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Update in the management of localized rectal cancer from the medical oncologist perspective

Im sich stetig weiterentwickelnden Fortschritt haben sich die letzten Jahre als ein entscheidendes Kapitel im Bereich der Rektumkarzinombehandlung erwiesen. Dieses Update soll die bahnbrechenden Entwicklungen und transformativen Ansätze beleuchten, die in jüngster Zeit die Landschaft der lokalisierten Rektumkarzinom-Therapie neugestaltet haben und erkundet ihre Auswirkungen auf den Horizont der täglichen klinischen Routine.

In the ever-evolving landscape of advancements, the last few years have emerged as a pivotal chapter in the realm of rectal cancer treatment. This update aims to shed light on the groundbreaking developments and transformative approaches that recently have reshaped the landscape of localized rectal cancer therapy, offering new and exploring their implications on the horizon of daily clinical routine.
Key Words: rectal cancer treatment, rectal cancer therapy, daily clinical routine

Total neoadjuvant treatment: updated results from RAPIDO, PRDIGE-23 and OPRA trial

In recent decades, there has been a notable shift in the approach to enhance patient survival in the treatment of locally advanced rectal cancer, and the proposal to administer chemotherapy prior to surgery, aimed at addressing occult micro metastasis at an early stage and improving treatment compliance, has gained traction. Multiple trials examining diverse strategies for integrating both chemotherapy and chemoradiotherapy (CRT) in the neoadjuvant setting, collectively referred to as “total neoadjuvant therapy (TNT),” have yielded encouraging results. However, it is worth highlighting that three specific trials have emerged as game changers in reshaping the landscape of locally advanced rectal cancer treatment: RAPIDO; PRODIGE and OPRA (1, 2, 3). These trials explore the sequential administration of oxaliplatin-based chemotherapy and chemo-radiotherapy before surgery, marking a significant advancement in the field.

RAPIDO trial randomized 920 patients with rectal adenocarcinoma, less than 16 cm from the anal verge at endoscopy and with high-risk features (cT4a/b, cN2, enlarged lateral lymph nodes, extramural vascular invasion or involved mesorectal fascia). The results demonstrated that preoperative short-course radiotherapy followed by systemic chemotherapy resulted in a decreased disease-related treatment failure rate and distant metastasis, compared with standard CRT, at 3 years of follow-up. No benefit in OS was seen at the primary analysis, neither at the updated results with a longer follow-up (4). Nonetheless, a significantly higher incidence of local relapse was detected in the experimental arm at the 5 years follow-up (10% versus 6% p=0.027). Rationally explaining this finding proves to be challenging, but the possibility has been raised that it might be attributed to the disparity in the intensity of the locoregional treatment administered in both arms of the study (5). In the standard arm, the protocol involved standard-dose CRT, followed by surgery performed within the conventional timeframe. Conversely, the experimental arm utilized a short-course radiotherapy but introduced a delay of 40 weeks before surgery. The short-course radiotherapy delivered a biological dose equivalent ranging from 31.3 to 35.7 Gy. This was notably lower than the standard arm’s dosage. While this reduced biological dose equivalent might not pose an issue in the immediate preoperative phase, where complete surgery is feasible, it likely accounts for the inferior locoregional control results observed in this trial, given the staggered nature of the surgeries. Glynne-Jones et al have also proposed additional factors contributing to increased local recurrence rates, such as potential treatment-induced tumor fragmentation and the operational challenges associated with delayed surgery (6).

The second game changer trial exploring a TNT strategy, PRODIGE-23, involving 461 patients, featured two arms: the standard-of-care arm comprised CRT, TME (total mesorectal excision) surgery seven weeks later, and adjuvant mFOLFOX6 for 1q 2 cycles or capecitabine for eight cycles, whilst the experimental arm involved induction chemo with mFOLFIRINOX, excluding bolus 5FU, for six cycles, followed by CRT and TME seven weeks later. Subsequently, patients received six cycles of mFOLFOX6 or four cycles of capecitabine.

Eligible participants were under 76 years old, diagnosed with MRI stage T3 or T4 rectal cancer with or without nodal involvement. The primary endpoint was disease-free survival (DFS), and, at the primary analysis, the superiority of the experimental arm was deomosntrated, but, also in this case, no benefit in OS was shown (2).

The seven-year results from the trial have been presented at ASCO 2023 and demonstrated a statistically significant improvement in OS with the TNT approach (81.9% versus 76.1%, p=0.033) (7).

In conclusion, induction chemo with mFOLFIRINOX before chemo-RT enhances overall survival (OS) in locally advanced rectal cancer. The durability of DFS and metastases-free survival is noteworthy, and the quality of life remains comparable or improved with this approach. This presents an additional viable option for patients grappling with locally advanced rectal cancer.

In the Phase 2 OPRA trial, patients with stage II/III rectal cancer underwent randomization into two arms: the induction chemotherapy arm, receiving chemotherapy first followed by CRT, and the consolidation arm, undergoing CRT first followed by chemotherapy. Following this phase, all patients underwent restaging, and those achieving a complete or near-complete response (indicating significant tumor reduction with treatment) were given the option of watchful waiting or non-operative management. Under non-operative management, patients could defer surgery until local regrowth occurred. If an incomplete response was observed, surgery was offered at that time to remove the rectum along with the tumor (3). The trial was not planned to do a formal comparison between the two arms, and the primary endpoint was 3-year DFS in comparison to the historical data, versus an investigational 85%. Formally, this is a negative trial, not reaching the primary endpoint of superiority, resulting in a 3-years DFS of 76%. However, the consolidation chemo arm demonstrated a significantly higher rate of organ preservation, and these results have driven us to consider that an organ preservation strategy for those patients achieving complete remission is not disadvantageous in terms of oncological outcomes.

Recently, the updated results at a longer follow-up have beeen published (8). At the median follow-up of 5.1 years, 75% of trial participants were offered non-operative management, with similar rates in both arms. Local regrowth occurred in 36% of patients, with 44% in the induction arm and 29% in the consolidation arm. The 5-year organ preservation rates were 54% in the consolidation arm and 39% in the induction arm. In cases of local regrowth, TME was performed. Notably, there was no disparity in five-year DFS between TME at restaging (surgery upfront) and TME at regrowth (salvage surgery later), both standing at 64%. This indicates that delaying surgery until local regrowth did not impact the likelihood of being disease-free at five years. Therefore, for individuals opting for non-operative management, subsequent surgery after local regrowth did not compromise their five-year disease-free outcomes when compared to those who underwent upfront surgery.

Commentary: in my clinical practice, I usually contemplate a TNT strategy when dealing with patients diagnosed with locally advanced rectal carcinoma at high risk (cT4, cN2, enlarged lateral lymph nodes, extramural vascular invasion or involved mesorectal fascia), preferably if they are under the age of 70 or are otherwise able to tolerate a combination chemotherapy regimen, keeping in mind that the average age of patients included in these studies was approximately 60 years. Another scenario in which I consider TNT is when patients present with locally advanced stage tumors, but the treatment goal is organ preservation (for instance, in the case of patients not suitable or who refuse surgery). This approach allows us to achieve a 30% rate of complete response, making it a valuable consideration in such cases.

Regarding the regimen, my preference leans towards the consolidation arm of OPRA trial. I do not regard PRODIGE-23 as standard, as FOLFIRINOX is an intensive regimen for a selected population, not applicable to the average patient with rectal carcinoma. However, it can be an excellent strategy in the case of younger patients with a significant burden of symptomatic disease for achieving rapid cytoreduction, or for those with aggressive histotypes less responsive to treatments (e.g. mucinous histology).

Personally, I am not familiar with the RAPIDO regimen because I have never chosen it for my patients in neoadjuvant setting, as the higher local recurrence rate raises concerns in a curative context, especially with other available options. In patients with “ugly” rectal cancer, short-course radiation may be a problem in terms of local recurrence. Some selected cases can be represented by people who travel long-distance and convenience is an issue, short-course radiation per RAPIDO may be best, but I might be a little bit more comfortable with using RAPIDO in slightly lower-risk patients. Of course, this short-course radiotherapy followed by chemotherapy remains a highly valid option in case of distant metastasis, if the goal is also the local control.

Early efficacy of dostarlimab in mismatch repair – deficient locally advanced rectal cancer

Another of the most noteworthy recent developments in the field of rectal cancer revolves around a single arm phase 2 trial (NCT04165772) investigating the efficacy of single-agent dostarlimab in a limited cohort of individuals with stage II/III dMMR locally advanced rectal cancer.
Data presented at the 2022 ASCO Annual Meeting and detailed in the New England Journal of Medicine (9) revealed that among the 12 patients who completed 6 months of dostarlimab treatment, the complete response rate stood at 100%, with subsequent imaging indicating no signs of tumor. As of the data cutoff point, none of the patients had undergone chemoradiotherapy or surgery, and there were no signs of progression or recurrence during the follow-up period. Moreover, there were no reports of adverse effects of grade 3 or higher.

While dMMR accounts for only 5% to 10% of rectal tumors, this subgroup has historically shown poor responses to chemotherapy, including neoadjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer. Given the promising outcomes observed with dostarlimab and the absence of a necessity for surgery in this small subset of patients, these findings represent a positive development in the realm of rectal cancer research.
Commentary: in my clinical practice, I routinely test the microsatellite status, and I would consider an immune checkpoint inhibitor in the case of a patient with MSI-H locally advanced rectal carcinoma. However, I have not yet encountered this scenario, but, certainly, immunotherapy would be a topic for discussion in the multidisciplinary team, as an alternative to chemo and RT, and such patients must be discussed in a specialized center with an interdisciplinary tumor board.

