körperlichem Training zur Sturzprophylaxe kommt unter Einbezug einer Cochrane Analyse (24) zum Schluss, dass Training das Sturzrisiko um 23 % senkt.
Der Effekt von Stürzen auf das Frakturrisiko ist in FRAX®-plus als Option zur Verbesserung der 10-Jahres Wahrscheinlichkeit einer Fraktur aufgenommen worden (17). In FRAX®-plus wird die Anzahl der eingetretenen Stürze im letzten Jahr angegeben (0, 1, 2 und 3 oder mehr Stürze).

VI.3. Interventionsschwelle

Beim Mann liegen deutlich weniger Daten zur Berechnung und Definition der Interventionsschwelle für eine Therapie vor als bei der Frau. Die Endocrine Society empfiehlt bei Männern mit hohem Frakturrisiko, eine Behandlung vor allem unter folgenden Voraussetzungen einzuleiten (25):
– Anamnese einer Fragilitätsfraktur von Schenkelhals oder Wirbelsäule
– (Europa) BMD ≤ 2.5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für normale junge weisse Männer (benützen von weissen jungen Männern als Referenzpopulation)
– (USA) solche mit einer BMD innerhalb des osteopenischen Bereichs und einem 20 % 10-Jahresrisikos einer schweren osteoporotischen Fraktur oder einem 10 % Risiko einer Schenkelhalsfraktur.

Die heute verfügbare Evidenz stützt den Gebrauch einer gemeinsamen Interventionsschwelle (T-Score-Schwellenwert) und die Verwendung des weiblichen NHANES Referenz-Bereichs auch für Männer (17, 25). Die in der Schweiz für Männer zu empfehlende Interventionsschwelle zeigt (Abb. 1).

VI.4. Medikamentöse Therapie

Die erste Wahl zur Behandlung der Osteoporose ist bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko und überschrittener Interventionsschwelle (Abb. 1) die medikamentöse Therapie. Das gleiche gilt für alle Männer mit einer vorbestehenden Fragilitätsfraktur (starke Empfehlung, nach 17). Die Palette der zur Verfügung stehenden Präparate ist die gleiche wie bei der Frau: die Antiresorptiva Bisphosphonate, Denosumab, Romosozumab, und die Anabolica Teriparatid und Abaloparatid. Die Präparate der ersten Wahl bei Männern mit hohem Frakturrisiko sind orale Bisphosphonate (Alendronat oder Risedronat) (starke Empfehlung, 17), zu denjenigen der zweiten Wahl gehören Denosumab oder Zoledronat (starke Empfehlung, 17). Gestützt auf die verfügbaren BMD-Daten gilt Abaloparatid international als Therapie der ersten Wahl für Männer mit Osteoporose und einem sehr hohen osteoporotischen Frakturrisiko (schwache Empfehlung, 17). In der Schweiz ist Abaloparatid seit dem 07.03.2024 zugelassen, doch erst für die postmenopausale Frau. (Abb. 2) zeigt die Wirksamkeit der verschiedenen therapeutischen Möglichkeiten nach dem Modell von Fuggle et al. (17).

Männern mit sehr hohem Frakturrisiko muss eine sequentielle Behandlung (27) empfohlen werden. Diese wird mit einem knochenbildenden Präparat begonnen, gefolgt von einer antiresorptiven Substanz (starke Empfehlung nach 17).

Die Durchführung der medikamentösen Therapie gehört auch beim Mann in die Hände des Spezialisten. Zur Sicherstellung einer wirksamen Senkung des Frakturrisikos soll auch bei hypogonaden Männern eine medikamentöse Osteoporosetherapie eingesetzt werden, unabhängig von einer Testosteron-Substitution (17).

VI.5. Substitution mit Testosteron

Der Nutzen einer Testosteronsubstitution auf das Skelett wird kontrovers diskutiert (114). Frakturdaten fehlen. Eine positive Wirkung ist bisher bei einer hypogonaden Population einzig auf die BMD der LWS und des Schenkelhalses erwiesen (28–30).

