L’ Académie Suisse des Sciences Médicales (ASSM) publie des directives médico-éthiques depuis 50 ans. Celles-ci fournissent des informations et des recommandations pour l’ activité quotidienne des médecins et des autres professionnels de santé. La plupart des directives font partie du code de déontologie de la FMH. La revue «Primary and Hospital Care» a présenté le contenu de quelques directives de l’ ASSM à l’ aide d’ exemples tirés de la pratique, sous forme de série. La partie 9 paraît pour la première fois dans «la gazette médicale». Les articles précédents de la série sont disponibles sur: www.assm.ch/directives/cas-pratiques

Une offre de formation continue d’ une entreprise pharmaceutique à un cercle de qualité de médecins de famille soulève des questions sur d’ éventuels conflits d’ intérêts. Les directives de l’ ASSM soulignent que les décisions médicales doivent être indépendantes des incitations financières et exigent des conditions cadres transparentes. Les échantillons gratuits, les honoraires et les programmes cadres luxueux, en particulier, se trouvent à la croisée des chemins entre l’ élargissement des connaissances et les intérêts du marketing.
An offer of further training from a pharmaceutical company to a GP quality circle raises questions about possible conflicts of interest. The SAMS guidelines emphasize that medical decisions must be independent of financial incentives and require transparent framework conditions. In particular, free samples, fees and luxurious supporting programs are caught between knowledge expansion and marketing interests.
Key Words: SAMS guidelines, conflict of interest, free samples, honoraria

Exemple de la pratique: offre de formation continue par un représentant commercial

Le Dr L.M. dirige un cercle de qualité pour médecins de famille en Suisse centrale. Les dix membres de ce cercle, travaillant tous dans le rayon d’ action du même service d’ urgences, se rencontrent une fois par mois à titre professionnel.

Un jour, le représentant commercial de l’ entreprise X est en visite chez le Dr L.M. et lui présente un nouveau médicament hautement efficace pour traiter l’ asthme et la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). La substance active de ce médicament n’ est absolument pas comparable aux autres substances disponibles sur le marché pour ces indications. Le médicament doit d’ ailleurs être administré au moyen d’ un inhalateur spécialement développé pour ce produit.

Voici ce que le commercial propose au Dr L.M.: le conseiller médical de l’ entreprise X, lui-même médecin spécialiste en médecine interne et pneumologie, pourrait venir faire une conférence sur l’ asthme et la BPCO spécialement pour les membres du cercle, lors d’ une de leurs prochaines rencontres. Les médecins et leurs assistants pourraient également apprendre à utiliser l’ inhalateur. À la fin de la présentation, les dix membres du cercle de qualité recevraient chacun 10 inhalateurs et 10 emballages originaux gratuits du nouveau médicament, afin de se familiariser personnellement avec leur utilisation. L’ entreprise souhaiterait que les médecins répondent ensuite à trois questions à l’ aide d’ un formulaire spécifique. Pour chaque formulaire renvoyé, l’ entreprise pourrait verser 250 CHF de dédommagement. Si les médecins devaient avoir besoin de plus d’ inhalateurs et d’ emballages du médicament, ils et elles pourraient les acheter à un prix préférentiel. À la fin de la rencontre, le représentant commercial se ferait un plaisir d’ inviter les dix médecins, leurs assistant.e.s et le conseiller médical à prendre un repas ensemble dans un restaurant voisin, récompensé d’ une étoile au guide Michelin.

Que disent les directives de l’ ASSM à ce sujet?

L’ activité médicale doit toujours être axée sur le bien-être des patients et les intérêts de la société. Lorsque des professionnels et des organisations de la santé collaborent avec l’ industrie, les intérêts personnels et les conflits d’ intérêts peuvent influencer le comportement de ces professionnels et affecter leur crédibilité, ainsi que la confiance qui leur est accordée.

Selon la définition, un conflit d’ intérêts se compose d’ une série de circonstances conduisant ensemble à un risque significatif que des intérêts secondaires influencent la capacité de jugement professionnel de manière exagérée par rapport aux intérêts primaires.

La collaboration entre les professionnels de santé et l’ industrie est réglementée par diverses dispositions légales. Les principales sont la loi sur les produits thérapeutiques (LPTh), la loi sur l’ assurance-maladie (LAMal), l’ ordonnance sur l’ intégrité et la transparence dans le domaine des produits thérapeutiques (OITPTh) et l’ ordonnance sur la publicité pour les médicaments. Les professionnels ont le devoir de respecter ces réglementations. Les directives médico-éthiques complètent et concrétisent ces dispositions.

Les directives de l’ ASSM présentent des principes d’ action permettant:
– d’ identifier les conflits d’ intérêts,
– d’ éviter les conflits d’ intérêts et
– de gérer les conflit d’ intérêts de manière transparente et
proactive.
Les principes suivants, expliqués dans les directives, méritent ici une attention particulière:

Principe de séparation: l’ activité médicale touchant aux patients ne doit pas être influencée par des prestations ou par des avantages offerts, promis ou obtenus. De telles éventualités doivent être clairement mises de côté au moment de prendre des décisions.

Principe de transparence: les liens d’ intérêt et les possibles conflits d’ intérêts qui en découlent doivent être annoncés. Les prestations ou les avantages financiers doivent être déclarés et le montant des avantages financiers reçus devrait être rendu public.

Principe de l’ équivalence: les conflits d’ intérêts doivent être évités dans toute la mesure du possible. Pour éviter les incitations favorisant l’ apparition de conflits d’ intérêts, les prestations et leurs contreparties doivent toujours être proportionnées. Lors de l’ évaluation de la valeur de la contrepartie, il faut vérifier si celle-ci n’ est pas déjà versée via d’ autres prestations légales.

Les directives incitent à une réflexion autocritique concernant les liens de dépendance et les intérêts personnels. Lorsqu’ un risque de conflit d’ intérêts se présente, il y est également recommandé que les contrats avec l’ industrie soient toujours signés par deux personnes de chaque institution. Les accords concernant l’ octroi de prestations et d’ avantages pécuniaires doivent être fixés par écrit. Les cadeaux ou avantages de valeur modeste (au maximum CHF 300/an) ne peuvent être acceptés que lorsqu’ ils sont liés à l’ exercice de la profession, utiles à la pratique médicale et bénéfiques pour les patients.

L’ intégrité professionnelle en relation avec le soutien d’ activités de formation prégraduée, postgraduée et continue signifie que:
– les contenus de la formation et les intervenant.e.s sont choisis indépendamment des organismes de soutien;
– les thèmes spécialisés sont traités de manière objective et reposent sur des critères scientifiques;
– la collaboration avec l’ industrie est réglée par écrit;
– le soutien accordé par l’ industrie est également déclaré par l’ organisateur;
– les sessions de formation continue sont soutenues par plusieurs entreprises (multisponsoring).

Signification des directives pour les médecins du cercle de qualité

Il est important d’ identifier les conflits d’ intérêts liés à la situation décrite en début d’ article. Elle comporte un risque à ne pas sous-estimer que les intérêts primaires soient influencés par des intérêts secondaires. Les intérêts primaires correspondent dans ce cas à la préservation et à l’ amélioration de la santé des personnes atteintes d’ asthme et de BPCO, conformément aux critères d’ efficacité, d’ adéquation et d’ économicité (EAE) au sens de l’ art. 32 de la LAMal. Les intérêts secondaires comprennent la distribution d’ emballages de médicaments gratuits, le dédommagement pour avoir rempli le formulaire et le repas offert. Le montant de CHF 250 par formulaire de trois questions rempli, ainsi que le repas dans un restaurant étoilé sont disproportionnés par rapport à l’ effort fourni par les médecins, ce qui signifie qu’ ils dérogent au principe de l’ équivalence. Selon les directives de l’ ASSM, le repas proposé constitue ce que l’ on nomme un programme annexe, dont le financement par une entreprise pharmaceutique n’ est pas autorisé. Du point de vue de l’ intérêt des patients, l’ offre de fournir des instructions sur la manière correcte d’ utiliser l’ inhalateur ne semble pas problématique.

En ce qui concerne les commentaires attendus des médecins sur les expériences qu’ ils et elles auront faites avec le médicament, on peut partir du principe que l’ objectif visé n’ est pas d’ acquérir de nouvelles connaissances scientifiques ou utiles pour la pratique médicale, mais plutôt de servir les intérêts marketing de l’ entreprise X. De plus, même si le conseiller médical de l’ entreprise X est médecin spécialiste en médecine interne et pneumologie, sa fonction au sein de l’ entreprise l’ empêche d’ être neutre, ce qui signifie qu’ il n’ entre pas en ligne de compte comme conférencier.

Conclusions

Il est reconnu dans les directives que la collaboration entre le corps médical et l’ industrie est une pratique établie depuis longtemps. Elle favorise, en principe, une bonne prise en charge médicale et contribue à l’ enrichissement des connaissances, au développement de nouvelles thérapies, à l’ amélioration des traitements existants et globalement au progrès médical. Elle peut toutefois également générer des liens de dépendance et des conflits d’ intérêts.

Les directives s’ adressent au personnel médical, et plus particulièrement aux médecins, et non à l’ industrie. En effet, ce n’ est pas aux entreprises pharmaceutiques, mais bien aux professionnel.le.s de santé, tel.le.s que mentionné.e.s dans notre exemple, que revient le devoir de reconnaître les conflits d’ intérêts et d’ agir dans le respect des principes expliqués ci-dessus. L’ entreprise devrait toutefois respecter les règles du code de conduite de l’ industrie pharmaceutique en Suisse (Code pharmaceutique, CP).

Sur le principe, c’ est tout à fait envisageable que le cercle de qualité invite un spécialiste d’ un domaine précis pour donner une conférence, en complément au travail collégial du groupe. Cette personne doit en revanche être libre de toute relation de dépendance envers les entreprises pharmaceutiques dont elle présente les produits dans sa conférence. Il n’ est pas uniquement question ici de dépendances financières ou de conflits d’ intérêts, mais aussi, par exemple, du soutien d’ un projet de recherche par une entreprise.

Dans le cas où une entreprise pharmaceutique montrerait de l’ intérêt pour des comptes rendus d’ expériences pratiques à propos de médicaments ayant déjà obtenu une autorisation, il convient d’ examiner cette demande d’ un œil très critique. Il est clairement mentionné dans les directives de l’ ASSM que les études sur des médicaments qui sont réalisées après leur autorisation de mise sur le marché ou l’ évaluation de produits par les utilisateurs doivent porter sur une question scientifiquement pertinente. La mise à disposition de produits à évaluer en échange d’ une appréciation par l’ utilisateur est a priori autorisée. Cette mise à disposition de produits à évaluer et de services associés ne doit toutefois pas récompenser le personnel médical de manière disproportionnée et l’ encourager à acheter, à recommander, à prescrire ou à utiliser les produits ou services en question.

