« Vademecum » pour les médecins de premier recours

La migraine est une maladie neurologique fréquente qui touche plus d’un million de personnes en Suisse. Elle se caractérise par une hypersensibilité récurrente dans le cadre de laquelle – outre le principal symptôme, le mal de tête – la lumière, les bruits, les odeurs, le toucher ou les mouvements sont ressentis comme gênants. Les médecins de famille jouent le rôle le plus important, en particulier chez les patients migraineux peu touchés. En cas de souffrance accrue, notamment en cas de restrictions dans la vie professionnelle et privée ou de résultats thérapeutiques insatisfaisants, il est vivement recommandé de faire appel à des neurologues ou à des spécialistes des maux de tête. Cet article fait le point sur les principales possibilités de diagnostic et de traitement.

Migraine is a common neurological disorder that affects more than 1 million people in Switzerland. It is characterized by a recurring hypersensitivity disorder in which, in addition to the main symptom of headache, light, sounds, smells, touch or movement are also perceived as disturbing. Especially for less severely affected migraine patients, family doctors are the most important treatment partners. In case of higher suffering pressure, especially in case of increased absence from work and private life or unsatisfactory therapy success, the involvement of neurologists or headache specialists is highly recommended. This article provides an update on the most important diagnostic and therapeutic options.
Key Words: migraine, hypersensitivity, diagnosis, therapy

Diagnostic

La classification internationale des céphalées (ICHD-3) distingue différentes formes de migraine (1). D’une part, la migraine est classée comme épisodique ou chronique en fonction du nombre de jours de céphalées par mois, 15 jours étant une limite arbitraire. Récemment, des spécialistes renommés des céphalées ont proposé de fixer cette limite à 8 jours déjà, étant donné qu’à partir de cette fréquence, le handicap/la gêne dans la vie quotidienne augmente également de manière significative (2). Même si la migraine fait partie des troubles neurologiques les plus prévalents et que l’on estime que plus d’un million de personnes sont concernées en Suisse, on peut partir du principe que 80 à 90% d’entre elles ont moins de 4 jours de migraine par mois et ne sont guère gênées dans leur vie quotidienne en dehors de ces jours.

La migraine peut être décrite par la survenue récurrente d’hypersensibilité aux stimuli, dans le cadre de laquelle, outre le symptôme principal des maux de tête, la lumière, le bruit, les odeurs, le toucher ou le mouvement sont perçus comme gênants. Environ 1⁄6 des patients rapportent en outre des déficiences neurologiques passagères (visuelles, sensorielles, motrices, cognitives), qui commencent généralement avant les céphalées et se développent en quelques minutes. Cela permet de faire la classification suivante : les migraines avec ou sans aura, sachant qu’il existe également des auras isolées, la migraine hémiplégique familiale ou encore le « Visual Snow » comme complication de la migraine. Certaines variantes de migraines principalement pédiatriques (migraines abdominales, vomissements cycliques) devraient également être rencontrées occasionnellement dans les soins de base. Dans l’appendice de l’ICHD-3, la migraine vestibulaire est également mentionnée depuis peu ainsi qu’une migraine purement menstruelle/ associée aux règles. Les hormones, en particulier la chute des œstrogènes, ne sont pas seulement le déclencheur des crises, mais aussi une raison importante pour laquelle les femmes sont environ trois fois plus touchées pendant les années de fertilité. En ce qui concerne les éléments « déclencheurs », il faut certainement tenir compte du fait que les signes/symptômes précurseurs des crises de céphalées, comme l’hypersensibilité aux stimuli ou l’envie de sucreries, sont parfois mal interprétés. L’approche des 3E s’impose donc comme gestion des éléments « déclencheurs » : Expérimenter et documenter – Éliminer les éléments « déclencheurs » évidents – s’Exposer aux éléments « déclencheurs » présumés (tableau 1). La question de savoir si l’utilisation de nouvelles technologies, telles que les applications mobiles (wearables), apporte un bénéfice à long terme ou si elle se concentre trop sur le problème n’est pas encore définitivement résolue.

Mécanismes

La physiopathologie de la migraine est complexe et fait intervenir plusieurs facteurs (3). On suppose qu’une interaction complexe entre des facteurs génétiques, neurochimiques et environnementaux conduit à la fois à la maladie et au déclenchement des différentes crises. Le système trigémino-vasculaire ainsi que différents neurotransmetteurs, comme le calcitonin gene-related peptide (CGRP), jouent également un rôle central. Ces dernières années, des progrès importants ont été réalisés, notamment dans le domaine de la prophylaxie médicamenteuse, pour laquelle je renvoie également à des articles antérieurs publiés dans la revue « der informierte arzt » (4, 5).

Traitement aigu

Les patients souhaitent un médicament qui agit rapidement et qui leur permette de fonctionner à nouveau au quotidien (professionnel). Il peut s’agir d’analgésiques, de combinaisons avec des antiémétiques ou de triptans. La présence depuis 30 ans déjà des agonistes des récepteurs de la sérotonine parle certainement aussi en faveur de leur sécurité. Ils pourraient même être utilisés de manière plus ciblée et plus fréquente, par exemple aussi pendant la grossesse (6), en particulier en l’absence d’alternatives. Les ditans constituent une nouvelle classe de substances spécifiques, mais la demande d’autorisation pour le lasmiditan a été retirée. En revanche, nous pouvons toujours compter sur l’introduction des gépants, avec le rimégépant comme premier représentant. Cet antagoniste du CGRP de petite molécule occupe une place particulière, car il peut également être utilisé en traitement prophylactique. Étant donné qu’il n’y a jusqu’à présent aucune preuve que les gépants entraînent une chronicisation de la migraine en cas de surutilisation (CMI), même le seul traitement des crises pourrait améliorer la fréquence des migraines à long terme (7).

Prophylaxie médicamenteuse

Les recommandations thérapeutiques pour les céphalées primaires de la Société suisse des céphalées (SSC, www.headache.ch) paraîtront prochainement dans leur 11e édition et énumèrent, outre les nouvelles substances actives, les médicaments établis de longue date. Il est certain que les effets secondaires de ces derniers sont plus variés et plus fréquents, mais ils peuvent parfois aussi avoir un effet positif – s’ils sont utilisés de manière ciblée – et améliorer ainsi l’adhérence (8).

Comme nous l’avons déjà mentionné, le CGRP joue un rôle clé dans les crises de migraine, en particulier dans l’apparition de la douleur. Les inhibiteurs de ce système développés ces dernières années offrent aux patients une option prometteuse pour le traitement de la migraine. Les premières études cliniques d’observation montrent que l’efficacité et la sécurité des études d’autorisation de mise sur le marché peuvent être reproduites, même partiellement améliorées (9). Ces médicaments coûteux sont toutefois très limités dans leur utilisation et ne peuvent être prescrits que par des neurologues. Une étude comparative directe de l’érénumab et du topiramate a montré non seulement une meilleure adhérence, mais aussi une plus grande efficacité, de sorte que l’anticorps du récepteur CGRP peut désormais être utilisé en Allemagne comme traitement de deuxième ligne (10).

Non médicamenteux

Les facteurs liés au mode de vie, tels que l’alimentation, les habitudes de sommeil, la gestion du stress et l’activité physique, peuvent influencer la fréquence et la gravité des migraines. Il est important que les patients reconsidèrent leurs habitudes et changent leur mode de vie. Dans une étude récemment publiée, nous avons pu montrer que cela peut non seulement être prometteur, surtout dans le cadre de la gestion de la santé en entreprise (GSE), mais aussi apporter un bénéfice économique direct, compte tenu d’un « retour sur investissement » supérieur à 1:5 (11).

La neurostimulation externe du nerf trijumeau montre également dans des études des effets doubles, tant pour la crise que pour la prophylaxie. La plupart des caisses maladie participent aux coûts de la thérapie et on peut même s’attendre à une nouvelle adaptation des critères de la LiMA par l’OFSP. Il existe également des études contrôlées sur la stimulation du nerf vague, la stimulation transcrânienne à courant continu et même, plus récemment, sur la neuromodulation à distance (« remote »).

Le tableau 1 présente d’autres possibilités non médicamenteuses permettant aux personnes concernées d’influencer positivement la migraine.

Recommandation

Les médecins de premier recours jouent le rôle le plus important dans le traitement, en particulier chez les patients migraineux peu touchés. En règle générale, le diagnostic peut être posé rapidement, éventuellement à l’aide d’une liste de signes d’alerte et de symptômes (12). Un journal peut aider à identifier d’éventuels schémas (comme une corrélation hormonale) et à mieux évaluer la souffrance. Si celle-ci est sévère – en règle générale en cas de 5 jours de migraine par mois – il est possible de commencer un traitement de préventif conformément aux recommandations de la SSC. Si la souffrance est accrue, notamment en cas de restrictions dans la vie professionnelle et privée ou de résultats thérapeutiques insatisfaisants, il est certainement recommandé de faire appel à des neurologues ou à des spécialistes des céphalées.

Pr Andreas R. Gantenbein

Spécialiste en neurologie
Neurologie am Untertor
Erachfeldstrasse 2
8180 Bülach
www.neurologie-untertor.ch

andreas.gantenbein@zurzachcare.ch

honoraires pour des conseils et/ou des exposés des entreprises suivantes : AbbVie, Almirall, Biomed, Eli Lilly, Grünenthal, Lundbeck, Neurolite, Novartis, Pfizer, TEVA.

