Therapie des Ovarialkarzinoms

Die operative Therapie des Ovarialkarzinoms ist zentral und zielt auf eine vollständige Tumorentfernung ab, wobei die systematische Lymphadenektomie nach der LION-Studie bei unauffälligen Lymphknoten im CT und intraoperativ nicht mehr empfohlen wird. Ausser bei sehr frühen Karzinomen ist die adjuvante Chemotherapie Standard, meist in Form einer Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel. Die Erhaltungstherapie mit Bevacizumab oder PARP-Inhibitoren wie Olaparib und Niraparib verlängert das progressionsfreie Überleben, insbesondere bei BRCA-mutierten und HRD-positiven Tumoren. Neoadjuvante Chemotherapie kann je nach Tumorausdehnung und Patientenzustand eine Alternative zur primären Operation sein. Bei Rezidiven werden erneute platinhaltige Chemotherapien oder Operationen individuell abgewogen. Bei einem platinsensitiven Rezidiv kann eine chirurgische Intervention im Kontext der rezidivierenden Erkrankung von Vorteil sein.

Surgical treatment is central to the management of ovarian cancer and aims for complete tumor resection. A systematic pelvic and paraaortic lymphadenectomy is no longer recommended for patients with normal lymph nodes based on the CT scan and intraoperative findinds, according to the LION study. Except for very early-stage cancers, adjuvant chemotherapy, typically a combination of carboplatin and paclitaxel, is standard. Maintenance therapy with Bevacizumab or PARP inhibitors like Olaparib and Niraparib extends progression-free survival, especially in BRCA-mutated and HRD-positive tumors. Neoadjuvant chemotherapy can be an alternative to primary surgery depending on tumor extent and patient condition. In cases of recurrence, repeat platinum-based chemotherapies or surgeries are considered on an individual basis. For platinum-sensitive recurrences, surgical intervention in the context of recurrent disease can be beneficial.
Keywords: Ovarian/ primary peritoneal/ tubal carcinoma – surgery – chemotherapy – maintenance therapy – PARP inhibitor

Das Ovarialkarzinom stellt eine der schwerwiegendsten gynäkologischen Krebserkrankungen dar und erfordert eine sorgfältige und umfassende Behandlungsstrategie. Die operative Therapie ist ein zentraler Bestandteil der Behandlung und zielt darauf ab, das gesamte sichtbare Tumorgewebe zu entfernen, um die Prognose der Patientinnen zu verbessern. Ergänzend zur Chirurgie sind systemische Therapien wie Chemotherapie und moderne Erhaltungstherapien entscheidend, um das Überleben zu verlängern und Rückfälle zu verhindern. Aktuelle klinische Studien haben zu signifikanten Veränderungen in der Behandlungsstrategie geführt, insbesondere hinsichtlich der Rolle der systematischen Lymphadenektomie und der Anwendung von PARP-Inhibitoren. Dieser Text bietet einen Überblick über die wesentlichen Aspekte der operativen und systemischen Therapie bei Ovarialkarzinom.
(Zur besseren Lesbarkeit sind Ovarial-, Tuben- und primäres Peritonealkarzinom im Text unter dem Oberbegriff «Ovarialkarzinom» zusammengefasst).

Erstdiagnose eines Ovarialkarzinoms

Operative Therapie bei Erstdiagnose:
Die operative Therapie spielt eine zentrale Rolle bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms, da eine makroskopisch tumorfreie Resektion wesentlich für die Prognose der Patientinnen ist (1). Das Standardverfahren umfasst eine mediane Längs-Laparotomie mit Hysterektomie und bilateraler Adnexektomie sowie mindestens eine infrakolische Omentektomie, Peritonealbiopsien und die Entfernung allen weiteren tumorverdächtigen Gewebes, um eine makroskopisch tumorfreie Resektion zu erzielen (S3-Leitlinie Ovar).

Bis 2017 war die systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie ein fester Bestandteil der operativen Therapie des Ovarialkarzinoms. Die LION-Studie (Ā«Lymphadenectomy in Ovarian NeoplasmsĀ») führte jedoch zu einem Paradigmenwechsel ((2), S3-Leitlinie). Trotz der Tatsache, dass bei 55.7 % der Patientinnen mit Lymphadenektomie mikroskopische Lymphknotenmetastasen nachgewiesen wurden, gab es keinen Unterschied im Gesamt-(OS) oder progressionsfreien Überleben (PFS) (Abb. 1). Die MorbiditƤt und die perioperative MortalitƤt waren in der Lymphadenektomie-Gruppe signifikant hƶher (2). Diese Ergebnisse haben dazu geführt, dass von einer systematischen Lymphadenektomie bei fortgeschrittenem high-grade serƶsen Ovarialkarzinom und unauffƤlligen Lymphknoten abgeraten wird (S3-Leitlinie).

Es ist wichtig zu betonen, dass bei der Diagnose eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms üblicherweise eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie indiziert ist, unabhƤngig von einem mƶglichen Tumorbefall der Lymphknoten ((1),S3-Leitlinie). Bei klinisch früh eingestuften Ovarialkarzinomen (FIGO I-IIA) hƤngt die Indikation für eine adjuvante Chemotherapie jedoch vom Nachweis positiver pelviner und/oder paraaortaler Lymphknoten ab. Bis zu 30 % dieser Patientinnen haben okkulte Lymphknotenmetastasen, was eine Hƶherklassifikation zu einem FIGO-Stadium III und damit eine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie bedeutet (3). Daher bleibt die systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bei diesen Patientinnen empfohlen (Schmalfeldt et al. 2018, S3-Leitlinie).

Neoadjuvante Chemotherapie

Die grƶsste bisher verƶffentlichte Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) zeigte keinen Unterschied im OS zwischen der Gruppe mit neoadjuvanter Chemotherapie für 3 Zyklen und Intervall-Debulking versus Patientinnen mit PrimƤr-Debulking (PDS) und adjuvanter Kombinationstherapie für 6 Zyklen (HR 0,98; 90 %-KI 0,84–1,13; p= 0,01) (4). Eine Metaanalyse (5) ergab jedoch einen Vorteil für das primƤre Debulking bei Patientinnen im FIGO-Stadium IIIC mit einer maximalen Tumorgrƶsse von < 5 cm (6). Auch retrospektive Studien zeigten teilweise einen Vorteil der PDS (7, 8).

Die randomisierte, multizentrische TRUST-Studie (Ā«Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in advanced ovarian cancerĀ») untersucht das OS von Frauen mit epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primƤrem Peritonealkarzinom FIGO IIIB-IVB bei primƤrer zytoreduktiver Operation versus neoadjuvanter Chemotherapie und Intervall-Debulking nach 3 Zyklen mit Carboplatin und Paclitaxel an Zentren mit hoher operativer Expertise (Abb. 2) (9). Ergebnisse werden dieses Jahr erwartet (9).

Adjuvante Systemtherapie

Frühes Ovarialkarzinom

Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom im Stadium FIGO IA G1 benƶtigen keine adjuvante Chemotherapie; in den Stadien IA G2 und IB G1/2 kann eine platinhaltige Chemotherapie diskutiert werden (3, 10). In den Stadien IC oder IA/ B G3 sollte eine platinhaltige (Mono-)Therapie gegeben werden (Verbesserung des 5-Jahres-OS von 75 % auf 82 % (3, 10).

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

Seit den frühen 2000er Jahren hat sich die Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel durchgesetzt (11). Die ICON-8-Studie konnte keine signifikanten Unterschiede zwischen verschiedenen Dosisdichten von Paclitaxel nachweisen, weshalb die dreiwöchentliche Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel als Standard beibehalten wurde (12). Diese wird gegebenenfalls mit einer Erhaltungstherapie kombiniert.

Erhaltungstherapie

Antiangiogenetische Therapie

Bevacizumab, ein Angiogenesehemmer, wird in Kombination mit Chemotherapie und als Erhaltungstherapie eingesetzt. Phase-III-Studien wie GOG-0218 und ICON-7 haben gezeigt, dass Bevacizumab das PFS signifikant verlängert, besonders in Hochrisikogruppen (FIGO III und IV) (13, 14). In der Primärtherapie wird Bevacizumab zunächst mit Chemotherapie kombiniert und anschliessend als Erhaltungstherapie fortgeführt.

PARP-Inhibitoren in der Erhaltungstherapie bei Erstlinien- und Rezidivtherapie

PARP-Inhibitoren (PARPi) sind orale Medikamente, die die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen hemmen und dadurch Doppelstrangbrüche verursachen. Karzinomzellen, die nicht über die homologe Rekombinationsreparatur verfügen und somit eine homologe Rekombinations-Defizienz (HRD) aufweisen, können diese Brüche nicht richtig reparieren, was zu Chromosomenveränderungen und schliesslich zum Zelltod führt (15). Tests auf BRCA-Mutationen und HRD-Status sind zum Standard geworden, um Patientinnen zu identifizieren, die von PARPi profitieren können. Olaparib kann bei BRCA1/2-mutierten Ovarialkarzinomen eingesetzt werden (16) und die Kombination mit Bevacizumab ist bei HRD-positiven Tumoren möglich (17). Niraparib kann als Monotherapie verwendet werden (18). Veliparib und Rucaparib zeigten Vorteile in verschiedenen Studien (19, 20), sind jedoch in Europa noch nicht zugelassen.

Bei der Erhaltungstherapie mit einem PARPi bei einem Rezidiv war ein OS-Vorteil schwerer nachzuweisen, was teilweise auf PARPi-Crossover und eine lange Überlebenszeit nach Progression zurückzuführen sein könnte. Die Wahl des Medikaments sollte nach Nebenwirkungsprofil und Patientinnen-Präferenz erfolgen, da vergleichende Studien fehlen. Patientinnen, die unter PARPi progredient sind, haben meist nur geringen Nutzen von einer erneuten PARPi-Erhaltungstherapie (21). Es gibt bislang keine Daten zu einer gleichzeitigen Erhaltungstherapie mit Bevacizumab und Olaparib bei einem Rezidiv.

Bei Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv eines BRCA-mutierten high-grade Ovarialkarzinoms nach zwei oder mehr platinhaltigen Vortherapien kann eine Monotherapie mit Rucaparib eine Option sein (22).

Rezidiv

Operation beim Rezidiv

Ein erheblicher Anteil der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom entwickelt ein Rezidiv. Die DESKTOP III-Studie definierte prƤdiktive Parameter, um geeignete Patientinnen für eine erneute Operation zu identifizieren. Diese beinhalten Patientinnen mit einem ersten platin-sensitiven Rezidiv, einem ECOG-Performance-Status von 0, Aszites ≤ 500 ml und einer makroskopischen Komplettresektion bei der Erstoperation (du Bois et al. 2020).

Chemotherapie beim Rezidiv

Bei Rezidiven des epithelialen Ovarialkarzinoms sollte bei Patientinnen zunƤchst evaluiert werden, ob sie für eine platinhaltige Therapie geeignet sind (früher Ā«platinsensibelĀ» oder Ā«platinresistentĀ»). Bei frühem Rezidiv (< 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Systemtherapie) haben Mono-Chemotherapien mit Topotecan, Gemcitabin, Paclitaxel oder pegyliertes liposomales Doxorubicin bessere VertrƤglichkeit und vergleichbare EffektivitƤt gezeigt (23). Die Optimierung der LebensqualitƤt ist besonders wichtig (24). Mirvetuximab Soravtansin zeigte in der Phase-III-Studie MI-RASOL einen signifikanten PFS- und OS-Vorteil sowie ein besseres Sicherheitsprofil im Vergleich zur Chemotherapie (25).

