Zum Jahreswechsel kehrt in der Regel etwas Ruhe im klinischen Alltag ein und wie manch anderer stellte ich mir mal wieder die simple Frage: Erstickt unser Gesundheitswesen an seiner eigenen BĆ¼rokratie und Schizophrenie? Als HƤmato-Onkologe mit Ć¼ber 30 Jahren Berufserfahrung erlebe ich tƤglich den Fortschritt in zweierlei Hinsicht: Erfreuliche Verbesserungen der medizinischen Versorgung und leider eine zum Teil abstruse und irrationale Zunahme der Administration.
Nehmen wir ein Beispiel aus der tƤglichen RealitƤt: Man verabreicht eine intensive Chemotherapie mit kurativer Intention und erhƤlt prompt innerhalb weniger Tage kein Lob, sondern RĆ¼ckfragen der Krankenkassen zum Einsatz von Antiemetika und Wachstumsfaktoren. In Zeiten kĆ¼nstlicher Intelligenz und digitaler Revolution eine absurde Situation ā als kƶnnten Computerprogramme nicht eigenstƤndig erkennen, dass der ICD10 Code kombiniert mit einer intensiven Chemotherapie diese Begleitmedikation zwingend erfordern. Dies ist nur ein Beispiel tƤglicher sinnloser BĆ¼rokratie, die Zeit frisst und sicherlich keinen Mehrwert in der Behandlungskette ā eigentlich unsere Kernaufgabe ā schafft.
Der medizinische Fortschritt der letzten Jahrzehnte ist hƤufig beeindruckend und ein Segen fĆ¼r unsere Patientinnen und Patienten. So wandelten sich die Therapieoptionen beim Multiplen Myelom von einer simplen Chemotherapie im letzten Jahrhundert zu hochkomplexen, personalisierten Behandlungskonzepten. Wo frĆ¼her Betroffene im Rollstuhl zu uns kamen, leben sie heute deutlich lƤnger, mit hƤufig guter LebensqualitƤt. Der Preis dafĆ¼r: Eine immense Kostensteigerung von wenigen hundert auf mehrere hunderttausend Franken pro Jahr.
Doch wer trƤgt die Verantwortung fĆ¼r diese Kostenexplosion? Sicher nicht die behandelnden Ćrztinnen und Ćrzte. Es ist ein gesellschaftspolitischer Entscheid, welche Therapien zu welchem Preis wir uns leisten wollen. Besonders irritierend sind dabei willkĆ¼rliche Kostensteigerungen, wie kĆ¼rzlich bei der CAR-T-Zelltherapie des aggressiven Lymphoms geschehen: Politisch verordnet und ohne RĆ¼cksprache mit Fachexperten wurden mit Stichtag 1.1.2025 die Kostenunterschiede zwischen CAR-T-Zentren von ca. 6ā8000 auf zum Teil > 60ā000 CHF erhƶht und nun deutliche Mehrkosten von > 1 Mio CHF pro Jahr dem Gesundheitssystem ohne medizinischen Mehrgewinn aufgebĆ¼rdet.
Mein Fazit am Jahresende: Unser Ā«GesundheitswaldĀ» droht am Wildwuchs verschiedenster Individualinteressen zu ersticken und so lautet mein Neujahrsappell: Wir brauchen eine Durchforstung und eine Konzentrierung unserer AktivitƤten auf wesentliche und relevante Kernbereiche. Dies jedoch in einem offenen und ehrlichen Dialog aller Beteiligten mit der zentralen Frage: Welche Gesundheitsversorgung wollen und kƶnnen wir uns als Gesellschaft leisten?
Der Weg dorthin mag utopisch erscheinen. Doch ohne diese grundsƤtzliche Debatte werden wir im Dickicht der Partikularinteressen verloren gehen ā zum Schaden unserer Patientinnen und Patienten. Somit wĆ¼nsche ich Ihnen einen guten FrĆ¼hlingsanfang, genug Zeit fĆ¼r Ihre Patientinnen und Patienten und vielleicht erleben wir 2025 noch positive Ćberraschungen ā die Hoffnung stirbt zuletzt.
Prof. Dr. med. Christoph Renner
Prof. Dr. med. Christoph Renner
Onkozentrum Hirslanden ZĆ¼rich und Onkozentrum ZĆ¼rich
Witellikerstrasse 40
8032 ZĆ¼rich
Mit der ersten Ausgabe des Jahres 2025 begrĆ¼ssen wir Sie herzlich in ein Jahr voller VerƤnderungen und neuer Perspektiven, auch in der Onkologie. Neben den gewohnten wissenschaftlichen und klinischen Highlights freuen wir uns, Ihnen eine bedeutende Neuerung in dieser Zeitschrift vorstellen zu dĆ¼rfen: Ab sofort wird die Ā«info@ONCO-SUISSEĀ» regelmƤssig eine Rubrik enthalten, die von SHOOT (Swiss Hematologists and Oncologists of Tomorrow) gestaltet wird. Diese Plattform bietet jungen HƤmatolog/-innen und Onkolog/-innen die Mƶglichkeit, ihre Stimmen, Ideen und Visionen in den Fokus zu rĆ¼cken und eine stƤrkere PrƤsenz in der Fachwelt zu erhalten.