Radiation may be safely omitted in selected patients with locally advanced rectal cancer

During the Plenary Session of ASCO 2023, the final results from the randomized phase 3 PROSPECT trial were presented, comparing neoadjuvant FOLFOX to chemoradiotherapy in patients with locally advanced mid- or high-rectal cancer, clinically staged as T2N1 or T3N0–1, and deemed suitable for sphincter-sparing surgery. Of note, immediately after the presentation, these data were published in the New England Journal of Medicine, highlighting the impact of this research (10).

PROSPECT was a large international trial, looking at over 1,100 patients from US and Canada, and Switzerland was also participating in this trial over SAKK. This study aimed to try to answer the question “can we get away with not giving radiation in certain types of rectal cancer?”
This trial was initiated in 2012, when locally advanced rectal cancer was treated using the “classical” approach of CRT, then surgery. The enrolled patients had intermediate risk, high or mid rectal tumors, which were cT1-T3 and node positive or negative, and were eligible for radiation treatment and sphincter-sparing surgery. The aim was to de-escalate treatment and skip radiation without compromising outcomes. Patients were assigned either standard preoperative CRT and surgery, or induction chemotherapy with six cycles of FOLFOX followed by tumor response assessment. Patients with a 20% or greater tumor reduction proceeded to surgery without radiotherapy, while those with nonresponsive tumors underwent CRT, followed by surgery.

Out of 1128 patients, with a median age of 57 and predominantly male, 91% had T3N0–1 cancers, 53% had T3N1 cancers, and 64% had cancers 5 to 10 cm from the anal verge. The primary endpoint of noninferior DFS at 5 years was achieved for induction FOLFOX compared with chemoradiotherapy (80.8% and 78.6%; hazard ratio, 0.92; P=0.005). Both FOLFOX and chemoradiotherapy groups exhibited comparable OS (89.5% and 90.2%; HR, 1.04) and rates of local recurrence (1.6% and 1.8%; HR, 1.18). Notably, only 9.1% of patients in the FOLFOX arm necessitated CRT, with an additional 1.4% receiving It postoperatively. Pathologic complete response rates to FOLFOX and chemoradiotherapy were also comparable (21.9% and 24.3%). Interestingly, in this trial, side effects were captured by both clinicians and patients, and toxicity and Quality of life represented the secondary endpoints of the study. The extent of side effects captured by clinicians and patients both showed side effects in each arm to vary before and after surgery, as expected according to the different toxicity profile of FOLFOX in comparison to capecitabine in association to radiotherapy. What has truly made an impact and garnered significant attention are the Quality-of-life data at 12 months post-treatment, demonstrating a significantly better bowel and sexual function in the FOLFOX group.

These results have been streghten by other two trials: FOWARC (11) and CONVERT (12), which found no significant difference in survival omitting radiotherapy in patients with intermediate-risk rectal cancer.

Nonetheless, when considering the treatment path for a specific subgroup of patients, the exclusion of radiotherapy necessitates an amplification of the chemotherapy aspect. However, this heightened chemotherapy approach introduces its own challenges, notably arising from oxaliplatin and its associated adverse effects. The outcomes of the PROSPECT trial are substantiated by patient-reported data, revealing a heightened incidence of oxaliplatin-related adverse events – such as neuropathy, nausea, and vomiting – in the group abstaining from chemoradiotherapy compared to the control group (13).

Commentary: These results suggest that patients with clinical stage T2N1 or T3N0–1 mid- or high-rectal cancers can forego radiation therapy when provided with induction therapy using FOLFOX before surgery. This has transformative implications for clinical practice and expands on the idea of personalized treatment strategies for locally advanced rectal cancer employing chemo, chemo-RT, and surgery as needed to get to the outcomes that are desired and clinically appropriate for each patient. In case of an elderly patient with comorbidities and a locally advanced mid-rectal tumor, without high risk features, we might opt for radiotherapy with capecitabine to avoid toxicities associated with combination chemotherapy (neutropenia, peripheral neuropathy). For the same tumor but in a 50-year-old patient prioritizing the preservation of bowel and sexual function, we may choose a radiation-free option. With the increase in young-onset colorectal cancer, having women of childbearing age who have a relatively favorable tumor, then PROSPECT is the perfect treatment to avoid radiation and have a chance of maintaining fertility.
We need to remember that the study was initiated in 2012, and, in the meantime, surgical techniques have advanced, sometimes obviating the need for preoperative treatments. Additionally, new treatment paradigms have emerged in the management of locally advanced stage rectal carcinoma: the organ-preserving strategy, the concept of TNT, and immunotherapy in MSI-H tumors. If organ preservation is a priority for a 50-year-old patient as mentioned earlier, a TNT approach should be considered. In a non-operative management strategy, patients may need both chemotherapy and CRT as neoadjuvant treatment to reduce the tumor size, potentially leading to complete disappearance and allowing them to forego surgery.

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PD Dr. med. Sara De Dosso

Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI),
Ente Ospedaliero Cantonale (EOC)
Faculty of Biomedical Sciences – USI, Lugano
c/o Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
Via A. Gallino 12
6500 Bellinzona

◆ The ‘one size fits all’ approach is no longer applicable in rectal cancer, and decisions must be shared with the patient, establishing treatment goals based on their individual priorities. We need to personalize our strategy for each patient based on their values for toxicity, outcomes, neuropathy, fertility, and for overall functioning. Figure 1 presents a proposal for integrating new therapeutic options into the ESMO guidelines, for locally advanced, pMMR rectal cancer.

1. Bahadoer R. et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:29-42.
2. Conroy T. et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:702-715.
3. Garcia-Aguilar J. et al. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy J Clin Oncol 2022; 40:2546-2556.
4. Dijkstra EA. et al. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared With Long-course Chemoradiotherapy and Surgery: A 5-Year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg Open 2023;4(2):e288.
5. Riou O. et al. Comment on “Locoregional Failure During and After Short-Course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared to Long-Course Chemoradiotherapy and Surgery: A Five-Year Follow-Up of the RAPIDO Trial”: The RAPIDO Trial Does Not Achieve Its Primary Endpoint. Ann Surg Open 2023;4(2):e288.
6. Glynne-Jones R. and Hollingshead J. TNT and local recurrence in the RAPIDO trial – untangling the puzzle. Nat Rev Clin Oncol 2023;20(6):357-358.
7. Conroy T et al. Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: 7-year results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. J Clin Oncol 2023; Vol 41, Number 17_suppl
8. Verheij FS et al. Long-Term Results of Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy: The Randomized Phase II OPRA Trial. J Clin Oncol 2023; Online ahead of print.
9. Cercek A. et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med 2022; 386:2363-2376
10. Schrag D et al. Preoperative Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med 2023; 389:322-334
11. Zhang J. et al. Long-term outcome of neoadjuvant mFOLFOX6 with or without radiation versus fluorouracil plus radiation for locally advanced rectal cancer: A multicenter, randomized phase III trial. J Clin Oncol 2023; Vol 41, Number 16_suppl
12. Mei WJ. et al. Neoadjuvant Chemotherapy With CAPOX Versus Chemoradiation for Locally Advanced Rectal Cancer With Uninvolved Mesorectal Fascia (CONVERT): Initial Results of a Phase III Trial. Ann Surg 2023; 277(4):557-564
13. Basch E. et al. Patient-Reported Outcomes During and After Treatment for Locally Advanced Rectal Cancer in the PROSPECT Trial (Alliance N1048). J Clin Oncol. 2023; 41(21):3724–3734

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Ausgewählte Studien aus der Hämato-Onkologie

CD19 CAR T-Zell-Therapie bei Autoimmunkrankheiten – eine Fallserie mit Nachuntersuchung

• CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease – A Case Series with Follow-up. Müller F, Taubmann J, Bucci L, et al. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700.
• CAR T Cells – A New Horizon for Autoimmunity? Isaacs JD. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):758-759

A report on 15 patients severe SLE (…), idiopathic inflammatory myositis (…), SSC (…) receiving CD19 CAR-T cells after conditioning with FluCy. After 15 months all patients had clinical response with moderate toxicity.

Dies ist eine Fallsammlung von Patienten mit schweren Autoimmunkrankheiten. Die Patienten litten entweder an systemischem Lupus erythematodes (n=8), idiopathischer inflammatorischer Myositis (n=3) oder systemischer Sklerose (n=4). Alle Patienten wurden mit einer lymphodepletierenden Therapie mit Fludarabin + Cyclophosphamid behandelt, gefolgt von CD19-gerichteten CAR-T-Zellen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15 Monate. Alle Patienten sprachen an und zeigten eine deutliche Verbesserung in den Krankheitsaktivitätsscores. Zudem konnte eine Eliminierung der vorliegenden Autoantikörper erreicht werden, wodurch die immunsuppressive Basistherapie sistiert werden konnte. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen geringfügig. Obwohl es sich um eine Therapie handelt, bei der typischerweise CRS (Cytokine Release Syndrome) und ICANS (Immune Cell Associated Neurotoxicity Syndrome) auftreten können, waren diese selten und nur schwach ausgeprägt.