Bei einem Rezidiv > 6 Monate nach der letzten Platintherapie wird in der Regel eine erneute platinhaltige Kombinationschemotherapie durchgeführt. Vor Beginn der Rezidivtherapie sollte die Mƶglichkeit einer Rezidivoperation geprüft werden. Bevorzugtes Regime beim Rezidiv sind Kombinationen aus Carboplatin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder Carboplatin und Gemcitabin (26).

Antiangiogenetische Therapie beim Rezidiv

Bevacizumab kann in der Rezidivtherapie bei Patientinnen, die bisher kein Bevacizumab erhalten haben, in Kombination mit einer Monochemotherapie das PFS signifikant verlƤngern (27). Es kann auch off-label zur Reduktion der Aszitesbildung beitragen (27).

Spezielle Situationen

Low-grade serƶses Ovarialkarzinom

Für Patientinnen im FIGO-Stadium IC bis IIA wird eine Monotherapie mit Carboplatin empfohlen, wƤhrend ab Stadium IIB eine Kombinationstherapie aus Carboplatin und Paclitaxel eingesetzt werden sollte (Ansprechrate unter 25 %) (24). In retrospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass eine endokrine Erhaltungstherapie das PFS verdoppeln kann (28). Die MATAO-Studie untersucht den Effekt von Letrozol versus Placebo nach Chemotherapie bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen prospektiv (29).

Die Behandlung mit dem MEK-Inhibitor Trametinib zeigte in einer Phase-II/III-Studie ein signifikant längeres PFS als die Standardtherapie (HR 0.48, p<0.0001) und bietet eine neue Behandlungsoption für Patienten mit Rezidiv eines low-grade serösen Karzinoms (30).
Die Wirksamkeit von Bevacizumab bei low-grade serƶsen Ovarialkarzinomen ist unklar (14).

Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC)

Die erste Phase-III-Studie zur HIPEC bei Ovarialkarzinom-Patientinnen nach neoadjuvanter Chemotherapie zeigte eine signifikante Verbesserung des rückfallfreien Überlebens (HR 0.66, p=0.003) und des OS im Vergleich zur Standardtherapie, jedoch mit ähnlichen Raten schwerer Nebenwirkungen. Die Studie wirft jedoch erhebliche methodische Fragen auf. Aktuell wird HIPEC nicht als Standardtherapie empfohlen und sollte nur in kontrollierten Studien verwendet werden (31).

Abkürzungen
AGO Arbeitsgemeinschaft GynƤkologische Onkologie
ECOG Eastern European Cooperative Oncology Group
FIGO FĆ©dĆ©ration Internationale de la GynĆ©cologie et d’ObstĆ©trique
HIPEC Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie
HRD Homologe Rekombinations-Defizienz
MEK Mitogen-aktivierte Proteinkinase
NACT Neoadjuvante Chemotherapie
OS Gesamtüberleben
PARP Poly(ADP-ribose)-Polymerasen
PARPi PARP-Inhibitoren
PDS primary debulking surgery, primƤre Debulking-Operation
PFS progressionsfreies Überleben

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Christian Braun

Luzerner Kantonsspital
Frauenklinik
Spitalstrasse
6000 Luzern 16

Dr. med. Muriel Eugster

Luzerner Kantonsspital
Frauenklinik
Spitalstrasse
6000 Luzern 16

Prof. Dr. med. Christine E. Brambs

Luzerner Kantonsspital
Frauenklinik
Kantonsspital 37
6004 Luzern

Die Autorenschaft hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Grundsatz der operativen Therapie ist das Ziel der tumorfreien Resektion. Diese verbessert die Prognose der Erkrankung.
  • Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem high-grade serƶsen Ovarialkarzinom (FIGO IIB-IV) und unauffƤlligen Lymphknoten nicht durchgeführt werden (LION-Studie).
  • Eine Platin-haltige Kombinations-Chemotherapie ist in den meisten FƤllen der Standard der adjuvanten Therapie.
  • Als Erhaltungstherapie nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie und Therapieansprechen kommen bei BRCA-Mutation oder HRD-PositivitƤt PARP-Inhibitoren in Frage.
  • Bei Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Erstrezidiv eines Ovarialkarzinoms und einem positiven AGO-Score (ECOG Performance Status von 0, Aszites von ≤ 500 ml und eine makroskopische
    Komplettresektion) sollte beim Rezidiv eine erneute Operation in ErwƤgung gezogen werden (DESKTOP III-Studie).

1. du Bois, A., et al., Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO). Cancer, 2009. 115(6): p. 1234-44.
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30. Gershenson, D.M., et al., Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial. Lancet, 2022. 399(10324): p. 541-553.
31. van Driel, W.J., et al., Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(3): p. 230-240.

Separat im Text gelistet:
1. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 4.0, 2020, AWMF-Registernummer: 032/035OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ovarialkarzinom/, (abgerufen am: 30.06.2024).
2. Schmalfeldt B et al. – für die Kommission Ovar der AGO: Wie ist die Evidenz für die Lym-phonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom? Der Frauenarzt 2018;59(10):751-753.
3. du Bois A et al.: Randomized controlled phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: The final analysis of AGO DESKTOP III/ENGOT ov20. ASCO 2020, Abstr. #6000.

Journal Watch de nos experts

Nouveau vaccin pour les patients Ć¢gĆ©s Ć  risque – le premier vaccin contre le VRS

Chez les patients Ć  risque plus Ć¢gĆ©s (≄ 65 ans), il faut penser en automne, en plus dā€˜une vaccination annuelle contre la grippe, dā€˜une Ć©ventuelle nouvelle vaccination Covid-19 adaptĆ©e et dā€˜une Ć©ventuelle vaccination unique contre les pneumocoques PCV conjuguĆ©s, Ć  la nouvelle possibilitĆ© dā€˜une vaccination contre le VRS, pour lā€˜instant unique. Lā€˜objectif est de rĆ©duire les maladies respiratoires graves associĆ©es au VRS ainsi que les consĆ©quences qui en dĆ©coulent avec hospitalisation et dĆ©cĆØs possible. Il existe une efficacitĆ© Ć©levĆ©e, probablement durable, et une bonne tolĆ©rance de ce premier vaccin anti-VRS au monde pour les adultes de 60 ans et plus souffrant dā€˜une maladie sous-jacente.

On sait qu’une vaccination annuelle contre la grippe peut prĆ©venir les Ć©vĆ©nements cardiovasculaires, tels que l’infarctus aigu du myocarde ou l’accident vasculaire cĆ©rĆ©bral, chez les patients Ć¢gĆ©s Ć  risque, et rĆ©duire considĆ©rablement la morbiditĆ© et la mortalitĆ©. La prĆ©vention est recommandĆ©e aussi bien pour les personnes ≄ 65 ans que pour les patients souffrant d’une maladie chronique. Ces mesures sont simples, trĆØs efficaces et rentables (1).

Les virus respiratoires syncytiaux (VRS) provoquent des rhumes, des affections de type grippal et une bronchiolite principalement chez les nourrissons et les jeunes enfants au cours du semestre d’hiver dans le monde entier. Le virus infecte les cellules Ć©pithĆ©liales porteuses de cils des muqueuses des voies respiratoires. Celles-ci fusionnent pour former ce que l’on appelle des syncytia. Les infections des voies respiratoires entraĆ®nent souvent des hospitalisations. Mais ce virus est Ć©galement un problĆØme mĆ©dical croissant chez les adultes Ć¢gĆ©s en raison de l’immunosĆ©nescence, avec des infections graves et potentiellement mortelles des voies respiratoires infĆ©rieures et d’autres complications, notamment cardiovasculaires (IC, ACS, arythmies selon l’AHA dans 14-22 %). De nombreuses hospitalisations concernent des personnes Ć¢gĆ©es et des personnes immunodĆ©primĆ©es. Selon l’Institut Paul-Ehrlich, cela reprĆ©sente environ 250 000 hospitalisations par an en Europe, dont environ 17 000 dĆ©cĆØs.

C’est pourquoi diffĆ©rentes autoritĆ©s sanitaires (CDC, Commission europĆ©enne, STIKO, RKI, EKIF et OFSP) et plusieurs sociĆ©tĆ©s spĆ©cialisĆ©es allemandes: entre autres pneumologie (DGP), hĆ©mato-oncologie (DGHO) ont Ć©galement Ć©mis une recommandation de vaccination contre le VRS pour les personnes Ć  risque. Ainsi, la recommandation de la STIKO est la suivante: Ā« L’objectif de la recommandation de vaccination contre le VRS est de rĆ©duire les maladies respiratoires graves associĆ©es au VRS ainsi que les consĆ©quences qui en rĆ©sultent, telles que l’hospitalisation et le dĆ©cĆØs, chez toutes les personnes Ć¢gĆ©es de ≄75 ans ainsi que chez les personnes Ć¢gĆ©es de 60 Ć  74 ans prĆ©sentant un risque nettement accru de maladie Ć  VRS gravement Ć©volutive en raison d’une maladie sous-jacente significativement invalidante, ainsi que chez les rĆ©sidents d’établissements de soins Ć¢gĆ©s de 60 Ć  74 ans Ā» (2). La vaccination contre le VRS devrait ĆŖtre effectuĆ©e si possible en septembre/dĆ©but octobre, afin d’offrir la meilleure protection possible dĆØs la saison VRS suivante (octobre-mars). Les maladies sous-jacentes concernĆ©es sont notamment: Asthme, BPCO, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, diabĆØte sucrĆ© avec complications, maladies respiratoires chroniques. L’insuffisance rĆ©nale, les maladies du foie, les maladies neurologiques et neuromusculaires chroniques, les maladies hĆ©mato-oncologiques et l’immunodĆ©ficience. L’évolution de la maladie est plus grave que celle de l’influenza. Les infections Ć  VRS ne peuvent ĆŖtre traitĆ©es que de maniĆØre symptomatique. La pĆ©riode d’incubation dure de 2 Ć  8 jours. C’est pourquoi le nouveau vaccin est d’une grande pertinence.

En Suisse Ć©galement, le premier vaccin contre le VRS (ArexvyĀ®) est actuellement disponible et autorisĆ© pour les personnes Ć¢gĆ©es de 60 ans et plus chez ces patients Ć  risque pour une immunisation active (www.bag.admin.ch/rsv). Celui-ci contient un antigĆØne recombinant de la protĆ©ine de fusion du VRS (RSVPreF3) issu de l’enveloppe lipidique du VRS avec un activateur (AS01E). Dans la grande Ć©tude d’homologation randomisĆ©e et contrĆ“lĆ©e contre placebo menĆ©e auprĆØs de 25 040 patients dans 17 pays, le taux de maladies des voies respiratoires infĆ©rieures liĆ©es au VRS chez les adultes Ć¢gĆ©s de ≄ 60 ans a Ć©tĆ© rĆ©duit de maniĆØre statistiquement significative de 82,6 % par rapport Ć  la vaccination contre le VRS par placebo lors de la premiĆØre saison. L’efficacitĆ© en termes d’évolution infectieuse sĆ©vĆØre Ć©tait de 94,1 % par rapport au placebo. En termes d’effets secondaires: douleur locale au point d’injection dans 60,9 % et fatigue dans 33,6 % (3). L’association de l’antigĆØne RSVPreF3 et du systĆØme adjuvant permet de gĆ©nĆ©rer une large rĆ©ponse immunitaire cellulaire et humorale spĆ©cifique Ć  l’antigĆØne et des anticorps neutralisants qui protĆØgent contre les maladies des voies respiratoires infĆ©rieures associĆ©es au RSV. Ainsi, le vaccin bloque la fusion du VRS avec la membrane plasmique de la cellule hĆ“te humaine. Selon une autre analyse de l’étude d’autorisation de mise sur le marchĆ©, les patients Ć¢gĆ©s prĆ©sentant des comorbiditĆ©s sont trĆØs bien protĆ©gĆ©s contre les pneumonies (94,6 %) et les infections aiguĆ«s resp. les infections (81 %) (4). La vaccination contre la grippe n’offre qu’une protection de 30 Ć  70 %, car le vaccin optimal contre la grippe saisonniĆØre ne peut pas ĆŖtre prĆ©dit avec prĆ©cision Ć  chaque fois.