Wir freuen uns, Sie durch dieses spannende Jahr zu begleiten ā mit wichtigen Einblicken, aktuellen Entwicklungen und den Stimmen der nƤchsten Generation. Ćber die bisherigen Leistungen, Arbeiten und Ziele von SHOOT seit der GrĆ¼ndung werden Sie in der nƤchsten Ausgabe der Fachzeitschrift Ā«info@ONCO-SUISSEĀ» mehr erfahren.
Herzlichst Dr. med. TƤmer El Saadany, Dr. med. Eveline Daetwyler (im Auftrag von SHOOT)
Positionspapier Ā«SHOOTĀ»
Wir freuen uns sehr, heute Ā«Swiss Hematologists and Oncologists of TomorrowĀ» (SHOOT) vorstellen zu dĆ¼rfen und ab jetzt Teil von Ā«info@ONCO-SUISSEĀ» zu sein.
Kaum ein Fachgebiet der Medizin hat Ć¼ber die letzten Jahre eine solch rasante Entwicklung erlebt wie die beiden Fachbereiche HƤmatologie und Onkologie. In immer kĆ¼rzeren AbstƤnden werden neue Therapieoptionen und -ansƤtze publiziert und angewendet. Gewisse Krankheiten haben sich von rasch tƶdlich Āverlaufenden zu chronischen Krankheiten entwickelt. Das VerstƤndnis der Tumorentwicklung mit den entsprechenden molekularbiologischen HintergrĆ¼nden und der Interaktion mit dem Immunsystem wird immer besser, und das fĆ¼hrt zur Entwicklung von neuen und zielgerichteten Therapieoptionen. Auch in der HƤmostaseologie halten neue Therapiekonzepte Einzug. In der Diagnostik kommen zudem immer genauere Methoden zur Anwendung, um die Krankheiten auf molekularer Ebene zu erfassen und einzuordnen.
Die demographische Entwicklung mit einer alternden Bevƶlkerung sowie die verbesserte Prognose von hƤmatologischen/onkologischen Erkrankungen mit entsprechend lƤngeren KrankheitsverlƤufen fĆ¼hren zu einem steigenden Bedarf an HƤmatolog/-innen und Onkolog/-innen. Der Anteil von Frauen in der Medizin hat in den letzten Jahren stark zugenommen, was (auch) zu neuen Arbeitszeitmodellen fĆ¼hrt (z.āB. neue/andere Familienmodelle, Zunahme von TeilzeittƤtigkeit).
Aktuelle Entwicklungen fĆ¼hren zu vielfƤltigen neuen Herausforderungen. Die demographische Entwicklung mit einer Ƥlter werdenden Bevƶlkerung fĆ¼hrt zu einer zunehmenden MultimorbiditƤt, die einer komplexen individualisierten Therapieplanung bedarf und in aktuellen Guidelines teilweise noch unzureichend abgebildet ist. Das zunehmende Wissen Ć¼ber molekularbiologische Grundlagen der Neoplasien fĆ¼hrt zur Aufsplittung von TumorentitƤten in immer mehr SubentitƤten mit eigenen Behandlungspfaden und tumoragnostischen Behandlungsoptionen. Zusammen mit den rasanten Fortschritten in der medikamentƶsen Tumortherapie wird das gesamte Feld fĆ¼r einzelne Versorger/-innen immer schwieriger, mit der Entwicklung Schritt zu halten. Hinzu kommt die Entwicklung von neuen Technologien wie kĆ¼nstlicher Intelligenz (KI) und Big Data, die auch vor der HƤmatologie und Onkologie nicht Halt machen und die Entwicklung Ć¼ber die nƤchsten Jahrzehnte prƤgen werden. Auch die steigende Anzahl der KrebsĆ¼berlebenden mit den oft lebenslang bestehenden Therapiefolgen stellen eine Herausforderung fĆ¼r die zukĆ¼nftige Versorgung dar.
All diese Herausforderungen bieten aber auch Chancen zur aktiven Mitgestaltung des kĆ¼nftigen Berufsbildes und -feldes. In diesem Zusammenhang haben sich sowohl die SGMO wie auch die SGH zur GrĆ¼ndung einer eigenen Arbeitsgruppe entschlossen. Young SGMO und Young SGH sind Teil der jeweiligen Fachgesellschaften; sie organisieren sich seit dem GrĆ¼ndungsdatum am 5. August 2021 nun auf einer gemeinsamen Plattform als SHOOT. Diese Plattform dient dazu, organisatorische Synergien zu nutzen, gemeinsame BedĆ¼rfnisse zu adressieren und zukĆ¼nftige Herausforderungen zu bewƤltigen.
Die Ziele der Organisationen bestehen in folgenden Bereichen:
1. Fƶrderung und Vernetzung von jungen ĀHƤmatolog/-innen und Onkolog/-innen
Oberstes Ziel der Nachwuchsorganisationen ist die Fƶrderung und Vernetzung der jungen HƤmatolog/-innen und Onkolog/-innen. Ziel ist es auch, die aktuell bestehende AttraktivitƤt des Berufsfeldes zu erhalten und weiterzuentwickeln, mit dem Ziel der Erreichung einer langfristigen und nachhaltigen Versorgungssicherheit.