1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018; 38(1):1-211.
2. Chalmer MA et al. Proposed new diagnostic criteria for chronic migraine. Cephalalgia. 2020; 40(4):399-406.
3. Goadsby PJ et al., Pathophysiology of Migraine: A Disorder of Sensory Processing. Physiol Rev, 2017; 97(2):553-622.
4. Gantenbein AR, Pohl H. Update Migräne. der informierte arzt 2021; 2:22-4.
5. Stoyanova-Piroth G, Gantenbein AR, Sandor PS. Neue Antikörper in der Migräneprophylaxe – wann und wie einsetzen? der informierte arzt 2021; 11:3-5.
6. Robblee J. A survey study of headache specialists’ comfort with triptan contraindications. Headache. 2023 (Epub ahead of print).
7. Gantenbein AR, Kleinschmidt A. Is the right way to go in between? : Rimegepant as needed provides preventive benefit. A comment on: monthly migraine days, tablet utilization, and quality of life associated with rimegepant-post hoc results from an open label safety study (BHV3000-201). J Headache Pain. 2023; 24(1):33.
8. Sándor PS, Gantenbein AR. Positive Nebenwirkungen in der Migränetherapie. Schweizer Zeitschrift für Psychiatrie & Neurologie 2013; 1:13-15.
9. Gantenbein AR et al. Interim results of the Swiss quality of life and healthcare impact assessment in a real-world erenumab treated migraine population (SQUARE study). J Headache and Pain 2022; 23(1):142.
10. Reuter U et al. Erenumab versus topiramate for the prevention of migraine – a randomised, double-blind, active-controlled phase 4 trial. Cephalalgia 2022; 42(2):108-18.
11. Schaetz L et al. Impact of an employer-provided migraine coaching program on patient burden and engagement. Headache 2020; 60(9):1947-60.
12. Do TP et al. Red and orange flags for secondary headaches in clinical practice: SNNOOP10 list. Neurology 2019; 92(3):134-44.

19. August 202327. September 2023

Schilddrüsenknoten und Schilddrüsenzysten

Schilddrüsenknoten und -Zysten sind häufig und in vielen Fällen gutartig. Eine strukturierte Abklärung, die mit einer umfassenden Anamnese beginnt, gefolgt von einer fokussierten klinischen Untersuchung und die Bestimmung der Schilddrüsenfunktion, bilden dabei die ersten Schritte. Die bildgebende Methode der Wahl ist die Sonografie, je nach Befunden wird die Diagnostik durch eine zytologische Untersuchung (Feinnadelpunktion) und in gewissen Fällen durch eine Szintigrafie ergänzt. Ziel der differenzierten Abklärung ist es, behandlungsbedürftige Knoten (z.B. Malignome, hyperfunktionelle Knoten) zuverlässig zu identifizieren und die weitere Behandlung (Operation, Radiojodbehandlung oder Radiofrequenzablation) festzulegen. Genauso wichtig ist es aber, gutartige Knoten bzw. Zysten zu erkennen, die keine spezifische Behandlung brauchen, damit nicht-indizierte Schilddrüsenoperationen verhindert werden können. Die ersten relevanten Schritte der Stufendiagnostik erfolgen meist in der Hausarztpraxis. Bei der Evaluation einer Behandlung ist häufig ein interdisziplinäres Team an einem Zentrum erforderlich, damit mögliche Behandlungsoptionen mit den Betroffenen diskutiert werden können. Der vorliegende Artikel gibt einen aktuellen Überblick über Abklärung und Behandlung von Schilddrüsenknoten und -Zysten.

Thyroid nodules and cysts are common and in many cases benign. A structured work-up, starting with a comprehensive history, followed by a focused clinical examination and determination of thyroid function are the first steps. The imaging method of choice is sonography; depending on the findings, the diagnosis is supplemented by cytological examination (fine needle aspiration) and in certain cases by scintigraphy. The aim of the differentiated clarification is to reliably identify nodules requiring treatment (e.g. malignancies, hyperfunctional nodules) and to determine the further treatment (surgery, radioiodine treatment or radiofrequency ablation). However, it is equally important to identify benign nodules or cysts that do not require specific treatment so that non-indicated thyroid surgery can be prevented.The first relevant steps of staged diagnosis are usually performed in the primary care physician’s office when evaluating treatment, an interdisciplinary team at a center is often required so that possible treatment options can be discussed with the affected individuals. This article provides an up-to-date overview of the evaluation and treatment of thyroid nodules and cysts.
Key Words: Thyroid nodule, thyroid cyst, fine needle aspiration, thyroidectomy, radiofrequency ablation, ethanol ablation

Epidemiologie

Schilddrüsenknoten sind eine häufige klinische Entität. Je nach Alter, Geschlecht und anderen Risikofaktoren (z.B. Jodmangel) findet sich eine Prävalenz von 30 bis sogar 70%. Die Lage des Knotens (dorsal, ventral bzw. prätracheal), Wachstumsdynamik und Untersuchungsmethode (Palpation vs. bildgebendes Verfahren) bestimmt in vielen Fällen, ob Schilddrüsenveränderungen überhaupt erfasst werden. Viele Schilddrüsenknoten bleiben das ganze Leben lang asymptomatisch und nicht behandlungsbedürftig. Inzidentell entdeckte Veränderungen, im Rahmen anderer nicht-schilddrüsengerichteter Diagnostik wie CT/MRI oder PET, sind inzwischen sehr häufig und tragen zum immer grösser werdenden Abklärungsvolumen bei.

Für die Betroffenen steht beim Erstkontakt immer die Frage nach einem möglichen malignen Geschehen im Raum. Generell wird in der Literatur die Prävalenz maligner Veränderungen in einem unselektierten Patientengut bei etwa 4-6% angegeben. Diese liegt jedoch bei jüngeren PatientInnen (unter 20-30 Jahren) deutlich höher. Das Vorliegen von Risikofaktoren, wie beispielsweise einer positive Familienanamnese für Schilddrüsenkarzinome oder eine Bestrahlung im Halsbereich in der Vergangenheit, können das Risiko für eine bösartige Ätiologie ebenfalls deutlich erhöhen. Eine initiale Risikoabschätzung, ob ein Knoten ein mögliches malignes Potential aufweist, stützt sich also primär auf verschiedenste Faktoren (Anamnese, Risikofaktoren, Sonografie, Zytologie), die in diesem Kontext alle berücksichtigt werden müssen.

Anamnese, klinische Untersuchung, initiale Labordiagnostik

Am Anfang einer strukturierten Abklärung steht eine umfassende Anamnese. Sie bezieht das zeitliche Auftreten und Ausprägung von assoziierten Symptomen mit ein. Neben der Erfragung von Symptomen einer Hypo- oder Hyperthyreose und einer möglichen Jod-Exposition (Kontrastmittel, Medikamente wie z.B. Amiodaron) soll ein besonderes Gewicht auf die Erfassung sog. Kompressionssymptome gelegt werden. Diese sind je nach Knotengrösse und -lage unterschiedlich bzw. können auch gänzlich fehlen. Kompressionssymptome äussern sich als Räusperzwang, Druck- oder Globus-Gefühl, Dysphagie oder Dyspnoe. Häufig sind die Beschwerden lageabhängig und verstärken sich beispielsweise im Liegen oder bei Kopfdrehung. Eine neu aufgetretene Heiserkeit gilt immer als Alarmzeichen und kann auf eine Affektion des N. laryngeus recurrens durch ein Karzinom hinweisen. Im Weiteren soll nach Risikofaktoren für ein Karzinom gefragt werden: Bestrahlungen im Halsbereich, auch wenn diese schon lange zurückliegen und in der Vergangenheit für eine benigne Erkrankung durchgeführt wurden (z.B. Therapie einer zervikalen Lymphknotentuberkulose) und ob eine positive Familienanamnese für Schilddrüsenmalignome vorliegt.

Die klinische Untersuchung soll bei der Inspektion augenfällige Manifestationen einer Schilddrüsenerkrankung erfassen (Struma, sichtbare Knoten oder Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie, Fingertremor). Eine Reklination des Kopfes zeigt meistens recht gut, ob die Schilddrüse vergrössert ist. Das sog. Pemberton-Zeichen lässt sich durch Elevation beider Arme über den Kopf prüfen. Entwickelt sich dabei eine obere Einflussstauung, ist dies ein Hinweis auf eine grosse – meist nach retrosternal reichende – Schilddrüsenvergrösserung, die zur Kompression der Halsgefässe führt. Ebenso ist das Vorliegen eines inspiratorischen Stridors Ausdruck einer höhergradigen Trachealkompression. Die Palpation des Halses erfasst Schilddrüsengrösse, Knoten und weitere Merkmale (Verschieblichkeit, Konsistenz). PatientInnen sollen während der Palpation zum Schlucken aufgefordert werden, damit auch tiefer liegende Knoten getastet werden können. Die Untersuchung wird durch Abtasten sämtlicher zervikalen Lymphknotenstationen abgeschlossen.

Die wichtigste Laboruntersuchung ist die Bestimmung des TSH-Wertes und dient primär der Klärung, ob es sich beim Knoten um hyperfunktionelles Gewebe im Sinne einer fokalen Autonomie handelt. Da sich in diesen Fällen Diagnostik und dann auch Behandlung fundamental unterscheidet (s.u.), sollen weitere Abklärung erst nach Vorliegen dieses Laborparameters durchgeführt werden (Abb. 1). Ergänzend können bei Vorliegen der entsprechenden Verdachtsmomente, Antikörperuntersuchungen (z.B. Anti-TPO-Ak oder Anti-TSH-Rezeptor-Ak) oder die Bestimmung eines Serumkalziums sinnvoll sein (z.B. bei Vd. a. Nebenschilddrüsenadenom). Das aus den parafollikulären C-Zellen stammende Calcitonin ist ein sensitiver Tumormarker für das medulläre Schilddrüsenkarzinom und kann bei der weiteren Differentialdiagnose hilfreich sein, beachtet werden müssen aber verschiedene einschränkende Faktoren (unterschiedliche Referenzbereiche, Beeinflussung der Werte durch exogene Faktoren, korrekte Präanalytik bei der Entnahme etc.).

Bildgebende Untersuchungen

Die Methode der Wahl ist initial immer die Schilddrüsen-Sonografie, die die Bestimmung der Schilddrüsenvolumina, die genaue Darstellung, Ausmessung und Charakterisierung (Knoten vs. Zyste) von fokalen Veränderungen und Lymphknoten erlaubt. Einzig bei retroclaviculärer/retrosternaler Ausdehnung stösst die Ultraschalluntersuchung an ihre Grenzen. In diesen Fällen muss häufig eine andere Schnittbildgebung (z.B. natives CT) zusätzlich durchgeführt werden.

Heutzutage werden Schilddrüsenknoten nach sonomorphologischen Kriterien (z.B. EU-TIRADS) standardmässig klassifiziert. Diese Klassifikationssysteme erlauben ein Abschätzen des Malignitätsrisikos anhand gewisser Merkmale (z.B. Echogenizität, Vorliegen von Mikrokalk) und helfen im klinischen Alltag, die Indikation für die Feinnadelpunktion (FNP) zu stellen (Abb. 1). Beispielsweise ist eine Schilddrüsenzyste ohne solide Anteile (EU-TIRADS 2) nie maligne und die FNP ist bei Kompressionssymptomen zur Druckentlastung indiziert, jedoch nie zur Klärung der Dignität.