Le Dr L.M., responsable du cercle de qualité de Suisse centrale, et ses collègues médecins de famille répondent aux exigences des directives de l’ ASSM, du moment qu’ ils ou elles:

– invitent un professionnel indépendant.e, connu.e de leur milieu de travail, à venir donner la conférence;
– considèrent la demande de l’ entreprise X à propos d’ un compte rendu de leurs expériences d’ utilisateurs d’ un regard critique et n’ acceptent de collaborer que si l’ objectif premier de cette enquête est d’ obtenir des informations utiles du point de vue scientifique;
– acceptent pour les comptes rendus tout au plus un dédommagement qui soit raisonnable par rapport au travail fourni;
– sont conscient.e.s que la distribution d’ échantillons de produits est un moyen de faire de la publicité pour le médicament et que cela peut influencer leur comportement professionnel;
– ne revendent pas ces emballages dans le sens de l’ art. 9, OITPTh;
– acceptent tout au plus de se voir offrir un repas modeste, dont le sponsoring est assuré par plusieurs entreprises, et que ces entreprises n’ ont aucune influence sur le choix du conférencier ou de la conférencière, ni sur le contenu de la présentation.
Pour terminer, nous recommandons également de consulter à ce sujet le site web de l’ initiative MEZIS, «Mein Essen zahl’ ich selbst (Je paie mon repas moi-même)», lancée en Allemagne contre la corruption des médecins, cf. (https://mezis.de).

Autres directives médico-éthiques de l’ ASSM: www.assm.ch/fr/Publications/Directives.html

PD Dr Klaus Bally 1
Bianca Schaffert-Witvliet 2
lic. theol., dipl. biol. Sibylle Ackermann 3
1 Universitäres Zentrum für Hausarztmedizin, beider Basel et membre de la Commission Centrale d’ Éthique (CCE) de l’ ASSM jusqu’ en 2024
2 APN, Spital Limmattal Schlieren et Vice-Présidente de la CCE de l’ ASSM
3 Responsable du ressort Éthique de l’ ASSM et membre de la CCE de l’ ASSM

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Les troubles fonctionnels de la digestion, en particulier le syndrome du côlon irritable (SCI) et l’estomac irritable (dyspepsie fonctionnelle, DF), font partie des maladies gastro-entérologiques les plus courantes et affectent considérablement la qualité de vie de nombreuses personnes concernées. La physiopathologie de ces troubles est complexe et comprend une hypersensibilité viscérale, une modification de la motilité intestinale, des dysbioses dans le microbiome ainsi qu’une perturbation de la communication intestin-cerveau. Le diagnostic repose sur des critères cliniques, les symptômes d’alerte nécessitant des examens complémentaires. Le traitement est axé sur les symptômes et comprend une combinaison de mesures médicamenteuses, diététiques et phytothérapeutiques. Une thérapie individualisée et holistique peut contribuer à réduire les symptômes et à améliorer durablement la qualité de vie des patients.

Functional digestive disorders, in particular irritable bowel syndrome (IBS) and functional dyspepsia (FD), are among the most com¬mon gastroenterological disorders and significantly impair the quality of life of many of those affected. The pathophysiology of these disorders is complex and includes visceral hypersensitivity, altered intestinal motility, dysbiosis in the microbiome, and impaired gut-brain communication. Diagnosis is based on clinical criteria, with alarm symptoms triggering further investigation. The therapy is symptom-oriented and includes a combination of medication, dietary and herbal measures. An individualized and holistic therapy can help to reduce the symptoms and sustainably improve the patient’s quality of life.
Key Words: Functional digestive disorders, irritable bowel syndrome and functional microbiome, therapy options

Définition et épidémiologie

Les troubles digestifs fonctionnels, qui comprennent le syndrome du côlon irritable (SCI) et la dyspepsie fonctionnelle, sont appelés « Disorders of Gut-Brain Interaction » (DGBI). Dans le cas de l’estomac irritable, les troubles se concentrent sur le tube digestif supérieur, tandis que dans le cas du côlon irritable, ils concernent le tube digestif inférieur. Ces troubles sont très répandus, touchant environ 10 à 15 % de la population, avec une prévalence plus élevée chez les femmes (1, 2, 3).

De nombreux patients souffrent d’une diminution considérable de leur qualité de vie, car les symptômes apparaissent souvent de manière imprévisible. Les patients souffrant de troubles graves sont parfois prêts à prendre des risques considérables pour soulager leurs symptômes (4)

Symptômes et classification

Le syndrome du côlon irritable se subdivise en cinq sous-types:

• IBS-C: avec constipation prédominante;
• IBS-D: avec prédominance de diarrhée;
• IBS-M: avec des habitudes de selles instables.
• IBS-U: IBS non classable.
L’estomac irritable peut quant à lui se présenter sous la forme d’un syndrome douloureux épigastrique (EPS) ou d’un syndrome de détresse postprandiale (SDP). Alors que l’EPS se caractérise par des douleurs et des brûlures dans la partie supérieure de l’abdomen, le PDS se manifeste par une sensation de satiété précoce et de plénitude après les repas.
De nombreux patients présentent des symptômes qui se chevauchent, de sorte qu’il est souvent difficile de faire une distinction claire entre les deux maladies (Fig. 1).

Une méta-analyse a révélé que le chevauchement des symptômes se situe entre 15 et 42 % (6).

Physiopathologie

Les causes exactes ne sont pas encore totalement élucidées. Des études récentes montrent toutefois que différents facteurs contribuent au développement de la maladie (7–13).

• Hypersensibilité viscérale: une sensibilité accrue à la douleur dans le tractus gastro-intestinal.
• Motilité intestinale perturbée: des modifications des schémas de mouvement de l’intestin peuvent entraîner aussi bien de la constipation que de la diarrhée.
• Des modifications du microbiome: les déséquilibres de la flore intestinale jouent un rôle dans l’apparition du SCI.
• Processus inflammatoires et activation immunitaire: les micro-inflammations chroniques peuvent jouer un rôle clé.
• Communication intestin-cerveau altérée: les interactions entre le système nerveux et le tube digestif sont modifiées chez les personnes atteintes.
• Le rôle de l’infection à Helicobacter pylori n’est pas encore totalement élucidé.

Diagnostic

Le diagnostic des troubles digestifs fonctionnels repose principalement sur les critères de ROME IV (14). Pour le SCI, il s’agit de:

– Douleurs abdominales récurrentes au moins un jour par semaine au cours des trois derniers mois.
– Lien entre les douleurs et l’évacuation des selles.
– Modification de la fréquence ou de la consistance des selles.

Pour la dyspepsie fonctionnelle, des symptômes tels qu’une douleur épigastrique, une sensation de plénitude ou de satiété précoce doivent être présents sans qu’une cause organique démontrable puisse être identifiée.

Symptômes d’alarme

Certains de ces symptômes (15 et 16) nécessitent un diagnostic plus approfondi afin d’exclure des maladies graves, notamment:

– des difficultés à avaler.
– perte de poids inexpliquée;
– sang dans les selles ou signes d’anémie;
– vomissements répétés;
– Ballonnements persistants ou présence d’un volume abdominal (ictère);
– Nouvelle apparition de la dyspepsie ou modification des habitudes de défécation chez les patients de plus de 40 ans.
– Indices de perte de sang ou d’anémie;

Options thérapeutiques:

Approches médicamenteuses:

Le traitement vise à améliorer la qualité de vie et à soulager les symptômes.
– Les spasmolytiques peuvent soulager les crampes (17).
– La rifaximine, un antibiotique non résorbable, peut être utilisée chez les patients présentant une mauvaise colonisation de l’intestin grêle (SIBO) (18).
– Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont utiles en cas de dyspepsie fonctionnelle, notamment chez les patients H. pylori négatifs (19).
– Les antidépresseurs, tels que les antidépresseurs tricycliques ou les ISRS, sont utilisés pour soulager la douleur (20, 21).
– Les prébiotiques/probiotiques. Ils semblent être des traitements efficaces pour la DA, bien que les espèces et les souches individuelles qui sont les plus bénéfiques restent floues (22).
– Les prokinétiques favorisent la mobilité gastro-intestinale, notamment dans les cas de SDP (23).

Les produits phytopharmaceutiques

Les substances actives végétales jouent un rôle de plus en plus important dans le traitement:
– L’huile de menthe poivrée a un effet analgésique et décontractant (24).
– L’huile de cumin réduit les ballonnements et améliore la digestion (25).
– Huile de menthe poivrée et huile de cumin combinées (Carmenthin®) (26)
– L’anse amère peut réguler la musculature gastro-intestinale (27, 28).
– L’artichaut et le curcuma ont des effets antioxydants et anti-inflammatoires (29, 30).
– La camomille a des propriétés apaisantes et anti-inflammatoires (31).
– Les enveloppes de psyllium favorisent la digestion, en particulier dans le cas du SII-C (32–34).

Mesures diététique

– Le régime Low FODMAP est l’une des interventions alimentaires les plus efficaces, car les aliments riches en FODMAP peuvent provoquer des ballonnements et des diarrhées (35-38).
– Le régime sans gluten peut être utile pour certaines personnes, même en l’absence de maladie cœliaque (39, 40).
– Régime riche en fibres: il soutient le transit intestinal, les enveloppes de psyllium étant particulièrement efficaces (33, 34).

Autres options thérapeutiques:

Outre les médicaments et l’alimentation, il existe d’autres approches:
– Gestion du stress: les facteurs psychologiques tels que le stress et l’anxiété jouent un rôle important dans le SCI et la dyspepsie. Des techniques telles que l’entraînement à la pleine conscience ou la thérapie cognitivo-comportementale peuvent s’avérer utiles.
– L’exercice physique: une activité physique régulière améliore la motilité intestinale et réduit le stress.
– Éducation des patients: une information complète sur la maladie permet aux personnes concernées de mieux gérer leurs symptômes.

Carmenthin® (Menthacarin®): un effet cliniquement pertinent.

Supérieur au placebo.

L’étude a évalué l’efficacité et la sécurité de gélules gastro-résistantes contenant une combinaison fixe de 90 mg d’huile de menthe poivrée et 50 mg d’huile de carvi (Menthacarin®). Des patients souffrant de dyspepsie fonctionnelle ont été traités avec une gélule de Menthacarin® ou un placebo deux fois par jour pendant 28 jours (41). Les variables primaires d’efficacité étaient la variation intra-individuelle (i) de l’intensité de la douleur et (ii) de la pression, de la lourdeur et de la sensation de plénitude entre les jours 1 et 29, ainsi que l’évaluation (iii) de l’amélioration globale (Clinical Global Impression [CGI] item 2) par les investigateurs au jour 29. Au jour 29, l’intensité moyenne de la douleur avait diminué de 40 % dans le groupe Menthacarin® et de 22 % dans le groupe placebo par rapport à la valeur initiale. Pour la pression, la lourdeur et la sensation de plénitude, une réduction de 43 % a été constatée dans le groupe Menthacarine® et de 22 % dans le groupe placebo. Concernant la pression, la lourdeur et la sensation de plénitude, une réduction de 43 % a été constatée dans le groupe Menthacarin® et de 22 % dans le groupe placebo. Pour les trois paramètres cibles, la supériorité de Menthacarin® par rapport au placebo était statistiquement significative. Six patients (cinq sous Menthacarine® et un sous placebo) ont signalé des événements indésirables qui n’étaient pas liés à l’étude ou qui étaient dus à une aggravation de la maladie étudiée (42). Une autre étude multicentrique prospective, contrôlée par placebo, en double aveugle, a évalué l’efficacité de la Menthacarine® sur les symptômes et la qualité de vie (QoL) chez 114 patients présentant des symptômes de dyspepsie à l’origine de douleurs épigastriques ou de troubles digestifs postprandiaux (32). Les principaux résultats étaient les suivants: Après 2 et 4 semaines, le traitement actif était supérieur au placebo pour soulager les symptômes correspondant au PDS et à l’EPS (p < 0.001 pour tous les cas). Après quatre semaines de traitement, les scores de douleur et d’inconfort ont diminué de 7.6 ± 4.8 et 3.6 ± 2.5 points (analyse complète; moyenne ± écart-type) avec Carmenthin® et de 3.4 ± 4.3 et 1.3 ± 2.1 points avec le placebo.