In einem begleitenden Editorial wurden diese Resultate bewertet und in den Zusammenhang weiterer Therapien für Autoimmunerkrankungen gestellt. Die vorliegenden Resultate wurden als vielversprechend für schwere Autoimmunerkrankungen gewürdigt und speziell wird auf die Frage eingegangen, wieso eine zelluläre Therapie die CD19 adressiert, so viel besser wirken soll als z.B. die Therapie mit monoklonalen Antikörpern mit ähnlichem Zielmolekül.

Kommentar

Es verdichten sich Anzeichen dafür, dass die Technologie der CAR-T-Zellen nicht nur bei Malignomen, sondern auch bei Autoimmunerkrankungen nützlich sein kann. Derzeit ist dies jedoch noch hochexperimentell. Es wird daher notwendig sein, gut geplante Studien mit klar definierten Entitäten durchzuführen, die im Vergleich zu herkömmlichen Therapien einen klaren Benefit zeigen. In Analogie: vor über 20 Jahren wurden Hochdosischemotherapie und autologe Stammzelltransplantation als Behandlungsmöglichkeiten für refraktäre Autoimmunerkrankungen propagiert. In einer ersten Phase wurden verschiedene Krankheiten auf diese Weise behandelt. Diese Technologie konnte bei der Systemsklerose und bis zu einem gewissen Grad bei der Multiplen Sklerose etabliert werden.

Azacitidin, Venetoclax und Gilteritinib bei neu diagnostizierter und rezidivierter oder refraktärer FLT3-mutierter akuten myeloischen Leukämien

Azacitidine, Venetoclax, and Gilteritinib in Newly Diagnosed and Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. Short NJ, Daver N, Dinardo CD, J Clin Oncol. 2024 Jan 26: JCO2301911. doi: 10.1200/ JCO.23.01911. Online ahead of print. PMID: 38277619

Hypomethylierende Substanzen (HMA) sind seit 20 Jahren Standard in der Behandlung von akuten myeloischen Leukämien (AML). Seit 5 Jahren hat sich die Kombination von HMA mit bcl2-Inhibitoren (Venetoclax) durchgesetzt und die Ansprechrate von 10-20% auf 30-50% erhöht. Bei AML treten in bis zu 30% der Fälle Mutationen im FLT3-Gen auf. FLT3 ist eine Tyrosinkinase, die spezifisch gehemmt werden kann (Midostaurin, Gilteritinib, Quazartinib). Es liegt nahe, verschiedene zielgerichtete Substanzen zu kombinieren. Diese Studie untersucht die Kombination von Azacytidin (s.c.), einem HMA, mit Venetoclax und Gilteritinib bei neu diagnostizierten AML-Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kamen, sowie bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML mit FLT3-Mutation.

Es wurden 52 Patienten eingeschlossen, die im Durchschnitt 71 Jahre alt waren. Davon waren 30 neu diagnostiziert und 22 hatten einen Rückfall oder waren refraktär. Die als verträglich eingestufte Dosis von Gilteritinib betrug 80mg (die übliche Dosierung in der Monotherapie beträgt 3x40mg). Die Rate der kompletten Remissionen betrug 96% bei den Patienten mit neu diagnostizierter AML, wobei 65% ein molekulares tiefes Ansprechen zeigten. Nach eineinhalb Jahren betrug das mediane Überleben 71% und das rezidivfreie Überleben 72%. Die Remissionsrate betrug 27% bei den rezidivierenden oder refraktären Fällen. Es wurden keine unerwarteten Toxizitäten festgestellt.

Kommentar

Diese Phase I/II Studie zeigt, dass durch die Kombination von zielgerichteten Therapien möglicherweise höhere Ansprechraten in der Leukämiebehandlung erzielt werden können. Kontrollierte Studien sind jedoch notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Der Menin-Inhibitor Revumenib bei KMT2A-veränderter oder NPM1-mutierter Leukämie

The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Issa GC, Aldoss I, DiPersio J, et al. Nature. 2023 Mar; 615(7954):920-924

Die Dysregulation der Transkription ist ein Treiber vieler Malignome. Epigenetische Regulatoren dieser Transkription können adressiert werden. Menin interagiert mit der Lysin Methyltransferase 2A (KMT2A), einem epigenetischen Regulator in Leukämien. Diese wird durch KMT2A Rearrangements über chromosomale Translokationen (KMT2A auf dem Chromosom 11q in Translokation mit verschiedenen Partnerchromosomen) oder durch Mutationen im Nucleophosmin 1 Gen (NPM1) verändert. KMT2A-Rearrangements treten bei Erwachsenen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und akuter lymphatischer Leukämie auf, insbesondere bei Neugeborenen. NPM1-Mutationen sind in bis zu 30% der AML zu finden.

Es wird hier eine Phase-1-Studie mit Revumenib beschrieben, einem oralen Inhibitor der Menin-KMT2A-Interaktion, bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie. Die Studie zeigt eine Rate von 30% vollständigen Remissionen bei relativ geringen Nebenwirkungen. Dosislimitierend waren Verlängerungen der QT-Zeit. Es wurde ein Differenzierungssyndrom beobachtet, das auf die Normalisierung der Differenzierungswege der unreifen Zellen zurückzuführen ist.

Kommentar

Menin-Inhibitoren sind eine neue Klasse von oralen, zielgerichteten Medikamenten in der Leukämiebehandlung, die auf der erweiterten Erkenntnis über leukämische Treibermutationen basieren. Ob sich diese Klasse von Medikamenten durchsetzen wird, ist zum jetzigen Zeitpunkt unklar. Bisher gibt es weder für die große Gruppe der NPM1-mutierten Leukämien noch für die meist refraktären KMT2A-rearrangierten Leukämien eine zielgerichtete Therapie.

Prof. Dr. med. Jakob Passweg

Klinik für Hämatologie
Hämatologische Diagnostik Labormedizin
Universitätsspital Basel und Blutspendezentrum beider Basel SRK
Petersgraben 4
4031 Basel

jakob.passweg@usb.ch

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Ausgewählte Studien zu soliden Tumoren

Abemaciclib plus endokrine Therapie als adjuvante Therapie bei HR+, HER2-, knotenpositivem, frühem Hochrisiko-Brustkrebs

Tolaney SM et al. Long-term patient-reported outcomes from monarchE: Abemaciclib plus endocrine therapy as adjuvant therapy for HR+, HER2-, node-positive, high-risk, early breast cancer. Eur J Cancer 2024 Mar:199:113555. doi: 10.1016/j.ejca.2024.113555. Epub 2024 Jan 16.

Hintergrund

In der MonarchE-Studie zeigte Abemaciclib einen anhaltenden Vorteil beim invasionsfreien Überleben und ein erträgliches Sicherheitsprofil bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten. Da keine krankheitsbedingten Symptome zu erwarten sind, sollten die Therapien in der adjuvanten Phase die Lebensqualität erhalten. Nachdem alle Patientinnen Abemaciclib abgesetzt haben, wurde nun über aktualisierte Ergebnisse von den Patienten berichtet, die die gesamte 2-jährige Behandlungsdauer und Nachbeobachtung umfassen.

Methoden

Die Patienten füllten PROs wie FACT-B, FACT-ES und FACIT-Fatigue zu Beginn, 3, 6, 12, 18 und 24 Monate während der Behandlung sowie 1, 6 und 12 Monate nach Absetzen der Behandlung aus. Mixed-Effects-Modelle mit wiederholten Messungen schätzten die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert innerhalb und zwischen den Studienarmen für die Lebensqualitätsskalen und die einzelnen Items. Bedeutsame Veränderungen wurden vorab spezifiziert, und es wurden keine statistischen Tests durchgeführt. Die Häufigkeit der Antworten auf Items, die mit relevanten unerwünschten Ereignissen und Behandlungsproblemen in Zusammenhang stehen, wurde zusammengefasst.

Ergebnisse

Bei Studienbeginn lag die Ausfüllquote für die PRO-Instrumente bei >96 %. Die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle Skalen der Lebensqualität waren innerhalb und zwischen den Studienarmen zahlenmässig ähnlich (d. h. sie lagen unter den vorgegebenen Schwellenwerten). Das Gleiche wurde für alle Einzelaspekte beobachtet, mit Ausnahme der Diarrhoe. Im Abemaciclib-Arm wurden nach 3 und 6 Monaten signifikante Unterschiede bei der Diarrhöe beobachtet (mittlere Zunahme von 1,19 bzw. 1,03 Punkten auf der 5-Punkte-Skala). Während der Behandlung berichteten die meisten Patientinnen in beiden Armen (69-78 %), dass sie durch Nebenwirkungen «ein wenig» oder «überhaupt nicht» gestört wurden. Insgesamt waren die Muster für Müdigkeit in beiden Gruppen ähnlich. Bei der Nachbeobachtung nach der Behandlung waren die PROs in beiden Gruppen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.

Schlussfolgerung

Die Ergebnisse der PRO bestätigen ein tolerierbares und reversibles Toxizitätsprofil für Abemaciclib. Die Lebensqualität blieb durch die Ergänzung der endokrinen Therapie mit Abemaciclib erhalten, was seine Anwendung bei Patientinnen mit HR+, HER2-, Hochrisiko-Brustkrebs im Frühstadium unterstützt.

Kommentar

QL und PROMs sind wichtig. Die Veröffentlichung enthält interessante Informationen:
Erstens: SARs werden von Ärzten «untererfasst» (das wissen wir), aber sie werden auch durch das Vorhandensein anderer Symptome verwässert: z.B. weniger Müdigkeit oder Hitzewallungen, wenn Patienten Durchfall angaben.