Die Schilddrüsenszintigrafie hilft hyperfunktionelle Knoten (fokale Autonomien) zu diagnostizieren. Diese sind immer benigne und müssen deshalb nicht punktiert werden. Zu beachten ist der Umstand, dass bereits bei tief-normalen TSH-Wertem (z.B. unter 0.5-1 mU/L) eine fokale Autonomie vorliegen kann. Da hyperfunktionelle Knoten und Karzinome nicht selten ähnliche sonografische Merkmale aufweisen (z.B. hypoechogenes Binnenmuster und Mikrokalk), kann die szintigrafische Differenzierung entscheidend weiterhelfen.

Zytologische Abklärung

Die ultraschallgesteuerte Feinnadelpunktion mit Aspirations- oder Kapillar-Zytologie ist eine sehr genaue und komplikationsarme Untersuchungsmethode mit einer geringen Rate an falsch-negativen Befunden. Auch hier hilft der standardisiert erhobene Zytologiebefund, (z.B. nach dem Bethesdasystem) die weiteren Behandlungsschritte festzulegen (Abb. 1). Das mit der FNP gewonnene Material umfasst Zellen bzw. Zellverbände, jedoch nicht Gewebe im Sinne einer Histologie, weshalb zum Teil wichtige Malignitätskriterien (z.B. Gefässinvasion) nicht erfasst werden können. Dies schlägt sich in Kategorien mit einem unklaren Malignitätsrisiko nieder:
Bethesda Kategorie III (Atypien oder follikuläre Veränderungen unklarer Signifikanz) oder IV (follikuläre Neoplasie Adenom bzw. Karzinom). In solchen Fällen kann manchmal die molekularpathologische Zusatzuntersuchung weiterführende Hinweise auf die Dignität liefern. Häufig ist aber zur definitiven Bestätigung bzw. zum Ausschluss eines Karzinoms die chirurgische Entfernung des Knotens (Lobektomie, Thyroidektomie) mit histologischer Aufarbeitung notwendig.

Therapie

Während bei malignen oder Malignitäts-verdächtigen Knoten die chirurgische Behandlung immer indiziert ist, kommen bei benignen Schilddrüsenknoten häufig mehrere Therapiemodalitäten in Frage. Prinzipiell sollten gutartige Knoten therapiert werden, wenn Kompressionssymptome oder eine behandlungsbedürftige Schilddrüsenüberfunktion vorliegen. Bei sehr grossen Knoten, multinodösen Strumen und retrosternalem Wachstum ist die Thyroidektomie immer noch das Verfahren der Wahl. Bei unifokalen Autonomien stehen Hemithyroidektomie, Radiojodbehandlung und Radiofrequenzablation häufig als gleich berechtige Therapiemethoden nebeneinander. Jedes der Verfahren weist Vorteile und behandlungsspezifische Risiken auf, die ausführlich diskutiert werden müssen, um im Sinne einer shared-decision making die definitive Behandlung gemeinsam mit dem Patienten/der Patientin festzulegen. Dazu braucht es aus unterschiedlichen Fachrichtungen zusammengesetzte interdisziplinäre Behandlungsteams (endokrine Chirurgie, Endokrinologie, Nuklearmedizin), wie sie häufig in Schilddrüsenzentren heutzutage aktiv sind.

In den letzten Jahren haben sich minimal-invasive Verfahren zur Behandlung von benignen Schilddrüsenknoten und -Zysten immer mehr etabliert. Die sog. Ethanolablation (Abb. 2) ist ein sicheres und einfaches Verfahren, um symptomatische Schilddrüsenzysten nachhaltig zu behandeln. Nach Abpunktion des Zysteninhalts wird unter sonografischer Kontrolle eine definierte Menge an sterilem 95% Alkohol eingebracht und nach einer Verweildauer re-aspiriert. Das Ethanol bewirkt eine Koagulationsnekrose und Entzündung, was zu einer Verklebung der Wände des Zystenbalges führt. Dieser Eingriff wird ambulant und unter Lokalanästhesie durchgeführt, ist praktisch schmerzfrei und bei richtiger Technik komplikationslos. Eine Wiederholung der Behandlung bei Wiederauffüllen ist ebenfalls problemlos möglich, und die Behandlung ist auch bei grossen Zystenvolumina (>20-40mL) problemlos. Die Literatur zeigt Volumenreduktionsraten nach 10 Jahren zwischen 93-97% und ein sehr tiefes Rezidivrisiko.

Bei der bipolaren Radiofrequenzablation (Abb. 3) wird hochfrequenter elektrischer Strom durch eine Sonde geleitet, was an der Spitze zu einer Temperaturerhöhung von 50-100 °C führt. Die RFA-Sonde wird nach lokaler Infiltration von Haut und Schilddrüsenkapsel-nahen Strukturen mit einem Lokalanästhetikum über einen transisthmischen Zugang in den Schilddrüsenknoten eingebracht. Die Wärmeapplikation, die mittels Sondenpositionierung über mehrere Applikationszonen den gesamten Knoten erfasst, führt zu einer Kolliquations- und thermalen Nekrose, was sich in einer Volumenreduktion und – bei heissen Knoten – gezielten Ausschaltung des hyperfunktionellen Areales niederschlägt. In Studien konnte eine Volumenreduktion bis 85-90% erreicht werden; die an unserem Zentrum erhobenen Daten (unpubliziert) zeigen eine durchschnittliche Reduktion von 82% nach 20 Monaten und bei 87% der Patienten mit funktioneller Autonomie eine komplette Normalisierung der Stoffwechsellage. Die Behandlung ist selektiv, substitutionsbedürftige Hypothyreosen sind sehr selten (0% in unserem Kollektiv). Die RFA ist ein komplikationsarmes und sicheres Verfahren, sehr seltene Komplikationen umfassen Blutungen/Hämatome, Infektionen und (meist passagere) Lähmungen des N. laryngeus recurrens.

Dr. med. Stefan Fischli

Departement Medizin, Abteilung Endokrinologie,
Diabetologie und klinische Ernährung
Schilddrüsenzentrum
Luzerner Kantonsspital
6000 Luzern 16

stefan.fischli@luks.ch

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Schilddrüsenknoten und -Zysten sind häufig, nur ein kleiner Anteil ist maligne
◆ Die Abklärung erfolgt stufenweise und standardisiert: neben einer umfassenden Anamnese und der klinischen Untersuchung ist die Bestimmung des TSH-Wertes wichtig, da bei Nachweis einer Hyperthyreose eine fokale Autonomie in Betracht gezogen werden muss.
◆ Die Charakterisierung von Knoten anhand sonomorphologischer
Kriterien hilft, das Malignitätsrisiko abzuschätzen und die Indikation für eine zytologische Abklärung mittels FNP zu stellen.
◆ Während bei malignen oder Malignitäts-verdächtigen Knoten die operative Behandlung die Therapie der Wahl darstellt, sind bei benignen Läsionen oder Zysten meist verschiedene Behandlungsoptionen möglich.
◆ In den letzten Jahren haben sich verschiedene minimal-invasive
Verfahren zur Behandlung von Schilddrüsen-Knoten und -Zysten
etabliert. Dazu zählen die Ethanolablation von Zysten und die Radiofrequenzablation von Knoten.

1. Durante C, Grani G, Lamartina L, Filetti S, Mandel SJ, Cooper DS. The Diagnosis and Management of Thyroid Nodules: A Review. JAMA. 2018;319(9):914–24.
2. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Can- cer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1–133.
3. Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid no- dule. N Engl J Med. 1993;328(8):553–9.
4. Kwong N, Medici M, Angell TE, Liu X, Marqusee E, Cibas ES, et al. The Influence of Patient Age on Thyroid Nodule Formation, Multinodularity, and Thyroid Cancer Risk. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(12):4434–40.
5. Papini E, Monpeyssen H, Frasoldati A, Hegedüs L. 2020 European Thyroid Association Clinical Practice Guideline for the Use of Image-Guided Ablation in Be- nign Thyroid Nodules. Eur Thyroid J. 2020;9(4):172–85.
6. Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, Durante C, Ngu R, Leenhardt L. European Thyroid Association Guideli- nes for Ultrasound
7. Cibas ES, Ali SZ. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid. 2017 Nov;27(11):1341-1346. doi: 10.1089/thy.2017.0500. PMID: 29091573.
8. Kim JH, Baek JH, Lim HK, Ahn HS, Baek SM, Choi YJ, et al. 2017 Thyroid Radiofrequency Ablation Guide- line: Korean Society of Thyroid Radiology. Korean J Radiol 2018;19(4):632–55.
9. Chung SR, Suh CH, Baek JH, Park HS, Choi YJ, Lee JH. Safety of radiofrequency ablation of benign thyroid nodules and recurrent thyroid cancers: a systematic review and meta-analysis. Int J Hyperthermia. 2017;33(8):920–30.

22. Juli 202327. September 2023

Extreme Temperaturen und Herz-Kreislauf

Der Klimawandel stellt eine zunehmende Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden für eine übermässige Sterblichkeitsrate bei extremen Temperaturen verantwortlich gemacht. Dabei tragen sowohl niedrige als auch hohe Umgebungstemperaturen zu einer Vielzahl negativer Gesundheitsfolgen bei. Obwohl die kältebedingte Sterblichkeit derzeit höher ist als die durch hohe Temperaturen bedingte, ist die kältebedingte Sterblichkeitsrate in den letzten Jahrzehnten zurückgegangen, während die hitzebedingte Übersterblichkeit gestiegen ist. Ältere Erwachsene sind besonders gefährdet, vor allem solche mit häufigen altersbedingten chronischen Erkrankungen. Beeinträchtigungen der physiologischen Reaktionen auf die Regulierung der Körpertemperatur, der hämodynamischen Stabilität und der Flüssigkeitszufuhr tragen zu einem erhöhten Risiko von Gesundheitsstörungen bei älteren Menschen bei, die nicht optimalen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind. Die Entwicklung von Strategien, die darauf abzielen, hitzegefährdete Personen sowohl vor übermässiger Hitze- als auch vor Kältesterblichkeit zu schützen, ist daher dringend notwendig, wobei unterschiedliche regionale Bedürfnisse berücksichtigt werden müssen.