2. Verbesserung der Vereinbarkeit von Beruf und Familie mit Fƶrderung von Teilzeitmodellen
Der zunehmende Anteil von Frauen in der Medizin und auch die Auflƶsung von traditionellen Familienstrukturen erfordern heute flexiblere und andere Arbeitsmodelle fĆ¼r alle Geschlechter. Die HƤmatologie und Onkologie mit ihrem Ć¼berwiegend ambulanten TƤtigkeitsfeld bieten hier vielfƤltige Mƶglichkeiten zur Mitgestaltung an. Eine anstehende Herausforderung ist hierbei auch die Fƶrderung von Teilzeitmodellen, auch in der ForschungstƤtigkeit und auch in FĆ¼hrungspositionen.
3. Fƶrderung von Resilienz und Burn-out PrƤvention
Der tƤgliche Umgang mit schwerstkranken Menschen sowie die stƤndige PrƤsenz von Tod und Leid gehƶren zu den grossen Herausforderungen in der Behandlung von onkologischen und hƤmatologischen Erkrankungen. Dies bedeutet eine Belastung sowohl fĆ¼r Berufseinsteiger/-innen, aber auch fĆ¼r erfahrene Kolleg/-innen. Zusammen mit der zunehmenden BĆ¼rokratisierung und Regulierung im Gesundheitswesen stellen dies Risikofaktoren fĆ¼r die psychische Gesundheit der HƤmatolog/-innen und Onkolog/-innen dar. Dieser Herausforderung mƶchte SHOOT proaktiv begegnen und eine diesbezĆ¼glich erste und wichtige Anlaufstelle sein.
4. Erhaltung der hohen QualitƤt der Weiterbildung
Um den zukĆ¼nftigen Herausforderungen gerecht zu werden, ist eine hochstehende Facharztweiterbildung essenziell. Ziel von SHOOT ist der Erhalt und die Neuschaffung von AusbildungsplƤtzen sowie die stetige Weiterentwicklung der Facharztweiterbildung im Hinblick auf kommende Herausforderungen. Das erklƤrte Ziel besteht im aktiven Einbezug des Nachwuchses in der Gestaltung des Weiterbildungscurriculums.
5. Fƶrderung der ForschungstƤtigkeit
Die Schweizer Krebsforschung ist auf einem international hohen Niveau. Ziel der SGMO und der SGH ist es, dieses Niveau langfristig halten zu kƶnnen. Essenziell ist hierbei die Vernetzung der kommenden Generationen mit bestehenden Strukturen und Fƶrdermƶglichkeiten.
6. AufklƤrung Ć¼ber verschiedene Karrieremodelle
Die Onkologie und HƤmatologie bieten diverse Karrieremƶglichkeiten sowohl im Rahmen einer selbststƤndigen wie auch einer angestellten TƤtigkeit. Ziel von SHOOT ist die AufklƤrung Ć¼ber verschiedene TƤtigkeitsmodelle und Mƶglichkeiten zum Austausch mit entsprechenden Exponenten. SHOOT soll zudem beratende Anlaufstelle bei Fragen der Karriereplanung werden.
7. Fƶrderung von Chancengleichheit
Ein weiterer Schwerpunkt von SHOOT besteht in der gezielten Fƶrderung und Vernetzung der Frauen in der Onkologie und HƤmatologie. Ziele sind die verbesserte Sichtbarkeit von Onkologinnen und HƤmatologinnen, das Aufzeigen von Karrieremƶglichkeiten bis hin zur gezielten Fƶrderung von Frauen in FĆ¼hrungspositionen.
8. Kontinuierlicher Austausch mit internationalen Organisationen wie DGHO, ESMO und EHA
Nicht zuletzt ist das Ziel von SHOOT die Kooperation mit internationalen Organisationen wie ESMO, DGHO und EHA, zur Anstossung gemeinsamer Projekte und AufklƤrung Ć¼ber Mƶglichkeiten fĆ¼r internationale Fortbildungen und Fellowships.
Zielgruppe von SHOOT sind HƤmatolog/-innen und Onkolog/-innen in Ausbildung wie auch junge FachƤrzt/-innen. Im Rahmen der sich verƤndernden Karrieremodelle wird auf ein oberes Alterslimit zur Teilnahme verzichtet.
Dr. med. Rahel Schwotzer
Klinik fĆ¼r Medizinische Onkologie und HƤmatologie
UniversitƤtsspital ZĆ¼rich, ZĆ¼rich
Dr. med. Kathrin Vollmer
Onkologie-/HƤmatologiezentrum Thun-Spiez-Berner Oberland
Spital STS AG Thun, Thun
Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik kƶnnen die Arzneimittelwirkung erheblich beeinflussen. Frauen sind tendenziell hƶheren Arzneimittelkonzentrationen ausgesetzt als MƤnner, was zu einem hƶheren ĀRisiko fĆ¼r unerwĆ¼nschte Reaktionen fĆ¼hrt. Der Artikel hebt diese Unterschiede hervor und unterstreicht die Bedeutung der BerĆ¼cksichtigung von Geschlechtsunterschieden wƤhrend der gesamten Arzneimittelentwicklung, der MarktĆ¼berwachung und in der klinischen Praxis, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln fĆ¼r alle Patienten zu verbessern.