En juin 2024, le CDC amĆ©ricain a Ć©galement mis Ć  jour sa recommandation de vaccination contre le VRS pour les adultes Ć¢gĆ©s, en recommandant que toute personne Ć¢gĆ©e de ≄ 75 ans et toute personne Ć¢gĆ©e de 60 Ć  74 ans prĆ©sentant un risque accru de maladie grave liĆ©e au VRS reƧoivent une dose unique de vaccin contre le VRS. Chez les adultes Ć¢gĆ©s de 60 ans et plus, la vaccination contre le VRS Ć©tait associĆ©e Ć  une probabilitĆ© plus faible d’hospitalisation pour VRS dans 19 Ɖtats amĆ©ricains, par rapport Ć  l’absence de vaccination. L’efficacitĆ© contre les hospitalisations liĆ©es au VRS Ć©tait de 75 % (5).

Une co-administration, Ć  un autre endroit du corps, de vaccins contre le VRS et de vaccins grippaux quadrivalents est Ć©galement possible (2, 6, Compendium). Sur la base des donnĆ©es actuelles, il n’est pas encore possible de se prononcer dĆ©finitivement sur la nĆ©cessitĆ©/le moment des vaccinations rĆ©pĆ©tĆ©es. Le niveau des titres d’anticorps aprĆØs une vaccination unique a assurĆ© un effet protecteur durable pendant au moins deux saisons hivernales. C’est ce qu’a montrĆ© une autre Ć©valuation trĆØs rĆ©cente des donnĆ©es chez les participants Ć  l’étude d’homologation aprĆØs une deuxiĆØme saison (7).

D’autres vaccins contre le VRS (8, 9) sont en cours d’homologation par la CFV ou l’OFSP. Parmi ces derniers, on trouve des vaccins contre le VRS destinĆ©s aux personnes Ć¢gĆ©es (AbrysvoĀ®, ARNm-1345) ainsi qu’un vaccin prĆ©fusionnel bivalent destinĆ© aux femmes enceintes Ć  partir de la 24e semaine (AbrysvoĀ®) pour protĆ©ger leurs enfants nouveau-nĆ©s. Ce dernier vient d’être autorisĆ© par Swissmedic. Les vaccinations avec des vaccins inactivĆ©s pendant la grossesse sont considĆ©rĆ©es comme sĆ»res et sont explicitement recommandĆ©es depuis quelques annĆ©es dĆ©jĆ  par la Commission permanente pour les vaccinations (STIKO) pour protĆ©ger la mĆØre et son enfant Ć  naĆ®tre, notamment contre la grippe saisonniĆØre et la coqueluche.

Un vaccin contre le VRS pour les nourrissons et les jeunes enfants est en cours de dĆ©veloppement, mais ne devrait pas encore ĆŖtre disponible dans les prochaines annĆ©es. Dans le courant du mois d’octobre 2024, l’anticorps monoclonal Nirsevimab (BeyfortusĀ®) devrait ĆŖtre disponible pour une immunisation passive des nouveau-nĆ©s et des nourrissons pendant le semestre d’hiver selon la SGGG/SSP.

Dr Urs Dürst

Literatur:
Dürst U., Grippe und Herz, der informierte Arzt 2023, Vol. 13, Nr.10; 24-26
Robert Koch Institut, Epidemiologisches Bulletin 32|2024 8. August 2024
Papi A. et al., RSV Prefusion F Protein Vaccine in Older Adults, N Engl J Med 2023,388:595-608
Feldmann R.G. et al., Respiratory Syncytial Virus Prefusion F Protein Vaccine Is Efficacious in Older Adults With Underlying Medical Conditions, Clin Infect Dis 2024,78:202-209
Surie D. et al., Efficacy of RSV vaccine against hospitalization in adults aged 60 years and older in the US, JAMA.Ā Online 4. September 2024. doi:10.1001/jama.2024.15775
Blickpunkt Medizin, RSV: Wirksamer Impfschutz für ältere Erwachsene, 2023 Thieme
Ison MG et al., Efficacy and Safety of Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prefusion F Protein Vaccine (RSVPreF3 OA) in Older Adults Over 2 RSV Seasons, Clin Infect Dis 2024 Jun 14;78(6):1732-1744. doi: 10.1093/cid/ciae010.
Walsh EE. et al., Efficacy and Safety of a Bivalent RSV Prefusion F Vaccine in Older Adults, N Engl J MedĀ 2023;388:1465-1477
Kampmann B et al., Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants, N Engl J MedĀ 2023;388:1451-1464

Une exposition prolongée à la lumière du soleil chez les ­écoliers évite la myopie

DĆ©jĆ  en novembre 2022, un groupe de chercheurs de Shanghai a publiĆ©, chez 6295 Ć©lĆØves Ć¢gĆ©s de 6 Ć  9 ans, issus de 24 Ć©coles primaires de Shanghai, sur une pĆ©riode de 2 ans, que le risque d’apparition de la myopie diminuait lorsque le temps passĆ© Ć  l’extĆ©rieur augmentait. Les enfants du groupe de contrĆ“le ont continuĆ© Ć  passer leur temps habituel Ć  l’extĆ©rieur et ceux du groupe test I ont bĆ©nĆ©ficiĆ© d’un temps supplĆ©mentaire de 40 minutes de temps Ć  l’extĆ©rieur et ceux du groupe test II, 80 minutes de temps Ć  l’extĆ©rieur supplĆ©mentaires. 120 Ć  150 minutes supplĆ©mentaires Ć  l’extĆ©rieur Ć  5000 lux ont entraĆ®nĆ© une diminution de 15 Ć  24 % des nouvelles myopies.

En Asie de l’Est, prĆØs de 90 % des enfants sont myopes Ć  l’âge de 12-13 ans. La cause en est la croissance en longueur du globe oculaire, qui dĆ©place le point focal de la lumiĆØre devant la rĆ©tine.

L’étude de cohorte prospective randomisĆ©e d’un an qui vient d’être publiĆ©e a portĆ© sur les enfants de la deuxiĆØme annĆ©e de l’étude ci-dessus qui ont portĆ© une smartwatch au moins 6 heures par jour et qui ont tenu au moins 90 jours. Afin d’établir un lien entre les modĆØles d’exposition Ć  l’extĆ©rieur et l’apparition d’une myopie chez les enfants, le temps passĆ© Ć  l’extĆ©rieur et l’intensitĆ© du rayonnement solaire ont Ć©tĆ© mesurĆ©s, ainsi que le changement absolu de la rĆ©fraction entre l’équivalence sphĆ©rique initiale et l’équivalence sphĆ©rique ultĆ©rieure.

Les 2976 Ć©lĆØves (Ć¢gĆ©s de 7,2 ans ; 51 % de filles) ont passĆ© en moyenne 90 minutes par jour Ć  l’extĆ©rieur, avec une intensitĆ© de lumiĆØre solaire de 2345 lux. Sur les 12 schĆ©mas d’exposition en plein air, seuls deux ont Ć©tĆ© couronnĆ©s de succĆØs, le paramĆØtre le plus important Ć©tant la durĆ©e d’au moins 15 minutes Ć  l’extĆ©rieur. Seuls les schĆ©mas d’au moins 15 minutes Ć  l’extĆ©rieur, accompagnĆ©s de pas moins de 2000 lux (jour modĆ©rĆ©ment lumineux et nuageux), ont Ć©tĆ© associĆ©s Ć  une moindre incidence de la myopie (pour ≄ 15 minutes et 2000-3999 lux: -0,007 dioptries et pour ≄ 15 minutes et ≄ 4000 lux (soleil): -0.006 dioptries).

Conclusion: le temps passĆ© Ć  l’extĆ©rieur avec une exposition suffisante Ć  la lumiĆØre du soleil est dĆ©terminant pour le dĆ©veloppement de l’œil chez les enfants de 6 Ć  9 ans. Les enfants ne doivent pas rester Ć  l’intĆ©rieur de l’école pendant les pauses. Toutefois, les pauses habituelles Ć  l’école suffisent Ć  peine Ć  assurer le temps d’exposition souhaitĆ© de > 15 minutes avec > 2000 lux. Les activitĆ©s de loisirs (le mercredi aprĆØs-midi et le week-end) devraient se dĆ©rouler autant que possible Ć  l’extĆ©rieur. Le pourcentage Ć©levĆ© d’enfants myopes est peut-ĆŖtre liĆ© Ć  une exposition insuffisante Ć  la lumiĆØre du soleil.

Dr Marcel Weber

RƩfƩrences
Chen J. et al. Smartwatch Measures of Outdoor Exposure and Myopia in Children. JAMA Netw Open 2024 Aug 1;7(8):e2424595. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.24595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39136948/He X. et. al. Time Outdoors in Reducing Myopia: A School-Based Cluster Randomized Trial with Objective Monitoring of Outdoor Time and Light Intensity. Ophthalmology 2022;129(11):1245-1254. doi.org/10.1016/j.ophtha.2022.06.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35779695/

Les traitements anti-amyloĆÆdes dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer: lumiĆØres et ombres

La maladie d’Alzheimer est une maladie grave et frĆ©quente, dont les traitements actuels n’ont qu’un effet symptomatique et n’influant pas sur son Ć©volution. En Juillet 2023 et juillet 2024, des traitements par anticorps monoclonaux agissant sur une des protĆ©ines impliquĆ©es dans la physiopathologie de la maladie, la β-amyloĆÆde, ont Ć©tĆ© approuvĆ©s par la FDA aux Etats-Unis et sont en cours d’évaluation en Suisse. Ces traitements ayant montrĆ© un bĆ©nĆ©fice clinique statistiquement significatif sont associĆ©s Ć  des effets secondaires caractĆ©risĆ©s par des œdĆØmes ou des hĆ©morragies cĆ©rĆ©brales, appelĆ©s ARIA pour Amyloid Related Imaging Abnormalities. Une sĆ©lection rigoureuse des patients et une surveillance attentive seront donc indispensables pour que le rapport bĆ©nĆ©fice risque soit favorable.

Alzheimer’s disease is a serious and common illness, and current treatments have only a symptomatic effect and have no influence on its progression. In July 2023 and July 2024, monoclonal antibody treatments acting on one of the proteins involved in the pathophysiology of the disease, B-amyloid, were approved by the FDA in the United States and are currently being evaluated in Switzerland. These treatments, which have shown a statistically significant clinical benefit, are associated with side effects characterised by cerebral oedema or haemorrhage, known as ARIA for Amyloid Related Imaging Abnormalities. Careful patient selection and monitoring will therefore be essential if the benefit-risk ratio is to be favourable.
Key words: Alzheimer, anti-amyloid, ARIA

Introduction

La maladie dā€™ā€ŠAlzheimer est une maladie neurodĆ©gĆ©nĆ©rative cĆ©rĆ©brale et reprĆ©sente la cause la plus frĆ©quente de troubles neurocognitifs, se manifestant le plus souvent aprĆØs les 65 ans. Elle touche actuellement 50 millions de personnes dans le monde, dont environ 25 000 en Suisse romande. En raison du vieillissement de la population, ce chiffre est vouĆ© Ć  augmenter, avec une estimation de 152 millions de patients au niveau mondial dā€™ā€Šici 2050. Outre son impact sur les patients, la maladie dā€™ā€ŠAlzheimer impacte profondĆ©ment leurs familles, les systĆØmes de santĆ© et psychocociaux et le marchĆ© du travail, avec un coĆ»t mondial estimĆ© Ć  1000 milliards de dollars par an (1).