Climate change constitutes an increasing threat to public health. Particularly cardiovascular disease is made responsible for an excess death burden during extreme temperatures. Thereby both, low and high ambient temperatures contribute to a high range of adverse health outcomes. Although current mortality linked to cold temperatures is higher than the one linked to high temperatures, over the last decades cold-related death rate has decreased, whereas heat-related excess death ratio has increased. Older adults are particularly vulnerable, especially those with common age related chronic health conditions. Impairments in the physiological responses to the regulation of body temperature, hemodynamic stability and hydration contribute to an increased risk of health disorders in older individuals exposed to non-optimal ambient temperatures. The development of strategies aiming at protecting heat vulnerable individuals against both excess heat and cold mortality burden are therefore required, taking into account the variations in regional needs.
Key Words: climate change, ambient temperatures, cold, heatwave, cardiovascular disease

Gesundheitliche Belastung durch extreme Temperaturen

Das Interesse an den Auswirkungen der Klimaerwärmung auf die Gesundheit nimmt aufgrund der spürbaren klimatischen Veränderungen und besorgniserregenden Prognosen stetig zu. Es wird befürchtet, dass zukünftig sowohl vermehrte Hitzewellen als auch Kälteperioden zu einer globalen Bedrohung der Gesundheit werden.

Seit 1880 hat die durchschnittliche Oberflächentemperatur der Erde um 0.07 C° pro Dekade zugenommen. Seit den 1990er Jahren hat sich diese Zunahme um das Dreifache beschleunigt. Dies hat seit dem Jahr 2000 zu 19 der 20 heissesten Jahren mit einer Kumulierung von Hitzewellen geführt, wie sie betreffend Häufigkeit, Intensität und Dauer bislang unbekannt waren (1). Das saisonale Muster einer Übermortalität während heissen Sommertagen, aber auch während Kälteperioden ist seit längerem bekannt (2). Dabei tritt die Gefährdung durch Hitze typischerweise innerhalb weniger Tage auf, während sich der Effekt von Kälteperioden erst 3 oder 4 Wochen später manifestiert (3, 4).

Das «Multi-Country Multi-City» (MCC) Collaborative Research Network sammelt seit 2014 überregional Daten zur temperatur-assoziierten Mortalität und deckt an 750 repräsentativen Orten aktuell 46.3% der weltweiten Fläche ab. In einer von ihren kürzlich publizierten Studien führten Zhao Q. et al. 9.4% der globalen Mortalität oder einen Sterblichkeitsüberschuss von 74 auf 100‘000 Einwohner auf extreme Umgebungstemperaturen zurück (5). Die Übermortalität war dabei in Kälteperioden höher (8.52%) als während Hitzeperioden (0.91%). Insgesamt nahmen aber die kälteassoziierten Todesfälle seit dem Jahr 2000 um 0.51% ab, währendem die hitzebezogene Todesrate um 0.21% zunahm.

Dabei wurden starke regionale Unterschiede verzeichnet (Abb. 1). Mehr als die Hälfte der Übermortalität wurde in Asien beobachtet, speziell in tief gelegenen und stark bevölkerten Küstenstädten Ost- und Süd-Asiens. Osteuropa hatte die höchste hitzebezogene, Subsahara-Afrika die höchste kältebezogene Übermortalitätsrate. Die tiefsten Übermortalitätsraten wurden in Lateinamerika, der Karibik und Südostasien beobachtet. Allerdings war eine hohe hitzebedingte Mortalitätsrate entlang der Westküste Lateinamerikas zu beobachten.

Diese geographischen Unterschiede zeigen, dass die Gefährdung der Gesundheit durch Extremtemperaturen zwar eine globale Erscheinung ist, aber Regionen spezifische Anpassungen zum Schutz der Gesundheit nötig sind. So wurde z.B. in Südostasien eine Abnahme der kältebedingten Übermortalität verzeichnet. Auch in Ozeanien sind die kälteassoziierten Todesfälle substantiell zurückgegangen, allerdings haben die hitzebedingten Todesfälle überdurchschnittlich zugenommen, letzteres auch in Europa. Südasien war die einzige Region, wo die Durchschnittstemperatur abnahm, einhergehend mit einer Zunahme der kältebezogenen und der Gesamtmortalität.

Insgesamt führte die Zunahme der globalen Durchschnittstemperatur um 0.26° pro Dekade zwischen 2000 und 2019 zu einer deutlichen Abnahme der kältebezogenen und einer moderaten Erhöhung der hitzebezogenen Todesfälle, sodass Netto eine Reduktion der temperaturbezogenen Todesfälle verzeichnet wurde. Langfristig wird allerdings erwartet, dass die Mortalitätslast steigt.

Temperaturextreme und kardiovaskuläre Mortalität

Für die meisten klimaassoziierten Todesfälle werden kardiovaskuläre Erkrankungen verantwortlich gemacht. In ihrer multinationalen Studie in verschiedenen Klimazonen mit unterschiedlichen sozioökonomischen und demographischen Charakteristika zeigten Ahlamad et al., dass bei ischämischer Kardiopathie extreme Temperaturschwankungen für ca. 1% aller Todesfälle verantwortlich sind. Betreffend Hirnschlag wurde geschätzt, dass für 1000 Todesfälle 1.6, respektive 9 Todesfälle auf extreme Hitze- oder Kältetage zurückzuführen waren. Länder mit niedrigem Bruttosozialprodukt scheinen ein bis zu 3-fach erhöhtes Hirnschlagrisiko aufzuweisen (6). Dies könnte sowohl auf bessere Möglichkeiten reicher Länder einer Hitzeexposition auszuweichen als auch auf seltener im Freien durchgeführter Arbeiten zurückzuführen sein. Auch im Augsburger Register zeigte sich, dass zwischen 2001 und 2014, im Vergleich zum Zeitraum zwischen 1987 und 2000, das Risiko von hitzebedingten Myokardinfarkten signifikant anstieg, insbesondere in ländlichen Gegenden und bei Patienten mit Diabetes mellitus (7). Betreffend Mortalitätsrisiko der Herzinsuffizienz infolge extremer Temperaturen gibt es bislang wenig Evidenz, allerdings zeigten einzelne Studien höhere Hospitalisationsraten im Winter oder an heissen Tagen.

Adaptation an Temperaturschwankungen bei extremen Temperaturen (7)

Verschiedene Mechanismen werden für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei extremen Temperaturen verantwortlich gemacht. Sowohl Kälte- wie auch Hitzeexposition stimulieren das sympathische Nervensystem mit entsprechender Auswirkung auf den Kreislauf. In der Hitze führt die Volumendepletion, in der Kälte die Vasokonstriktion und gesteigerte periphere Muskeldurchblutung zur Wärmeproduktion zur vermehrten Kreislaufbelastung. Aufgrund von Volumenverschiebungen gehen sowohl Hitze als auch Kälte mit einem gerinnungsaktivierenden Zustand einher. Die zunehmende Kreislaufbelastung, sowohl für die Wärmeabgabe als auch zur Wärmekonservierung, führt zu steigendem Sauerstoffbedarf, was bei Personen mit bekannter Arteriosklerose zu einer Bedarfsischämie oder einem erhöhten Risiko einer Plaqueruptur führen kann. Elektrolytstörungen, insbesondere bei Hitze, können das Arrhythmierisiko erhöhen (8-10).

Thermoregulation

Die grösste Hitze-Vulnerabilität besteht bei älteren Personen mit altersassoziierten chronischen Erkrankungen (kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes Typ 2) (Abb. 2). Die beeinträchtigte Regulation der Körpertemperatur und die verminderte hämodynamische Stabilität (Aufrechterhaltung des Blutdrucks und der Endorganperfusion) im höheren Alter fördern die Anfälligkeit gegenüber Hitzewellen (11).

Der Mensch kontrolliert seine Körpertemperatur in einem engen Bereich zwischen 36.5 und 37.0° C. Dies bedarf eines fein adjustierten Gleichgewichtes zwischen endogen produzierter Wärme und sowohl trockenem (Konvektion, Radiation, Konduktion) wie auch über Verdunstung erfolgendem Wärmeaustausch mit der Umgebung. Dieser Wärmeaustausch erfolgt sowohl über einen Temperatur- als auch einen Wasserdruckgradienten und wird durch Verhaltensmassnahmen und autonome Thermoeffektor-Antworten beeinflusst.

Der effektivste Thermoeffektor ist das individuelle Verhalten (12). Der Hitze an einem kühlen Ort auszuweichen oder der Einsatz von Air-Conditioning während Hitzewellen sind mit einer deutlich geringeren Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Allerdings können ältere Leute aufgrund von funktionellen oder kognitiven Einschränkungen ihr Verhalten häufig nicht mehr adäquat anpassen, resp. die eigene Körpertemperatur nicht mehr richtig einschätzen.

Bei Hitzeexposition übersteigt die Zunahme der Körpertemperatur initial die Kapazität der Wärmeabgabe und führt so zu einer vermehrten Wärmespeicherung, welche durch körperliche Aktivität noch verstärkt wird. Der daraus resultierende Anstieg der Körpertemperatur wird primär durch zentralnervöse und kutane Thermorezeptoren erfasst. Als primäre Reaktion erfolgt die durch das sympathische Nervensystem gesteuerte Vasodilatation auf der Haut und die ekkrine Schweissproduktion, was die Wärmeabgabe durch Konvektion erleichtert. Der daraus resultierende Anstieg der Hauttemperatur erhöht durch die Zunahme des Wärmegradienten zwischen Haut und Umgebung den trockenen Wärmeverlust. Gleichzeitig wird Wärme über 2-3‘000‘000 Schweissdrüsen abgegeben, was der effizientesten Methode der Thermoregulation in heisser, trockener Umgebung entspricht, insbesondere weil die Wärmeabgabe über Verdunstung unabhängig von der Umgebungstemperatur entlang einem Haut-Umgebungs-Wasserdampfgradienten erfolgt. Dies bedeutet aber, dass diese Art der Wärmeabgabe in feuchter Umgebung weniger effizient ist.