Sex-related differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics can significantly affect drug response. Women tend to be exposed to higher drug concentrations than men, leading to a higher risk of adverse reactions. The article highlights these differences and underscores the importance of considering sex and gender differences throughout drug development, post-market surveillance, and clinical practice to improve drug safety and efficacy for all patients. Key words: Sex-specific pharmacokinetics, Gender differences in drug response, Adverse drug reactions, Clinical trial representation
Einleitung
Der Einfluss von Geschlecht und Gender im Bereich der Medizin, insbesondere im Zusammenhang mit der Behandlung mit Arzneimitteln, ist ein sehr aktuelles Thema. Der vorliegende Artikel befasst sich vor allem mit geschlechtsspezifischen Unterschieden bei der Reaktion auf medikamentƶse Behandlungen.
Der Ursprung des Geschlechtsdimorphismus geht zurĆ¼ck bis zur Befruchtung und zur nachfolgenden Entwicklung eines Embryos, der die Geschlechtschromosomen XX oder XY trƤgt. In der Medizin werden Unterschiede in der HƤufigkeit und Schwere bestimmter Erkrankungen auf diesen Dimorphismus zurĆ¼ckgefĆ¼hrt: Beispielsweise sind Autoimmunerkrankungen bei Frauen hƤufiger, wƤhrend Gicht bei MƤnnern hƤufiger auftritt. Die mit COVID-19 verbundene MorbiditƤt und MortalitƤt ist bei MƤnnern signifikant hƶher, was teilweise durch biologische Unterschiede zwischen den Geschlechtern erklƤrt wird (Modulation des Immunsystems und der Expression der ACE2-Rezeptoren, an die SARS-CoV-2 bindet, durch Sexualhormone) (1). Im Zusammenhang mit medikamentƶsen Behandlungen kann sich das Geschlecht auch auf die Pharmakokinetik (PK) und die Pharmakodynamik (PD) auswirken.
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakokinetik
Es gibt zahlreiche anatomische, physiologische und biologische Unterschiede zwischen MƤnnern und Frauen, die sich auf die PK auswirken kƶnnen (Tab.ā1).
Der Einfluss des Geschlechts auf die verschiedenen PK-Parameter ist von den physikalisch-chemischen Eigenschaften und den Eliminationswegen des angewendeten Arzneimittels abhƤngig. Die schlussendliche Wirkung ist das Ergebnis der EinflĆ¼sse des Geschlechts auf die Phasen der Absorption, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Wirkstoffs.
Die Magen-Darm-Passage ist bei Frauen langsamer, deshalb kann die Aufnahme bestimmter Wirkstoffe verzƶgert sein, wie z. B. beim NSAR Ketoprofen (2). Auch die aufgenommene Menge kann je nach Geschlecht variieren: Bei vorpubertƤren MƤdchen und Jungen, bei denen es keine Unterschiede in den Eisenspeichern oder im HƤmoglobinspiegel gab, war die Aufnahme von oral eingenommenem Eisen bei den MƤdchen signifikant hƶher (3).
Im Vergleich zu MƤnnern ist die Kƶrperzusammensetzung von Frauen durch einen hƶheren Fettanteil und einen geringeren Wassergehalt gekennzeichnet. Bei lipophilen Substanzen wirkt Kƶrperfett als Reservoir, und Wirkstoffe kƶnnen bei Frauen eine verlƤngerte Eliminationshalbwertszeit aufweisen. Folglich ist auch die Zeit bis zum Erreichen des Steady State lƤnger. Die maximale Plasmakonzentration von hydrophilen Wirkstoffen wiederum kann bei Frauen hƶher sein, da sich diese Arzneimittel in einem kleineren Volumen verteilen als bei MƤnnern. Der Einfluss des Geschlechts auf die Verteilung ist jedoch begrenzt; er ist geringer als der Einfluss von Fettleibigkeit auf die Verteilung von lipophilen Wirkstoffen oder von fettfreier Kƶrpermasse auf die Verteilung von hydrophilen Wirkstoffen.