Les prĆ©sentations cliniques inaugurales communes de la maladie comprennent les formes amnĆ©siques, langagiĆØres (aphasie primaire progressive logopĆ©nique) ou visuelles (atrophie corticale postĆ©rieure). Ces symptĆ“mes invalidants entraĆ®nent une perte progressive dā€™ā€Šautonomie Ć  cause de troubles cognitifs progressivement globaux et une diminution de l’espĆ©rance de vie. AprĆØs sa description initiale en 1906 par AloĆÆs Alzheimer, il a Ć©tĆ© dĆ©montrĆ© que cette pathologie est notamment caractĆ©risĆ©e par lā€™ā€Šaccumulation extracellulaire progressive de protĆ©ines bĆŖta-amyloĆÆdes dans une conformation anormale et Ć  lā€™ā€Šaccumulation intracellulaire de neurofibrilles de protĆ©ines Tau phosphorylĆ©es, provoquant une dysfonction cellulaire et une mort neuronale. Cependant, les symptĆ“mes apparaissent plusieurs annĆ©es aprĆØs le dĆ©but de ces modifications protĆ©iques ayant une synergie et des interactions avec l’activitĆ© microgliales et vasculaires.

ƀ lā€™ā€Šheure actuelle, les traitements de la maladie dā€™ā€ŠAlzheimer visent principalement Ć  attĆ©nuer les symptĆ“mes. Les deux principales classes de mĆ©dicaments utilisĆ©es sont les anticholinestĆ©rasiques, tels que le donĆ©pĆ©zil, la galantamine et la rivastigmine, qui augmentent les niveaux d’acĆ©tylcholine dans le cerveau, et la mĆ©mantine, qui rĆ©gule lā€™ā€ŠactivitĆ© du glutamate, neurotransmetteurs impliquĆ©s dans lā€™ā€Šapprentissage et la mĆ©moire. Cependant, ces traitements offrent souvent des bĆ©nĆ©fices modestes et ne modifient pas la physiopathologie de la maladie.

Compte tenu de la frĆ©quence et de la gravitĆ© de cette maladie, la communautĆ© scientifique tente depuis des dĆ©cennies de dĆ©velopper des traitements capables de traiter cette pathologie ou dā€™ā€Šen ralentir significativement lā€™ā€ŠĆ©volution.

Traitements anti-amyloĆÆdes

Suite Ć  la dĆ©couverte des plaques sĆ©niles et Ć  la proposition de lā€™ā€ŠhypothĆØse de la cascade amyloĆÆde par Hardy et al. en 1992 (2), de nombreuses Ć©tudes cliniques ont Ć©tĆ© menĆ©es pour dĆ©velopper des traitements Ā«disease-modifyingĀ» ciblant les protĆ©ines impliquĆ©es dans les mĆ©canismes de la maladie. Depuis les premiers rĆ©sultats prometteurs chez la souris par Schenk et al en 1999, plusieurs essais ont Ć©tĆ© rĆ©alisĆ©es chez lā€™ā€Šhumain, qui nā€™ā€Šont pas abouti en raison notamment de complications, de cibles inadaptĆ©es ou d’absence de biomarqueurs physiopathologiques. Par la suite, une meilleure sĆ©lection des cibles thĆ©rapeutiques, lā€™ā€ŠamĆ©lioration des mĆ©thodes diagnostiques (notamment l’accĆØs au PET-amyloĆÆde et les dosages protĆ©iques dans le LCR) et lā€™ā€Šaugmentation des dosages ont permis une amĆ©lioration progressive des rĆ©sultats, jusquā€™ā€ŠĆ  lā€™ā€Šapprobation du premier traitement anti-amyloĆÆde, lā€™ā€Šaducanumab, en 2021 (puis retractĆ© en 2024). Depuis, un deuxiĆØme mĆ©dicament, le lecanemab, a Ć©tĆ© approuvĆ© en 2023 et un autre traitement, le donanemab, a Ć©tĆ© approuvĆ© en juin 2024. Ces deux derniers sont actuellement en cours dā€™ā€Šinstruction par les autoritĆ©s de rĆ©gulation en Suisse. Il est essentiel d’intĆ©grer un raisonnement bĆ©nĆ©fices-risques afin dā€™ā€Šorienter les patients et de surveiller les effets indĆ©sirables. Dans cet article, nous passerons en revue les traitements en cours dā€™ā€Šapprobation et nous discuterons des bĆ©nĆ©fices escomptĆ©s ainsi que des risques associĆ©s.

Ces molĆ©cules sont des anticorps monoclonaux humains qui ciblent sĆ©lectivement la bĆŖta-amyloĆÆde, induisant une activation microgliale qui entraĆ®ne la phagocytose et la dĆ©gradation de la protĆ©ine toxique. Bien que ces molĆ©cules ciblent la mĆŖme protĆ©ine, leurs mĆ©canismes dā€™ā€Šaction diffĆ©rents confĆØrent Ć  lā€™ā€Šaducanumab une affinitĆ© plus forte avec les oligomĆØres, au lecanemab avec les protofibrilles et au donanemab avec la plaque amyloĆÆde.

AprĆØs une Ć©tude de phase 2 montrant des rĆ©sultats prometteurs en termes dā€™ā€ŠefficacitĆ©, lā€™ā€Šaducanumab a Ć©tĆ© Ć©valuĆ© dans deux Ć©tudes cliniques randomisĆ©es de phase 3 (ENGAGE et EMERGE), incluant plus de 3200 patients dans 20 pays. Ces Ć©tudes ont montrĆ© une nette diminution dose-dĆ©pendante de la charge amyloĆÆde et de la charge tau, ainsi quā€™ā€Šun ralentissement du dĆ©clin du score CDR de 18 % sur 18 mois dans lā€™ā€ŠĆ©tude EMERGE et de 15 % sur 18 mois dans lā€™ā€ŠĆ©tude ENGAGE, avec des rĆ©sultats significatifs uniquement pour la premiĆØre de ces Ć©tudes (3).

Des rĆ©sultats similaires ont Ć©tĆ© obtenus avec les Ć©tudes de phase 3 CLARITY-AD et TRAILBLAZER-ALZ 2, concernant respectivement le lecanemab et le donanemab. Le premier a mis en Ć©vidence un ralentissement de la pente du dĆ©clin cognitif de 27 % sur lā€™ā€ŠĆ©chelle CDR-SB Ć  18 mois entre le groupe expĆ©rimental et le groupe placebo et le second de 36 % selon lā€™ā€ŠĆ©chelle CDR et de 41 % dans la perte dā€™ā€Šautonomie aux activitĆ©s instrumentales de la vie quotidienne.

Outre leur modalitĆ© d’action proche, ces traitements diffĆØrent dans leur modalitĆ© d’administration. Le lecanemab est administrĆ© par voie intraveineuse deux fois par mois. Le donanemab quant Ć  lui a Ć©tĆ© administrĆ© par injection intraveineuse une fois par mois.

Ces Ć©tudes ont concernĆ© des patients Ć  des stades dĆ©butants de la maladie (MMSE > 22/30), avec un phĆ©notype commun (amnĆ©sique) et avec une physiopathologie de maladie d’Alzheimer prouvĆ©e (amyloĆÆde positive).

Ces rĆ©sultats positifs pour les outcomes primaires ont justifiĆ© leur approbation par les autoritĆ©s amĆ©ricaines. La significativitĆ© statistique clinique et la preuve de concept physiopathologique sont indĆ©niables. En revanche, l’amplitude clinique de cet effet observĆ© et le bĆ©nĆ©fice Ć  long terme restent une interrogation vu le design des Ć©tudes et leur durĆ©e limitĆ©e Ć  18 mois sur une population peu symptomatique. Les premiers rĆ©sultats communiquĆ©s des phases d’extension et les donnĆ©es favorables sur les biomarqueurs de la maladie (protĆ©ine Tau) laissent penser Ć  un effet Ā«disease modifierĀ» Ć  long terme, mais c’est le suivi des cohortes de patients traitĆ©s qui permettra de clarifier la vrai amplitude des effets.

Cet effet biologique a tout de mĆŖme Ć©tĆ© associĆ© Ć  des effets indĆ©sirables cliniques et radiologiques chez plus de 30 % des patients traitĆ©s, pour la majeure partie de faƧon asymptomatique et il est donc important de mieux les connaĆ®tre.

Effets indĆ©sirables – ARIAs

Les principaux effets indĆ©sirables associĆ©s aux traitements anti-amyloĆÆdes sont les Ā«Amyloid Related Imaging AbnormalitiesĀ», appelĆ©es ARIAs. Ces anomalies, dĆ©tectĆ©es par imagerie cĆ©rĆ©brale (IRM), sont favorisĆ©es par lā€™ā€Šutilisation de traitements visant Ć  Ć©liminer les plaques amyloĆÆdes. On distingue deux types dā€™ā€ŠARIAs: les ARIA-E, caractĆ©risĆ©es par des anomalies dues Ć  un œdĆØme vasogĆ©nique, et les ARIA-H qui sont des micro-hĆ©morragies ou de lā€™ā€ŠhĆ©mosidĆ©rose superficielle. Bien que la vĆ©ritable physiopathologie des ARIAs ne soit pas connue, la dĆ©gradation de lā€™ā€ŠintĆ©gritĆ© des parois vasculaires en dĆ©but d’immunisation (dans les 3–6 premiers mois de traitements) due Ć  l’élimination des protĆ©ines pathologiques par les anticorps, semble en ĆŖtre significativement liĆ©es.

Outre le traitement et une angiopathie amyloĆÆde prĆ©valente, la prĆ©sence d’un allĆØle ε4/ε4 de la protĆ©ine APOE est le 3e facteur qui augmente significativement le risque d’ARIAs. Bien que dans la majoritĆ© des cas soit asymptomatique, ces anomalies peuvent se manifester par des cĆ©phalĆ©es inhabituelles, une confusion ou des vertiges. Dans des cas plus graves, elles peuvent provoquer des signes neurologiques focaux, des troubles de la conscience, des crises Ć©pileptiques ou le dĆ©cĆØs.

Depuis leur description en 2011 lors dles essais avec le Bapineuzumab par Sperling et al., des comitĆ©s dā€™ā€Šexperts ont formulĆ© des recommandations pour le suivi des patients traitĆ©s avec des anti-amyloĆÆdes et pour la gestion des Ć©ventuelles ARIAs (4, 5).

Quelles recommandations d’utilisation?

Des recommandations pour une utilisation appropriĆ©e sont en cours de rĆ©daction en Suisse, Ć  partir des critĆØres de l’étude CLARITY et des recommandations publiĆ©es par Cummings en 2023 (6). Les traitements seront dĆ©livrĆ©s dans des Ć©tablissements habilitĆ©s ayant l’expertise, le plateau technique requis pour leur mise en place et la gestion des possibles effets indĆ©sirables. Les Ć©lĆ©ments les plus importants Ć  connaitre sont les suivants:

1. SƩlection des patients

Les patients Ć©ligibles seront ceux affectĆ©s par une maladie d’Alzheimer au stade dĆ©butant avec preuve biologique amyloĆÆde. Ceux les plus Ć  risque de complications du traitement, tels que ceux sous anticoagulants, ceux aux antĆ©cĆ©dents d’accidents ischĆ©miques cĆ©rĆ©braux de moins d’un an, d’une leucoaraĆÆose sĆ©vĆØre ou d’angiopathie amyloĆÆde probable, nĆ©cessiteront une prise en charge adaptĆ©e tout comme ceux avec comorbiditĆ©s somatiques ou psychiatriques graves (par exemple cancers ou insuffisance d’organes instable). On estime que moins de 10 % des patients avec maladie d’Alzheimer vus dans les Centres de la MĆ©moire auront accĆØs au traitement (7).