Solange die Wärmeabgabe den Wärmezuwachs auszugleichen vermag (kompensierbarer Zustand), wird sich die Körpertemperatur stabilisieren, wenn auch auf einem höheren Level. Im Gegensatz dazu können heissere oder feuchtere Bedingungen dazu führen, dass die Kapazität der Wärmeabgabe durch die Umgebungsbedingungen überfordert wird. In solchen Situationen des nicht kompensierbaren Zustandes wird die anhaltende Exposition zu einem progressiven Anstieg der Körpertemperatur führen und die Gesundheit gefährden (9). Dabei nimmt die thermoregulatorische Funktion mit zunehmendem Alter ab. Die Ursache ist multifaktoriell und beinhaltet die Abnahme der Bio-Verfügbarkeit von Stickstoff-Monoxid, eine Verminderung der autonomen Kontrolle der Autozirkulation und der kardialen Reserven sowie ein geringeres Ansprechen der Schweissdrüsen auf Veränderungen der Körpertemperatur (13).

Hämodynamische Regulation

Hitzestress löst eine ausgeprägte kardiovaskuläre Antwort zur Regulation der Körpertemperatur und Erhaltung der Hämodynamik aus. Bei jungen Individuen kann bei extremer Hitze die Hautdurchblutung durch kutane Vasodilatation von ca. 0.3 L/min in Ruhe auf 6–7 L/min ansteigen. Die entsprechende Steigerung des Herzminutenvolumens erfolgt vor allem durch Steigerung der Herzfrequenz. Das Schlagvolumen bleibt unverändert oder nimmt durch Steigerung der myokardialen Kontraktilität nur unwesentlich zu, trotz Abnahme des zentralvenösen Druckes und der kardialen Vorlast. Die gleichzeitige Vasokonstriktion im splanchnischen und renalen Gefässbett erleichtert dabei die Blutverteilung zu den zentralen Organen und die Haut.

Diese Anpassungen erfolgen durch die sympathische Aktivierung des autonomen Nervensystems. Je älter ein Individuum, umso eingeschränkter ist allerdings die kardiovaskuläre Antwort und entsprechend geringer die Erhöhung der Hautdurchblutung. Verantwortlich dafür sind hauptsächlich eine Zunahme der endothelialen Dysfunktion und der arteriellen Steifigkeit, eine Reduktion der kardialen Reserven und eine verminderte autonome Antwort.

Eine allfällige altersbedingte kardiale Dysfunktion verstärkt dabei die inadäquate kardiovaskuläre Antwort gegenüber der Hitzeexposition weiter. Vor allem die verminderte Antwort auf die beta-adrenerge Stimulation und veränderte kardiale Mechanik limitieren das Herzminutenvolumen. Zudem ist das Schlagvolumen bei Hitzestress für eine vorgegebene linksventrikuläre Füllung im Vergleich zu normaler Temperatur vermindert. Schliesslich nimmt mit zunehmendem Alter auch die autonome Regulation des Blutdrucks ab (verminderte Baroreflexsensitivität).

Regulation des Flüssigkeitshaushaltes

Die Regulation des Flüssigkeitshaushaltes ist für die Erhaltung des intravaskulären Volumens und zur Unterstützung der hämodynamischen Stabilität bei Hitzestress essentiell. Weil Natrium und andere Elektrolyte bei der Flüssigkeitsabsonderung reabsorbiert werden, führt die hitzeinduzierte Dehydratation zu einem Zustand der Hämokonzentration mit reduziertem zirkulierendem Volumen (Hypovolämie) und erhöhter Serumosmolalität (hyperosmotische Hyponaträmie). Diese Veränderungen reduzieren die kutane Vasodilatation und Schweissproduktion für eine gegebene Körpertemperatur, was zu einer Zunahme des Kern-zu-Haut Temperaturgradienten führt. Damit vermindert sich die kutane Durchblutung und das Schwitzen. Diese Reaktion fördert die hämodynamische Stabilität und beugt bei niedrigeren Temperaturen einem weiteren Flüssigkeitsverlust vor. Bei höheren Temperaturen allerdings reduziert die Dehydratation die Wärmeabgabe und die Schwelle zur Nicht-Kompensierbarkeit des Temperaturanstiegs.

Die Dehydratation triggert regulatorische Anpassungen zur Wiedererlangung der Euhydratation. Änderungen in der Plasma Osmolalität werden von zentralen Osmorezeptoren der Arteria carotis interna an den Hypothalamus weitergeleitet. Bereits kleine Veränderungen von 1-2 % fördern das Durstgefühl und via Sekretion von Vasopressin die Reduktion der Ausscheidung von freiem Wasser über die Nieren. Die hormonelle Kontrolle des Flüssigkeitsgleichgewichts wird wegen der sekundären renalen Hypo-Perfusion durch die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems unterstützt. Dies führt zu einer Vielzahl von Effekten entlang der kardio-renalen Achse, wie die Reduktion des renalen Blutflusses, die Zunahme des Durstgefühls, der Vasopressin-Ausschüttung und der renalen Natriumretention. Auch die hämodynamischen Veränderungen, welche über Barorezeptoren in den Venen und in der Herzwand wahrgenommen werden, stimulieren die vermehrte Ausschüttung von Vasopressin- und das Durstgefühl.

Prof. Dr. med. Jean-Paul Schmid

Klinik Gais AG
Gäbrisstrasse 1172
9056 Gais

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Klimaerwärmung bedeutet eine zunehmende Gefahr für die
öffentliche Gesundheit.
◆ Sowohl während Kälte- als auch Hitzeperioden führen die kompen-satorischen Mechanismen zur Regulation der Körpertemperatur zu einer erhöhten kardiovaskulären Belastung.
◆ Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die Hauptursache einer erhöhten Mortalität bei extremen Umgebungstemperaturen, insbesondere bei älteren Individuen.
◆ Die Entwicklung von Strategien zum besseren Schutz vor klimatischen Veränderungen, insbesondere der älteren Bevölkerung, ist unter Berücksichtigung regionaler Besonderheiten, dringend notwendig.

1. climate. Global climate report—annual 2019. 2020. https://www.ncdc.noaa.gov/sotc/global/201913 (accessed Oct 11, 2020).
2. Kalkstein LS, Greene JS. An evaluation of climate/mortality relationships in large U.S. cities and the possible impacts of a climate change. Environ Health Perspect. 1997;105(1):84-93.
3. Analitis A, Katsouyanni K, Biggeri A, Baccini M, Forsberg B, Bisanti L, et al. Effects of cold weather on mortality: results from 15 European cities within the PHEWE project. Am J Epidemiol. 2008;168(12):1397-408.
4. Anderson BG, Bell ML. Weather-related mortality: how heat, cold, and heat waves affect mortality in the United States. Epidemiology. 2009;20(2):205-13.
5. Zhao Q, Guo Y, Ye T, Gasparrini A, Tong S, Overcenco A, et al. Global, regional, and national burden of mortality associated with non-optimal ambient temperatures from 2000 to 2019: a three-stage modelling study. Lancet Planet Health. 2021;5(7):e415-e25.
6. Alahmad B, Khraishah H, Roye D, Vicedo-Cabrera AM, Guo Y, Papatheodorou SI, et al. Associations Between Extreme Temperatures and Cardiovascular Cause-Specific Mortality: Results From 27 Countries. Circulation. 2023;147(1):35-46.
7. Meade RD, Akerman AP, Notley SR, McGinn R, Poirier P, Gosselin P, et al. Physiological factors characterizing heat-vulnerable older adults: A narrative review. Environ Int. 2020;144:105909.
8. Claeys MJ, Rajagopalan S, Nawrot TS, Brook RD. Climate and environmental triggers of acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2017;38(13):955-60.
9. Kenny GP, Yardley J, Brown C, Sigal RJ, Jay O. Heat stress in older individuals and patients with common chronic diseases. CMAJ. 2010;182(10):1053-60.
10. Schauble CL, Hampel R, Breitner S, Ruckerl R, Phipps R, Diaz-Sanchez D, et al. Short-term effects of air temperature on blood markers of coagulation and inflammation in potentially susceptible individuals. Occup Environ Med. 2012;69(9):670-8.
11. Schneider A, Ruckerl R, Breitner S, Wolf K, Peters A. Thermal Control, Weather, and Aging. Curr Environ Health Rep. 2017;4(1):21-9.
12. Flouris AD, Schlader ZJ. Human behavioral thermoregulation during exercise in the heat. Scand J Med Sci Sports. 2015;25 Suppl 1:52-64.
13. Kenney WL, Munce TA. Invited review: aging and human temperature regulation. J Appl Physiol (1985). 2003;95(6):2598-603.

22. Juli 20237. September 2023

«To treat or not to treat» – Systemtherapie beim asymptomatischen Myelom

In den meisten Studien zum asymptomatischen Myelom wird als primärer Endpunkt die Progression in ein symptomatisches Myelom gewählt. Doch stellen sich die folgenden Fragen: kann damit auch das Überleben verbessert werden und führt diese Strategie nicht zu einer Überbehandlung von Patienten, die auch ohne Therapie keine Progression erleiden? In den bis anhin durchgeführten und publizierten Studien wurden nur Patienten mit hohem oder zum Teil mit intermediärem Risiko eingeschlossen. Der folgende Beitrag fasst die derzeitigen Kenntnisse zusammen.

In most studies of asymptomatic myeloma, progression to symptomatic myeloma is chosen as the primary endpoint. However, the following questions arise: can this also improve survival and does this strategy not lead to overtreatment of patients who do not experience progression even without therapy? In the studies conducted and published to date, only patients with high or, in some cases, intermediate risk were included. The following article summarizes the current knowledge.
Key Words: asymptomatic myeloma, overtreatment, survival

Definition
Das asymptomatische Myelom, auch smoldering multiple myeloma (SMM) genannt, wurde durch die International Myeloma Working Group 2014 neu definiert. Während vorher ein M-Protein im Serum ≥ 30 g/l und/oder eine Knochenmarksinfiltration von ≥ 10% klonaler Plasmazellen sowie das Fehlen von Endorganschäden und Symptomen als Kriterien galten (1), wurden die Diagnosekriterien 2014 folgendermassen angepasst (2):

Monoklonales Serumprotein (IgG or IgA) ≥ 30 g/l oder monoklonales Protein im Urin ≥ 500 mg/24 h und/oder Knochenmarksinfiltration durch Plasmazellen 10-60%
Abwesenheit von Myelom-definierenden Ereignissen und Amyloidose

Zu den Myelom-definierenden Ereignissen gehören die sogenannten SLiM-CRAB-Kriterien (Tab. 1). Neu gelten mehr als eine fokale Läsion im MRI als ein Myelom-definierendes Ereignis. Das bedeutet, dass im Falle eines unauffälligen low-dose Ganzkörper CTs ein Ganzkörper MRI durchgeführt werden sollte. Alternativ kann auch ein FDG-PET/CT veranlasst werden. Mit der Erweiterung der Diagnosekriterien wurde eine Untergruppe von ultra-high risk SMM als aktive multiple Myelome definiert (ca. 15%).