Zweitens: In der Abemaciclib-Gruppe brachen viel mehr Patientinnen die Behandlung ab als in der Standardgruppe, was zu einer Verzerrung führte. Das Phänomen ist gut bekannt und heisst informative censoring. Damit hängt auch der Effekt der Garantiezeit eng zusammen, nämlich dass die Patientinnen in den beiden Therapiearmen nicht gleichlange der Intervention ausgesetzt waren. Die beiden Phänomene können dazu führen, dass kein Unterschied mehr beobachtet werden kann und die Schlussfolgerung gezogen wird, dass die Lebensqualität erhalten bleibt: In der Tat, gerade bei denjenigen Patientinnen, die die Behandlung absetzen. Abhilfe könnte allenfalls eine competing risk analysis geben.

Wer sich für das Phänomen des Garantie-Bias interessiert, dem sei der Artikel des IBCSG-Statistikbüros dazu empfohlen:
Challenges of Guarantee-Time Bias: JCO: Volume1,3 Number 23: https://doi.org/10.1200/JCO.2013.49.5283

Prof. Dr. med. Beat Thürlimann

Brustzentrum, Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St.Gallen

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SAKK 38/19

Eine Phase-II-Studie zur Bewertung eines innovativen Ansatzes zur Steuerung der Therapie des diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphoms

Eine bahnbrechende klinische Studie, bekannt als SAKK 38/19, wird derzeit in ausgewählten Zentren der Schweiz und Italien durchgeführt. Das Ziel dieser Studie ist es, durch die Messung von im Blut zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) ergänzend zum PET-CT die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) zu optimieren. Das diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom ist das häufigste Non-Hodgkin-Lymphom. Etwa 60 % aller Patientinnen und Patienten mit einem DLBCL können mit der Standardchemotherapie R-CHOP geheilt werden. In den letzten Jahren sind neue Behandlungen für Patientinnen und Patienten verfügbar geworden, die einen Rückfall erleiden oder auf die Ersttherapie nicht ansprechen. Bei der Erstlinientherapie dieser Krankheit gibt es jedoch noch viel Verbesserungspotenzial.

Gezielter Ansatz mit Acalabrutinib

Forschende untersuchen, ob die Zugabe des Wirkstoffs Acalabrutinib zu R-CHOP (A-R-CHOP) für Patientinnen und Patienten mit DLBCL und bestimmten genetischen Veränderungen sicher und wirksam ist. Acalabrutinib, das bereits für eine andere Erkrankung zugelassen ist, wird in dieser Studie auf sein Potenzial zur Verbesserung der Standardtherapie hin untersucht.

Personalisierte Behandlungspläne

Diese Studie ist auch deshalb besonders innovativ, weil sie zusätzlich zur standardmässigen Beurteilung des PET-CTs die im Blut zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) untersucht. Dadurch kann die Therapie angepasst und stärker personalisiert werden. Diese Anpassungen werden beim Vorliegen von gewissen spezifischen genetischen Veränderungen zu Studienbeginn wie auch aufgrund der Untersuchungsergebnisse (ctDNA und PET-CT) während der Therapie vorgenommen. Die Behandlung wird entweder intensiviert (Zugabe von Acalabrutinib zur Standard-R-CHOP) oder verkürzt (Verringerung der Anzahl der R-CHOP-Zyklen).

Wie es funktioniert:

1. Patientinnen und Patienten mit bestimmten im Blut nachgewiesenen genetischen Veränderungen erhalten Acalabrutinib plus Standard-R-CHOP (Gruppe A). Diejenigen, die gut darauf ansprechen, erhalten weitere Zyklen, während andere auf eine alternative Therapie wechseln.
2. Patientinnen und Patienten ohne diese genetischen Veränderungen beginnen mit der Standard-R-CHOP-Chemotherapie. Je nachdem, wie gut sie auf die Therapie ansprechen (gemessen mittels ctDNA und PET-CT) werden sie nach zwei Chemotherapie-Zyklen in eine von drei weiteren Gruppen eingeteilt, für die jeweils ein massgeschneiderter Behandlungsplan gilt (Gruppen B, C, D)
► Patientinnen und Patienten in Gruppe B erhalten Acalabrutinib zusätzlich zu R-CHOP.
► Patientinnen und Patienten in Gruppe C erhalten 2 zusätzliche Zyklen R-CHOP und 2 weitere Zyklen nur Rituximab.
► Patientinnen und Patienten in Gruppe D erhalten 4 zusätzliche Zyklen R-CHOP.

Wie geht es weiter?

Die Patientinnen und Patienten werden während der gesamten Studie engmaschig überwacht, mit regelmässigen Kontrolluntersuchungen, inkl. Bildgebung. Nach Beendigung der Studientherapie finden regelmässige Nachuntersuchungen statt: in den ersten zwei Jahren alle drei Monate und danach bis fünf Jahre nach Studienbeginn alle sechs Monate. Die Studie SAKK 38/19 stellt einen bedeutenden Fortschritt in der klinischen Forschung auf diesem Gebiet dar. Die Resultate dieser Studie können wichtige Informationen liefern über die Therapieergebnisse von Patientinnen und Patienten mit DLBCL und spezifischen genetischen Veränderungen sowie über den Nutzen der zusätzlichen ctDNA-Bestimmung zum PET-CT bei der Entwicklung einer stärker personalisierten Therapie.

Prof. Dr. med. Anastasios Stathis

Studienname: Assessing a ctDNA and PET-oriented therapy in patients with DLBCL. A multicenter, open-label, phase II trial.
Teilnehmende Zentren: An dieser Studie nehmen mehrere Zentren in der Schweiz und im Ausland teil. Bitte finden Sie weitere Informationen hierzu auf der SAKK Webseite: https://www.sakk.ch/de/studie/optimierungsstudie-des-diffusen-grosszelligen-b-zell-lymphoms
Coordinating Investigator: Prof. Dr. med. Anastasios Stathis, Onkologisches Institut der Italienischen Schweiz (IOSI), anastasios.stathis@eoc.ch.
Supporting Coordinating Investigator: Prof. Dr. med. Davide Rossi, Onkologisches Institut der Italienischen Schweiz (IOSI), davide.rossi@eoc.ch; PD Dr. med. Felicitas Hitz, Kantonsspital St.Gallen, felicitas.hitz@kssg.ch; Prof. Dr. med. Urban Novak, Inselspital Bern, urban.novak@insel.ch
Clinical Project Manager: Jana Musilova, SAKK Koordinationszentrum Bern, trials@sakk.ch.

Prof. Dr. med. Miklos Pless

Winterthur
SAKK Präsident

miklos.pless@ksw.ch

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St. Galler Fortbildung Klinische Onkologie 2024

Die Organisatoren der 34. Ausgabe der St. Galler Fortbildung Klinische Onkologie 2024, Prof. Dr. Christoph Driessen, PD Dr. Stefan Diehm und Prof Dr. Dr. Markus Jörger, konnten ein zahlreiches Publikum zu einem äusserst interessanten Programm mit Symposien, einer sehr gelungenen Pro- und Kontra-Session sowie lebhaften und interaktiven Challenge the Expert-Seminaren im Kongresshotel Einstein begrüssen. Der folgende Bericht präsentiert eine Zusammenfassung der beiden Einzelvorträge, der Highlights des Jahres 2023 in der Onkologie und Hämatologie sowie der PRO/KONTRA-Session.

Onkologie und künstliche Intelligenz


Die Frage, ob künstliche Intelligenz (KI) ein Lösungsansatz für Probleme im Gesundheitswesen sein kann, wurde von Prof. Dr. Michael Krauthammer, Bioinformatics Comprehensive Cancer Center, Universitätsspital Zürich, aufgeworfen. Mithilfe von KI könnte das Denken von Experten nachgeahmt werden. Als Beispiel wurde die Diagnosefindung mithilfe von KI/Deep Learning anhand eines Röntgenbildes demonstriert. Das Ergebnis war eine Diagnose, die entweder eine Fraktur oder keine Fraktur anzeigte.

Ein weiteres Beispiel für KI und dialogfähige Agenten ist die Frage eines Nutzers, der einen stechenden Schmerz in seinem linken Arm verspürt und nun wissen möchte, was er tun soll. Die Antwort von Chat GPT lautet: «Wenn Sie plötzlich starke Schmerzen im linken Arm verspüren, ist es wichtig sofort einen Arzt aufzusuchen, da dies ein Anzeichen für einen Herzinfarkt sein könnte. Rufen Sie 911 oder den örtlichen Notdienst an für sofortige Hilfe. Wenn Sie den Notdienst nicht erreichen können, begeben Sie sich in das nächstgelegene Krankenhaus. Zögern Sie nicht, ärztliche Hilfe aufzusuchen.»

KI: Lösung für Probleme im Gesundheitswesen

Die Themenkreise umfassen Qualität von Medikamenten und Therapien (Medikationen, chirurgische Eingriffe, nicht-chirurgische Interventionen, Dosierungsfehler, inkorrekte Therapien), Arbeitskräfte (bis 2030 fehlen in der Schweiz 20’000 Fachkräfte im Gesundheitswesen), Innovation (die Zahl der zugelassenen Medikamente stagniert) sowie die Höhe der Gesundheitskosten pro Kopf, welche in der Schweiz höher sind als in Deutschland und in der EU.