2. Suivi des patients

Les patients sous traitement doivent bĆ©nĆ©ficier d’un suivi radiologique rĆ©gulier par IRM et d’une imagerie immĆ©diate en cas de symptĆ“mes Ć©vocateurs d’une ARIA. En cas d’apparition d’ARIA lĆ©ger et asymptomatique, le traitement pourra ĆŖtre poursuivi sous surveillance rapprochĆ©e. Pour les autres cas, le traitement devra ĆŖtre suspendu, avec un suivi radiologique rĆ©gulier jusquā€™ā€ŠĆ  rĆ©solution des anomalies et des symptĆ“mes. En cas de symptĆ“mes sĆ©vĆØres, de rĆ©cidive ou d’ARIAs graves, le traitement sera interrompu dĆ©finitivement, selon les recommandations du groupe de travail ADRD Therapeutics (6).

3. Prise en charge des ARIAs symptomatiques

Une consultation neurologique est recommandĆ©e pour les ARIAs, ainsi quā€™ā€Šune hospitalisation si nĆ©cessaire. En fonction des symptĆ“mes, un traitement par corticoĆÆdes ou anticonvulsivants pourra ĆŖtre envisagĆ© (6).

Conclusion

Les traitements anti-amyloĆÆdes reprĆ©sentent les premiers traitements modificateurs de la maladie approuvĆ©s pour la prise en charge de la maladie dā€™ā€ŠAlzheimer au stade dĆ©butant, offrant un espoir renouvelĆ© face Ć  cette pathologie frĆ©quente et grave, qui touche des millions de familles Ć  travers le monde. Toutefois, malgrĆ© cet espoir, les bĆ©nĆ©fices observĆ©s jusquā€™ā€ŠĆ  prĆ©sent demeurent relativement modestes sur les premiĆØres Ć©tudes et les effets secondaires peuvent ĆŖtre sĆ©vĆØres. Une sĆ©lection rigoureuse des patients offrant un profil de rĆ©ponse favorable avec un risque d’effets secondaires limitĆ©s et un suivi attentif par des centres spĆ©cialisĆ©s sont donc indispensables pour garantir une prise en charge optimale.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Henri Perrin

Centre Leenaards de la mƩmoire
DƩpartement des neurosciences cliniques,
CHUV et UNIL
Chemin de Mont-Paisible 16
1011 Lausanne

DrOlivier Rouaud

Centre Leenaards de la mƩmoire
DƩpartement des neurosciences cliniques,
CHUV et UNIL
Chemin de Mont-Paisible 16
1011 Lausanne

Pr Gilles Allali MD, PhD

Centre Leenaards de la mƩmoire
DƩpartement des neurosciences cliniques,
CHUV et UNIL
Chemin de Mont-Paisible 16
1011 Lausanne

Les auteurs n’ont pas dĆ©clarĆ© de conflit d’intĆ©rĆŖts en rapport avec cet article.

1. Breijyeh Z, Karaman R. Comprehensive Review on Alzheimerā€™ā€Šs Disease: Causes and Treatment. Molecules. 2020 Dec 8;25(24):5789. doi: 10.3390/molecules25245789. PMID: 33302541; PMCID: PMC7764106.
2. Hardy JA, Higgins GA. Alzheimerā€™ā€Šs disease: the amyloid cascade hypothesis. Science. 1992 Apr 10;256(5054):184-5. doi: 10.1126/science.1566067. PMID: 1566067.
3. Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, Chalkias S, Chen T, Cohen S, Dent G, Hansson O, Harrison K, von Hehn C, Iwatsubo T, Mallinckrodt C, Mummery CJ, Muralidharan KK, Nestorov I, Nisenbaum L, Rajagovindan R, Skordos L, Tian Y, van Dyck CH, Vellas B, Wu S, Zhu Y, Sandrock A. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimerā€™ā€Šs Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210. doi: 10.14283/jpad.2022.30. PMID: 35542991.
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5. Cummings J, Rabinovici GD, Atri A, Aisen P, Apostolova LG, Hendrix S, Sabbagh M, Selkoe D, Weiner M, Salloway S. Aducanumab: Appropriate Use Recommendations Update. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):221-230. doi: 10.14283/jpad.2022.34. PMID: 35542993; PMCID: PMC9169517.
6. Cummings J, wstolova L, Rabinovici GD, Atri A, Aisen P, Greenberg S, Hendrix S, Selkoe D, Weiner M, Petersen RC, Salloway S. Lecanemab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2023;10(3):362-377. doi: 10.14283/jpad.2023.30. PMID: 37357276; PMCID: PMC10313141.
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Hallux valgus und DeformitƤten der Kleinzehen, speziell die Hammerzehe

Hallux valgus und assoziierte Kleinzehendeformitäten sind eine der häufigsten Deformitäten in der Fusschirurgie. Das klinische Erscheinungsbild ist oft eindeutig, jedoch ist eine präzise und umfassende klinische Untersuchung des Fusses entscheidend, um das weitere Prozedere festlegen zu können. Konventionell radiologisch können das Ausmass der knöchernen Deformität und allfällige Degenerationen diagnostiziert werden, was entscheidend ist für die weitere Therapieeinleitung. Meist kann konservativ therapiert werden, allerdings sind bei einer Fussdisproportion im Rahmen eines Hallux valgus die Anforderungen an einen Schuh, auch wenn orthopädisch angepasst, sehr hoch, weshalb es oft schwierig ist, sozial akzeptiertes Schuhwerk zu finden. Sind die konservativen Massnahmen ausgeschöpft, kann operativ therapiert werden; dies meist mittels ossärer Umstellung in Kombination mit Weichteileingriffen. Assoziierte Kleinzehendeformitäten können ebenfalls mitkorrigiert werden; kommen diese isoliert vor, kann vorgängig jedoch auch ein konservatives Prozedere mit entsprechender Entlastung gewählt werden.

Hallux valgus and associated small toe deformities are among the most common foot deformities in the Foot and Ankle unit. A thorough clinical examination of the foot is necessary to determine the further treatment, even if the appearance is clear and obvious. Plane radiographs can diagnose the degree of bone deformity and detect degeneration. Conservative treatment is typically chosen initially. However, disproportioned feet are challenging to address with a shoe even if adjusted by an orthopedic shoe maker. If conservative treatment fails, surgical treatment may be necessary. This typically involves osseous and soft tissue correction. Small toe deformities can be corrected in the same procedure. When isolated small toe deformities are present, a conservative procedure with appropriate pressure relief may be preferred as initial therapy.
Key Words: Hallux valgus, Reversed L Osteotomie, Hammerzehen, VorfussdeformitƤt

Hallux valgus

Einführung

Die Hallux valgus DeformitƤt ist eine der hƤufigsten DeformitƤten am Fuss. Vereinfacht handelt es sich um eine Abweichung der Achsen zwischen dem Metatarsale I und der proximalen Phalanx des ersten Strahls mit einer Lateraldeviation der Grosszehe. Bei der genaueren Betrachtung handelt es sich allerdings um eine komplexe multidimensionale DeformitƤt, mitunter auch Rotationskomponente (1). Die geschƤtzte PrƤvalenz liegt bei ca. 18 % in der europƤischen Bevƶlkerung und ist in der Mehrheit bilateral ausgeprƤgt (2, 3).

Die Ursachen dieser DeformitƤt besteht aus extrinsischen Faktoren wie z.B. hohes und enges Schuhwerk, aber auch aus intrinsischen Faktoren wie die systemische LaxizitƤt, einem Pes planus, einem instabilen ersten Strahl oder rheumatologischem Grundleiden (4, 5). Die Therapie besteht aus konservativen Mƶglichkeiten, z.B. der Schuhanpassung oder einer operativen Geradestellung des ersten Strahls (6).

Ƅtiologie

Für die Entwicklung eines Hallux valgus werden extrinsische und intrinsische Faktoren verantwortlich gemacht.
Zu den extrinsischen Faktoren gehört zum Beispiel die Wahl des Schuhwerks. Das Gehen im Schuhwerk mit hoher Ferse und enger Zehenbox prädisponiert mit den stark lateralisierenden und pronierenden Kräften das Ausbilden einer Hallux Deformität (5, 7). Man geht jedoch davon aus, dass die Schuhwahl weniger in der Entstehung, mehr in der Progression der Deformität eine wichtige Rolle spielt. Bezüglich der reinen Vorfussbelastung, so im Rahmen der beruflichen Tätigkeit oder auch des Übergewichts, konnte kein Zusammenhang festgestellt werden (8). So verändert sich über das Leben auch das Gangbild und die Druckverteilung am Fuss, was das Alter auch zu einem Risikofaktor macht für die Entwicklung eines Hallux valgus (9).

Intrinsische Faktoren sind sicherlich wenig bis gar nicht beeinflussbar, so zum Beispiel die genetische Prädisposition (10). So zeigt sich die Deformität in der weissen Bevölkerung doppelt so häufig wie bei den dunkelhäutigen Afrikanern. Es ist bewiesen, dass abhängig vom Geschlecht eine andere Anatomie vorliegen kann, so hat das weibliche Geschlecht eher einen kleineren Metatarsale Kopf, was das metatarsophalangeale (MTP) Gelenk eher instabil macht. Konsekutiv ist das Geschlechterverhältnis, welches operiert wird, in stark weiblicher Dominanz. Des Weiteren spielen systemische Laxizitäten eine grosse Rolle, es prädisponieren neben den unspezifischen systemischen Überbeweglichkeiten auch bekannte Bindegewebeerkrankungen für eine Hallux valgus Deformität, so zum Beispiel das Marfan-Syndrom, ein Ehler-Dahnlos-Syndrom oder eine rheumatoide Arthritis (4, 11).

Anatomische Varianten des Vor-, Rück- und Mittelfusses haben Einfluss auf die Hallux valgus Ausbildung. So begünstigt die Anatomie des ersten Strahls entscheidend die Lateraldeviation, dies mit zum Beispiel einer vermehrten Rotation des Metatarsale I, dessen Länge oder der Form des Metatarsale I Kopfes (12, 13). So führt auch eine Planuskomponente des Fusses zu einer vermehrten medialen Belastung der ersten Reihe und hiermit zu einer lateralisierenden Kraft, was den Hallux valgus ebenfalls prädisponiert.

Pathogenese

Die Entwicklung und die morphologischen VerƤnderungen um das MTP I Gelenk entstehen stufenweise (Abb. 1) (4, 14).
1. Die mediale Kapsel, das mediale Seitenband und das mediale Metatarso-Sesamoid-Ligament attenuiert zuerst, wodurch der Metatarsalkopf nach medial wandert und von den Sesamoiden abdriften kann.
2. Durch die Bindung an die Sesamoide und den Adductor hallucis bewegt sich das Grundglied nach lateral.
3. Die Crista auf der PlantarflƤche des Metatarsale I wird langsam erodiert, sodass sich das Caput weiter nach medial bewegen kann.
4. Die Achse des Flexor hallucis longus und des Extensor hallucis longus verschiebt sich lateral des MTP und verstƤrkt den Adduktionshebel am Hallux.
5. Der Abductor hallucis wandert nach plantar unter das Gelenk und kann daher der Hallux valgus DeformitƤt nichts mehr entgegenwirken. Zudem zieht er die proximale Phalanx in Pronation.
6. Die mediale MTP I Bursa verdickt sich durch die mechanische Irritation im Schuhwerk.
7. Die plantare Metatarsalarterie zur Grosszehe nimmt einen veränderten Verlauf zwischen den beiden Köpfen des Flexor hallucis brevis. Dies kann auch Erklärung sein, weshalb ein Teil der vom Patienten empfundenen Schmerzen auf eine mögliche ischämische Komponente zurückzuführen sein könnte.