Das SMM stellt eine Vorstufe des Multiplen Myeloms dar. Durch verschiedene Mutationen (KRAS, NRAS, FAM46C), strukturelle Ereignisse (t(MYC), del(1p)/gain(1q)), biallele Ereignisse oder die APOBEC Signatur kann eine Progression in ein multiples Myelom auftreten (3).

Epidemiologie

Die Prävalenz des SMM bei Personen > 40 Jahren liegt bei circa 0,5%, die der MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) bei 2-3% (4). Das Risiko für eine Progression in ein multiples Myelom wird beim SMM in den ersten fünf Jahren auf 10% pro Jahr geschätzt, in den zweiten fünf Jahren beträgt es 3% pro Jahr und anschliessend 1% pro Jahr. Im Gegensatz dazu zeigt sich beim MGUS ein linearer Anstieg mit einer Progression in ein multiples Myelom von 1% pro Jahr (5).

Risikostratifizierung

Risikofaktoren für eine Progression des SMM in ein multiples Myelom sind gemäss einer Untersuchung der Mayo-Klinik ein M-Gradient von ≥ 30 g/l, ≥ 10% klonale Plasmazellen im Knochenmark und eine Ratio der freien Leichtketten < 0,125 oder > 0,8. Die spanische Studiengruppe definierte als Risikofaktoren ≥ 95% abnormale Plasmazellen und eine Immunoparese, d.h. eine Reduktion der nicht involvierten Immunglobulinen (6). Zur Risikostratifizierung des SMM werden durch die IMWG drei Risikofaktoren definiert: M-Protein > 2 g/dl, FLC Ratio > 20, Knochenmarksinfiltration > 20% (Tab. 2) (7). Ohne Risikofaktor (low-risk) liegt das Risiko für eine Progression nach 2 Jahren bei 6,2%, mit einem Risikofaktor (intermediate-risk) bei 17,9% und bei 2-3 Risikofaktoren (high-risk) bei 44,2%. Wenn zusätzlich die Zytogenetik berücksichtigt wird und als zusätzlicher Risikofaktor eine t(4;14), t(14;16), +1q und/oder eine del13q/Monosomie miteinbezogen werden, erfolgt eine Aufteilung in vier Risikogruppen mit einer Progressionsrate nach 2 Jahren von 6,0% (low-risk) bis 63,1% (high-risk).

Bustoros et al. konnten mittels next generation sequencing (NGS) aufzeigen, dass die meisten genetischen Alterationen bei Diagnose des SMM bereits stattgefunden haben (8). Als unabhängige Risikofaktoren für eine Progression zeigten sich Alterationen im MAPK-Signalweg (KRAS, NRAS), in den DNA-Reparatur-Signalwegen (del 17p; TP53 und ATM) und Aberrationen in MYC (Translokationen oder copy-number variations).

Behandlungsstrategien

Soll das SMM behandelt werden und was ist das Ziel der Therapie? In den meisten Studien wird als primärer Endpunkt die Progression in ein symptomatisches Myelom gewählt. Doch kann damit auch das Überleben verbessert werden? Und führt diese Strategie nicht zu einer Überbehandlung von Patienten, die auch ohne Therapie keine Progression erleiden?

In den bis anhin durchgeführten und publizierten Studien wurden nur high-risk und zum Teil intermediate-risk Patienten eingeschlossen. Eine der ersten Untersuchungen wurde 2013 von der spanischen Studiengruppe unter María-Victoria Mateos publiziert (9, 10). In dieser Phase 3 Studie wurden 119 Patienten mit einem, nach spanischen Kriterien, high-risk SMM eingeschlossen und randomisiert mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt oder beobachtet. Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zur symptomatischen Erkrankung, konnte signifikant verlängert werden (not reached versus 21 Monate, Hazard Ratio 0,24). Zudem zeigte sich auch eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,43). Nach einem Follow up von 10 Jahren zeigt sich ein anhaltender Nutzen bezüglich der Progression und des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio für OS 0,54) (11). Das Gesamtüberleben ab der Progression in ein Myelom war in beiden Gruppen vergleichbar. Eine frühe Exposition mit Lenalidomid führte somit nicht zu einer resistenteren Krankheit im Rezidiv.
In einer weiteren Phase 3 Studie von S. Lonial et al. wurden Patienten mit einem intermediate oder high-risk SMM mit Lenalidomid mono behandelt oder beobachtet (12). Auch hier zeigte sich eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens nach 3 Jahren von 66% auf 91% (HR 0,28). Das Gesamtüberleben war jedoch nicht unterschiedlich. Zu beachten ist, dass die Risikoklassifizierung in den beiden Studien unterschiedlich war.
2021 publizierte D. Kazandjian et al. aus der Gruppe von Ola Landgren eine Phase 2 Studie, in der die Behandlung des SMM mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid untersucht wurde (13). Mit dieser Therapie konnte eine Rate an MRD-negativen kompletten Remissionen von 70,4% erreicht werden. Das progressionsfreie Überleben nach 8 Jahren lag bei 91,2%.
In verschiedenen aktiven Studien wird die Behandlung des SMM untersucht, unter anderem mit Kombinationen mit Carfilzomib, Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab, Pembrolizumab und Vakzinen.

Aktuelle Empfehlungen zur Therapie

Die NCCN-Guidelines empfehlen aktuell in der low risk Situation den Einschluss in klinische Studien oder die Beobachtung und in der high risk Situation den Einschluss in klinische Studien, die Beobachtung oder eine Therapie mit Lenalidomid.

Gemäss Empfehlung der EHA-ESMO steht die «Watch-and-wait» Strategie bei den meisten Patienten mit einem SMM weiterhin an erster Stelle. Zudem gilt es zu berücksichtigen, dass in der Schweiz für das SMM aktuell keine zugelassenen Substanzen zur Verfügung stehen. High-risk Patienten sollten, sofern verfügbar, im Rahmen von Phase 3 Studien behandelt werden.

Follow up

Unabhängig vom Vorgehen (Observation oder Therapie) ist eine engmaschige Kontrolle empfohlen. Diese beinhaltet die dreimonatliche Kontrolle des Blutbildes, der Serumeiweisselektrophorese und der freien Leichtketten im Serum sowie die Nierenfunktion und des Calciumwertes. Die Indikation für eine Knochenmarkspunktion ist vom Verlauf abhängig. Zudem wird eine jährliche Bildgebung mit einem Ganzkörper MRI, einem Ganzköper-CT oder einem FDG-PET-CT empfohlen.

Dr. med. Christian Taverna

Chefarzt Onkologie STGAG
Kantonsspital Münsterlingen
Spitalcampus 1
8596 Münsterlingen

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. International Myeloma Working Group Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br. J. Haematol 2003;1245:749-757
2. Vincent Rajkumar S et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538-548
3. Langenbucher, A., et al. An extended APOBEC3A mutation signature in cancer. Nat Commun 12, 1602 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21891-0Nat. Commun 2021;12
4. Thorsteindottir S et al ASH 20121; Abstr 151
5. Kyle RA et al Clinical Course and Prognosis of Smoldering (Asymptomatic) Multiple Myeloma.. NEJM 2007;356:2583-1590
6. Landgren O Shall we treat smoldering multiple myeloma in the near future? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):194-204. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.194
7. Mateos, MV et al. International Myeloma Working Group risk stratification model for smoldering multiple myeloma (SMM). Blood Cancer J. 10, 102 (2020). https://doi.org/10.1038/s41408-020-00366-3Blood Cancer Jouirnal 2020; 10
8. Bustoros M et al. Genomic Profiling of Smoldering Multiple Myeloma Identifies Patients at a High Risk of Disease Progression. J Clin Oncol 2020;38:2380-2389
9. Mateos MV et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. NEJM 2013; 369:438-447
10. Mateos MV et al. Lenalidomide plus dexamethasone versus observation in patients with high-risk smouldering multiple myeloma (QuiRedex): long-term follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trialL.ancet Oncol 2016;17: 1127-1136
11. HemaSpere 2020; EP 950
12. Lonial S et al Randomized Trial of Lenalidomide Versus Observation in Smoldering Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2019;38:1126-1137
13. Kazandji D et al. an Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone Followed by Lenalidomide Maintenance for Prevention of Symptomatic Multiple Myeloma in Patients With High-risk Smoldering Myeloma: A Phase 2 Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol 2021;7:1678-1685
14. Callander NS et al. NCCN Guidelines® Insights: Multiple Myeloma, Version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw 2022 Jan;20(1):8-19. doi: 10.6004/jnccn.2022.0002.

22. Juli 202326. Oktober 2023

Better-Aging: Schlüssel zum gesunden Altern

Die Better-Aging-Medizin trägt dazu bei, die Selbständigkeit und Lebensqualität bei stark steigender Lebenserwartung bis ins hohe Alter zu erhalten. Altern ist ein Prozess des fortschreitenden körperlichen Abbaus einhergehend mit zunehmendem Verlust der Organfunktionen. Beides führt zu Gebrechlichkeit und schliesslich zum Sterben. Die Qualität des Alterns ist nur zu einem kleinen Teil genetisch vorgegeben. Zu gut 70 Prozent lässt sich das Altern mit eigenem Zutun und medizinisch unterstützt beeinflussen. Der Schlüssel zum gesunden Altern führt über die Epigenetik, die gute Gen-Eigenschaften aktivieren und schlechte hemmen lässt.