Toutes les mesures d’efficacité secondaires ont montré l’avantage de Carmenthin®. Carmenthin® s’est avéré efficace pour soulager la douleur et l’inconfort ainsi que pour améliorer la qualité de vie spécifique à la maladie chez les patients atteints de DF. Ces résultats démontrent la bonne tolérance et le rapport bénéfice/risque favorable de Carmenthin® dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle (43). Carmenthin® a également montré son efficacité sur les symptômes typiques du côlon irritable, du syndrome du côlon irritable (SCI) et de la dyspepsie fonctionnelle (DF), qui sont des maladies gastro-intestinales fonctionnelles fréquentes présentant des symptômes similaires. ­L’efficacité et la sécurité de Carmenthin® ont été démontrées dans le traitement de la dyspepsie fonctionnelle. L’efficacité de Carmenthin® sur les symptômes associés à l’intestin irritable chez les patients atteints de DA a été examinée dans une analyse systématique d’essais contrôlés randomisés en double aveugle (43). Trois des cinq essais contrôlés randomisés (ECR) identifiés ont inclus un total de 111 sujets éligibles, ce qui a permis d’établir des statistiques synthétiques et de les inclure dans une analyse de sous-groupe pour les patients atteints de DA présentant des symptômes associés au SCI.

Les valeurs d’intensité de la douleur des patients présentant un syndrome du côlon irritable concomitant ont diminué en moyenne de 50 à 75 % pendant les 28 jours de traitement. L’analyse des sous-groupes indique ainsi des effets positifs du traitement à base de Carmenthin®, comparables à ceux observés chez les patients atteints de DA dans les analyses primaires. Dans les études cliniques, Carmenthin® s’est révélé efficace et sûr lors d’une utilisation à long terme chez les patients souffrant de dyspepsie fonctionnelle. Les résultats du traitement à long terme ont été enregistrés dans une étude ouverte de 12 mois sur le suivi du traitement (44). Les patients avaient auparavant été traités par Carmenthin® (une capsule gastro-résistante deux fois par jour vs placebo) dans le cadre d’une étude clinique en double aveugle de quatre semaines. Pendant le suivi, tous les patients ayant reçu auparavant du verum ou un placebo ont été traités avec une capsule de Carmenthin® deux fois par jour. Les critères d’évaluation étaient les changements d’intensité de la douleur (Fig. 2).

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L’ hyperkaliémie (HK) est un trouble électrolytique potentiellement mortel. Elle est principalement due à un déplacement du potassium hors des cellules ou à une diminution de l’ excrétion rénale de potassium. Ce trouble électrolytique se produit souvent chez les patients souffrant d’ une maladie cardiovasculaire. Malgré l’ hyperkaliémie, le maintien du blocage du SRAA en cas d’ insuffisance cardiaque (IC) avec fraction d’ éjection réduite (FE-VG) est essentiel, car l’ arrêt ou la réduction de la dose s’ accompagne d’ une augmentation de la mortalité. Même en cas de fraction d’ éjection gauche (FE VG) ≥ 40 %, l’ administration d’ un inhibiteur du SGLT2 en plus d’ un ARM peut être envisagée. La prévention, la détection et le traitement de l’ hyperkaliémie revêtent donc une importance capitale, en particulier chez les patients cardio-rénaux métaboliques.

Hyperkalemia (HK) is a potentially life-threatening electrolyte disorder. The main causes are a shift of potassium from the cells or reduced renal excretion of potassium. It is common in patients with cardiovascular disease. Maintenance of RAAS blockade in heart failure (HF) with reduced LV EF despite hyperkalemia is essential, as discontinuation or dose reduction is associated with increased mortality. The addition of an MRA to an SGLT2 inhibitor may also be considered when LVEF is ≥ 40 %. Therefore, the prevention, detection and treatment of hyperkalemia, especially in patients with cardiorenal metabolic disorders, is of great importance.
Key words: Hyperkalemia, Heart failure, RAASi, MRA, Finerenon, CKD, Diabetes Type 2, Potassium binder

Introduction

Une hyperkaliémie (HK) > 5.0–5.5 mmol/l est principalement due à un déplacement du potassium hors des cellules (redistribution) ou à une excrétion rénale anormale de potassium. Une hyperglycémie en cas de diabète sucré, une acidose ou une désintégration cellulaire étendue entraînent un déplacement des cellules (hyperglycémie en cas de diabète sucré, acidose, désintégration cellulaire étendue) qui provoque une augmentation temporaire de la concentration plasmatique de potassium, tandis qu’ une diminution de l’ excrétion rénale de potassium provoque une HK persistante. L’ altération de l’ excrétion rénale de potassium peut résulter d’ une diminution de la libération de sodium dans le néphron distal, d’ une diminution du taux ou de l’ activité des minéralocorticoïdes ou d’ anomalies dans le canal collecteur cortical. Dans certains cas, ces trois troubles sont présents simultanément. Une absorption excessive de potassium (provenant de certains aliments ou de sels de substitution) peut également provoquer une hyperkaliémie, mais généralement en cas de fonction rénale réduite. Si le débit de filtration glomérulaire (DFG) est > 60 ml/min/1.73m2, une hyperkaliémie est inhabituelle. Une nécrose tissulaire ou certains médicaments peuvent également en être responsables (1, 2).

Le potassium est absorbé dans la partie supérieure de l’ intestin grêle et se trouve à 98 % dans la cellule. Son antagoniste physiologique est le sodium, qui est principalement extracellulaire. Ensemble, ils sont essentiels à la physiologie cellulaire. L’ homéostasie du potassium est décisive pour la physiologie des cellules. Elle est également essentielle pour le maintien du potentiel de repos des membranes cellulaires, en particulier dans les cellules cardiaques. Tout déséquilibre peut entraîner des troubles électrophysiologiques, y compris des arythmies cardiaques malignes.

90 % du potassium est éliminé par voie rénale avec une variabilité circadienne, 10 % par voie gastro-intestinale. Le contrôle hormonal est assuré par l’ insuline, les catécholamines et l’ aldostérone (1).

Épidémiologie, physiopathologie

Chez la population générale, l’ hyperkaliémie est rare (2–3 %). Son incidence est cependant sous-estimée, car aucun dépistage du potassium n’ est effectué, même chez les patients à haut risque. On trouve également différents seuils de potassium pour l’ hyperkaliémie. Souvent, celle-ci n’ est que temporaire. Il n’ existe toutefois pas d’ études prospectives à ce sujet.

Un blocage du SRAA avec un IEC/ARB/ARNI et un ARM est très efficace dans le cas de diverses maladies cardio-rénales: il est antihypertenseur, cardio- et néphroprotecteur. Chez les patients souffrant d’ une insuffisance cardiaque (IC) avec fraction d’ éjection réduite (HFrEF), les inhibiteurs du Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone (SRAAi), y compris les antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes (ARM), améliorent les symptômes, réduisent le risque d’ hospitalisation et de décès par IC. Ils sont par ailleurs recommandés par les directives américaines et européennes sur l’ insuffisance cardiaque (recommandation IA). Les inhibiteurs du SGLT2 ont également ces propriétés protectrices, indépendamment de la FEVG.

L’ hyperkaliémie potentielle résultant du SRAAi est souvent un problème chez les patients âgés multimorbides souffrant d’ insuffisance cardiaque (IC). Elle survient en particulier en présence d’ une insuffisance rénale chronique (IRC) et/ou d’ un diabète sucré de type 2 (DT2). L’ hyperkaliémie est associée à une mortalité accrue et à un risque d’ hospitalisation plus élevé (1–4). Le risque d’ hyperkaliémie le plus élevé est observé chez les personnes qui bénéficient le plus d’ une inhibition du SRAA:

• jusqu’ à 40–50 % en cas d’ IRC de plus d’ un an avec un DFGe < 30 ml/min/1.73 m2, en particulier chez les personnes atteintes de DT2 et sous SRAAi, avec toutefois un risque d’ acidose métabolique;
• jusqu’ à 40 % en cas d’ insuffisance cardiaque sévère à partir d’ une dose de spironolactone de 50 mg/jour.
• en cas de statut après une hyperkaliémie.

Les patients atteints d’ IRC et d’ IC doivent généralement s’ attendre à des épisodes d’ hyperkaliémie récurrents et croissants, ces épisodes survenant alors à des intervalles plus courts. Dans le registre suédois de l’ insuffisance cardiaque, sur 43 000 patients, 51 % avaient une IRC, 24 % un DT2, 13 % une IRC+DT2 et 21 % une fibrillation atriale. L’ hyperkaliémie est un marqueur de risque de mauvais résultats, notamment en raison d’ une utilisation non optimale du traitement par SAARi. En raison d’ une hyperkaliémie, d’ une augmentation de la créatinine, d’ une hypotension, de l’ âge et de la fragilité, les médicaments contre l’ IC ne sont pas utilisés conformément aux directives (5, www.ukidney.com). Un travail récent publié dans le JACC a également mis en évidence une hyperkaliémie récurrente en cas d’ IRC (G3/G4) chez 6 337 patients âgés, dont 2129 patients avec IC. Cela a entraîné une mortalité globale accrue, plus d’ événements cardiovasculaires et plus d’ arythmies (6).
Une hyperkaliémie est classée en différents degrés de gravité – cf. Fig. 1.

La valeur est élevée à partir d’ un potassium sérique de > 5 mmol/l. Une valeur ≥ 6.0 mmol/l est dangereuse. En cas de potassium sérique confirmé à hauteur de ≥ 6.5 mmol/l, une hospitalisation d’ urgence avec monitorage par ECG et mise en place de mesures thérapeutiques spécifiques est nécessaire en raison d’ une menace vitale. Pour ce qui est du diagnostic différentiel et de la physiopathologie d’ une IC, voir les Fig. 2 et Fig. 3 (1–4). C’ est la raison pour laquelle une hyperkaliémie doit être détectée à un stade précoce.