Die künstliche Intelligenz erreicht die diagnostische Leistung auf Arztniveau, so der Referent. Dies wird anhand von Beispielen verdeutlicht, darunter die Melanom-Detektion im Jahr 2017 (besser oder gleichwertig zu 21 Dermatologen), die Radiologie im Jahr 2019/2020 (Brustkrebs-Diagnose) sowie die Pathologie im Jahr 2019/2020 (Prostatakrebs-Diagnose). Die genannten Disziplinen basieren auf der Analyse großer Datenmengen, weshalb KI-Systeme hier besonders hilfreich sind. Seit dem Jahr 2021 sind verschiedene kommerzielle KI-Systeme verfügbar, die Ärzte bei der Verbesserung der Qualität unterstützen. Als Beispiel nannte der Referent das System OsteoDetect zur Diagnose von Knochenfrakturen. Dieses ermöglicht eine Steigerung der ärztlichen Leistung um 4–5 %. Ein weiteres Beispiel ist die Nagelfalten-Kapillaroskopie, welche die frühzeitige Diagnose der systemischen Sklerose ermöglicht.

KI-Vorhersagen über künftige Gesundheitszustände: Die Vorhersage künftiger Gesundheitszustände mittels KI umfasst beispielsweise die Vorhersage eines Deliriums in der Intensivpflegestation, die Vorhersage von Organbeteiligung bei systemischer Sklerose sowie die Vorhersage der Krankheitsaktivität bei entzündlichen Gelenkerkrankungen. Postoperative Komplikationen lassen sich ebenfalls mittels KI vorhersagen. Pneumonie, akute Nierenerkrankung, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Delirium (Frequenz in der Intensivpflegestation (IPS) 31.8%, Postoperative in der IPS bis zu 73%, Länge des Aufenthalts +79%. Die Kosten in der IPS betragen + 39%, die Hospitalisationen + 31%.)

Von der KI-Vorhersage zum KI-Therapie-Vorschlag: Der Referent schlug ein neuartiges System vor, welches auf Basis von KI personalisierte Insulinbehandlungsstrategien mit konditionalen generativen Zeitreihenmodellen generiert. Im weiteren Verlauf wurde die Thematik der Arbeitszufriedenheit im Kontext von KI beleuchtet. Anhand eines Radiologie-Berichts wurden die Möglichkeiten der KI-basierten Erstellung von medizinischen Berichten aufgezeigt.

Ein weiteres Anwendungsgebiet der KI ist die verbesserte Ressourcenallokation in der Krankenpflege.

Klinische KI: Eine Renaissance in der Medizin? Im Buch «Deep Medicine – How AI can make Healthcare human again?» von Eric Topol schreibt der Autor, dass KI dazu beitragen kann, Ärzte von Routineaufgaben zu entlasten, sodass diese mehr Zeit für die Patienten haben, und somit die Medzin wieder «humaner» wird. Zudem wird in dem Artikel dargelegt, dass KI dazu beitragen kann, die Diagnose und Therapieentscheidungen zu verbessern, was zu einer höheren Behandlungsqualität für Patienten führt.

KI zur Beschleunigung der Innovation im Gesundheitswesen: Mit Hilfe der KI können 3D-Strukturen von Proteinen bestimmt werden, was einen entscheidenden Vorteil bei der Arzneimittelenwicklung darstellt. Normalerweise würde dieser Prozess Jahre dauern, da er für jedes Protein einzeln durchgeführt werden müsste.

Die Suche nach Heilmitteln für genetische Krankheiten mittels KI sowie die Wahl des geeigneten CRISPR-Werkzeugs in der Gentechnologie stellen zwei Anwendungsbereiche dar, in denen KI ebenfalls zum Einsatz kommt. In der Onkologie wird die KI unter anderem für folgende Aufgaben eingesetzt: Screening, Diagnose, Überwachung, Therapie, Monitoring und Therapieanpassung. Dabei ist eine Konvergenz der Technologien zu beobachten, bei der KI eine zentrale Rolle einnimmt.

Zu den relevanten Technologien zählen:
– Tiefe Phänotypisierung, Omics, Technologien
– Neue diagnostische Ansätze, Maschinen-Onkologie
– KI-assistierte Onkologie
– Digitalisierung in der Medizin

Neoadjuvante Immuntherapie: the way to go?

Die Immuntherapie im Frühstadium der Krankheit geht einher mit
– Metastasebildung: Immun Escape
– Chemotherapie und Radiotherapie verursachen hämatopoetischen Stress
– Anders als Neutrophile erholen sich NK-T-Zellen viel langsamer.

Dies stellte Prof. Dr. Dr. Sacha Rothschild, Chefarzt Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Baden, eingangs fest. Die adaptive Immunantwort ist im frühesten Stadium am stärksten.

Die Rationale für Neoadjuvante Immuncheckpoint-Inhibitoren sind:
– Robuste Aktivierung des Immunsystems vor der Chirurgie (Neoantigenbelastung, geringe klonale Resistenz)
– Mögliches maximales Ansprechen im Vorfeld und Bewertung des pathologischen Ansprechens zur Steuerung der adjuvanten Therapie
– Schnelles Auslesen der Aktivität anhand von Surrogat-Endpunkte (MPR, pCR)
– Translationale Analysen von Proben vor und nach der Therapie sowie die Entnahme von Blutproben tumorspezifischer CD8+ T-Zellen unmittelbar vor und nach der Operation könnten einen Prädiktor für das Ergebnis darstellen.

Eine grössere therapeutische Wirksamkeit von neoadjuvanten vs. adjuvanten Immuntherapien wurde zur Beseitigung von Fernmetastasen nach primärer Tumorresektion gezeigt. Erhöhte und anhaltende periphere tumorspezifische Immunantworten untermauerten das Ergebnis.

Vorteile der neoadjuvanten (Immun-)Therapie

• Neoadjuvante Systemtherapie
– Frühere Elimination von Mikrometastasen
– Verbesserte R0-Resktionsrate
– In vivo Testung des Ansprechens
• Vorteile für Patient’innen
– Fittere Patienten (Compliance, Toxizität)
• Spezifische Vorteile für die Immuntherapie
– Mehr Tumor-Neo-Antigene
– Intaktes Tumor-Mikromilieu- Antigen-Präsentation, T-Zell-Priming
– LK in-situ – optimale Immunzell-Aktivierung
– Keine immunsuppressivenEffekte der Charge
• Potentielle Nachteile
– Tumorprogression (Inoperabilität)
– Toxizität (Verzögerung der Chirurgie)

Melanom

Die Daten der OPACIN/OPACIN neo Studien bestätigen die hohen Überlebensraten nach einer neoadjuvanten kombinierten Checkpoint-Inhibition bei makroskopischem Melanom im Stadium III, insbesondere mit pathologischem Ansprechen. Das pathologische Ansprechen Stellt den stärksten Surrogatmarker für das langfristige Ergebnis dar.

Die S1801-Studie demonstrierte, dass das ereignisfreie Überleben bei Patienten mit resektablem Stadium III oder IV Melanom signifikant länger anhält, wenn Pembrolizumab sowohl vor als auch nach der Chirurgie verabreicht wird, im Vergleich zu einer adjuvanten Pembrolizumab-Behandlung.

In einer gepoolten Analyse des «International Neoadjuvant Melanoma Consortium» aus sechs verschiedenen Studien konnte die neoadjuvante Immuntherapie ein rezidivfreies Überleben von 75 % im Vergleich zu 47 % bei zielgerichteter Therapie nachweisen. Die Daten einer Studie mit neoadjuvantem Relatlimab und Nivolumab bei resektablem Melanom zeigten, dass neadjuvantes Relatlimab und Nivolumab eine signifikante pCR-Rate induzieren.

Die Sicherheit der neoadjuvanten Therapie ist im Vergleich zu anderen kombinierten Immuntherapie-Regimes günstig. Diese Daten in Kombination mit dem Relativity-047-Trial bestätigen die Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuen Immuntherapie-Regimes.

Die PRADO-Erweiterungskohorte der OPACIN-neo-Studie untersuchte die Durchführbarkeit und die Auswirkungen auf das klinische Ergebnis, wenn das pathologische Ansprechen nach der neoadjuvanten Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab als Kriterium für die weitere Personalisierung der Behandlung verwendet wird. Bei Patienten, die ein grosses pathologisches Ansprechen (MPR≤10% lebensfähiger Tumor) in ihrem Index-Lymphknoten erreichten, wurde auf eine therapeutische Lymphknoten-Dissektion (TLND)und eine adjuvante Therapie verzichtet. Bei Patienten mit pathologischem Teilansprechen pPR; >10% bis <50% lebensfähiger Tumor) wurde nur die TLND durchgeführt, während bei Patienten mit pathologischem Nichtansprechen (pNR; >50% lebensfähiger Tumor) die TLND und eine adjuvante systemische Therapie und synchrone Radiotherapie durchgeführt wurde. In der laufenden Phase-3-Studie NADINA werden die Patienten randomisiert nach TLND und einer einjährigen adjuvanten Nivolumab-Behandlung (Kontrollarm) oder zwei neoadjuvanten Therapien mit Ipilimumab + Nivolumab, gefolgt von einer adjuvanten Therapie nur für Nicht-MPR-Patienten.