Die Clearance (Metabolismus und Ausscheidung) ist der PK-Parameter, der am ausgeprƤgtesten durch das Geschlecht beeinflusst wird. MƤnner haben im Allgemeinen eine schnellere Clearance als Frauen, was auf die grƶsseren Ausscheidungsorgane (Leber, Nieren) und die unabhƤngig von der Grƶsse der Organe insgesamt hƶhere EnzymaktivitƤt zurĆ¼ckzufĆ¼hren ist. Da die Dosierungsempfehlungen fĆ¼r beide Geschlechter gleich sind und bis vor Kurzem auf PK-Studien basierten, die an MƤnnern durchgefĆ¼hrt wurden, sind Frauen tendenziell systematisch Ć¼berexponiert (4). Diese Ćberexposition ist in der Regel moderat, mit Konzentrationen von durchschnittlich +20 % im Vergleich zu MƤnnern, was unter den interindividuellen Unterschieden bei einer moderaten VariabilitƤt von rund 30 % liegt (5). Eine Ausnahme ist Zolpidem: Es wurde eine Exposition von +40ā50 % bei Frauen festgestellt, was die FDA und Health Canada dazu veranlasste, die Dosierung bei Frauen ab 2013 zu halbieren (6, 7). Diese Empfehlung wurde von anderen Regulierungsbehƶrden, einschliesslich Swissmedic, nicht Ć¼bernommen. Abgesehen davon wurde spƤter in Frage gestellt, ob diese ungewƶhnliche Entscheidung der FDA und von Health Canada sinnvoll war (8).
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakodynamik
Es gibt auch bezĆ¼glich der PD Unterschiede zwischen den Geschlechtern, auch wenn diese weniger gut dokumentiert sind als PK-Unterschiede, da sie wahrscheinlich schwieriger zu untersuchen sind. In einer Studie wurde die maximale Wirksamkeit von Vasopressin (antidiuretisches Hormon) bei niedrigeren Konzentrationen bei Frauen als bei MƤnnern beobachtet, und HyponatriƤmie trat bei Frauen hƤufiger auf (9). Die UnterdrĆ¼ckung der Cortisolsekretion trat bei Frauen bei niedrigeren Konzentrationen von Methylprednisolon auf als bei MƤnnern (10). Bei gesunden Freiwilligen fĆ¼hrte Chinidin bei gleichen Konzentrationen zu einer stƤrkeren QT-VerlƤngerung bei Frauen als bei MƤnnern (11).
Zusammenfassung
Das Geschlecht hat einen Einfluss auf das Ansprechen auf Arzneimittel, ist aber nur einer von mehreren Faktoren, und die PK-VariabilitƤt innerhalb einer Population gleichen Geschlechts ist grƶsser als die PK-VariabilitƤt zwischen den Geschlechtern. Viele Faktoren sind fĆ¼r die interindividuelle PK-VariabilitƤt verantwortlich. Die wichtigsten sind die Nierenfunktion und die Leberfunktion, die bei der Verschreibung konsequent berĆ¼cksichtigt werden mĆ¼ssen.
Dennoch sind Frauen im Vergleich zu MƤnnern tendenziell hƶheren Wirkstoffkonzentrationen ausgesetzt. Obwohl diese Ćberexposition insgesamt moderat ist, ist sie wegen der systematischen AusprƤgung problematisch und zumindest teilweise fĆ¼r die beobachtete signifikante Ćbervertretung von Frauen bei unerwĆ¼nschten Arzneimittelwirkungen verantwortlich, da alle unerwĆ¼nschten Wirkungen ā in unterschiedlichem Ausmass ā konzentrationsabhƤngig sind. Eine Studie Ć¼ber die Sicherheit neuer Arzneimittel ergab, dass bei Frauen im Vergleich zu MƤnnern 60 % mehr unerwĆ¼nschte Wirkungen auftraten (12). In einer Studie zu verschiedenen Klassen von onkologischen Behandlungen waren Frauen von schweren unerwĆ¼nschten Wirkungen um 34 % hƤufiger betroffen, wobei die Ć¼berproportionale Vertretung bei Immuntherapien sogar 49 % erreichte (13). Schliesslich entzog die FDA zwischen 1997 und 2000 zehn Arzneimitteln aus SicherheitsgrĆ¼nden die Zulassung, wobei acht dieser zehn Arzneimittel mit signifikant hƶheren Risiken fĆ¼r Frauen in Verbindung gebracht worden waren (14). Neben der Ćberexposition kƶnnen auch andere, eher genderspezifische Faktoren zu den hƤufigeren unerwĆ¼nschten Wirkungen bei Frauen beitragen. Dazu gehƶren Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenĆ¼ber unerwĆ¼nschten Wirkungen (PD-Unterschiede), die Exposition gegenĆ¼ber einer grƶsseren Anzahl von Arzneimitteln und eine grƶssere Bereitschaft zur Meldung von unerwĆ¼nschten Wirkungen bei Frauen als bei MƤnnern (15, 16, 17).
Lange Zeit beruhte die Entwicklung von Arzneimitteln, insbesondere in den frĆ¼hen Phasen, auf mƤnnlichen Versuchspersonen, hauptsƤchlich wegen allfƤlligen teratogenen Wirkungen. Auch wenn die Beteiligung von Frauen an klinischen Studien in den letzten zwei Jahrzehnten allmƤhlich zugenommen hat, sind Frauen in den Phasen I und II immer noch in der Minderheit. Dasselbe gilt fĆ¼r prƤklinische Studien, die immer noch Ć¼berwiegend mit mƤnnlichen Tieren durchgefĆ¼hrt werden (5). Eine bessere ReprƤsentation wƤhrend der gesamten Arzneimittelentwicklung sowie die Analyse von Daten in geschlechtsspezifischen Untergruppen sollten zu einer besseren Beschreibung der PK/PD von Arzneimitteln bei Frauen fĆ¼hren, namentlich zu einer Verringerung der Verzerrung bei der Dosisfindung, und somit zur MarkteinfĆ¼hrung neuer Arzneimittel, die fĆ¼r die Patientengruppe der Frauen insgesamt besser geeignet und sicherer sind.