Clinique

L’ hyperkaliémie est généralement asymptomatique ou symptomatique, avec des symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, diarrhée, paresthésies péronières, fourmillements et engourdissements. Ainsi, elle n’ est pas reconnue pendant longtemps. Des manifestations neuromusculaires telles que des paresthésies et des fasciculations des extrémités peuvent également apparaître. En cas d’ hyperkaliémie sévère (supérieure à 6,5 mmol/l), des paralysies ascendantes avec, en fin de compte, une tétraplégie flasque des extrémités ou un iléus sont possibles. Un effet dépolarisant avec des modifications typiques de l’ ECG se produit jusqu’ à 67 % en cas d’ hyperkaliémie aiguë (> 6,0-6,4 mmol/l). Cela comprend une onde T pointue (à ≥ 5,5-6 mmol/l dans 31,8 %), une faible amplitude de l’ onde P (> 6-6,5 mmol/l), un allongement de l’ intervalle P-R et un QRS large (26,2 %). Des troubles de la conduction, des bradycardies, une perte de P avec onde sinusoidale, FV, une asystole peuvent se produire avec un (K+) > 8–9 mmol/l. Cependant, les symptômes et l’ ECG ne sont pas de bons prédicteurs de la mortalité. La sensibilité et la spécificité sont faibles, en particulier pour les maladies cardiaques. Arythmies létales sans ECG préalable. L’ ECG ne peut pas être utilisé pour exclure une hyperkaliémie. C’ est pourquoi des contrôles réguliers du potassium et de la créatinine sont essentiels, en particulier lors de changements de médicaments et de doses, toutes les 1 à 2 semaines (1,2,7,8).

L’ importance de l’ ARM dans le traitement de l’ IC chronique

L’ IC est, indépendamment de la FEVG, une maladie chronique évolutive, avec une mortalité élevée et un risque important de récidive, en particulier d’ hospitalisation. Il est donc essentiel d’ optimiser le traitement par SAARi tant que le potassium sérique est inférieur à 5,0 mmol/l, car ce traitement a un effet cardioprotecteur et néphroprotecteur. En cas d’ HFrEF, l’ association des «fantastic four» (IECi/ARNI, bêtabloquant, SGLT2i, ARM) améliore la mortalité globale de 61 % (9). Le facteur décisif est ici la titration rapide pour atteindre le dosage correct, conformément aux directives de l’ ESC (10, 11).

La spironolactone est associée à une incidence plus faible d’ hypokaliémie et à une amélioration de la survie, même en cas d’ hyperkaliémie modérée (2, 12). Dans l’ insuffisance cardiaque (IC), les hypokaliémies dangereuses sont nettement plus rares sous ARM en association avec des diurétiques.

Selon l’ étude STRONG-HF, une stratégie d’ optimisation intensive après une hospitalisation aiguë – avec une augmentation rapide de la médication conforme aux directives et un suivi étroit réduit les symptômes, améliore la qualité de vie et diminue le risque de réadmission après 6 mois (13). Des effets similaires ont été observés dans les études ATLAS et BIOSTAT-HF avec IECi/ARB, ou un bêtabloquant à la dose correcte. L’ une des causes de la non-prescription ou du report de l’ augmentation de la dose du SAARi ou du MRA était une détérioration de la fonction rénale et/ou une hyperkaliémie. Dans jusqu’ à 76 % des cas, ces médicaments ne sont pas utilisés par la suite (2, 11, 12, 14). La réduction de la dose ou l’ arrêt du RAASi entraîne un risque de mortalité plus que doublé. C’ est pourquoi il est essentiel de déterminer la dose maximale tolérée (13, 15, 16).

Sous ARNI, le risque d’ hyperkaliémie modérée à sévère et d’ augmentation de la créatinine est légèrement plus faible que sous énalapril dans le cas d’ une IC (PARADIGM-HF). Il en va de même sous traitement par un SGLT2i (10, 15, 17).

Les ARMs sont considérés comme essentiels en cas d’ IC, à condition que la pression artérielle systolique soit supérieure à 100 mmHg, que le DFGe soit supérieur à 30 ml/min/1.73 m² et que le taux de potassium sérique soit inférieur à 5 mmol/l. Comme les inhibiteurs du SGLT2 (recommandation IA), ils peuvent être utilisés indépendamment de la FEVG, mais n’ ont actuellement qu’ une indication IIb/C en cas de FEVG ≥ 40 % (15). En cas de DFGe < 30 ml/min, l’ ARM et l’ ARNI doivent être évités, tandis qu’ en cas d’ IRC au stade G4-5, les preuves sont limitées, à l’ exception des inhibiteurs du SGLT2, ce qui rend nécessaire une concertation interdisciplinaire entre cardiologie et néphrologie. En cas de FEVG < 40 % (HFrEF), des ARMs stéroïdiens tels que la spironolactone ou l’ éplérénone (recommandation IA) sont prescrits. L’ étude RALES a montré une réduction de 30 % de la mortalité et de 35 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque avec 25 mg de spironolactone/jour (19); dans EMPHASIS-HF, l’ éplérénone a réduit la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 37 %, avec 11.8 % des patients ayant développé une hyperkaliémie (20). L’  eplérénone provoque un peu moins d’ hypotension et évite la gynécomastie par rapport à la spironolactone.

En cas d’ IC avec FEVG ≥ 40 % (HFmrEF: 41–49 % ou HFpEF: FEVG ≥ 50 %), la place thérapeutique des ARMs restait incertaine jusqu’ à l’ ESC 2024, tandis que les inhibiteurs du SGLT2 continuent d’ être recommandés. L’ étude TOPCAT 2014, qui présentait des lacunes méthodologiques, était neutre.

Le finérénone

Ce nouvel ARM non stéroïdien (NS) semble présenter un avantage certain avec un bénéfice plus important (sélectivité et puissance élevées, t/2 plus court, répartition tissulaire équilibrée entre le cœur et les reins), mais aussi avec moins d’ effets indésirables (pas de métabolites, pas d’ effets indésirables liés au sexe, moins d’ hyperkaliémie, encore moins d’ effet sur la pression sanguine). Éliminé via le CYP3A4, le DFGe doit être initialement > 25 ml/min/1.73 m2.

Dans l’ étude FINEARTS-HF randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, le finérénone (F) a montré chez 6001 patients âgés, symptomatiques et à risque d’ insuffisance cardiaque une FEVG d’ au moins 40 % (NYHA II-IV, NT-pro-BNP élevé, cardiopathie structurelle, diurétiques), avec un DFGe d’ au moins 25 ml/min/1.73 m2 (48 % < 60 ml/min/1. Le critère d’ évaluation composite primaire a également montré une réduction significative de 18 % de l’ aggravation de l’ insuffisance cardiaque. Le critère d’ évaluation composite primaire a également montré une réduction significative de 18 % de l’ aggravation de l’ insuffisance cardiaque. En revanche, il n’ y avait pas de différence entre la finénérone et le placebo en ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire. La qualité de vie a été nettement améliorée. Les patients âgés et tous les autres sous-groupes en ont également profité (21).

Ces résultats soutiennent l’ utilisation des MRA non stéroïdiens chez les patients avec insuffisance cardiaque ayant une fraction d’ éjection légèrement réduite ou préservée – avec ou sans insuffisance rénale chronique.

Avant le début du traitement, le taux de potassium sérique doit être compris entre 4.8 et 5.0 mmol/l, car le finénarone est associé à un risque accru d’ hyperkaliémie (K+ > 5.5: 14.3 % vs. 6.9 %, > 6.0: 3.0 % vs. 1.4 %). Cependant, sous réserve d’ une surveillance étroite et d’ une adaptation de la dose, le bénéfice clinique de finérénone par rapport au placébo a été maintenu même chez les patients dont le taux de potassium est passé à plus de 5.5mmol/l. L risque d hyperkaliémie était de 2.46. La différence médiane de potassium entre le finérénone et le placébo était de 0.2mmol/l (22). Le finérénone a réduit le risque du critère d’ évaluation primaire de manière similaire chez les femmes et les hommes atteints de cette forme d’ IC, avec une tolérance similaire (23).

L’ une des principales différences entre l’ étude FINEARTS HF et de nombreuses autres études sur l’ IC est que près de 20 % des patients ont été inclus dans l’ étude soit à l’ hôpital. Un aspect particulier de l’ étude FINEARTS-HF est que près de 20 % des patients ont été recrutés lors d’ un séjour hospitalier ou peu après la sortie. Les bénéfices du traitement par finérénone en particulier, et peut-être aussi des ARM en général, étaient au moins aussi importants chez les patients qui venaient d’ être hospitalisés que chez ceux qui étaient plus éloignés d’ une aggravation de l’ IC (24).

Chez les patients de FINEARTS-HF, une population présentant un faible risque d’ effets secondaires indésirables, le finérénone n’ a pas modifié de manière significative les résultats du critère d’ évaluation combiné de la fonction rénale. Le finérénone a entraîné une réduction plus importante de la filtration glomérulaire au départ, mais n’ a pas entraîné de différence significative de la filtration glomérulaire au cours de l’ évolution. Cependant le finérénone a entraîné une réduction précoce et durable de l’ albuminurie et a réduit le risque d’ apparition d’ une nouvelle micro-et macroalbuminurie (25). Une diminution de DFGe (> 15 %) au début d’ un traitement (23 %) ne devrait pas automatiquement conduire à l’ arrêt de l’ ARM. Une baisse initiale du DFGe était associé à une incidence plus élevée de l’ insuffisance rénale chronique. Contrairement à ce qui se passe sous placébo, la perte d’ activité rénale n’ est pas associée à une aggravation du pronostic. Selon les auteurs, si le taux de potassium sérique est inférieur à 5.5 mmol/l, il est possible de continuer à augmenter la dose avec prudence (26). Il est important de continuer à contrôler régulièrement le taux de potassium et de créatinine /DFGe) au début du traitement à raison d’ une fois par semaine.
Même dans un sous-groupe encore très petit de 14 % des participants à l’ étude traités par SGLT2i, le traitement par ARM avec finérénone a montré des effets similaires à ceux observés chez les patients non prétraités. Les données les plus récentes indiquent que l’ utilisation combinée d’ un SGLT2i et d’ un ARMM peut offrir une protection supplémentaire contre les événements cardiovasculaires et jouer un rôle additif chez les personnes atteintes de CI avec ou sans IRC avec une FEVG légèrement réduite ou préservée (21, 27).

D’ après une méta-analyse des quatre études menées jusqu’ à présent sur l’ IC avec ARM, les ARMs stéroïdiennes réduisaient le risque de décès cardiovasculaire ou d’ hospitalisation pour IC chez les patients atteints d’ une HFrEF et les ARMs non stéroïdiennes réduisent significativement le risque d’ hospitalisation pour IC chez les patients atteints d’ une HFmrEF ou d’ une HFrEF. Le risque absolu d’ une hyperkaliémie sévère (K+) > 6 mmol/l était faible – environ 3 % dans le groupe de traitement par ARM (28). Les hyperkaliémies étaient cliniquement contrôlables dans tous les sous-groupes d’ un traitement combiné avec le finérénone, avec une réduction d’ hyperkaliémies d’ urgence liées au traitement en association avec les SGLT2i.