Better aging medicine helps to maintain independence and quality of life into old age in the face of rapidly increasing life expectancy. Aging is a process of progressive physical degradation accompanied by increasing loss of organ function. Both lead to frailty and ultimately to death. Only a small part of the quality of aging is genetically determined. A good 70 percent of aging can be influenced by one’s own efforts and with medical support. The key to healthy aging is epigenetics, which activates good gene traits and inhibits bad ones.
Key-Words: Good-Aging-Sprechstunde, Hormonsubstitution in der Menopause und Andropause, Geschlechtshormone und Neurotansmitterhormone

Das Altern beginnt schon mit 30 Jahren. Langsam sinken Wassergehalt und Elastizität einzelner Organe, besonders früh in den Augenlinsen und im Knorpel. Ab 50 Jahren beschleunigen sich diese Prozesse korrelierend mit dem Absinken der regenerativen Geschlechtshormone. In der Menopause werden die Veränderungen bei der Frau durch den fast schockartigen Abfall der Östrogene besonders spür- und sichtbar. Die Andropause beim Mann verläuft weitaus milder, da die Geschlechtshormone stetig und langsam sinken.

Wie können wir über die Epigenetik die Qualität des Alterns beeinflussen?
► Lebenslang: Selbstverantwortung für seinen Körper übernehmen
Dazu gehören eine ausgewogene Ernährung, kein Übergewicht, genügend Bewegung, kein Nikotin, keine Drogen, eine positive Lebenseinstellung, Bildung, berufliche Integration, ein tragendes soziales Umfeld und eine gute Work-Life-Balance.
► Ab 40 Jahren: Vorsorgeuntersuchungen auf Krankheiten und Krebs
Einfache Checks: Anamnese, kleine Untersuchung, Blutdruck, Gewicht, Risiken prüfen für Herzinfarkt, Schlaganfall, familiäre Belastungen usw. Einige Laborbestimmungen: Hämatologie, Glucose, HbA1c, Lipidwerte, Blutzucker, Harnsäure, Kreatinin, Gamma GT, TSH und individuell abgestimmte Ergänzungen. Die wichtigsten Krebsvorsorge-Checks betreffen Brust, Gebärmutter, Prostata (PSA), Dickdarm und Haut.
► Ab 50 Jahren: Substitution der im Alter abfallenden Hormone
Insbesondere der regenerativen Geschlechtshormone, um das Gleichgewicht beim Auf- und Abbau aller Gewebestrukturen wie Haut, Muskel- und Bindegewebe, Knochen, Gehirn- und Nervengewebe zu erhalten.

Die Better-Aging-Sprechstunde

Zur Erstkonsultation kommen Patientinnen und Patienten meistens in der frühen bis späten Meno- beziehungsweise Andropause. Typische Beschwerden sind Schwitzen, rheumatische Symptome wie Steifigkeit und Schmerzen, trockene Haut und Schleimhäute, Kopfhaarverlust, Zunahme der Hautfaltenbildung, Abnahme der Konzentrationsfähigkeit, Tatkraft, Muskelkraft, Libido-, Potenz- oder auch Leistungsabfall sowie Burnout, Depressionen, Verstimmungen, Schlafstörungen oder eine generelle Angst vor Alterskrankheiten. Wir erfassen die Beschwerden und Wünsche in einem Fragebogen, den die Patientinnen und Patienten selbst ausfüllen (Siehe Fragebögen für Mann oder Frau unter www.jakob-eberhard.ch). Nach Besprechung wird der kleine Status erhoben: Alter, Grösse, Gewicht, Blutdruck, Puls, Herzrhythmus. Es folgen eine Blutentnahme für die Vorsorgechecks ab 40 Jahren sowie für Geschlechtshormonanalysen (E2, Gesamttestosteron, DHEA-S, Pregnenolon) und wenige weitere Bestimmungen (Ferritin, Vitamine B12 und D).

Geschlechtshormone Frau und Mann

Zu wenig bekannt ist, dass Frauen und Männer die gleichen Geschlechtshormone haben:

Pregnenolon, DHEA, Testosterone, Östrogene. Sie unterscheiden sich nur in ihrer Konzentration. Frauen haben in der Geschlechtsreife viel höhere Östrogene, Männer höhere Testosterone. In der Menopause fallen die Östrogene der Frau schockartig ab. Mit 60 Jahren ist der Östrogenspiegel der Männer etwa zwei- bis fünfmal höher als bei Frauen, weil immer ein Teil ihrer hohen Testosterone in Östrogene umgewandelt werden. Dies schützt Männer gegen Altersosteoporose und auch länger gegen Altersdemenz. Beim seltenen Enzym-Aromatose-Defekt ist dieser Vorgang blockiert. Betroffene Männer haben sehr tiefe Östrogenspiegel und entwickeln früh eine schwere Osteoporose.

Hormon Replacement Therapie (HRT) – die grosse Verunsicherung

Die Behauptungen, dass Östrogene Brustkrebs induzieren und Testosterone Prostatakrebs verursachen, sind längst widerlegt. Umso erstaunlicher ist es, dass sich dieser Irrglaube sowohl in der breiten Öffentlichkeit als auch unter Fachleuten hält.

Erwiesen ist, dass unter Substitution von Östrogenen Mamma-Karzinome und auch Rezidive früher entdeckt und behandelt werden und dadurch primäre Mamma-Karzinome öfter geheilt werden können. Frauen mit Langzeit-Östrogen-Substitution haben eine viel bessere Lebensqualität und eine leicht höhere Lebenserwartung. Analoges gilt für die Testosteronsubstitution und Prostatakrebs.

Praktische Tipps zur Geschlechtshormonsubstitution der Frau

Östrogene

Östrogene sind perkutan zu verabreichen. Dies führt zu gleichmässigeren Blutspiegeln und verhindert den Anstieg des Thromboembolie-Risikos. Die Hormondosierung sollte nicht möglichst tief sein, sondern optimal hoch. Dadurch werden klimakterische Beschwerden sicherer behoben, und die Regeneration aller Gewebestrukturen im Körper und damit die Funktionen der Organe werden so effektiver verbessert. Das optimale Östrogenniveau muss individuell und über Wochen abgestimmt werden. Bei gutem Wohlbefinden der Frau liegt der E2-Serumspiegel meist zwischen 150 und 500pmol/l. Zu hoch dosierte Östrogene (E2) führen zu Brustspannen, Wassereinlagerungen und unerwünschten Blutungen. Ein Wert unter 100pmol/l schützt ungenügend gegen subjektive Beschwerden und damit auch ungenügend gegen Langzeit-Abbaufolgen. Bei hartnäckigem Schwitzen kann die Aufteilung in zwei Tagesdosen (morgens und abends) oder auch eine kombinierte orale/perkutane Zufuhr helfen. Erforderlich sind in der Regel täglich ein bis zwei Hübe Gel/Creme à 0.75mg E2/Hub.

Gestagene

Gestagene müssen bei vorhandenem Uterus ergänzend zu den Östrogenen substituiert werden. Laborbestimmungen sind dabei keine Entscheidungshilfe und erübrigen sich. Im Klimakterium erfolgt diese Substitution anfangs zyklisch zur Regulierung der Blutungen, später möglichst kontinuierlich, um Blutungen zu verhindern. Bei schlanken Frauen und bei Schlafstörungen ist Progesteron (Utrogestan) erste Wahl, meistens 100 mg auf die Nacht, selten 200 mg. Bei Adipositas, bei Tendenz zu Wassereinlagerung, bei Brustspannen, bei fibrozystischer Mastopathie und bei anamnestischem PMS ist Dydrogesteron (Duphaston) 10 mg besser verträglich. Die positive Wirkung von Progesteron auf die Schlafqualität und das Wohlbefinden wird gerne überschätzt. Nach Hysterektomie werden in der Regel keine Gestagene substituiert.

Androgene Hormone bei der Frau

Testosterone helfen der Frau spürbar bei Powerverlust, Libidomangel, Cellulite und Übergewicht. Wir substituieren mit Testosteron-Liposomencreme 5mg/Hub jeden zweiten Tag einen Hub, selten täglich. Einmassiert wird die Creme auf die Oberschenkel (hemmt Cellulite) oder im Bereich Präputium/Klitoris bei Libidomangel. DHEA hat ähnliche Indikationen wie das Testosteron. Es wird oral substituiert, meistens 5 bis 10 mg täglich. Vorsicht gilt bei Kopfhaarverlust und Akne.

Pregnenolon

Pregnenolon ist biochemisch der Vorläufer (Präkursor) all unserer weiterer Steroidhormone. Es wird einerseits in Progesteron und nachfolgend in Aldosteron und Cortisol umgewandelt. Andererseits wird es in DHEA und nachfolgend in die Geschlechtshormone Testosteron und Östrogen umgebildet.

Pregnenolon fördert besonders die Regeneration und Funktion der Gehirn- und Nervenzellen. Zudem verbessert es die Gedächtnisleistung und die Stimmungslage. Typische Symptome eines Pregnenolonmangels sind eine reduzierte Leistungsfähigkeit, Müdigkeit, verminderte Kognition und ein dysfunktionales Immunsystem mit autoimmun-entzündlich-degenerativen Alterskrankheiten. Häufig betroffen ist der Bewegungsapparat mit rheumatischen Beschwerden an Muskeln, Bindegewebe und Gelenken. Der Pregnenolonmangel führt auch zu autoimmun-neurodegenerativen Krankheiten wie Multiple Sklerose, Morbus Parkinson und Altersdemenz oder verstärkt diese zusätzlich. Möglich sind zudem multisystemische Formen mit Beteiligung anderer Organe. Bei der Substitution von Pregnenolon werden Blutspiegel um 90µg/l angestrebt. Um diese zu erreichen, sind Dosierungen von 15 bis 30mg täglich notwendig. Bei therapeutischem Einsatz wird während begrenzter Zeit höher dosiert bis zu einem Blutspiegel um 300 µg/l. Pregnenolon ist sehr gut verträglich. Es führt nicht zu den Nebenwirkungen einer Cortisontherapie, weil es als anaboles Hormon die Regeneration und dadurch den Aufbau aller Gewebestrukturen fördert.

Erwünschte Zusatzeffekte bei perkutaner Hormonsubstitution bei der Frau

Werden Östrogene auf Hautstellen appliziert, die zu starker Faltenbildung neigen (Stirn, um den Mund, auf Hals, Dekolletee und Handrücken), bewirken sie eindrückliche kosmetische Effekte. Testosteroncreme auf Oberschenkeln einmassiert, reduziert die Cellulite. Mit CPA-Creme kann unerwünschte Gesichtsbehaarung gehemmt werden. CPA-Haarwasser kombiniert mit Minoxidil auf dem Kopfhaarboden einmassiert hemmt den Verlust und fördert das Wachstum der Kopfhaare. Wirkungseffekte werden sichtbar nach vier bis zwölf Monaten.