Klinik

Meist prƤsentieren sich die Patienten mit einem schmerzhaften und prominenten medialen MTP I (Abb. 2). Dies führt oft zu Druckstellen mit Rƶtung und Schmerzen, so ist es in engem Schuhwerk schmerzhafter als in weiten und weichen Schuhen. Ist die DeformitƤt fortgeschritten, kann es zu interdigitalen Konflikten kommen, mit Ulcerationen oder KleinzehendeformitƤten. Ebenso wird bei Rotation des ersten Strahls die mediale Seite des MTP vermehrt belastet, was medioplantar zu Hyperkeratosen führen kann. Bei Ƥusserst ausgeprƤgten Befunden steht der zweite Strahl über oder unter dem ersten Strahl, hier spricht man von einer Superductussituation.

In der klinischen Untersuchung ist wichtig, dass die Symptomatik von der Hallux valgus Deformität ausgeht und nicht von einer anderen periartikulären Struktur, so zum Beispiel einer Sesamoiditis (Druckdolenz plantar über den Sesamoiden) oder einer MTP I Degeneration (Arthrose-Schmerz). Dies unterscheidet danach die Therapiestrategie und gilt es klinisch zu unterscheiden.

Im Rahmen einer operativen Vorbereitung ist durch den Facharzt zu prüfen, ob der erste Strahl stabil ist, dies entscheidet, ob man eine Korrektur am distalen Metatarsale durchführen kann oder ob eine tarsometatarsale (TMT) I Versteifung notwendig ist (15). Ebenso ist die Pronation des ersten Strahls zu berücksichtigen, dies kann die gewählte Operationstechnik beeinflussen.

Diagnostik

Als primär diagnostisches Tool wird das konventionelle belastete Röntgenbild durchgeführt (6, 16, 17). Es können einige radiologische Winkel bestimmt werden, so zum Beispiel zwischen dem Schaft des Metarsale I und dem Schaft der proximalen Phalanx, dies ist der klassische Hallux valgus Winkel (HVA), der Winkel zwischen den ersten beiden Metatarsale (IMA) und der Winkel zwischen den Phalangen (HVI) (Abb. 3). Schnittbildgebungen wie MRI oder CT werden im Normalfall nicht benötigt. Ein MRI wird jedoch durchgeführt, wenn zum Beispiel der Knorpelzustand am MTP I beurteilt werden muss, da schon eine Arthrose bestehen könnte oder wenn Schmerzen in den Zwischenzehenräumen bestehen und ein Mortonneurom vermutet wird (18). Zunehmend können auch stehende CT Bildgebungen durchgeführt werden, dies zum einen um die Rotation des Metatarsale und die Position der Sesambeine genauer beurteilen zu können, zum anderen gibt es eine sehr potente Übersicht des Fusses unter Belastung, was die präoperative Vorbereitung stark präzisieren kann (19).

Therapie

Die Therapieoptionen bestehen aus dem konservativen oder dem operativen Vorgehen.

Konservativ gilt es hauptsächlich, die Deformität, welche auf die umliegenden Strukturen drückt, zu schützen oder dafür Platz zu machen. Möchte man die Deformität korrigieren, haben die konservativen Therapien keinen Erfolg gezeigt, dies ist ausschliesslich mit einer Operation möglich.

Konservativ kann man weites Schuhwerk kaufen, auf eine grosse Zehenbox achten, den zweiten Strahl vor mechanischem Druck schützen, mit einer Zehenorthese, eine orthopädische Einlage anpassen oder eine redressierende Bandage applizieren (21, 22). Oft ist das Finden von passendem Schuhwerk nicht einfach, da eine weite Zehenbox und eine schmale Fersenfassung nicht dem heutigen Trend entsprechen, deshalb muss ab einer bestimmten Ausprägung der Fussdisproportion sehr schnell auf orthopädisches Schuhwerk mit Brandsohlenverbreiterung gewechselt werden, falls eine Operation nicht gewünscht oder nicht möglich ist.

Operativ wurden früher reine Weichteileingriffe durchgeführt, was jedoch aufgrund deren IneffektivitƤt und der hohen Rezidivraten wieder verlassen wurde (23, 24). Solche Weichteileingriffe werden allerdings weiterhin durchgeführt, dies ausschliesslich in Kombination mit ossƤren Umstellungen (23). Ebenso wurden Resektionsarthroplastiken des MTP I Gelenk, die sogenannte Keller-Brandes-Operation, angeboten. Hier wird die Basis der proximalen Phalanx abgetrennt und eine Pseudarthrose provoziert. Nicht nur hat man eine hohe Rezidivrate gesehen, zudem wird durch die Reduktion der Vorspannung der Sehnen die Plantarflexionskraft um bis zu 40 % reduziert. Aufgrund der resezierten ossƤren Strukturen sind die mƶglichen Revisionsoperationen eingeschrƤnkt, weshalb auch diese Technik weitestgehend verlassen wurde (23).

So werden heutzutage hauptsächlich Osteotomien am Metatarsale I, TMT I oder MTP I Versteifungen durchgeführt.
Handelt es sich um eine isolierte Hallux valgus DeformitƤt oder besteht schon eine Degeneration am MTP kƶnnen Metatarsale Ostoeomien durchgeführt, bei schweren DeformitƤten, TMT I HypermobilitƤt oder auch rotationale DeformitƤten sollten TMT I Arthrodesen durchgeführt werden (25). Zeigt das MTP eine schwere und symptomatische Degeneration auf, kann die Korrektur über eine MTP I Arthrodese angegangen werden. Eine der mƶglichen Osteotomieformen am Metatarsale I, welche sich über nun fast zwei Jahrzehnte bewƤhrt hat, ist die Ā«Reversed-L oder Reve-LĀ» Osteotomie (25-27) (Abb. 4).

Aktuell im Trend sind auch minimalinvasive Hallux valgus Operationen, auch MICA genannt (Minimal Invasive Chevron and Akin osteotomy) (Abb. 5). Die aktuell nun dritte Generation, mit Schraubenfixierung befestigte Variante osteotomiert das Metatarsale über diverse kleinere Schritte und fixiert es anschliessen mit grosskalibrigen langen Schrauben (28, 29). Die MICA konnte sich gegenüber den herkömmlichen Verfahren allerdings noch nicht als besser beweisen, so können mit der MICA Versorgung jedoch gewisse Indikationen erweitert werden, die bislang mit einer Versteifung versorgt wurden.

Resultate

Im Grunde ist die operative Versorgung der Hallux valgus Deformität auch im Langzeitverlauf mit einer zuverlässigen Korrektur der Deformität und einer guten Beschwerdelinderung sowie einer über 90%igen Patientenzufriedenheit assoziiert (27, 30, 31). Im Schnitt und bei korrekter Indikation wird der HVA Winkel auf 10.8° korrigiert, was hiermit einem Normalwinkel entspricht.

Die Hauptkomplikation ist ein radiologisches Rezidiv, dies tritt nur in der Minderheit der FƤlle auf und ist selten symptomatisch. So ist auch verstƤndlich, dass Patienten mit einem prƤoperativ schweren Hallux valgus eher postoperativ einen HVA >15° und somit ein Rezidiv haben als Patienten mit milderen Formen der DeformitƤt. Komplikationen, die eine Revisionsoperation benƶtigen, sind mit ca. 2–3 % Ƥusserst selten, dagegen ist die Zahl der elektiven Zweitoperationen zur Entfernung der stƶrenden Schrauben deutlich hƶher (27, 31).

Kleinzehen DeformitƤten

Einführung

KleinzehendeformitƤten und speziell die HammerzehendeformitƤt sind hƤufig Folge einer muskuloskelettalen Dysbalance. Die drei hƤufigsten Arten der KleinzehendeformitƤten sind der Mallet-Zeh, der Hammer-Zeh und der Krallen-Zeh (32). Obwohl die Kleinzehen einen kleineren funktionellen Einfluss haben als der erste Strahl, sind diese doch sehr relevant und kƶnnen bei Ƥlteren Patienten, mit einer Reduktion der Gehdistanz, einer schlechteren LebensqualitƤt, einer erhƶhten Sturzgefahr, aber auch mit Ulcerationen und erhƶhtem Risiko eines Infekts assoziiert sein (33, 34).

Ƅtiologie

Gründe für die Entwicklung von KleinzehendeformitƤten kƶnnen InstabilitƤten der periartikulƤren Strukturen sein, vor allem der plantaren Platte, InstabilitƤten des Fusses oder des MTP Gelenks, Rheumatologische Erkrankungen mit entsprechender Degeneration, akute oder chronische Traumatisierung im Rahmen einer Überlastung (32, 33, 35). Weitere sind in der Tab. 2 aufgelistet.

Klinik und Diagnose

Primär kann die Diagnose klinisch gestellt werden. Hauptsächlich soll auf das Integument und mögliche Hyperkeratosen mit darunterliegenden Ulcerationen geachtet werden. In der Gangprüfung korrespondieren Hyperkeratosen meist mit erhöhtem Druck auf dem Boden oder im Schuh, so soll auch das Schuhwerk begutachtet werden und mögliche Druckstellen lassen sich am Leder oder in der Einlage erkennen.

Es soll beurteilt werden, ob die DeformitƤt flexibel oder rigide ist, ebenso kann untersucht werden, ob die Zehe im MTP noch stabil ist oder nicht.

Ebenfalls ist ein Rƶntgenbild des Vorfusses wichtig, um ossƤre LƤsionen auszuschliessen.

Therapie

Konservative Möglichkeiten sind, passendes Schuhwerk zu kaufen mit weiter Zehenbox, und das Anpassen einer orthopädischen Masseinlage mit distaler Weichbettung. Hier ist zu beachten, dass die Einlagen meist eine raumfüllende Wirkung im Schuh haben und somit in dieser Situation, wenn sie nicht richtig angepasst sind, schlecht toleriert werden.

Weiter gibt es konfektionierte oder massgefertigte Zehenorthesen oder ein Zehen-GlƤttungspolster angepasst durch einen Orthetiker.

Operative Therapien sind indiziert, wenn die konservativen Massnahmen ausgeschƶpft sind und die Beschwerden insuffizient reduziert werden kƶnnen. Hier gibt es Techniken mit Erhalt der Gelenke, so zum Beispiel der perkutanen Flexorentenotomie. Bei dieser Technik kann vor allem bei erhƶhtem Zug der Flexoren die Plantarflexionskraft und somit die apikale Punktbelastung reduziert werden. Dies kann sehr minimalinvasiv Ulzerationen und Spitzenbelastungen reduzieren (36).

Alternativ kommt bei starken Fehlstellungen oder auch zeitgleicher Stabilisation im MTP Gelenk die Hohmann-Prozedur infrage. Hierbei wird das proximale interphalangeale Gelenk entfernt und ein Stabilisationsdraht wird eingebracht und für 6 Wochen belassen (Abb. 6) (37). Die Patientenzufriedenheit ist bei korrekter Indikation mit >80 % sehr hoch und hat die RezidivdeformitƤt als Hauptkomplikation. Daneben sind die am HƤufigsten berichteten Unzufriedenheiten Schwellung, Steifigkeit, Taubheit und schlechtere Funktion (37).

