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PD-L1 Status: ein prädiktiver Biomarker in der Onkologie

Immuncheckpunkt-Inhibitoren (ICI) haben sich als wirksame Therapiemodalität bei Tumorerkrankungen etabliert. Am besten ist aktuell der Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) Status des Tumors als prädiktiver Biomarker für ein Ansprechen auf PD-1/PD-L1 Inhibitoren validiert. In der Schweiz ist aktuell eine PD-L1 Testung allerdings nur für die Anwendung von Pembrolizumab und Atezolizumab in bestimmten Indikationen erforderlich.

Immuncheckpunkte wirken als Schlüsselregulatoren des Immunsystems. Es handelt sich um Oberflächenrezeptoren auf T-Lymphozyten, die durch spezifische Liganden aktiviert werden und bei Aktivierung die T-Zell-Funktion hemmen oder steigern können. Die Beseitigung einer Checkpunkt-vermittelten Immunhemmung kann als therapeutisches Wirkprinzip bei onkologischen Erkrankungen eingesetzt werden. In der klinischen Anwendung sind aktuell Inhibitoren gegen PD-1, PD-L1 und CTLA-4 (1).
Derzeit sind in der Schweiz sechs Inhibitoren des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkts zugelassen (PD-1 Inhibitoren: Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab; PD-L1 Inhibitoren: Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab). Diese werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapiemodalitäten wie Chemo- und Radiotherapie eingesetzt. Indikationen sind vor allem Erst- und Zweitlinientherapien bei soliden Tumoren in einem fortgeschrittenen Stadium. In klinischen Studien werden ICI aktuell in adjuvanten und neoadjuvanten Therapiekonzepten evaluiert.
Bei rund 20% der Patienten ist mit einem Ansprechen auf eine ICI Therapie zu rechnen. Verschiedene tumorbasierte prädiktive Biomarker (u.a. PD-L1 Expression, Tumor-infiltrierende T-Lymphozyten und andere Immunzelltypen in der Tumormikroumgebung, Veränderungen im Tumorzellgenom wie Mikrosatelliten-Instabilität, Tumormutationslast, und bestimmte Mutationen) sind mit einem Ansprechen bzw. einer Resistenz auf PD-1/PD-L1 Inhibitoren assoziiert (2). Der nachfolgende Beitrag fokussiert auf die dia­gnostischen Aspekte des PD-L1 Status.

Grundlagen

PD-L1 bildet zusammen mit seinem Rezeptor PD-1 einen hemmenden Immuncheckpunkt. PD-1 wird vor allem auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert. Die Bindung der Liganden PD-L1 oder PD-L2 an den PD-1 Rezeptor hemmt die Aktivität des Lymphozyten. Neben Immunzellen der Tumormikroumgebung (u.a. Makrophagen) können auch die Tumorzellen selbst PD-L1 exprimieren und so die anti-tumorale Aktivität von T-Lymphozyten unterdrücken. Durch gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete Antikörper lässt sich die immuninhibitorische Wirkung des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkts aufheben.

Methodische Aspekte der PD-L1 Immunfärbung

Der PD-L1 Status eines Tumors wird mittels immunhistochemischer Expressionsanalyse des PD-L1 Proteins ermittelt (Abb. 1). In klinischen Studien wurden vor allem vier kommerzielle PD-L1 Testkits verwendet: PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (28-8), PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (22C3), Ventana PD-L1 SP142 (SP142), und Ventana PD-L1 SP263 (SP263). Bei diesen Testkits handelt es sich um geschlossene Reagenzien-Systeme, die nur auf den Geräteplattformen der entsprechenden Hersteller eingesetzt werden können. Die in den Testkits verwendeten Primärantikörper (22C3, 28-8, SP142, SP263) sind allerdings auch als Einzelreagenzien verfügbar, so dass Pathologie-Institute mit diesen auch sog. Labor-entwickelte Tests (LDT) etablieren können. Weitere, häufig deutlich kostengünstigere PD-L1 Primärantiköper (u.a. E1L3N) stehen zur Verfügung, die bisher jedoch nur in wenigen klinischen Studien evaluiert wurden. Technisch kann eine PD-L1 Immunfärbung an Gewebeproben und zytologischem Probenmaterial durchgeführt werden. Bei jedem Färbedurchgang sollte ein positives Kontrollgewebe (bevorzugt Tonsillengewebe) als On-slide-Kontrolle zur internen Qualitätskontrolle mitgeführt werden. Für die Auswertung muss das Probenmaterial eine ausreichende Anzahl von Tumorzellen und/oder Immunzellen enthalten.