Les données d’ études futures pourraient conduire à une recommandation plus forte des MRA dans l’ insuffisance cardiaque chronique (FEVG ≥ 40 %). Actuellement, contrairement à la néphropathie diabétique, l’ autorisation de mise sur le marché de finérénone (Kerendia®) pour l’ insuffisance cardiaque n’ est pas encore disponible dans l’ UE et en Suisse (une extension de l’ autorisation est attendue pour 2026).

Dans la néphropathie diabétique (stades G3/G4) avec albuminurie, le finérénone a démontré, dans l’ analyse FIDELITY (n = 13 026, 3 ans), des effets rénoprotecteurs, une réduction du risque d’ événements cardiovasculaires (HR 0.86) et du progrès de la maladie rénale (HR 0.77) sur un large éventail de patients (IRC et DT2). Le dépistage de l’ albuminurie pour identifier les patients à risque de DT2 facilite la réduction de la charge cardiovasculaire et rénale. Une hyperkaliémie a été détectée chez 1.7 % des patients (29).

Les premières données suggèrent que la combinaison du finérénone avec des inhibiteurs du SGLT2 et des agonistes des récepteurs GLP-1 offre un bénéfice rénal supplémentaire tout en réduisant le risque d’ hyperkaliémie (30, 31). Actuellement, le finérénone est recommandé en complément des IEC ou des ARA chez les patients diabétiques de type 2, afin de réduire les événements cardiovasculaires et la progression de l’ insuffisance rénale (pour une DFGe > 60 ml/min/1.73 m² et un UACR ≥ 300 mg/g ou une DFGe de 25–60 ml/min/1.73 m² et un UACR ≥ 30 mg/g). (32).

Mesures en cas d’ hyperkaliémie

Exclusion d’ une pseudo-hyperkaliémie:

En présence d’ une élévation du potassium sérique, il faut d’ abord écarter toute erreur préanalytique, par exemple par:
• Hémolyse (stase prolongée, vide excessif)
• Déplacement intracellulaire (effet du glucose à 25–30 °C)
• Centrifugation retardée (> 2 h) ou temps de repos insuffisant du sang total (< 20 min)
En cas de suspicion de pseudo-hyperkaliémie, il convient de répéter la prise de sang et de doser en parallèle la créatinine, la LDH ainsi que de réaliser, cliniquement, une gazométrie sanguine.

Recherche des causes en cas d’ hyperkaliémie confirmée

Examiner s’ il s’ agit d’ une ingestion excessive (aliments riches en potassium, sels de substitution), d’ une destruction cellulaire (rhabdomyolyse, lyse tumorale, hémolyse), d’ un trouble de la répartition (acidose, déficit en insuline), d’ une altération de l’ élimination rénale ou d’ un hypoaldostéronisme. Il faut également vérifier la médication concomitante (par exemple, AINS, bêta-bloquants, diurétiques épargneurs de potassium) et le statut volémique.

En cas d’ hyperkaliémie sévère, les médicaments de blocage du SRAA doivent être interrompus (2, 15, 18).

Une autre mesure visant à réduire le taux de potassium consiste, si cela est indiqué, à utiliser un inhibiteur de SGLT2, qui entraîne une diminution significative du taux de potassium sérique. Cela a pu être démontré dans un grande méta-analyse de 6 études RCT portant sur 49 875 patients atteints de DT2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé ou IRC avec une hyperkaliémie sévère ≥ 6.5 mmol/l sans risque d’ hypokalièmie (33).

Liants modernes du potassium selon KDIGO 2024

Cyclosilicate de sodium (CCS) (Lokelma®)
• Mécanisme d’ action: se lie au potassium dans le tractus gastro-intestinal en échange de Na+ et de H+
• Début d’ action: 1–12 h; effets secondaires: troubles gastro-intestinaux légers, hypokaliémie (3–4 %), œdèmes
• Dosage: Initialement 3 × 10 g (chacun dans 45 ml d’ eau), puis 5 g tous les 2 jours jusqu’ à un maximum de 10 g/jour

Patiromer (Veltassa®) (35)
• Mécanisme d’ action: se lie au potassium dans le côlon en échange de Ca²+
• Début d’ action: 4–24 h; effets secondaires: troubles gastro-intestinaux légers, hypokaliémie, hypomagnésémie, intolérance au fructose
• Dosage: Initialement 1 × 8,4 g dans 80 ml d’ eau; augmentation progressive jusqu’ à un maximum de 25,2 g/jour
• Remarque: laisser un intervalle de 3 heures par rapport rapport aux médicaments dont la biodisponibilité pH-dépendante peut être affectée (par exemple, ciprofloxacine, lévothyroxine, metformine).

Autre prise en charge
• Si le taux de K est < 5 mEq/l, la thérapie par inhibiteurs du SRAA doit être intensifiée – un contrôle régulier du potassium est essentiel.
• Pour la prévention, en particulier en cas d’ hyperkaliémie aiguë ou chronique, des diurétiques et – si indiqué – des inhibiteurs du SGLT2 sont utilisés, ceux-ci réduisant significativement le potassium sérique (HR: 0,84) sans risque d’ hypokaliémie.

Traitement d’ urgence en cas d’ hyperkaliémie sévère (≥ 6,5 mmol/l)

Déplacement intracellulaire du potassium
• Administration IV d’ insuline + glucose et/ou inhalation de salbutamol
– En cas d’ acidose (< 18 mmol/l de bicarbonate), administration de NaHCO₃
– Pour un K ≥ 6,5 mmol/l, ajout d’ une administration IV de calcium
– Remarque: Ces mesures sont transitoires et peuvent entraîner un phénomène de rebond.

Élimination du potassium
Selon le statut volémique: administration IV de Lasix ou apport volumique
• En cas de MRC sévère/insuffisance rénale terminale, recours à l’ hémodialyse
• Utilisation d’ un liant moderne du potassium

Recommandation des lignes directrices
Selon les recommandations internationales (ERC, AHA/ACC/HFSA, KDIGO, ESC), en cas de taux de K ≥ 6.0 mmol/l, un liant moderne du potassium, patiromer ou CCS (35, 36), devrait être instauré, sauf si une étiologie traitable est identifiée. Ces médicaments réduisent le taux de potassium sérique d’ environ 1 mmol/l et permettent chez de nombreux patients l’ initiation ou l’ augmentation de la thérapie par inhibiteurs du SRAA ou par antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (MRA) (dans 74–89 % des cas). Un contrôle quotidien du potassium n’ est pas nécessaire, mais une surveillance régulière des électrolytes est recommandée.

Cet article est une traduction (version courte) de «der informierte arzt – die informierte ärztin» 02_2025

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La fréquence et l’ampleur du surpoids et de l’obésité chez les enfants et les adolescents ont également fortement augmenté en Suisse au cours des dernières décennies. Le médecin de famille ou le pédiatre est généralement le premier interlocuteur des familles. Il/elle peut détecter le surpoids à temps et mettre en place rapidement un traitement approprié. Les causes de l’obésité sont extrêmement complexes et varient d’un individu à l’autre. Outre une balance énergétique perturbée, des facteurs génétiques et sociaux jouent un rôle important. Il est fort probable que l’obésité et les maladies secondaires persistent jusqu’à l’âge adulte. L’objectif du traitement des enfants et des adolescents est de contrôler le poids et de réduire la masse grasse à long terme, tout en veillant à ce que la croissance et le développement se déroulent normalement.

The frequency and extent of overweight and obesity in children and adolescents have also increased significantly in Switzerland over the last few decades. The family doctor or pediatrician is usually the first point of contact for families. He/she can identify obesity in good time and initiate appro- priate treatment at an early stage. The causes of obesity are extremely complex and vary from person to person. In addition to a disturbed energy balance, genetic and social factors play an important role. There is a high probability that both obesity and the accompanying illnesses will persist into adulthood. The aim of treating children and adolescents is to control weight and reduce fat mass in the long term, while ensuring that growth and development proceed normally.
Key words: Childhood obesity, obesity in adolescents, adiposity comorbidities, weight management, childhood obesity treatment, bariatric.

Contexte

En Suisse, environ un écolier sur six est en surpoids ou obèse. Depuis l’ année 2005/06, Promotion Santé Suisse évalue les don- nées des services médicaux scolaires sur l’ indice de masse cor- porelle (IMC) des élèves des villes de Bâle, Berne et Zurich pour le monitoring annuel de l’ IMC. L’ analyse des données les plus récentes montre qu’ en 2020/21, tous niveaux scolaires confondus, 17.4 % des élèves étaient en surpoids, dont 4.8 % obèses d’ après l’ IMC. La comparaison avec les années précédentes montre toutefois que la proportion d’ écoliers en surpoids reste stable ces dernières années.

Selon les données de Promotion Santé Suisse, la fréquence du surpoids chez les enfants et les adolescents augmente avec l’ âge: ainsi, en 2020/21, un quart des adolescents du secondaire étaient en surpoids ou obèses, alors qu’ à l’ école enfantine, seul 1 enfant sur 8 était concerné par le surpoids (1).

Jusqu’ à il y a quelques années, l’ obésité était uniquement considé- rée comme facteur de risque pour des maladies secondaires. Elle est désormais reconnue en tant que maladie chronique (Fig. 1).

Qui est trop gros?

On parle d’ obésité lorsque la proportion de graisse corporelle par rapport à la masse corporelle totale est pathologiquement élevée. L’ IMC, défini comme le quotient du poids corporel mesuré en kg et le carré de la taille mesurée en m, constitue une mesure indirecte acceptable de la masse grasse corporelle totale. Il est également recommandé chez les enfants pour définir le sur- poids et l’ obésité. Contrairement aux adultes, pour lesquels la définition épidémiologique du surpoids et de l’ obésité est déter- minée par des seuils fixes indiquant chacun un risque accru pour la santé (obésité: IMC > 30 kg/m2, surpoids: IMC > 25 kg/m2), les seuils pour les enfants et les adolescents dépendent de l’ âge en raison de leur développement physique. Il y a surpoids lorsque l’ IMC est supérieur au 90e percentile spécifique à l’ âge et au sexe ; l’ obésité chez l’ enfant et l’ adolescent est défi- nie par un IMC supérieur au 97e percentile. En Suisse, on utilise les courbes de référence allemandes de Kromeyer-Hauschild (2) pour définir l’ obésité chez l’ enfant et l’ adolescent. (Tab. 1) (Fig. 2)

Étant donné que l’ IMC ne détermine pas seulement la masse grasse mais aussi la masse corporelle totale, il n’ est que peu pertinent dans certaines situations, surtout pendant l’ enfance et l’ adolescence (jeunes filles pubères, des sportifs avec une masse musculaire importante, en cas de petite ou grande taille et de maladies endocriniennes). Dans ces cas, il convient de mettre en évidence l’ augmentation de la masse grasse par des méthodes alternatives, comme le DEXA ou l’ analyse de bio-impédance (BIA) (4). La mesure du tour de taille et de hanches ainsi que la mesure de l’ épaisseur des plis cutanés (5) peuvent également être utilisées pour évaluer le risque individuel de santé (6) (Fig. 3).