Abkürzungen
MTP Metatarsophalangeal
TMT Tarsometatarsale
IP Interphalangeal
HVA Hallux valgus Winkel
IMA intermetatarsale Winkel
HVI Hallux intervalangeus Winkel
ReveL Reversed L-shaped Osteotomie
MICA Minimalinvasive Chevron und Akin Osteotomie

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Pascal R. Furrer

Abteilung für orthopädische Chirurgie
UniversitƤtsklinik Balgrist
Forchstrasse 340
8008 Zürich

PD Dr. med. Stephan H. Wirth

Abteilung für orthopädische Chirurgie
UniversitƤtsklinik Balgrist
Forchstrasse 340
8008 Zürich

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Das Krankheitsbild des Hallux valgus ist eines der hƤufigsten in der fusschirurgischen Klinik, nicht in allen FƤllen symptomatisch und Ausdruck einer multidirektionalen DeformitƤt.
  • Ƅtiologisch sind intrinsische und extrinsische Ursachen verantwortlich, die Wahl des Schuhwerks kann die Progredienz beschleunigen.
  • Konservative Therapieformen kƶnnen die Symptome lindern, die Korrektur der DeformitƤt kann ausschliesslich mittels Operation angegangen werden.
  • KleinzehendeformitƤten kƶnnen gerade bei Ƥlteren Patienten einen grossen Einfluss auf das Wohlbefinden und die MobilitƤt haben, deren Krankheitswert wird oft unterschƤtzt.

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PrƤvention ist besser als Heilung

KardiovaskulƤre Risikofaktoren und personalisiertes LDL-Management: Update 2024

Prof. Christian Müller aus Basel erläuterte die entscheidende Rolle von LDL-Cholesterin als kausaler Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Neben dem Alter, dem Geschlecht (M>F) sind Ā«StressĀ», Lp(a), Apo C3, und ANGPTL3 weitere kardiovaskulƤre Risikofaktoren. Der Referent erinnerte daran, dass Atherosklerose bereits in jungen Jahren mit Ablagerungen auf den GefƤssen beginnt, die sogenannte Ā«Fatty StreaksĀ». Mit der Zeit entwickeln sich Plaques, die rupturieren kƶnnen, was die bekannten klinischen Ereignisse zur Folge hat. Randomisierte, prospektive klinische Studien haben gezeigt, dass die Reduktion des Plasma LDL-Cholesterins mit einer Senkung des kardiovaskulƤren Risikos einhergeht. Die Senkung von LDL um 1 mmol/l führt zu einer 20%igen Senkung des kardiovaskulƤren Risikos. Diese Studien umfassten aber nur einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren. Die Beziehung zwischen LDL-Senkung und Reduktion des kardiovaskulƤren Risikos geht auch aus prospektiven Kohortenstudien hervor, die einen Zeitraum von 12 Jahren abdecken. Den ultimativen Beweis liefern die Mendel’schen Randomisierungsstudien, die eine Zeitspanne von bis zu 52 Jahren abdecken und die zudem zeigen, dass je früher das LDL gesenkt wird, desto grƶsser ist der Effekt. Die genannten Studien und weitere Erkenntnisse haben zu den Leitlinien der ESC für Lipide 2019 geführt, die Zielwerte für LDL-Cholesterin in AbhƤngigkeit des kardiovaskulƤren Risikos empfehlen.

Wo steht die Schweiz?

Wir haben die besten Skifahrerinnen und Skifahrer (Wendy Holdener, Marco Odermatt), wir haben den schƶnsten Berg (Matterhorn) und die beste Schokolade, und die Schweiz konsumiert pro Kopf und Jahr weltweit am meisten Schokolade und hat die meisten NobelpreistrƤger, was laut Franz Messerli eng zusammenhƤngt.

Eine Studie von 2021 bei Hausärzten (Rachamin Y et al. Atherosclerosis 2021) zeigt, dass die Lipidwerte bei Frauen in der Primärprävention weniger kontrolliert werden als bei Männern und dass Frauen ab 50 Jahren höhere LDL-C-Werte haben als Männer. Auch Blutdruck und HbA1c wurden bei Frauen seltener kontrolliert. Dies gelte sowohl für die Primär- als auch für die Sekundärprävention. Der Referent zeigte auf, dass das LDL-Cholesterin effizient gesenkt werden kann, z.B. mit Rosuvastatin, das in der Jupiter-Studie (Ridker P et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2297) eine mittlere Senkung von 50% zeigte. Die Zugabe von Ezetimibe ermöglicht eine weitere Reduktion um ca. 20%. Zu den neueren Therapien gehören die monoklonalen Antikörper anti-PCSK9 (Alirocumab und Evolocumab) mit einer LDL-C-Senkung von ca. 50% und die Bempedoinsäure mit einer weiteren Senkung von ca. 20%. Schliesslich ist mit dem siRNA-basierten PCSK9-Inhibitor eine weitere neue Option auf dem Markt, die eine LDL-C-Senkung in der Größenordnung der PCSK9-Antikörper ermöglicht und nur halbjährlich verabreicht werden muss.

Lipoprotein (a): Risikofaktor oder therapeutisches Ziel?

Die Vorbeugung von ischämischen CV Ereignissen ist entscheidend, so Prof. François Mach. Etwa ein Drittel der ischämischen Ereignisse tritt bei Personen mit LDL-C- Werten <3mmol/l auf. In den Leitlinien von 2019 wird für die Primärprävention ein LDL-C-Wert <3mmol/l angestrebt. Es ist notwendig, zusätzliche Risikofaktoren zu identifizieren, um die Genauigkeit der Entscheidungen über präventive Therapien zu verbessern.

Der Referent erwähnte neben den klassischen Risikofaktorenneben die verschiedenen weiteren Risikofaktoren, wie Restrisiko für Inflammation Restrisiko für Thrombose Restrisiko für Triglyceride, für Diabetes und für Lp(a). Lp(a) weist eine Grundstruktur von Apo

B auf, an welche Apo (a) gekoppelt ist, welches strukturell dem Plasminogen gleicht, aber keine Spaltposition für die Spaltung in Plasmin besitzt. Die Genetik ebnete den Weg für unser Verständnis der Lp(a) Konzentration, der kausalen Assoziation zwischen Lp(a) und kardiovaskulären Outcomes und der derzeitigen und künftigen therapeutischen Entwicklungen.

Lp(a)-Konzentrationen sind stark durch genetische Varianten reguliert. HauptsƤchliche Varianten sind der Kringle-IV Polymorphismus, 2 hƤufige Splice Varianten im Kringle IV Typ 2 mit ausgeprƤgter Lp(a)-senkender Wirkung, seltene Loss-Of-Function-Varianten.

Mendel’sche Randomisierungsstudien liefern starke Unterstützung für Lp(a) als kausalen Risikofaktor für CVD. Genetische Studien geben hinreichende Hinweise darauf, dass eine isolierte Senkung von Lp(a) zu einem klinischen Nutzen führt.

Prospektive Studien sind erst neueren Datums, zeigen aber deutlich, dass erhöhtes Lp(a) mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht. Ein europäisches Konsensus-Panel empfiehlt für Personen mit erhöhtem Lp(a) mit dem Rauchen aufzuhören, das LDL-C und den Blutdruck, falls erhöht zu senken, eine geeignete Diabetes- und Prädiabetes-Therapie einzuleiten, Lebensstiländerungen wie Gewichtsreduktion, körperliche Aktivität, gesunde Ernährung. In einigen Ländern kann die Lipoprotein-Apherese bei Patienten mit erhöhtem Lp(a) und progressiver kardiovaskulärer Krankheit in Betracht gezogen werden. Ein früher Start zur Prävention ist entscheidend.

Spezifische Lp(a)-senkende Therapien werden derzeit in klinischen Studien untersucht.

Medikamente, die auf mRNA gerichtet sind:
– Reduzieren Lp(a) um 80-99%
– Phase 3 und Phase 2-Studien
– Antisense Oligonucleotid-Therapie: Pelacarsen
– siRNA Technologie: Olpasiran, Zerlasiran, Lepodisiran
Kleinmolekularer Inhibitor
– bindet an Apolipoprotein (a) und blockiert die Lp(a)-Produktion
– orale Medikation
– reduzierte Lp(a) in Phase 1 Studie um 65%

Die neueste Option ist CRISPR (Stankov S et al. Atherosclerosis 2023 368:14-24). Mit dieser Methode kƶnnen Proteine gƤnzlich zum Verschwinden gebracht werden.

Lp(a) auf der Suche nach dem richtigen Platz

Warum sollte ich Lp(a) bestimmen? Es ist…
– …ein kausaler Risikofaktor
– …ein hƤufiger Risikofaktor
– …nützlich für die RisikoschƤtzung
– einfach und günstig
– ich kann schon jetzt handeln
– Ā«Es ist an der Zeit, Lp(a) einen Platz in der klinischen Praxis einzurƤumenĀ», so der Referent abschliessend.
Als neueste Therapie nannte Prof. Mach CRISPR Cas9 Geneditierung für Dyslipidämie.

Evidenz für siRNA-Therapeutika in der realen Welt

Unter Daten aus der realen Welt (RWE-Daten) versteht man Daten, die ausserhalb von stark kontrollierten,
klinischen Studien erhoben wurden, stellte Prof. Baris Gencer, CHUV, Lausanne, fest.

Er verwies auf die verschiedenen Datenquellen, die bei RWE-Studien herangezogen werden und auf die Lücke, die zwischen der Wirksamkeit (randomisierte, klinische Studie, RCT) und der Effektivität (RWE) existiert. Wirksamkeit bestimmt, ob eine Intervention den gewünschten Effekt unter präspezifizierten Bedingungen erfüllt (RCT), während Effektivität die günstige Wirkung in der alltäglichen Routinepraxis (RWE) misst.

Unterschiede in Antworten auf Medikamente kƶnnen bedingt sein durch:
– KomorbiditƤten (z.B. Alter, niedrigere Nierenfunktion)
– Gleichzeitige Medikationen
– TherapieadhƤrenz
– Verschreibungsverhalten

Daten aus der realen Welt können unser Verständnis von Sozial- und Gesundheitsfürsorge verbessern. Drei Hauptursachen für systematische Verzerrungen in RWE-Studien sind die Selektion, die Information und Verwechslungen (wenn Risikofaktoren für Outcome zwischen den Vergleichsgruppen unausgewogen sind).

Multiple Faktoren tragen zur unzureichenden TherapieadhƤrenz bei. Dies auf Seiten des Gesundheitssystems, aber auch des Patienten selbst und des behandelnden Arztes.

VICTORION INITIATE

Bei VICTORIAN-INITIATE handelte es sich um eine prospektive, randomisierte, offene Phase-3b-Studie zur Bewertung der Wirkung auf die LDL-C-Senkung durch den Beginn der Behandlung mit INCLISIRAN zweimal jährlich zusätzlich zur üblichen Behandlung im Vergleich zur alleinigen Versorgung, wobei die übliche Behandlung als jede lipidsenkende Therapie definiert war, die nach Ermessen eines behandelnden Arztes verschrieben oder titriert wurde. Der Co-primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung von LDL-C.