Nach der Marktzulassung ist es weiterhin wichtig, geschlechts- und genderspezifische Ćberlegungen zu berĆ¼cksichtigen, insbesondere bei Phase-IV-Studien und in der Pharmakovigilanz, aber auch in der tƤglchen klinischen Praxis.
Die Autorinnen haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang zu diesem Artikel deklariert.
1. Yaāqoub L, Elgendy IY, Pepine CJ. Sex and gender differences in COVID-19: More to be learned! Am Heart J Plus 2021;3:100011. doi: 10.1016/j.ahjo.2021.100011.
2. Magallanes L, Lorier M, Ibarra M, et al. Sex and food influence on intestinal absorption of ketoprofen gastroresistant formulation. Clin Pharmacol Drug Dev 2016;5(3):196-200. doi: 10.1002/cpdd.208.
3. Woodhead JC, Drulis JM, Nelson SE, et al. Gender-related differences in iron absorption by preadolescent children. Pediatr Res 1991;29(5):435-9. doi: 10.1203/00006450-199105010-00005.
4. Stader F, Marzolini C. Sex-related pharmacokinetic differences with aging. Eur Geriatr Med 2022;13(3):559-565. doi: 10.1007/s41999-021-00587-0.
5. Dekker MJHJ, de Vries ST, Versantvoort CHM, et al. Sex proportionality in pre-clinical and clinical trials: an evaluation of 22 marketing authorization application dossiers submitted to the European Medicines Agency. Front Med (Lausanne). 2021 Mar 11;8:643028. doi: 10.3389/fmed.2021.643028.
6. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Singh NN, et al. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem following sublingual administration. J Clin Pharmacol 2014;54(3):282-90. doi: 10.1002/jcph.220.
7. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Drug-Safety-Communication–Risk-of-next-morning-impairment-after-use-of-insomnia-drugs–FDA-requires-lower-recommended-doses-for-certain-drugs-containing-zolpidem-%28Ambien–Ambien-CR–Edluar–and-Zolpimist%29.pdf (zuletzt aufgerufen am 04.09.2024).
8. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Roth T. Zolpidem and gender: are women really at risk? J Clin Psychopharmacol 2019;39(3):189-199. doi: 10.1097/JCP.0000000000001026.
9. Juul KV, Klein BM, Sandstrƶm R, et al. Gender difference in antidiuretic response to desmopressin. Am J Physiol Renal Physiol 2011;300(5):F1116-22. doi: 10.1152/ajprenal.00741.2010.
10. Lew KH, Ludwig EA, Milad MA, et al. Gender-based effects on methylprednisolone pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 1993;54(4):402-14. doi: 10.1038/clpt.1993.167.
11. El-Eraky H, Thomas SH. Effects of sex on the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of quinidine. Br J Clin Pharmacol 2003;56(2):198-204. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.01865.x.
12. Martin RM, Biswas PN, Freemantle SN, et al. Age and sex distribution of suspected adverse drug reactions to newly marketed drugs in general practice in England: analysis of 48 cohort studies. Br J Clin Pharmacol 1998;46(5):505-11. doi: 10.1046/j.1365-2125.1998.00817.x.
13. Unger JM, Vaidya R, Albain KS, et al. Sex differences in risk of severe adverse events in patients receiving immunotherapy, targeted therapy, or chemotherapy in cancer clinical trials. J Clin Oncol 2022 May 1;40(13):1474-1486. doi: 10.1200/JCO.21.02377.
14. Heinrich J. Drug safety : most drugs withdrawn in recent years had greater health risks for women. United States general accounting office 2001. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc297960/m1/3/ (zuletzt aufgerufen am 04.09.2024).
15. Sportiello L, Capuano A. Sex and gender differences and pharmacovigilance: a knot still to be untied. Front Pharmacol 2024;15:1397291. doi: 10.3389/fphar.2024.1397291.
16. Holm L, Ekman E, JorsƤter Blomgren K. Influence of age, sex and seriousness on reporting of adverse drug reactions in Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26(3):335-343. doi: 10.1002/pds.4155. Epub 2017 Jan 10. PMID: 28071845.
17. Watson S, Caster O, Rochon PA, et al. Reported adverse drug reactions in women and men: Aggregated evidence from globally collected individual case reports during half a century. EClinicalMedicine 2019;17:100188. doi: 10.1016/j.eclinm.2019.10.001.
Kann eine Kombinationstherapie mit Darolutamid das ĀFortschreiten des metastasierten hormonrefraktƤren ĀProstatakarzinoms hinauszƶgern?