Doch ist eine zur medikamentösen Therapie zusätzliche Testosteronsubstitution bei Hypogonadismus indiziert. Der Entscheid muss unter Einbezug eines Endokrinologen ganzheitlich gefällt werden. Zu den Entscheidungskriterien gehören die Symptome des männlichen Hypogonadismus inklusive Sexualfunktion, das kardiovaskuläre System und der freie oder totale Testosteronwert im Serum.

Bisher wurde beim älteren Mann unter einer physiologisch dosierten Testosterongabe kein Anstieg des kontrovers diskutierten kardiovaskulären Risikos nachgewiesen (31). Die bisherigen RCTs weisen trotz zu geringer Power auf den gleichen Schluss hin. Eine klare Antwort zum kardiovaskulären Risiko könnte die noch laufende TRAVERSE-Studie geben, in der bei Männern mit hypogonaden Symptomen, niedrigen Serum-Testosteronwerten und hohem kardiovaskulärem Risiko Testosteron gegen Placebo getestet wurde (31, 32). Der primäre Endpunkt der TRAVERSE-Studie ist die kardiovaskuläre Sicherheit.

VII. Schlussfolgerung

Die Osteoporose ist beim Mann unterschätzt und bleibt ein medizinisches und gesundheitspolitisches Sorgenkind. Da es noch kein Netz zur Früherkennung der männlichen Osteoporose gibt, werden die vorhandenen zur Senkung des Frakturrisikos wirksamen Medikamente beim Mann zu wenig und oft zu spät eingesetzt. Der Goldstandard zur Diagnose der Osteoporose ist auch beim Mann die Messung der BMD mittels DXA. Die First-Line Präparate sind bei hohem Frakturrisiko orale Bisphosphonate, die Second-Line-Präparate Denosumab oder Zoledronat. Bei hypogonaden Patienten muss gleichzeitig eine Testosteronsubstitution erwogen werden.

Die Früherkennung ist Aufgabe der Grundversorger und der Urologen. Gynäkologen sollten in Kinderwunsch- und Menopause-Sprechstunden sowie bei einer sexualmedizinischen Beratung beim männlichen Partner vermehrt an einen Hypogonadismus mit erhöhtem Osteoporoserisiko denken.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med. Frédéric D. Birkhäuser

– Urologie St. Anna
St. Anna-Strasse 32
6006 Luzern
– Senior Consultant
Klinik für Urologie
Universitätsspital Basel

frederic.birkhaeuser@hin.ch

Prof. em. Dr. med. Martin Birkhäuser

Gartenstrasse 67
4052 Basel

martin.birkhaeuser@bluewin.ch

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Die Osteoporose wird beim Mann unterschätzt. 2015 litten in der EU 20 Mio. Menschen an Osteoporose, davon waren 4.2 Mio. Männer.
  • Gesunde Ernährung mit genügend Proteinen und Ca ist essentiell.
  • Männer über 65 Jahren sollten generell Supplemente von Calcium und Vitamin D erhalten. Sturzprophylaxe empfehlen!
  • Die Knochendichtemessung mittels DXA ist auch beim Mann der Goldstandard zur Diagnose einer Osteoporose.
  • FRAX® eignet sich auch beim Mann zur Ermittlung des 10-Jahres-Frakturrisikos. Die Evidenz stützt eine gemeinsame Interventionsschwelle für Frau und Mann.
  • Wird die Interventionsschwelle überschritten oder liegt eine vorbestehende Fragilitätsfraktur vor, so muss eine medikamentöse Therapie eingeleitet werden.
  • Bei Hypogonadismus und niedrigen Serum-Testosteronwerten muss unabhängig von der medikamentösen Osteoporosetherapie eine Testosteron-Substitution erwogen werden.

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