Comorbidités liées au poids

Un indice de masse corporelle élevé est un facteur de risque important pour les maladies non transmissibles telles que le can- cer, le diabète sucré de type 2, l’ apnée du sommeil et les mala- dies hépatiques et cardiovasculaires, et s’ accompagne également d’ un risque accru de morbidité pendant l’ enfance et l’ adoles- cence (5).

De nombreux enfants et adolescents obèses présentent déjà un ou plusieurs facteurs de risque cardio-métaboliques, par exemple une dyslipidémie, un trouble de la tolérance au glucose ou un diabète de type 2 ou une hyperuricémie. Le nombre de comor- bidités liées au poids augmente avec l’ ampleur de l’ obésité. Des études ont montré que la tension artérielle et le pouls au repos augmentent de manière significative avec l’ IMC. Il peut y avoir une accélération de la croissance en longueur et de la maturité squelettique, et la puberté peut débuter prématurément. Une partie non négligeable des personnes concernées présente déjà des augmentations significatives des transaminases ainsi qu’ une stéatose hépatique à l’ échographie dans le cadre d’ une maladie hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD; anciennement stéatose hépatique non alcoolique = NAFLD). Un genou en valgus se manifeste chez environ 55 % des enfants souffrant d’obésité et entraîne des douleurs aux genoux et favorise les troubles arthrosiques (7).

Mais ce qui est particulièrement grave pour les enfants concernés, est la stigmatisation. Ils sont souvent victimes de harcèlement, manquent de confiance en eux et sont moins bien intégrés socialement. Cette situation est souvent associée à des maladies psychiques telles que la dépression, l’ anxiété, les troubles du sommeil et les troubles alimentaires (8).

Pathogenèse de l’ obésité

L’ origine de l’ obésité est multifactorielle. Outre la perturbation de l’ équilibre entre la dépense et l’ apport d’ énergie, les facteurs génétiques et sociaux jouent un rôle important. On estime que l’ influence de la prédisposition génétique sur le poids corporel est d’ environ 40 % à 70 % (9–11).

Un comportement alimentaire défavorable avec une disponibi- lité permanente de sucreries, de fast-food et de soft-drinks/sodas, un manque d’ activité physique et une consommation accrue de médias sont d’ autres facteurs qui jouent un rôle considérable dans le métabolisme énergétique. Mais des facteurs socio-éco- nomiques et socio-culturels tels que le contexte migratoire, le statut social et l’ empreinte de l’ environnement social et culturel influencent également l’ apparition du surpoids et de l’ obésité. Par exemple, les enfants dont les parents fument ont un risque augmenté de 30 % de devenir obèses (11, 12).

Certains médicaments tels que les glucocorticostéroïdes («cor- tisone») et certains antidépresseurs peuvent influencer la prise de poids et entraîner une surcharge pondérale. Les maladies endocrinologiques des glandes productrices d’ hormones, telles que l’ hypothyroïdie, le syndrome de Cushing ou les maladies de l’ hypophyse, sont à l’ origine d’ environ 1 % des enfants obèses. Il convient également de mentionner certaines formes monogé- niques rares d’ obésité, telles que le déficit en leptine, les défauts du récepteur de la leptine ou les mutations/polymorphismes du système mélanocorticoïde, qui se caractérisent par une prise de poids rapide après l’ accouchement avec une hyperphagie mar- quée et qui peuvent de nos jours déjà être traitées de manière ciblée. Il est tout aussi important de reconnaître l’ obésité dans le cadre de maladies syndromiques, comme par exemple le syndrome de Prader-Willi ou de Bardet-Biedl.

Evolution

L’ obésité ne disparaît malheureusement pas en grandissant. Les études pédiatriques sur l’ obésité ou basées sur la population montrent que l’ obésité ne «se perd» que très rarement de manière spontanée et que la prise de poids acquise à partir de 7 ans est généralement maintenue à l’ âge adulte. Plus les enfants sont âgés (> 11–12 ans) et obèses, plus la probabilité de souffrir d’ obésité à l’ âge adulte est élevée (66 et 77 %). Les données épidémiologiques montrent en outre que les enfants qui prennent rapidement du poids entre 2 et 6 ans développent généralement une obésité persistante, ce qui indique de manière évidente que cette tranche d’ âge représente une phase de vie particulièrement vulnérable (13). Si au moins l’ un des parents est obèse, la probabilité pour un enfant en surpoids de finir obèse jusqu’ à l’ âge adulte augmente d’ environ 30 % par rapport à un enfant dont les parents ont un poids normal (14).

Diagnostic des maladies de base et secondaires de l’ obésité

Pour pouvoir prendre à temps des mesures efficaces, il est impor- tant de reconnaître à temps le surpoids et de le prendre au sérieux en tant que problème de santé. Les médecins de famille ou les pédiatres attentionnés devraient toujours aborder le problème du surpoids dans le cadre de leurs examens préventifs . Souvent, les parents ne reconnaissent ni leur propre surpoids ni celui de leur enfant.

Les indications pour le diagnostic et le traitement se prennent de manière échelonnée en fonction de l’ ampleur et de l’ évolution de l’ obésité et des risques anamnestiques. Un examen médical approfondi et une prise de sang pour un bilan de laboratoire sont indiqués pour tous les enfants dont l’ IMC est supérieur à P. 97. En cas de surpoids (IMC > P. 90 < P. 97), un diagnostic médical est conseillé si l’ anamnèse familiale chez des parents du 1er ou du 2e degré est positive pour l’ obésité ou les maladies associées (diabète de type 2, maladies athéro-scléreuses précoces, hypertension artérielle, hypercholestérolémie), s’ il existe une comorbidité liée au poids et/ou si des facteurs de risque tels qu’ une augmentation du cholestérol total, du glucose ou de la tension artérielle, entre autres, sont connus chez l’ enfant. Mais aussi en cas d’ augmentation particulièrement forte de l’ IMC (p. ex. > 3 kg/m2 par an), il convient de procéder à un examen complet des facteurs de risque cardio-métaboliques ou des comorbidités associées au poids (Tab. 2) (15).

Traitement du surpoids et de l’ obésité chez les enfants et les adolescents

L’ objectif premier d’ un traitement pédiatrique de l’ obésité n’ est pas de faire baisser le poids corporel, mais d’ obtenir une amé- lioration à long terme de l’ état de santé. Les enfants en pleine croissance présentent une prise de poids normale de 3 à 4 kg par an. L’ objectif devrait être de ralentir la prise de poids et de la maintenir en dessous de cette marge, mais pas de réduire le poids.

Un traitement est toujours indiqué en cas d’ obésité (IMC > 97e percentile, tour de taille ou masse grasse supérieurs à P. 97, res- pectivement +2 DS) ou de surpoids (IMC entre les percentiles 90 et 97) avec présence d’ au moins une des maladies suivantes, dont l’ obésité aggrave le pronostic ou qui est une conséquence de celle-ci: l’ hypertension artérielle, le diabète sucré de type 2, la tolérance au glucose perturbée, des troubles endocriniens, le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), des maladies orthopédiques, la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, des maladies respiratoires, une glomérulopathie ou des troubles alimentaires avec traitement psychiatrique.

Traitement structuré de l’ obésité pédiatrique

Depuis le début de l’ année 2014, les enfants et les adolescents peuvent être pris en charge de manière globale en Suisse au moyen de la thérapie structurée de l’ obésité pédiatrique (16). Si l’ indication pour une thérapie est donnée, les médecins traitants (m/f) spécialisés en pédiatrie ou en médecine de famille peuvent prescrire pendant 6 mois, en plus de leurs propres consultations, la thérapie individuelle structurée multiprofessionnelle (TIMS) (conseils nutritionnels max. 6 fois, physiothérapie 2 fois). Si, après 6 mois, l’ IMC ou d’ autres paramètres ou la comorbidité psychique/somatique ont augmenté, le patient doit/devrait être inclus dans un programme de groupe multiprofessionnel (PMG) ou être adressé à un(e) spécialiste de l’ obésité pour enfants et adolescents. Les interventions comprennent des mesures visant à modifier le comportement en matière d’ alimentation saine, d’ activité physique, de bien-être mental et de travail sur écran. Les programmes englobent les parents et les enfants (séparément et/ou ensemble) et peuvent être menés en groupe, individuellement ou en famille.

Chirurgie bariatrique

Les traitements conservateurs (interventions sur le mode de vie), sont les traitements de premier choix. Ils doivent être menés de manière multimodale et structurée. Toutefois, lorsque les possibilités de traitement conservateur ont été utilisées sans succès pendant plus de 2 ans, les procédures chirurgicales représentent de plus en plus une option thérapeutique efficace, même pour les adolescents souffrant d’ obésité morbide. Il convient de souligner que les procédures chirurgicales bariatriques n’ agissent pas par une restriction mécanique de l’ apport alimentaire et une diminution de l’ absorption des macronutriments, mais par des mécanismes d’ action neuroendocriniens complexes qui influencent la régulation de la faim et de l’ appétit. L’ analyse de l’ indication pour une opération bariatrique doit être effectuée selon les directives pour le traitement chirurgical de l’ obésité de la SMOB dans un centre de référence bariatrique reconnu par la SMOB (www.smob.ch) en collaboration avec un centre de référence pour l’ obésité pédiatrique certifié (Tab. 3).

Jusqu’ à présent, des études prospectives ont examiné les résul- tats à moyen et long terme après une chirurgie bariatrique. Une méta-analyse incluant 29 études de cohorte avec un total cumulé de 4970 patients a montré une réduction moyenne de l’ IMC de 13.1 kg/m2 ainsi que des taux élevés de rémissions de comorbi- dités préexistantes telles que le diabète sucré de type 2 (90 %), la dyslipidémie (77 %), l’ hypertension artérielle (81 %), l’ apnée du sommeil (81 %), et l’ asthme (92.5 %) (18). D’ autres données montrent une perte de poids de 29 % 8 ans après un bypass gastrique Roux-en-Y, correspondant à une réduction de l’ IMC de 16.9 kg/m2 (19). Après une sleeve gastrectomie, la réduction moyenne de l’ IMC après 7 ans était d’ environ 16.3 kg/m2.

Outre les risques associés à l’ opération tels que les problèmes cardiorespiratoires, la thrombose veineuse profonde avec, le cas échéant, une embolie pulmonaire consécutive, les insuffisances d’ une anastomose et les troubles de la cicatrisation, il convient surtout de prendre en compte les risques liés aux complications à plus long terme telles que les troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, RGO), les carences en micro-nutriments (fer, vitamine B1, vitamine B12, vitamine D, acide folique, zinc), les perturbations électrolytiques avec déshydrata-tion, voire la réduction de la densité osseuse (20–22). Un suivi systématique est donc obligatoire.