In der Schweiz erhalten jedes Jahr rund 6000 MƤnner die Diagnose Prostatakrebs. Das macht diese Krebsart zur hƤufigsten bƶsartigen Tumorerkrankung bei MƤnnern. Die Medizin hat in den letzten Jahrzehnten wichtige Fortschritte in der Behandlung erzielt. Doch das metastasierte Prostatakarzinom, das nicht mehr auf antihormonelle Therapie reagiert ā und somit hormonĀrefraktƤr ist ā bleibt leider unheilbar. Deshalb sucht die Forschung nach neuen Therapieoptionen.
Darolutamid ist ein Wirkstoff, der den Androgenrezeptor auf den Prostatakrebszellen besetzt und so die wachstumsfƶrdernde Wirkung von Testosteron blockiert. Der Wirkstoff weist ein gĆ¼nstiges Nebenwirkungsprofil auf und ist in der Schweiz und in Europa zur Behandlung von Prostatakrebs in frĆ¼heren Stadien zugelassen.
Die VorgƤngerstudie SAKK 08/16 hat gezeigt, dass Darolutamid bei Patienten mit einem metastasierten hormonrefraktƤren Prostatakrebs wirksam ist, wenn es nach der Chemotherapie als Erhaltungstherapie eingenommen wird. Die neue Studie SAKK 08/23 prĆ¼ft, ob sich diese Wirkung bestƤtigen oder sogar verstƤrken lƤsst, wenn Darolutamid schon von Anfang an zusƤtzlich zur Standardtherapie und danach als Erhaltungstherapie zum Einsatz kommt.
Die Studie vergleicht die Behandlungsresultate bei 81 Patienten in der Versuchsgruppe mit den Resultaten von 81 Patienten in der Kontrollgruppe, die die Standardtherapie ohne Darolutamid erhƤlt. Der Zufall entscheidet, welche Studienteilnehmer zu welcher Gruppe zugewiesen werden. Insgesamt nehmen 162 Patienten an der Studie teil. (Abb.ā1)
Die Studie wird in 11 Behandlungszentren in der Schweiz und in 20 Behandlungszentren in Spanien durchgefĆ¼hrt. Eine erste Datenanalyse erfolgt, nachdem 81 Patienten eingeschlossen wurden; die abschliessende Datenanalyse erfolgt, sobald fĆ¼r 121 Patienten ein Fortschreiten der Krankheit innerhalb der Studie gemeldet wurde.
Eckdaten zur Studie
Studientitel
SAKK 08/23 Addition of Darolutamide to first line treatment of mCRPC: a randomized open label phase II trial
Teilnehmende Zentren
Tumorzentrum Aarau, Kantonsspital Baden, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, Kantonsspital GraubĆ¼nden, HĆ“pitaux Universitaires de GenĆØve, Centre hospitalier universitaire Vaudois, Kantonsspital St.āGallen, Kantonsspital Winterthur, OnkoĀzentrum ZĆ¼rich, Stadtspital Triemli, UniversitƤtsspital ZĆ¼rich. ZusƤtzlich werden 20 Zentren in Spanien an der Studie teilnehmen.
Coordinating Investigator
Prof. Dr. med. Richard Cathomas
Supporting Coordinating Investigator
PD Dr. med. Ursula Vogl, MBA
Axillarchirurgie bei Brustkrebs ā PrimƤre Ergebnisse der INSEMA-Studie
Es ist unklar, ob im Rahmen einer brusterhaltenden Therapie auf ein chirurgisches axillƤres Staging verzichtet werden kann, ohne das Ćberleben zu beeintrƤchtigen. In einer prospektiven, randomisierten Nicht-Unterlegenheitsstudie wurde der Verzicht auf eine axillƤre Operation im Vergleich zu einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie bei Patientinnen mit klinisch nodal-negativem invasivem Brustkrebs im Stadium T1 oder T2 (Tumorgrƶsse ā¤5 cm), die fĆ¼r eine brusterhaltende Operation vorgesehen waren, untersucht. Im Folgenden wird die Per-Protocol-Analyse des invasiven krankheitsfreien Ćberlebens (der primƤre Wirksamkeitsnachweis) berichtet. Um die Nicht-Unterlegenheit des Verzichts auf eine axillƤre Operation nachzuweisen, musste die 5-Jahres-Rate des invasiven krankheitsfreien Ćberlebens mindestens 85 % betragen und die obere Grenze des Konfidenzintervalls fĆ¼r die Hazard Ratio fĆ¼r invasive Erkrankung oder Tod unter 1,271 liegen.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 5502 Patientinnen (90% mit klinischem T1 und 79% mit pathologischem T1-Stadium) im VerhƤltnis 1:4 randomisiert. Die Per-Protocol-Population umfasste 4858 Patienten, von denen 962 fĆ¼r eine Behandlung ohne axillƤre Operation (die Nicht-Operationsgruppe) und 3896 fĆ¼r eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (die Operationsgruppe) ausgewƤhlt wurden.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 73,6 Monate. Das 5-Jahres-DFiS betrug 91,9% (95% Konfidenzintervall [CI], 89,9 bis 93,5) fĆ¼r die Patienten in der Gruppe ohne Operation und 91,7% (95% CI, 90,8 bis 92,6) fĆ¼r die Patienten in der Gruppe mit Operation, mit einer Hazard Ratio von 0,91 (95% CI, 0,73 bis 1,14) unterhalb der vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze. Die Analyse der ersten primƤren Ereignisse (Auftreten oder Wiederauftreten einer invasiven Erkrankung oder Tod jeglicher Ursache), die bei insgesamt 525 Patienten (10,8 %) auftraten, zeigte Unterschiede zwischen der nicht operierten und der operierten Gruppe hinsichtlich des Auftretens von axillƤren Rezidiven (1,0 % vs. 0,3 %) und Tod (1,4 % vs. 2,4 %). Die Sicherheitsanalyse deutet darauf hin, dass in der Gruppe ohne Operation weniger Lymphƶdeme, eine grƶssere Beweglichkeit des Arms und weniger Schmerzen bei Bewegung des Arms oder der Schulter auftraten als bei den Patienten, bei denen eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie durchgefĆ¼hrt wurde.