Praktische Tipps zur Geschlechtshormonsubstitution des Mannes

Testosterone

Testosterone werden bei Andropausebeschwerden wie Schwitzen, körperlichem beziehungsweise psychischem Powerverlust, Burnout, Libidoabfall, erektiler Dysfunktion und Muskelschwund substituiert. Labormässig ist die Indikation spätestens bei einem Absinken des Gesamt-Testosteronspiegels unter 12 nmol/l gegeben. Substitutionsziel ist ein Testosteronspiegel von 20 bis 30 nmol/l beziehungsweise das Beseitigen der Andropausebeschwerden. Vegetative Beschwerden wie Schwitzen und allgemeines Wohlbefinden bessern rasch. Erektile Dysfunktionen benötigen sechs bis zwölf Monate bis zur Besserung, weshalb anfangs ergänzend Potenzmittel notwendig sind.

In der Schweiz sind im Handel drei Testosteronprodukte erhältlich: Testogel Beutel à 5 g Gel = 50 mg Testosteron, Tostran 60 g Behälter, pro Hub 0.5 g Gel = 10 mg Testosteron und Testavan 85.5 g Dosierflasche, pro Hub 1.15 g Gel = 23 mg Testosteron. Meistens sind Dosierungen von 30 bis 50 mg täglich zielführend. Auffallend ist, dass Testosterongels oft einen unangenehmen Körpergeruch auslösen können, der bei Wechsel des Produkts verschwindet. Bei Unverträglichkeit der Gels ist die magistrale Testosteron-Liposomencreme eine gute Alternative.

DHEA und Pregnenolon

Für DHEA und Pregnenolon gelten beim Mann analoge Substitutions-Indikationen wie bei der Frau. Bei DHEA sind Dosierungen von 10 bis 25 mg optimal, beim Pregnenolon meistens 15 bis 30 mg täglich.

Östrogene

Östrogendefizite beim Mann (Osteoporosegefahr) lassen sich mit einer gut dosierten Testosteronsubstitution beheben, weil immer ein erheblicher Teil der Testosterone in Östrogene umgewandelt wird.

5HTP und Serotonin

Anspruchsvoller ist die Substitution von 5HTP (Serotonin-Precursor). Zu Beginn der Behandlung wird mit 5HTP 100 mg am Morgen gestartet (100-0-0-0mg), bei ungenügender Wirkung steigern auf 200mg am Morgen und/oder ergänzend 100mg auf die Nacht. Nach einem Monat wird auf 200-0-0-0mg oder auf 100-0-0-100mg gesteigert. Nur selten sind höhere Dosierungen notwendig. Die Einnahme am Morgen nüchtern kann anfangs zu leichter Übelkeit führen. Dann entweder mit einer Nahrungsaufnahme kombinieren oder auf die Nacht einnehmen.

Serotonin selbst kann nicht substituiert werden, da es über die Blut-Hirn-Schranke nicht aufgenommen werden kann. Eingenommen wird deshalb die Vorstufe 5HTP, das im Gehirn zu Serotonin umgewandelt wird. Serotonin sollte nicht mit SSRI-Antidepressiva kombiniert werden, da dies gesundheitsgefährdende Interferenzen auslösen kann (A. Römmler).

Substitution von Nahrungsergänzungen, Mineralien und Vitaminen

Vorab geben wir bei tiefen Blutspiegeln Vitamin D und Vitamin B12, häufig auch ein auf den Tagesbedarf ausgerichtetes Multivitamin-Mineral-Präparat und bei Arthrosen Glucosaminsulfat kombiniert mit Chondroitinsulfat.

Der Good-Aging-Bericht und Nachkontrollen

Der Good-Aging-Bericht mit Beilage (Rezepte und Labor) richtet sich in der Regel nicht nur an die Patientin oder den Patienten, sondern auf Wunsch auch an die mitbehandelnden Ärzte und Ärztinnen. Der Bericht enthält Angaben zum Gesundheitszustand, den Beschwerden und persönlichen Risiken und informiert gezielt darüber, wer, was, und wie zum Better-Aging beitragen kann. Notwendige ergänzende Abklärungen und Behandlungen beim Hausarzt und/oder beim Spezialisten werden veranlasst und ausstehende Vorsorgeuntersuchungen empfohlen.

Eine erste Nachkontrolle zwecks Feineinstellung erfolgt nach sechs Monaten, eine meistens abschliessende Konsultation nach einem weiteren Jahr. Zwischenzeitlich auftretende Probleme und Fragen werden überwiegend per E-Mail geklärt. Wenn erforderlich, wird die Behandlung angepasst. Spätere Rezepterneuerung empfehlen wir vom Frauenarzt oder Hausarzt ausstellen zu lassen.

Prof. Dr. med. Jakob Eberhard

Neuhauserstrasse 18a
8500 Frauenfeld
www.jakob-eberhard.ch

Die Autoren haben keinen Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Hormon Replacement Therapie (HRT) ist die effektivste und einzig kausale Behandlung von hormonabfallbedingten Beschwerden im
Klimakterium, in der Menopause und der Andropause.
◆ HRT reduziert und verhindert viele Alterskrankheiten und verbessert die Lebensqualität nachhaltig.
◆ HRT trägt zum langen Erhalt der Gesundheit und zur Selbständigkeit bis ins hohe Alter bei und leistet damit einen entscheidenden Beitrag zur Reduktion der Gesundheitskosten.

– Römmler A: Hormone, Leitfaden für die Anti-Aging-Sprechstunde.
Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 2014
– Huber J: Grundlagen der Altersprävention. Verlag Wilhelm Maudrich, Wien-München-Bern, 2004
– Stute P: Position der NAMS zur Hormonersatztherapie 2022.
info@gynäkologie-04-2022
– Birkhäuser M: Back to the roots? 20 Jahre Women´s Health Initiative
Study. info@gynäkologie-04-2022

20. Juli 202321. Juli 2023

Das onkologische Angebot optimieren

Bereits vor zwei Jahren hatte Prof. Roger von Moos in einem Editorial in dieser Zeitschrift über «Smarter Oncology» berichtet. Das eigentliche Thema umfasst Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrollen von Tumorerkrankungen. Erfreulicherweise konnten in der Zwischenzeit weitere Studien und Erkenntnisse hinzugefügt werden, die uns im Alltag bei der Beratung der Patienten unterstützen. Eine schöne Arbeit der Kollegen des Luzerner Kantonsspital zeigt unter dem Titel «Less is more bei medikamentösen Tumortherapien» anhand der wichtigsten Tumorentitäten Möglichkeiten auf, Onkologika ohne Wirkungsverlust zu reduzieren. Die nützliche Zusammenstellung lässt sich nachlesen auf:
https://medicalforum.ch/de/detail/doi/smf.2023.09307

Wie steht es um die molekulare Diagnostik, die zunehmend in der täglichen Praxis verordnet wird und die, bei entsprechenden genomischen Veränderungen, zum Einsatz einer zielgerichteten Therapie führen könnte? Die ESMO Precision Medicine Working Group hat sich der Herausforderung gestellt und evidenzbasiert Empfehlungen für verschiedene solide Tumoren herausgegeben. 2021 wurde in die beiden ESMO-Guidelines für GIST und fortgeschrittenen Brustkrebs, die neu entwickelte ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT) integriert. Anhand der Scores können genomische Veränderungen und dazu passende Medikamente klassifiziert werden. ESCAT evidence tier I bedeutet «ready for routine use», ein ESCAT evidence tier II wird als “investigational” eingestuft, ESCAT III und IV stehen für ein klinisches resp. präklinisches “hypothetical target”, ESCAT tier V für “combination development”, schlussendlich gehört zu ESCAT tier X wohl der Grossteil an genomischen Veränderungen und steht für “lack of evidence”. Ab 2022 folgten ESCAT-Scores für Schilddrüsen-, Magen- und Speiseröhrenkrebs, metastasierten Dickdarmkrebs, Speicheldrüsen-, Gallengangs- und Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Onkogen abhängiges metastasiertes NSCLC und für Gliome. Von einer Therapie ausserhalb Evidenz Level I-II sind Vorteile für Patienten als gering zu beurteilen. Allerdings kann ein Target im Laufe der Zeit einen höheren Evidenzlevel erreichen, d.h. ESCAT ist nicht statisch. ESCAT ermöglicht eine Harmonisierung der therapeutischen Verwendung von genomischen Alterationen in Tumoren, die in den Diskussions- und Entscheidungsprozessen der institutionellen molekularen Tumorboards integriert werden und als Kriterium für eine Kostenerstattung dienen kann: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753419341791.

Ein ebenso hilfreiches Instrument zur Entscheidungsfindung bei onkologischen Therapien ist die 2015 entwickelte und frei zugängliche ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MBCS) (https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs). Dieses Instrument soll den Wert einer onkologischen Therapie durch eine kritische Prüfung der vorhandenen Evidenz einordnen und damit für die Gesundheitsbehörden und Versicherer die Entscheidung über die Verfügbarkeit ermöglichen. Das Modell unterscheidet kurative von nicht-kurativen Tumorsituationen, wobei Kategorie A und B bei kurativen und Kategorie 4 und 5 bei nicht-kurativen Situationen einer beschleunigten Kosten-Nutzenanalyse zugeführt werden sollen. ESMO-MCBS berücksichtigt Krebsmedikamente, die von der European Medicines Agency (EMA) und der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind.

Sowohl ESMO-MCBS als auch ESCAT sind dynamische Instrumente im Sinne von Up- und Downgrades, je nach aktuellem Stand der Evidenz und Rückmeldungen von Klinikern, Patienten, Repräsentanten der Pharmaindustrie und ESMO internen Peer Reviews.
Die ESMO Clinical Practice Guidelines berücksichtigen und integrieren sowohl ESMO-MCBS als auch ESCAT. Einige Länder verwenden die Empfehlungen bereits für ihre Kosten-Wirksamkeits-Bewertungen von medizinischen Leistungen (Health Technology Assessment, HAT).

Insgesamt gehen diese Entwicklungen in die erwünschte Richtung, sie können durch unsere Berücksichtigung im Alltag gefördert
werden.

Dr. med. Silvia Hofer

Dr. med. Silvia Hofer

Universitätsspital Zürich
Institut für Pathologie und Molekularpathologie
Schmelzbergstrasse 12
8091 Zürich

silvia.hofer@usz.ch