Nach 330 Tagen betrug die mittlere prozentuale LDL-C-Senkung -60% mit Inclisiran und -7.0% mit der üblichen Behandlung. Mehr Patienten erreichten mit Inclisiran die LDL-C-Ziele im Vergleich zur üblichen Behandlung (<70mg/dl: 81.8% gegenüber 22.2%; <55mg/dl: 71.6% gegenüber 8.9%; p<0.001).

Die Raten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) und schwerwiegender TEAE waren zwischen den Behandlungsstrategien ähnlich (62.8% vs. 53.7% bzw. 11.5% vs. 13.4%). TEAE an der Injektionsstelle und TEAEs, die zum Abbruch führten, traten bei Inclisiran häufiger auf als bei der üblichen Behandlung (10.3% gegenüber 0.0% bzw. 2.6% gegenüber 0.0%.

US-Studien zu Inclisiran in der realen Welt zeigten einen höheren Prozentsatz der Patienten. Der Prozentsatz der Patienten, die voll adhärent waren, betrug in Komodo mit Inclisiran 79%, mit Alirocumab und mit Evolocumab je 56% . HELIX und MetroASoC zeigten etwas geringere LDL-C-Senkungen gegenüber PCSK9 Monoclonals, aber gute Adhärenz.

Faktoren, die die LDL-C-Reduktion mit Inclisiran in der realen Welt beeinflussen

Früher Therapiebeginn erlaubt den Patienten die LDL-C-Zielwerte zu erreichen und aufrecht zu erhalten. Hintergrund LL-Therapie zeigte hohe Antwortraten bei Patienten, die mit optimaler Background-LL-Therapie behandelt wurden.

Der zugrunde liegende Krankheitstyp spielt eine Rolle, ebenso das Timing des LDL-Tests. Inclisiran hat lokale Spitzen/Talwerte in der LDL-Reduktion in AbhƤngigkeit von der Zeit seit der Inclisiran-Administration. Die AdhƤrenz hat einen grossen Einfluss auf den LDL-C-Spiegel.

Evidenz aus der realen Welt (RWE): Inclisiran und seine Rolle bei der LDL-Senkung

Daten aus der realen Welt zeigen, dass Inclisiran, ein neuer PCSK9-Inhibitor, die LDL-C-Werte signifikant senkt und hohe Adhärenzraten aufweist. Studien wie VICTORION-INITIATE zeigen, dass Patienten mit Inclisiran besser ihre LDL-Zielwerte erreichen als mit der üblichen Behandlung.

Welche Risikofaktoren sind bei Frauen anders?

Bei den klassischen Risikofaktoren ist die Prävalenz bei Männern häufiger als bei Frauen. Sie beinhalten aber ein stärkeres Risiko für Frauen als für Männer, stellte Frau Prof. Dr. med. Dr. sc. nat. Catherine Gebhard von der Universitätsklinik für Kardiologie des Inselspitals Bern fest.

Beispiele für klassische Risikofaktoren sind:

Diabetes (Typ 1 und Typ 2), Metabolisches Syndrom (Übergewicht, Bluthochdruck, Zucker- und Fettstoffwechselstörung), Rauchen, Bluthochdruck, Herzinfarkt bei Mutter oder Schwester, Herzinfarkt in der Familie.

Nicht klassische Risikofaktoren:

Kommen bei Frauen häufiger vor: Mentaler Stress, Schlafstörungen, Depression/Angststörungen, chronisch entzündliche Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen, Migräne mit Aura, niedriger sozioökonomischer Status, niedrigerer Bildungsstatus.
StƤrkerer Risikofaktor bei Frauen als bei MƤnnern ist ein niedriger sozioƶkonomischer Status, mentaler Stress, MigrƤne mit Aura.

Frauenspezifische Risikofaktoren

Polyzystisches Ovarsyndrom, Hormonstörungen, vorzeitige Menopause, Infertilität und Fertilitätsbehandlungen, Gestationsdiabetes, Frühgeburt, Endometriose, Bestrahlung bei Brustkrebs, Chemotherapie bei Brustkrebs, Hormonale Kontrazeption bei Raucherinnen/Hypertonikerinnen, postmenopausale Hormonersatztherapie.

Protektive Faktoren

Bewegung, Nahrung, hoher Anteil von Früchten und Gemüse, moderater Alkoholkonsum.

Herz, Nieren und Hirn
Die 2024 ESC Hypertonie Leitlinien: was ist neu und relevant?

Die ESC-Leitlinien des Jahres 2024 wurden von Prof. Felix Mahfoud aus Basel vorgestellt.

Er prƤsentierte zunƤchst die Definition und Klassifizierung der Hypertonie:

Standardisierte Blutdruck Messungen sind empfohlen.
Praxis Blutdruckschwellenwerte gehen von einem Standardansatz aus (Routine-Praxis-Werte kƶnnen 5-10mmHg hƶher sein).

BestƤtigung der Blutdruckmessungen

Die Blutdruckmessungen müssen bestƤtigt werden, vorzugsweise durch Heim-Messung oder ambulante Blutdruckmessung (Klasse I). Bei Blutdruck ≄180/110mmHg Evaluation für hypertensiven Notfall (Klasse I). Unter 40 Jahre alte sollten alle 3 Jahre gescreent werden (Klasse IIa/C), 40 Jahre alte und Ƅltere jedes Jahr (Klasse IIa/C).

Für die Erstuntersuchung empfohlene Tests

Screening auf primƤren Aldosteronismus mittels Renin und Aldosteron sollte bei allen Erwachsenen mit bestƤtigtem Bluthochdruck in Betracht gezogen werden (Klasse IIa/B).

Behandlung von erhöhtem Blutdruck und ­Hypertonie
Behandlungsziel:

Schlüsselkonzepte sind Berücksichtigung von Gebrechlichkeit anstelle des Alter (Clinical Frailty Score) ALARA: so niedrig wie vernünftigerweise erreichbar und wenn toleriert.

Der Referent prƤsentierte den Algorithmus fr die pharmakologische Therapie.
Niedrig dosierte Doppelkombinationstherapie ACEI oder ARBs/CCBs/Diuretika (Klasse I)

↓

Blutdruckkontrolle nach 1-3 Monaten (Bewertung vorzugsweise nach 1 Monat, wenn mƶglich)

↓

Niedrig dosierte Tripletkombinationstherapie (ACEI oder ARBs/CCBs/Diuretika (Klasse I)

↓

Blutdrickkontrolle nach 1-3 Monaten (Bewertung vorzugsweise nach 1 Monate, wenn mƶglich)

↓

Maximal tolerierte Triplekombinationstherapie ACEI oder ARBs /CCBs /Diuretika (Klasse I)
Bei jedem Schritt bei zwingenden Indikationen (Angina, Post Myokardinfarkt, systolischer Herzinsuffizienz, oder Kontrolle der Herzfrequenz) Betablocker dazu geben (Klasse I).

Umgang mit resistenter Hypertonie

Bei offensichtlich resistenter Hypertonie Überweisung an eine Hypertonie-Klinik (Klasse IIa), Test auf Adhärenz (Klasse IIa).
Zugabe von Spironolacton (Klasse IIa).

Renale Denervation

Empfehlungen: Zur Senkung des Blutdrucks und bei Durchführung in einem Zentrum mit mittlerem bis hohem Volumen. Kann für Patienten mit resistenter Hypertonie in Betracht gezogen werden, die einen Blutdruck haben, der trotz Behandlung mit 3 Medikamenten in Kombination (einschliesslich eine Thiazid- oder Thiazid-ähnliches Diuretikum) und die eine Präferenz für eine renale Denervationstherapie nach einer geteilten Risiko-Nutzen-Diskussion und multidisziplinärer Bewertung eingehen wollen.

Renale Denervation kann bei Patienten mit erhöhtem CV-Risiko unkontrolliertem Blutdruck mit <3 Medikamenten in Betracht gezogen werden, wenn sie eine Präferenz für eine renale Denervationstherapie nach einer geteilten Risiko-Nutzen-Diskussion und multidisziplinärer Bewertung eingehen wollen (Klasse IIb/A).

Take Home Messages

• Hypertonie ist immer noch Hypertonie.
• Blutdruckmessungen ausserhalb der Praxis werden empfohlen, um eine Hypertonien zu diagnostizieren und die Titration von blutdrucksenkenden Medikamenten zu steuern.
• Für Patienten mit erhƶhtem Blutdruck (130-139/80-89mmHg) gilt ein Risiko-basierter Ansatz unter Berücksichtigung (geschlechtsspezifischer) Risikofaktoren.
• Bei der Behandlung liegt der Zielwert für den Blutdruck bei 120-129/70-79mmHg für alle Erwachsenen, vorausgesetzt die Behandlung wird gut vertragen.
• Die Behandlung richtet sich nach der Gebrechlichkeit anstelle des Alters.
• Die renale Denervation ist eine Behandlungsoption fürresistente Hypertonie und bei bestimmten Patienten auf <3 Medikamenten, falls sie eine PrƤferenz für die renale Denervation hat.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

Bleiben Sie informiert – News aus San Antonio

Bleiben Sie informiert – News aus San Antonio

Am jetzigen SABCS wurden an den Late Breaking News zwei Studien mit Relevanz für den Praxisalltag präsentiert.

COMET-Studie
Die COMET-Studie zeigte, dass Frauen, bei denen ein duktales Karzinom in situ (DCIS) diagnostiziert wurde und die sich für eine aktive Überwachung anstelle einer Operation und Bestrahlung entscheiden, keine höhere Wahrscheinlichkeit haben, nach zwei Jahren an Brustkrebs zu erkranken, wie Frau Dr. E. Shelley Hwang in einer Sitzung berichtete.

Patina-Studie
In einer weiteren Late Breaking news zur PATINA Studie wurde gezeigt, dass die Zugabe von Palbociclib (IBRANCE®) zur derzeitigen Standard-Erhaltungstherapie (nach einer Induktionschemotherapie) bei Patientinnen mit HR+, HER2+ metastasierendem Brustkrebs zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) führt.

In der vorliegenden Ausgabe wird für einmal mit der Osteoporose auch ein wichtiges Thema der
MƤnnergesundheit beleuchtet.
Der erste Artikel widmet sich der aktuellen operativen und medikamentösen Therapie des Ovarialkarzinoms. Von der Bedeutung der vollständigen Tumorentfernung bis hin zu innovativen Ansätzen wie PARP-Inhibitoren bei Erhaltungstherapien bietet dieser Beitrag einen fundierten Überblick über bewährte und neue Behandlungsstrategien.

Im zweiten Beitrag werfen wir einen Blick auf ein oft unterschätztes Thema: Osteoporose bei Männern. Die Diagnose- und Therapiemöglichkeiten, darunter Bisphosphonate und Testosteronsubstitution bei Hypogonadismus, unterstreichen die wichtige Rolle der Früherkennung durch Grundversorger und Fachärzte, um das Risiko osteoporotischer Frakturen zu reduzieren.

Im dritten Beitrag werden zwei Vorträge vorgestellt, die im Rahmen des 27. Kongresses für praktische Gynäkologie und Geburtshilfe in Näfels gehalten wurden. Zunächst wird die hormonelle Migräne thematisiert, welche eine häufige Herausforderung für Frauen im reproduktiven Alter darstellt. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf den somatischen Beschwerden in der Menopause. Dabei werden sowohl hormonelle als auch nicht-hormonelle Ansätze berücksichtigt, um betroffenen Frauen eine gezielte Unterstützung zu bieten.

Wir wünschen den Leserinnen und Lesern besinnliche Festtage und ein gesundes, erfülltes, freudiges und glückliches 2025.

KD Dr. med. Stephanie von Orelli

KD Dr. med. Stephanie von Orelli

GYNƉ LANG
Kohlrainstrasse 10
8700 Küsnacht