Thérapie médicamenteuse

Lorsqu’ une prise en charge multiprofessionnelle n’ est pas suffisamment efficace, un traitement médicamenteux avec les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), le liraglutide (Saxenda®) et le sémaglutide (Wegovy®), est disponible pour les enfants et les adolescents souffrant d’ obésité à partir de 12 ans afin de réduire leur poids. Le médicament peut être utilisé en cas de poids corporel ≥ 60 kg et d’ obésité selon les valeurs limites acceptées au niveau international (correspondant à un IMC ≥ 30 kg/m2 chez les adultes), en complément d’ une alimentation saine et d’ une activité physique accrue.

Les agonistes des récepteurs GLP-1 agissent par différentes voies dans les centres nerveux centraux de la régulation de la faim et de l’ appétit. La sensation de faim est réduite, la sensation de satiété est augmentée et l’ envie de manger est réduite. Comme l’ ont montré les études d’ homologation, un traitement par liraglutide réduit le poids corporel de 5 % en moyenne après 56 semaines de traitement (23), tandis que le semaglutide réduit le poids corporel d’ environ 16 % en moyenne après 68 semaines de traitement (24). Les effets secondaires les plus fréquents du lira- glutide sont des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et constipation. Ceci explique qu’ environ 10 % des adolescents traités ne tolèrent pas le traitement et doivent donc l’ arrêter.

Prévention du surpoids et de l’ obésité par le ­médecin généraliste

Les études actuelles mettent de plus en plus l’ accent sur l’ impor- tance et l’ efficacité de la promotion précoce d’ un poids corpo- rel sain chez les enfants et les adolescents. L’ enseignement d’ un mode de vie sain devrait commencer le plus tôt possible dans la vie et atteindre les familles, les enfants et les adolescents dans leur milieu de vie. Les médecins de famille et les cabinets pédiatriques sont généralement les premiers interlocuteurs des familles en ce qui concerne la prise en charge des problèmes de santé et jouent donc un rôle décisif dans le contexte de la prévention du surpoids et de l’ obésité. Dans le cadre des contacts étroits et répétés avec les enfants et la famille, la promotion d’ un mode de vie physiquement actif ainsi que l’ amélioration du choix des aliments, à la fois pauvres en énergie et denses en nutriments (par exemple fruits, légumes et salades) et l’ adaptation de la taille des portions devraient toujours être abordées.

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Cet article est une traduction de «der informierte arzt, die informierte ärztin» 10_2024

La goutte est un rhumatisme inflammatoire microcristallin souvent associé à des maladies chroniques telles que l’insuffisance rénale chronique (IRC), l’hypertension, les maladies coronariennes et le syndrome métabolique. Par conséquent, la prise en charge de la goutte (traitement des crises et prise en charge de l’hyperuricémie) doit tenir compte des co-morbidités du patient. Des données récentes ont démontré l’efficacité de traitements émergents et confirmé celles de traitements plus anciens dans la prise en charge de la goutte. Nous discuterons dans cet article des thérapies que nous considérons comme ayant le plus grand impact sur notre pratique clinique.

Gout is an inflammatory arthritis that is often associated with chronic diseases such as chronic kidney disease (CKD), hypertension, coronary heart disease and metabolic syndrome. Consequently, the management of gout (treatment of the acute rash, reduction in serum urea [SUT]) must take account of these co-morbid conditions. Recent advances in the treatment of gout have demonstrated the efficacy of new and existing therapies in the management of gout and in this article we will summarise those that we consider to have the greatest impact on our clinical practice.
Keywords: hyperuricemia, gout, inflammatory arthritis, co-morbidity, pharmacotherapy

Introduction

L’impact de la goutte à l’échelle mondiale est important faisant de cette maladie la forme la plus courante d’arthrite inflammatoire dans le monde (1). Les principes d’une prise en charge efficace sont bien connus et ont été publiés récemment sous forme de lignes directrices actualisées (2, 3); ils reposent sur le contrôle rapide de la poussée inflammatoire, l’abaissement de l’urate sérique jusqu’au taux cible, associé à une éducation thérapeutique du patient. De nouveaux traitements pharmacologiques aideront le clinicien à atteindre ces objectifs, car l’intolérance aux thérapies existantes et les effets secondaires potentiels chez les patients présentant des comorbidités sont fréquents. Outre la thérapie pharmacologique, l’importance de la participation et de l’éducation des patients est reconnue et des stratégies visant à impliquer le patient dans sa prise en charge ont également été étudiées. Cette revue mettra en lumière les avancées thérapeutiques récentes dans le domaine de la goutte, en insistant sur les traitements récemment développés ainsi que sur les nouvelles perspectives d’utilisation des thérapies existantes.

Avancées dans le traitement de la goutte aiguë

Colchicine et prévention cardiovasculaire dans la goutte

De plus en plus de données démontrent que l’inflammation est un acteur crucial dans le développement de l’athérosclérose. Plusieurs études ont examiné l’effet protecteur potentiel de divers médicaments anti-inflammatoires sur les événements cardiovasculaires (CV), y compris la colchicine (4).

Une étude rétrospective de cohorte monocentrique appariée a inclus 501 patients atteints de goutte qui ont commencé un traitement de colchicine qui ont été appariés (sur la base de l’âge et du sexe) à 501 patients non traités à la colchicine (5). Les patients atteints de goutte inclus dans les deux groupes étaient principalement des hommes blancs (64 %) avec un âge moyen de 72-73 ans. Les patients ont été suivis jusqu’à 4 ans (durée moyenne du suivi : 1 an) et les événements CV ont été enregistrés. Dans l’analyse ajustée, les auteurs ont observé une réduction de 49 % (HR 0,51, 95 % CI 0,30 à 0,88) du risque de présenter un événement CV (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde [IM]) chez les utilisateurs de colchicine. Une diminution de la mortalité toutes causes confondues a également été observée dans ce même groupe (HR 0,27, 95 % CI 0,17 à 0,43).

Un vaste essai randomisé contrôlé par placebo (étude COLCOT) a inclus 4 745 patients dans les 30 jours suivant un infarctus. Ces derniers ont été traités par la colchicine 0,5 mg une fois par jour ou par placebo. La durée médiane du suivi était de 23 mois. Une réduction significative (5,5 % contre 7,1 %, HR 0,77, 95 % CI 0,61 à 0,96) du risque d’événements CV ischémiques a été observée dans le groupe colchicine par rapport au groupe placebo. Les effets indésirables ont été globalement similaires dans les deux groupes. Des diarrhées ont été signalées chez 9,7 % des patients traités par la colchicine (groupe placebo : 8,9 %) (6). Récemment, une étude post hoc de l’essai COLCOT incluant uniquement des patients atteints de diabète de type 2 a rapporté une réduction similaire (HR 0,65, 95 % CI 0,44 à 0,96) du risque d’événements CV ischémiques (7).

Un autre essai randomisé contrôlé par placebo (essai LoDoCo2) a étudié l’effet de la colchicine sur le risque d’événements CV chez des patients atteints de maladie coronarienne chronique. 5522 patients ont été traités par colchicine 0,5 mg une fois par jour ou par placebo après une phase d’introduction d’un mois de traitement par colchicine (en ouvert) pour tous. La durée moyenne du suivi était de 29 mois. Une réduction du risque de survenue du critère composite d’événements CV a été observée (6,8 % contre 9,6 %, HR 0,69, 95 % CI 0,57 à 0,83). La goutte est survenue moins fréquemment dans le groupe colchicine (1,4 % contre 3,4 %), mais des myalgies ont été signalées plus souvent par les patients traités par la colchicine (21,2 % contre 18,5 %) (8).

Il existe aujourd’hui des preuves solides démontrant que la colchicine peut réduire le risque d’événements cardiovasculaires en association avec les médicaments de prévention CV utilisés en routine dans diverses populations présentant un risque CV accru, telles que les patients souffrant de goutte, de diabète de type 2, d’antécédents d’infarctus du myocarde ou de maladie coronarienne chronique.

Ainsi, la colchicine, qui est utilisée depuis de nombreuses années pour traiter l’arthrite goutteuse aiguë et prévenir les poussées de goutte induites par les traitements hypo-uricémiants, pourrait avoir sa place dans l’arsenal thérapeutique de prévention CV à l’avenir.

Inhibition des cytokines

Depuis que nous avons découvert la capacité des cristaux d’acide urique à activer l’inflammasome NLRP3 responsable du déclenchement d’une cascade intracellulaire complexe conduisant finalement au clivage et à l’activation de pro-IL-1β en IL-1β, cette cytokine pro-inflammatoire est devenue une cible thérapeutique pour traiter la goutte aiguë (9).

L’anakinra, un antagoniste du récepteur de l’IL-1, a été le premier agent bloquant de l’IL-1 disponible.

Après une étude ouverte et plusieurs études rétrospectives qui ont rapporté une bonne efficacité de ce médicament dans le traitement de la crise de goutte, y compris chez les patients hospitalisés présentant des comorbidités, deux essais contrôlés randomisés ont été publiés en 2019 et 2021 avec des comparateurs différents. Dans la première étude, 88 patients souffrant d’une poussée aiguë d’arthrite goutteuse ont été traités par anakinra 100 mg une fois par jour pendant 5 jours ou par traitement conventionnel (naproxène, colchicine, prednisone). Les auteurs ont montré la non-infériorité de l’anakinra par rapport au traitement conventionnel avec une amélioration clinique similaire (10). Dans la seconde étude (étude anaGO), 165 patients souffrant d’une mono- ou oligo-arthrite aiguë liée à la goutte, chez qui les AINS ou la colchicine étaient contre-indiqués, ont été traités par 100 mg ou 200 mg d’anakinra une fois par jour pendant 5 jours ou par une injection intramusculaire unique de 40 mg de triamcinolone. Tous les groupes de traitement ont montré une réduction similaire de l’intensité de la douleur (11).

Le rilonacept, une protéine de fusion agissant comme un récepteur soluble liant l’IL-1α et l’IL-1β, a montré son efficacité dans le traitement de la crise de goutte dans un essai contrôlé randomisé de phase 3 portant sur 225 patients (12). Trois essais randomisés ont étudié l’utilisation du rilonacept pour prévenir les poussées de goutte pendant l’instauration d’un traitement hypo-uricémiant et ont observé une diminution du nombre de poussées chez les patients du groupe rilonacept par rapport au groupe placebo (13-15). Cependant, le rilonacept n’est plus disponible pour des raisons commerciales.