Kolorektales Karzinom

Im Rahmen der explorativen NICHE-Studie wurde Patienten mit dMMR- oder pMMR-Tumoren eine Einzeldosis Ipilimumab sowie zwei Dosen Nivolumab vor der Operation verabreicht, wobei die pMMR-Gruppe zusätzlich mit Celecoxib behandelt wurde. Primäres Ziel der Studie war die Evaluierung der Sicherheit und Durchführbarkeit der Behandlung. Die Therapie wurde gut vertragen, sodass alle Patienten ohne Verzögerung reseziert werden konnten. Von den Patienten, die eine Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab erhielten, wurde bei 100 % der dMMR-Tumoren ein pathologisches Ansprechen beobachtet. Dabei zeigten 22 Patienten (69 %) ein komplettes und ein Patient (3 %) ein partielles pathologisches Ansprechen. Bei den pMMR-Tumoren wurde bei 29 % der Fälle ein pathologisches Ansprechen beobachtet, wobei sieben Fälle von MPR und vier Fälle von partiellem pathologischem Ansprechen auftraten. Bei den dMMR-Tumoren wurde kein pathologisches Ansprechen beobachtet, während dies bei 7 % der pMMR-Tumoren der Fall war. Die CD8+PD-1+T-Zell-Infiltration erwies sich als prädiktiver Faktor für das Ansprechen bei pMMR-Tumoren. Diese Daten legen nahe, dass die neoadjuvante Immuntherapie das Potenzial hat, für eine bestimmte Gruppe von Kolonkrebspatienten zur Standardbehandlung zu werden.

Bronchialkarzinom

Neoadjuvantes Nivolumab – erste klinische Daten:

Die neoadjuvante Behandlung des Bronchialkarzinoms mit Nivolumab war mit nur wenigen Nebenwirkungen verbunden, verzögerte die Operation nicht und führte bei 45 % der resezierten Tumoren zu einem deutlichen pathologischen Ansprechen. Die Mutationslast des Tumors erwies sich als prädiktiv für das pathologische Ansprechen auf die PD-1-Blockade.

SAKK 16/14 – Ereignis-freies Überleben. EFS nach 12 Monaten 73.4%, medianes EFS nicht erreicht. Pneumonektomie 9.1%, R0 Resektionen 90.0%, nodul downstaging 67.3%, pCR 18.2%, MPR 61.8%, postoperative Mortalität 2%.
Langzeit Follow Up medianes EFS 4.0 Jahre, 5 Jahres-EFS 44.5%. Medianes OS nicht erreicht, 5-Jahres OS 67%.

Der Referent präsentierte eine Übersicht über die randomisierten Studien zur neoadjuvanten Immuntherapie, darunter CheckMate 816, Keynote 671, IMpower 030, AEGAN, CheckMate 77T, NEOTORCH, RATIONALE-315, ihre Medikation und die primären Endpunkte, die alle erreicht wurden. Im Anschluss wurde die Frage diskutiert, ob eine adjuvante Immuntherapie nach der neoadjuvanten Immunonkologie erforderlich ist. In der NEOCAST-Studie konnte bei Patienten mit resektablem NSCLC eine Verbesserung der MPR-Raten nach der Behandlung mit Durvalumab plus Oleclumab oder Monalizumab im Vergleich zu Durvalumab allein festgestellt werden. Zudem wurden tumorale transkriptomische Signaturen identifiziert, die auf eine verstärkte Aktivierung und Funktion von Immunzellen hinweisen.

SAKK16/18

Im Rahmen der Studie SAKK 16/18 wird untersucht, ob eine Immun- und Radiotherapie, die zusätzlich zur Standardtherapie erfolgt, die Prognose verbessern kann. teilnehmen. Die im Voraus geplante Sicherheitsanalyse zeigte keine relevante Zunahme von Behandlungs-assoziierten unerwünschten Nebenwirkungen aufgrund der immunmodulatorischen Radiotherapie. Die chirurgische Durchführbarkeit und Sicherheit wurden bestätigt. Die vorläufigen pathologischen Ansprechraten sind vielversprechend und explorative Analysen werden mögliche Unterschiede zwischen den Radiotherapie-Schemata untersuchen, um die potenzielle Rolle der immunmodulatorischen Radiotherapie in der multimodalen Behandlung des resektablen NSCLC im Stadium III zu definieren.

Keynote 522

Bei Patientinnen mit frühem dreifach-negativem Brustkrebs war der Prozentsatz mit einem pathologischen vollständigen Ansprechen bei denjenigen, die Pembrolizumab plus neoadjuvante Chemotherapie erhielten, signifikant höher als bei denjenigen, die Placebo plus neoadjuvante Chemotherapie erhielten.

IMpassion031

Bei Patientinnen mit TNBC im Frühstadium führte die neoadjuvante Behandlung mit Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel und einer Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis zu einer signifikanten Verbesserung der pathologischen Gesamtansprechrate bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil.

Neoadjuvante Immuntherapie bei anderen Tumortypen

– Merkelzellkarzinom (CheckMate 358 (Tpalian SL et al JCO 2020; 38:2476-67)
– Muskelinvasives Urothelkarzinom (SAKK o6/17, Cathomas R et al. JCO 2023 ;41 :5131-9, NABUCCO van Dijk N et al. Nat. Med. 2020 ;26 :1839-44, PURE-01. Necchi A et al JCO 2018 ;36 :3353-60
– HPV negative Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (IMCISION, Schoenfeld JD et al. JAMA Oncol 2020 ;6 :1563-70)

Neoadjuvante Immuntherapie – the way to go?

Für viele Tumorarten mit guter Evidenz belegt
– Melanom (besser als adjuvant)
– NSCLC
– dMMR Rektum-Karzinom (Rolle der Operation?)
– Triple-negatives Mammakarzinom (pCR, EFS)
Offene Fragen
– Selektion von Patienten (Biologie)
– Rolle der Chirurgie
– Rolle der adjuvanten (Immun-) Therapie
– Verbesserung der Immunantwort (Radiotherapie? Kombinationen?)

Pro und Kontra

Der Onkologe der Zukunft – Organonkologe oder onkologische Generalistin?

Der Organonkologe


Prof. Dr. Stefan Aebi, Chefarzt Medizinische Onkologie am Kantonsspital Luzern, argumentiert für den Organonkologen.
Onkologinnen mit Schwerpunkt
(«Organonkologen»)
– Forschung und Entwicklung
– Synthese und Fortbildung
– Betreuung von Patienten mit komplexen Erkrankungen
oder Therapien
Allgemein-Onkologinnen
– Betreuung der Patienten mit häufigen Krankheiten und häufig
eingesetzten Therapien
– Anwendung und Anpassung von Leitlinie
Optimale Weiterbildung?

Die Generalistin

Frau Dr. Isabella Senn-Schönenberger, Tumor- und Brustzentrum Ostschweiz war die Befürworterin der onkologischen Generalistin.

Sie erwähnte zunächst die Geschichte vom Igel und dem Fuchs (Isaiah Berlin). Die Ideengeschichte argumentiert, dass der Igel ein spezialisierter aber starrer Denker ist. Er favorisiert eine tiefe Wahrheit, während der Fuchs multidisziplinär und selbstkritisch im Denken ist. Der Igel fokussiert sich fanatisch auf das Wesentliche. Er entwickelt einfache Lösungen und erreicht durch seine Lautstärke eine grosse Masse. Der Fuchs hingegen verfolgt widersprüchliche Ziele. Er zeigt intellektuelle Demut, hat ein Gespür für Komplexität und ist bescheiden im Auftreten. Zudem kann er mit Ungewissheiten leben, weil er nicht voll in eine Sache investiert ist.

Die onkologische Versorgung der Zukunft erfordert laut der Referentin den Organonkologen als «spezialisierten Opinion Leader» in den großen Zentren sowie in der klinischen Forschung.

Aber

Es braucht mehrheitlich den breiter ausgebildeten behandelnden Onkologen für die Patientenversorgung und auch in der Weiterbildung zukünftiger Onkologinnen.

Moderator der Session war Prof. Dr. Jörg Beyer, Bern
Er machte den Vergleich Schweizermesser oder Präzisionswerkzeug.

Angebotsstrukur
– Regionale Spital-/Praxisnetzwerke
– Übergeordnete onkologsiche Zentren
& personellen Austausch
– Regionale onkologische Gemeindschaftspraxen /Spitäler
– Gemeinsame IT Infrastruktur
Ausbildung
– Allgemeine innere Medizin
– Basiscurriculum allgemeine Onkologie
– Rotation durch onkologische Spezialteams
– Rotation innerhalb eines Spitalnetzwerkes
– Frühzeitige Entscheidung bezüglich Karriereweg
– Mentoring
Seine abschliessende Beurteilung war, dass die Schweiz diesbezüglich gut aufgestellt ist.

Highlights Onkologie 2023


Die Highlights des Jahres 2023 in der Onkologie wurden von Prof. Dr. Martin Früh, Stv. Chefarzt Klinik für Onkologie und Hämatologie am Kantonsspital St. Gallen, ausgewählt.

Lungenkarzinom 2023: Verbesserung der Heilungsrate!
Die adjuvante Behandlung mit Osimertinib brachte einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben von Patienten mit vollständig reseziertem EGFR-mutiertem NSCLC im Stadium IB bis IIIA.

Osimertinnib zeigte in der AUDURA, einer Phase III Studie beim EGFR positiven NSCLC eine statistisch signifikante Verbesserung des OS gegenüber Placebo in der Primärpopulation mit Stadium II -IIIA Erkrankung Osimertinib erwies sich bezüglich OS besser in allen Subgruppen (Sex, Alter Raucherstatus, Rasse Stadium , EGFR Mutation und adjuvante Chmeotherapie).Adjuvantes Osimertinib verbesserte das Krankheitsfrie Überleben (DFS) signifikant sowohl in der Primärpopulation (Stadium II-IIIA) als auch der Gesamtpopulation (IB-IIIA).