Schlussfolgerungen
In dieser Studie an Patientinnen mit klinisch nodal-negativem, invasivem T1- oder T2-Mammakarzinom (90% mit klinischem T1-Mammakarzinom und 79% mit pathologischem T1-Mammakarzinom) war der Verzicht auf ein operatives axillƤres Staging nach einem medianen Follow-up von 6 Jahren der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie nicht unterlegen.
Quelle
Reimer T et al. Axillary Surgery in Breast Cancer ā Primary Results of the INSEMA Trial. N Engl J Med 2024 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa2412063. Online ahead of print.
Metronomisches Capecitabin plus Aromatasehemmer als Ersttherapie bei Patientinnen mit HR pos./HER2 neg. metastasiertem Brustkrebs ā die Phase-III-Studie MECCA
Die Mehrzahl der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (MBC) ist hormonrezeptorpositiv, wobei die endokrine Therapie (ET) der Eckpfeiler der Erstbehandlung ist. Trotz des anfƤnglichen Ansprechens entwickeln jedoch praktisch alle Patientinnen schliesslich eine Resistenz gegen der ET, was zum Versagen der Behandlung fĆ¼hrt (1-4). BemĆ¼hungen, diese Resistenz zu Ć¼berwinden oder zu verzƶgern, wie der Einsatz von Hemmstoffen der Cyclin-abhƤngigen Kinase 4 und 6 (CDK4/6) oder des Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitors Everolimus, haben bedeutende Erfolge gezeigt (5-10). Dennoch besteht nach wie vor Bedarf an neuartigen Kombinationsstrategien, um die Ćberlebenschancen von Patientinnen mit MBC mit Hormonrezeptor-positiver, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativer Erkrankung weiter zu verbessern.
Die Auswirkungen einer metronomischen Chemotherapie in Kombination mit einer endokrinen Therapie wurden kĆ¼rzlich in einer randomisierten klinischen Phase-III-Studie untersucht (11.)
Methoden
Diese randomisierte Studie wurden an 12 Zentren in China vom 22. August 2017 bis zum 24. September 2021 durchgefĆ¼hrt, die letzte Nachuntersuchung fand am 25. August 2023 statt. Eingeschlossen wurden Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem metastasiertem Brustkrebs (MBC), die keine vorherige systemische Therapie fĆ¼r die metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Die Teilnehmerinnen entweder einer metronomischen Behandlung mit Capecitabin plus einem Aromatasehemmer (AI) oder einer alleinigen AI-Therapie zugewiesen. Der primƤre Endpunkt war das progressionsfreie Ćberleben (PFS). Zu den sekundƤren Endpunkten gehƶrten das GesamtĆ¼berleben (OS), die objektive Ansprechrate, die Krankheitskontrollrate (definiert als Krankheitskontrolle fĆ¼r ā„24 Wochen) und die Sicherheit.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 263 Patienten randomisiert, von denen 254 die vollstƤndige Analysegruppe bildeten. WƤhrend der medianen Nachbeobachtungszeit von 50,7 Monaten traten 203 PFS-Ereignisse auf. Der metronomische Capecitabin-plus-AI-Arm wies ein medianes PFS von 20,9 Monaten auf, verglichen mit 11,9 Monaten im AI-Arm (Hazard Ratio [HR], 0,58 [95% CI, 0,43 bis 0,76]). Das mediane OS wurde in der Kombinationsgruppe nicht erreicht und lag in der AI-Gruppe bei 45,1 Monaten (HR, 0,58 [95 % CI, 0,37 bis 0,93]). Die hƤufigsten unerwĆ¼nschten Ereignisse waren palmar-plantare ErythrodysƤsthesie und periphere Neuropathie; Ereignisse des Grades 3 traten bei 15,1 % der mit der Kombination behandelten Patienten auf.
Schlussfolgerung
Die MECCA-Studie zeigte bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem+/HER2-negativem MBC eine signifikante Verbesserung des PFS und OS unter metronomischer Erstlinientherapie mit Capecitabin plus AI im Vergleich zu AI allein. Beide Behandlungsarme wiesen ein tolerierbares Sicherheitsprofil auf, das mit frĆ¼heren Berichten Ć¼bereinstimmt.
Quelle
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