Le canakinumab, un anticorps monoclonal anti-IL-1β dont la demi-vie terminale est de 26 jours, a montré son efficacité dans le traitement de la crise de goutte dans deux essais randomisés de phase 3. Ces derniers ont inclus 456 patients traités par une dose unique de 150 mg de canakinumab ou par une injection intramusculaire unique de 40 mg de triamcinolone. Une différence significative de l’intensité moyenne de la douleur (95 % CI) sur l’échelle visuelle analogique (EVA, 0-100 mm) à 72 heures a été observée (-9,8, -16,3 à -3,2 mm) (16). Un essai contrôlé randomisé de phase 2 a étudié l’efficacité du canakinumab dans la prévention des crises de goutte lors de l’instauration d’un hypo-uricémiant et a rapporté une diminution du nombre moyen de poussées dans le groupe canakinumab par rapport au groupe colchicine (17). En outre, une analyse post hoc de l’essai CANTOS, un vaste essai randomisé (1 059 patients) portant sur les conséquences cardiovasculaires chez les patients traités par le canakinumab pendant plusieurs années, a montré une réduction du risque de crises de goutte (HR 0,4-0,48 en fonction des différents taux d’urate sériques) sans effet sur les taux d’urate sérique (18). Le canakinumab a été approuvé par l’Agence européenne des médicaments (EMA) en 2013 et par la Food and Drug Administration américaine (FDA) en 2023 pour traiter les patients adultes atteints de crises de goutte fréquentes chez qui il existe une contre-indication à l’utilisation de la colchicine, les AINS ou les stéroïdes.

Outre l’IL-1β, d’autres cytokines pro-inflammatoires sont libérées au cours de la crise de goutte, notamment le TNFα et l’IL-6. Certains auteurs ont essayé de bloquer le TNFα ou l’IL-6 pour traiter l’arthrite goutteuse tophacée réfractaire polyarticulaire. Quelques rapports de cas ont fait état d’une bonne efficacité des inhibiteurs du TNFα (infliximab, etanercept) et de l’anticorps anti-IL6R tocilizumab (sous-cutané et intraveineux) chez ces patients (19, 20). Cependant, le niveau de preuve est faible et il n’existe pas d’essais contrôlés publiés, d’études d’observation ou même de séries de cas pour étayer leur utilisation dans la goutte.

Avancées dans la gestion de l’hyperuricémie

Pégloticase

La pégloticase est une uricase recombinante administrée par voie intraveineuse qui dégrade l’urate en allantoïne, un métabolite soluble.
Deux essais randomisés contrôlés publiés en 2011 ont inclus 225 patients souffrant de goutte sévère réfractaire à l’allopurinol ou présentant une intolérance au traitement. Ces derniers ont été traités par pegloticase ou par placebo pendant 6 mois. Dans le groupe pegloticase, 38 % des patients ont répondu (taux d’urate sérique < 360 µmol/l pendant ≥ 80 % du temps entre les mois 3 et 6) contre 0 % dans le groupe placebo (21). Cependant, l’utilisation de la pegloticase a été entravée par un taux significatif de réactions liées à la perfusion (> 25 %) et une perte d’efficacité liée au développement d’anticorps anti-médicaments responsables de la neutralisation du traitement(22).

Par conséquent, après une étude ouverte encourageante, un essai contrôlé randomisé (étude MIRROR) a été mené auprès de 152 patients souffrant de goutte non contrôlée et d’échec ou d’intolérance aux hypo-uricémiants conventionnels. Les patients ont été traités par pegloticase et méthotrexate oral (MTX) 15 mg/semaine ou par pegloticase et placebo pendant un an (23). Ceux traités par MTX et pegloticase ont présenté un taux de réponse plus élevé (60 % contre 31 %) à un an, et moins de réactions liées aux perfusions (4 % contre 31 %, tous sont survenus au cours des 6 premiers mois). Parmi les patients présentant des tophi au départ, la proportion de ceux ayant une résolution de ≥ 1 tophi était de 54 % (contre 31 %) après un an de traitement (24).

La FDA a approuvé la pegloticase dans le traitement de la goutte chronique chez les patients réfractaires au traitement conventionnel depuis 2010. L’EMA a également approuvé la pegloticase mais l’a retirée à la demande du fabricant en 2013.

Nouveaux inhibiteurs de la xanthine oxydase (XOI)

L’allopurinol et le fébuxostat sont des inhibiteurs de la xanthine oxydase bien établis et efficaces pour abaisser le taux d’urate. Cependant, des problèmes de tolérance dans des situations spécifiques (syndrome d’hypersensibilité à l’allopurinol pour l’allopurinol et tolérance cardiovasculaire pour le fébuxostat) ainsi que l’intolérance au médicament limitent parfois leur utilisation. Des alternatives à ces traitements sont donc bienvenues. Le topiroxostat et le tigulixostat ont été développés récemment. Tous deux sont des inhibiteurs non puriques de la xanthine oxydase.

Le topiroxostat est disponible depuis 2013 au Japon (25, 26), mais n’est pas encore commercialisé dans l’Union européenne ou aux États-Unis. Le tigulixostat a montré une efficacité dose-dépendante dans la réduction de l’urate dans des études de phase 2, mais n’a pas encore été comparé aux XOI déjà utilisés (27).

Inhibiteurs du SGLT2

Les inhibiteurs du SGLT2 (canagliflozine, dapagliflozine, empaglifozine et autres) sont des médicaments qui favorisent l’excrétion rénale du glucose, réduisant ainsi la glycémie. Leur utilisation a révolutionné la prise en charge du diabète, de l’insuffisance cardiaque et de l’insuffisance rénale chronique (IRC). Le principal mode d’action est l’inhibition de la réabsorption du glucose par le SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) dans le tubule rénal proximal. D’autres mécanismes d’action (inhibition du transport du sodium, inhibition du stress oxydatif et de l’inflammation et pression glomérulaire) peuvent expliquer leurs effets bénéfiques dans l’insuffisance cardiaque et l’IRC. Les maladies métaboliques, rénales et cardiaques étant des comorbidités fréquemment retrouvéees dans la population goutteuse, les médicaments qui agissent sur plusieurs cibles cliniques dans la même maladie sont d’un intérêt considérable. Une revue récente a résumé succinctement les données disponibles sur les effets des inhibiteurs du SGLT2 en relation avec la goutte (28).

Les inhibiteurs du SGLT2 sont capables d’abaisser le taux d’urate sérique; dans une méta-analyse de 62 essais d’inhibiteurs du SGLT2, l’abaissement moyen de l’urate sérique observé était de -37 umol/L (des variations dans l’importance de la diminution de l’urate sérique ont été observées entre les classes de médicaments) et cet effet semble être indépendant des niveaux de sucre dans le sang (29). La diminution de l’uricémie semble également être indépendante de la sévérité de l’insuffisance rénale pour la dapagliflozine et l’empagliflozine (examiné dans (28)) et de la prise concomitante de différents médicaments réduisant l’urate (30). Il n’existe pas d’études spécifiques ciblant la population goutteuse, mais des patients goutteux ont été inclus dans un certain nombre d’essais sur les inhibiteurs du SGLT2 et des analyses secondaires des données ont montré que l’incidence des poussées de goutte était réduite d’environ 50 % chez les patients sous inhibiteurs du SGLT2 (28), et des études de cohorte portant sur des bases de données de soins de santé ont également montré que l’incidence de la goutte était également réduite dans une proportion similaire. Le mécanisme de réduction de l’urate des inhibiteurs du SGLT2 serait secondaire à une augmentation de l’excrétion urinaire de glucose, qui entre en compétition avec l’urate pour sa réabsorption par le transporteur rénal SLC2A9 (Glut 9); un autre mécanisme pourrait être un effet inhibiteur sur le transporteur d’urate SLC22A12 (URAT1) (31).

Les données accumulées suggèrent que les inhibiteurs du SGLT2 peuvent être un complément utile aux hypo-uricémiants conventionnels dans la goutte, en particulier chez les patients présentant des comorbidités cardio-métaboliques. Il n’y a pas de données actuelles pour soutenir leur utilisation en tant qu’hypouricémiant primaire.

Prophylaxie par la colchicine à l’instauration d’un hypouricémiant

Lorsque les patients débutent un traitement hypo-uricémiant, la fréquence des poussées de goutte augmente et atteint un pic au cours des 6 premiers mois avant de diminuer progressivement en fréquence (32). Ces «poussées paradoxales» ont incité les ­cliniciens à recommander une prophylaxie des poussées pendant une période allant jusqu’à 6 mois au début du traitement hypo-uricémiant dans les recommandations thérapeutiques. Une étude récente a étudié si une titration progressive lente de l’hypo-uricémiant (en utilisant l’allopurinol) peut éviter la nécessité d’une prophylaxie par la colchicine. Stamp et ses collègues ont réalisé un essai contrôlé randomisé comparant la colchicine à faible dose (0,5 mg par jour) à un placebo pendant les six premiers mois de traitement par l’allopurinol. La dose d’allopurinol a été augmentée de 50 mg par mois jusqu’à ce que le niveau cible d’urates de <360 umol/L soit atteint (33). Ils ont constaté que les patients sous placebo présentaient davantage de poussées au cours des 6 premiers mois que ceux du groupe traité, mais qu’au bout de 12 mois, les deux groupes présentaient une fréquence de poussées similaire (réduite). Sur la base de ces résultats, la recommandation d’une prophylaxie par la colchicine est maintenue lors de l’instauration de l’hypo-uricémiant.

Information et éducation thérapeutique des patients

Doherty et al ont montré dans un essai contrôlé randomisé que les résultats de la prise en charge de la goutte (atteinte des taux cibles d’acide urique, réduction du nombre de poussées) sont significativement meilleurs lorsque le traitement médicamenteux est accompagné d’un programme d’éducation thérapeutique et d’un suivi clinique réalisé par une infirmière, par rapport aux soins habituels (34, 35). Des analyses ultérieures ont également montré que le groupe ayant bénéficié de soins infirmiers était plus satisfait, mieux informé sur la goutte et présentait un taux de poussée plus faible que le groupe témoin. Toutefois, ces résultats dépendent de l’organisation du système de santé, car l’essai décrit a été réalisé au Royaume-Uni. Il est probable que d’autres approches puissent influencer les résultats du traitement. Aux États-Unis, un essai comparant l’intervention d’un pharmacien (information sur la maladie, suivi téléphonique et ajustement de la dose d’allopurinol) a montré que l’observance (> 80 % des jours de traitement) et l’atteinte de l’objectif de 6 mg/dL d’uricémie étaient significativement plus élevés dans le groupe en contact avec le pharmacien que dans le groupe recevant les soins habituels (36). Enfin, un essai réalisé en Écosse, dans lequel les patients ont été randomisés pour bénéficier d’un programme visant à améliorer l’autogestion de la goutte (sous la forme d’un lecteur des taux sériques d’acide urique pour le monitoring de l’uricémie à domicile, associé à une application sur smartphone pour améliorer les connaissances concernant les objectifs de traitement) vs prise en charge classique, a démontré une fréquence plus élevée d’atteinte des taux cible d’acide urique à 6 mois dans le groupe intervention par rapport au groupe contrôle (70 % contre 15 %) à 6 mois (37). Ces études montrent que différentes stratégies peuvent être efficaces pour améliorer l’adhérence thérapeutique et les taux sériques d’acide urique, et que l’approche choisie doit tenir compte des facteurs locaux.

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