Ein weiteres Highlight war die 1o-Jahre Beobachtung von adjuvantem Imatinib bei Hchrisisko-GIST Tumoren (10 Jahres-Überleben 36 Monate Imatinib 82% vs. 12 Monate Imatinib 67%, Ereignisfreies Überleben 52%, vs. 44%.

Pembrolizumab plus Chemotherapie PERIOPREATIV beim NSCLC (Keynote-671, Phase *, RCT): Gesamtüberleben Pembrolizumab -Arm 48 Monatsrate 67.1% vs 51.5%, HR 0.72; p=0.00517.

Perioperative Phase 3 Immunchemotherapie Studien

Der PD-L1-Status, pCR und Stadium wirken sich auf das Überleben nach neoadjuvanter/perioperativer The apie mit mmuncheck-Inhibitor (ICI) aus . Die Beschränkung des neoadjuvanten/perioperativen ICI auf PD-L1+ Patienten könnte die pCR und den langfristigen Nutzen in der PD-L1-Untergruppe ausschliessen. Neoadjuvante und perioperative könnten gleichwertige Strategien sein.

Neoadjuvant

– Früh-Metastasen behandeln
– Compliance
–Anpassen der adj Tx aufgrund pCR
– Immunsystem intakt/fitter
– Hohe Tu Antigenlast

Adjuvant

– Effektivste Therapie zuerst
– Weniger Op-Komplikationen
– bis 20% erhalten keine Op
– Bessere Therapieplanung

S1801 Neoadjuvante Immuntherapie beim Melanom: Bei Patien­ten mit resektablem Melanom im Stadium III oder IV war das ereignisfreie Überleben bei denjenigen , die Pembrolizumab sowohl vor als auch nach der Peration erhielten, signifikant länger (72%) als bei denjenigen die nur adjuvant mit Pembrolizumab behandelt wurden. (49%) Es wurden keine neuen zoxischen Wirkungen festgestellt.
Nadina Phase 3 Studie adjuvant vs. Neoadjuvan: Melanom

Highlight 2024?
Die neoadjuvante Immuntherapie ist ist der neoadjuvanten zielgerichteten Therapie überlegen. Die neoadjuvante Immuntherapie induziert die grösste Vielfalt und Amplitude von T-Zell-Klonen. Die neoajduvante Immuntherapie ist die beste medizinische Praxis für das makroskopische Melanom im Stadium III.
Triple negatives lokalisierte Mammakarzinom:
Neoadjuvant Immun Checkpoint Inhibitors, Keynote-522 Update. Die neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie und anschliessender adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab verbesserte das ereignisfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs mit hohem Risiko.
Neoadjuvant versus adjuvant 2023 in der Onkologie.
Antibody-Drug-Conjugates (ADCs)
MIRASOL: Mirvetuximab Soravtansin im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes bei platinresistentem, fortgeschrittenem hochgradigem epithelialem Eierstockkrebs, primärem Peritonealkrebs oder Eileiterkrebs. Mirvetuximab Soravtansin ist die erste Behandlung , die einen PFS- und OS-Nutzen bei Platin-resistentem Ovarialkarzinom im Vergleich zu IC (Paclitaxel, pegyliertes liposomales Doxorubicin oder Topotecan) gezeigt hat.
EV-302/KEYNOTE-A39: Metastasiertes Blasenkarzinom. Enfortumab-Vedotin in Kombination mit Pembrolizumab versus Chemotherapie bei vorher unbehandeltem lokalfortgeschrittenem metastatschem Urothelkarzinom (Ia/mUC). Enfortunam Vedotin + Pembrolizumab verbesserte die Ereignisse bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Ia/mUC signifikant, wobei sich das mediane PFS und OS im Vergleich zur Chemotherapie fast verdoppelte. Das Sicherheitsprofil war i Allgemeinenüberschaubar und es gab keine neuen Sicherheitssignale. Dies Ergebnisse unterstützen EV1P als neue SOC für 1L Ia/mUC.
KEYNOTE-564: Adjuvant Pembrolizumab beim Hellzelligen Nie­ren­zellkarzinom. Die aktualisiserten Ergebnisse von KEYNOTE- 564 unterstützen den Einsatz der adjuvanten Pebroli­zumab-Monotherapie als Standardbehandlung für Patienten mit Nierenzellkarzinom, die ein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten nach einer Nephrektomie haben.
Personalisierte mRNA-Vakzine beim Pankreaskarzinom
Die adjuvante Behandlung mit dem individualisierten mRNA-Neoantigen-Impfstoff Autogen Cevumeran in Kombination mit Atezolizumab und Chemotherapie induzierte eine bemerkenswerte T-Zellaktivität, die mit einem verzögerten Wiederauftreten bei Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pamkreas könnte, so die Ergenisse einer Phase 1-Studie.

Highlights Hämatologie 2023


Myelom – MRD-Negativität, wo stehen wir?
AML -targeted or not?
ALL – wieviel Chemotherapie ist notwendig
NHL – Rolle CAR-T und BITE, dies die von Dr. Thomas Lehman, Leitender Arzt Hämatologie-Onkologie/Pathologie, am Kantonsspital St. Gallen, für das Jahr 2023 ausgewählt wurden.

Myelom -MRD-Negativität, wo stehen wir?

Standardtherapie für ASCT-fähige Patienten:

VRd-Induktion gefolgt von ASCT, VRd Konsolidation und Revlimid-Erhaltung
– Phase 3 Studie IFM 2009, medianes Follow up 43 Monate: Medianes PFS 50 Monate, CR Rate 59%
– Phase 3 DETERMINATION, medianes Follow up 76 Monate; medianes PFS 67.5 Monate, CR Rate 46.8%.

PERSEUS: Die Zugabe von subkutanem Daratumumab zur VRd-Induktions- und Konsolidierungstherapie und zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie verbesserte Das PFS signifikant und erhöhte die Tiefe des Ansprechens (≥CR und MRD-Negativität, mit konsistentem PFS-Vortel über klinisch relevante Subgruppen hinweg. Das Sicherheitsprofil stimmte mit den bekannten Sicherheitsprofilen von DARA SC und VRd überein.

Teclistamid: Teclistamid führte bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom, die einer Dreifach-Klassenbehandlung ausgesetzt waren, zu einer hohen Rate an tiefem und dauerhaftem Ansprechend. Zytopenien und Infektionen waren häufig, toxische Wirkungen, die mit einer T-Zell-Reduktion einhergingen, waren meist Grad 1 oder 2.

MonumenTAL-2: Talquetamab + Pomalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom, Sicherheit und preliminäre Resultate.

Die ORRs waren konsistent über Patientensubgruppen:
– 100% (3/3) bei CART -exponierten Patienten
– 100% (5/5) in QW, 3/3 in Q2W) bei Pomalidomid-exponierten Patienten
– 50% (1/2 in QW) und 67% (2/3in Q2W) bei Patienten mit EMD
– 80% (4/5 in QW) und 75% (3/4 in Q2W) bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik.

Tal 0.4mg/kg QW + Pom:
9 Monate-PFS- Rate 93.8 (63.2 – 99.1)
Medianes DOR (Monate) NR (12.0 – NR)
9 Monate DOR-Rate 100 (100.0-100.0)

Tal 0.8mg/kg Q2W + Pom
9 Monate PFS-Rate (Mo) 75.5 (46.4 – 90.3)
Medianes DOR (Monate) NR (7.4 – NR)
9 Monate DOR-Rate 83.9 (49.4 – 95.7)

ReDIRECTT-1: Teclistamab + Talquetamid gleichzeitig zielgerichtet auf BCMA und GPRC5D bei Patienten mit rezidiviertem/tefraktärem Multiplem Myelom.
In dieser ersten Kombinationsstudie eines BCMA- und GPRC5D-gerichteten bispezifischen Antikörpers weist tec + tal am RP2R ein überschaubares Sicherheitsprofil auf, das mit dem der beiden Monotherapien übereinstimmt. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RRMM an der RP2R wurde eine ORR von 92 % beobachtet, und bei Patienten mit EMD, einer Hochrisikopopulation mit ungedecktem Bedarf, wurde eine ORR von 83 % erzielt, was die weitere Bewertung der Kombination unterstützt.

AML zielgerichtet oder nicht?

AML-Ältere Triplette
HMA/Venetoclax plus
– Menininhibitor
– Pegariminase
– Chidamid
– Idarubicin
– Allogene NK-Zellen
– Pivekimab (CD123 AK)
– Magrolimab
– Tagraxofusp (CD 123 AK)
– ICT01 y9õ2 T-cell activating AK
– Quizartinib
– ATRA
– …

Selinexor kombiniert mit Venetoclax und Azacitidin (SAV)bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie bei nicht fitten Patienten:
Das SAV-Schema hat sich in dieser Multicenter, Open-Label prospektiven Studie als sicher und wirksam erwiesen mit ermutigenden vollständigen Ansprechraten (CR+Cri Raten =80%, CR, MRD = 35%), bei neu diagnostizierten AML-Patienten, insbesondere bei Patienten mit ungünstigem Risiko.

AML-Menin-Inhibitoren:
Augment-101: Phase II Studie mit Revumenib bei R/R KMT2Ar akuter Leukämie. Diese Phase-1-Daten zeigen ein starkes Ansprechen auf Revumenib und ein überschaubares Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten mit akuter KMT2Ar-Leukämie über alle Altersgruppen und Subtypen hinweg.
SAVE, Phase II: Orale Kombination von Revumenib mit Decitabin/Cedazuridin und Venetoclax bei R/R AML (n=7):. ORR 100%, CR /CRh / CRp 1/1/3, PR 1, MLFS 1.

ALL wie viel Chemotherapie braucht es?

Philadelphia negative ALL
GMALL Elderly Trial 1/2003 qdn Registry (>55 yrs): MRD-basiertes Blinatumomab bei Standard of Care führt zu signifikanter Verbesserung
GMALL BOLD: Blinatumomab ersetzt drei Zyklen der Standard-Konsolidierung
GMALL BLIVEN: Die Salvage-Therapie mit Blinatumomab und Venetoclax zeigte eine gute Verträglichkeit ohne behandlungsbedingte Mortalität. Weitere Untersuchungen und größere Patientenzahlen sind erforderlich, um den potenziellen Nutzen dieser Therapie festzustellen.

NHL-Rolle CAR T und BITE

Bispezifische AK bei NHL:
– Finale Analyse der ELM-2 Studie mit Odronextamab (CD20 x CD2 AK): mDLBCL ORR 52%, CR-Rate 32.5%, Patienten mit CR medianes PFS 20 Monate
BICAR Studie mit Gofitamab
– rrDLBCL nach CART, CR 36.4%, medianes OS 17.6 Monate
Mosenutuzumab – Polatuzumab bei älzeren unfitten Patienten
– medianes Alter 81 Jahre, CR 56%, PFS nach 9 Monaten 71%.
Epcoritamab SC + R2 (ituximab « Lenalidomid) führte zu dauerhaften Remissionen inkl. bei POD24 Patienten.

Schlussworte


Prof. Dr. Christoph Driessen dankte allen Referenten für ihre hervorragenden und interessanten Vorträge, dem Organisationskomitee für die ausgezeichnete Organisation und den Sponsoren für ihre stete Unterstützung, ohne welche eine derartige Fortbildung nicht möglich wäre. Er schloss mit der beruhigenden Aussicht, dass es im Jahre 2025 eine 35. St. Galler Fortbildung geben werde.

Prof. em. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

Veröffentlicht am

SWISSMEDIC INFO

Public Summary SwissPAR vom 29.12.2023

Brukinsa® (Wirkstoff: Zanubrutinib)

Indikationserweiterung in der Schweiz: 29.08.2023
Arzneimittel (Hartkapsel) zur Behandlung von Erwachsenen mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL)

Über das Arzneimittel

Brukinsa mit dem Wirkstoff Zanubrutinib wird bei Erwachsenen mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet. Die Patientinnen und Patienten haben schon mindestens eine Vortherapie erhalten. CLL ist eine Blutkrebserkrankung der Lymphozyten (weisse Blutzellen), die sich auch auf die Lymphknoten auswirkt.

Da es sich bei dieser Krankheit um eine seltene und lebensbedrohende Krankheit handelt, wurde Brukinsa als «Orphan Drug» zugelassen. Mit «Orphan Drug» werden wichtige Arzneimittel für seltene Krankheiten bezeichnet. Swissmedic hat Brukinsa bereits am 08.02.2022 zugelassen für die Behandlung von Erwachsenen mit Waldenströms Makroglobulinämie (WM).

Wirkung

Die Wirkung von Brukinsa kommt durch die Blockade der BrutonTyrosin-Kinase zustande. Die Bruton-Tyrosin-Kinase ist ein Enzym (1), welches mitverantwortlich ist, dass CLL Krebszellen überleben und wachsen. Durch die Blockade dieses Enzyms kann Brukinsa die Anzahl an CLL Krebszellen reduzieren und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.

Anwendung

Brukinsa mit dem Wirkstoff Zanubrutinib ist rezeptpflichtig und als Hartkapsel in der Dosisstärke 80 mg zugelassen. Die empfohlene Dosis beträgt 4 Kapseln täglich. 4 Kapseln einmal täglich oder 2 Kapseln zweimal täglich, morgens und abends. Brukinsa sollte täglich ungefähr zur gleichen Zeit mit oder ohne Essen eingenommen wer den. Die Kapseln müssen als Ganzes mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Kapseln dürfen vor dem Schlucken nicht geöffnet, aufgelöst oder zerkaut werden.

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Brukinsa zur Behandlung von Erwachsenen mit CLL wurde in einer Studie (BGB-3111-305) mit 652 Patientinnen und Patienten untersucht. Die Studie wurde mit an CLL erkrankten Patientinnen und Patienten durchgeführt, die vorgängig mindestens eine Therapie erhalten hatten. Die Hälfte der Studienteilnehmenden erhielten täglich 320 mg Brukinsa und die andere Hälfte täglich 420 mg Ibrutinib (bereits zugelassener Wirkstoff zur Behandlung von CLL). Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (ORR)2, bewertet durch die Prüfärztin bzw. den Prüfarzt unter Anwendung vordefinierter Kriterien. Die durch Prüfärzte beurteilte Gesamtansprechrate war signifikant höher für Brukinsa gegenüber Ibrutinib (78.3% gegenüber 62.5%).

Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte, das Progressionsfreie Überleben (PFS)3, nach Einschätzung des Prüfarztes und des unabhängigen Prüfungsausschusses (IRC), und das Gesamtüberleben (OS)4 zeigten ebenfalls einen Vorteil von Brukinsa gegenüber Ibrutinib.

Vorsichtsmassnahmen, unerwünschte Wirkungen & Risiken

Brukinsa darf bei einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.

Brukinsa kann Nebenwirkungen verursachen, über die der Arzt bzw. die Ärztin unverzüglich in Kenntnis gesetzt werden muss. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) bei mit Brukinsa behandelten Patientinnen und Patienten sind Neutropenie (niedrige Anzahl einer bestimmten Gruppe von weissen Blutkörperchen), Thrombozytopenie (geringe Anzahl an Blutplättchen), Infektion der oberen Atemwege, Blutungen/ Hämatome inkl. Blutergüsse, Hautausschlag, Anämie (geringe Anzahl roter Blutkörperchen), Schmerzen im Bewegungsapparat, Durchfall, Lungenentzündung, Husten, Erschöpfung, Harnwegsinfektion, Verstopfung und Schwindel.

Alle Vorsichtsmassnahmen, Risiken und weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind in der Patientinnen- und Patienteninformation (Packungsbeilage) sowie in der Fachinformation (Informationen für medizinisches Fachpersonal) aufgeführt.

Begründung des Zulassungsentscheids

Obwohl die chronische lymphatische Leukämie (CLL) eine seltene Erkrankung ist, ist sie die häufigste Leukämie in der westlichen Welt mit einer geschätzten Häufigkeit von etwa 5-10 Fällen pro 100’000 Personen jährlich in der Schweiz. Obwohl bei der Behandlung von CLL beträchtliche Fortschritte erzielt wurden, ist die Krankheit nach wie vor unheilbar und es besteht ein grosser medizinischer Bedarf an sicheren und wirksamen Behandlungsmöglichkeiten.

Die Daten der Studie BGB-3111-305 zeigen einen Vorteil im Gesamtüberleben (OS) bei Brukinsa gegenüber Ibrutinib. Auch ist das Sicherheitsprofil von Brukinsa vergleichbar mit jenem von Ibrutinib. mit einer niedrigeren Häufigkeit von Vorhofflimmern.

Da CLL eine Krebserkrankung mit einem typischerweise langen Krankheitsverlauf ist, sollen Abschlussberichte der oben genannten klinischen Studie in Zukunft weitere Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Brukinsa erbringen.

Unter Berücksichtigung aller vorliegenden Daten überwiegen die Vorteile von Brukinsa die Risiken. Swissmedic hat daher die Indikationserweiterung von Brukinsa zur Behandlung von Erwachsenen mit CLL, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, zugelassen.

Weitere Informationen zum Arzneimittel

Information für medizinisches Fachpersonal: Fachinformation Brukinsa® auf www.swissmedicinfo.ch
Weitere Fragen beantworten Gesundheitsfachpersonen.

1. Enzyme sind Eiweisse (Proteine), die als Biokatalysatoren biochemische Reaktionen im Organismus steuern und beschleunigen.
2. Gesamtansprechrate: ORR (objective response rate) ist definiert als prozentualer Anteil von Patientinnen und Patienten mit Ansprechen auf die Therapie.
3. Progressionsfreies Überleben: Progressionsfreies Überleben (PFS, progressionfree survival): Zeitspanne zwischen dem Start einer Behandlung oder einer klinischen Studie und dem Beginn des Fortschreitens der Krankheit oder dem Tod der Patientin oder des Patienten.
4. Gesamtüberleben: Das Gesamtüberleben (OS, overall survi-val) bezeichnet die Zeitspanne zwischen Therapiebeginn und Tod des Patienten bzw. der Patientin.

Der Stand dieser Information entspricht demjenigen des SwissPAR. Neue Erkenntnisse über das zugelassene Arzneimittel fliessen nicht in den Public Summary SwissPAR ein.

In der Schweiz zugelassene Arzneimittel werden von Swissmedic überwacht. Bei neu festgestellten unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder anderen sicherheitsrelevanten Signalen leitet Swissmedic die notwendigen Massnahmen ein. Neue Erkenntnisse, welche die Qualität, die Wirkung oder die Sicherheit dieses Medikaments beeinträchtigen könnten, werden von Swissmedic erfasst und publiziert. Bei Bedarf wird die Arzneimittelinformation angepasst.