Auswertung (Scoring) des PD-L1 Status

Für die Beurteilung der PD-L1 Status wurden verschiedene Scoring-Systeme entwickelt (Tab. 1). Alle Scoring-Systeme basieren auf der Bestimmung relativer (prozentualer) Anteile gefärbter Zellen, bezogen auf die gesamte Tumorzellpopulation oder die Tumorfläche. Je nach Auswertescore wird die PD-L1 Positivität von Tumorzellen und/oder Immunzellen beurteilt. Bei der Beurteilung wird das Färbemuster, aber nicht die Intensität einer positiven Färbung berücksichtigt. In der klinischen Diagnostik werden je nach Studien- und Zulassungslage sowie geplanter ICI Therapie ein oder mehrere PD-L1 Scores für einen Tumortyp bestimmt und berichtet. PD-L1 Scores müssen einzeln und unabhängig voneinander ermittelt werden, ein Umrechnen ist aufgrund der unterschiedlichen Score-Definitionen nicht möglich. Auch wenn es Versuche gibt, den PD-L1 Status eines Tumors mittels digitaler Bildanalyse zu ermitteln, erfolgt die Auswertung nach wie vor ausschliesslich durch einen geschulten Pathologen.

Tumor Proportion Score

Der Tumor Proportion Score (TPS) entspricht dem relativen (prozentualen) Anteil der Tumorzellen mit PD-L1 Positivität. Als PD-L1 positiv werden Tumorzellen mit einer kompletten oder inkompletten PD-L1 Färbung der Tumorzellmembran beurteilt, unabhängig von der Färbeintensität.

Combined Positive Score

Der Combined Positive Score (CPS) berücksichtigt die PD-L1 Expression von Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen (Makrophagen, Lymphozyten, dendritische Zellen). Zur Ermittlung des CPS wird in mehreren Gesichtsfeldern (bei 200-facher Vergrösserung) die Zahl der positiven Tumorzellen und Immunzellen bestimmt. Bei Tumorzellen gilt eine membranäre Anfärbung unabhängig von der Intensität als positiv, bei Immunzellen nur eine zytoplasmatische Anfärbung. Die Summe der PD-L1 positiven Zellen wird durch die Anzahl der Tumorzellen in den Gesichtsfeldern dividiert und der Quotient mit 100 multipliziert. Es entsteht ein dimensionsloser Wert, der dem CPS entspricht.

Immune Cell Score

Beim Immune Cell (IC)-Score wird der von PD-L1 positiven Immunzellen eingenommene Flächenanteil (intra- und unmittelbar peritumoral) in Beziehung zum gesamten Tumorareal beurteilt. Zum Tumorareal zählen die Tumorzellverbände selbst sowie das intratumorale und das unmittelbar peritumorale Stroma. Auszuwertende Immunzellen sind Lymphozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und Granulozyten. Plasmazellen werden nicht berücksichtigt. Der PD-L1 positive Flächenanteil wird in 4 Score-Kategorien angegeben: IC 0: <1%, IC 1: >1 bis <5%, IC 2: > 5 bis < 10% und IC3 > 10%.

Inter-Assay-Variation der PD-L1 Testergebnisse

In zahlreichen Studien wurden kommerzielle PD-L1 Tests untereinander und mit LDT verglichen (3, 4). Als Beispiel sei die Blueprint-Studie genannt, in der NSCLC mit fünf verschiedenen kommerziellen PD-L1 Testkits (22C3, 28-8, SP142, SP263, 73-10) gefärbt und das Färbeergebnis mittels TPS und IC-Scoring verglichen wurden (5, 6). Für die PD-L1 Expression auf Tumorzellen ergab sich eine hohe Konkordanz der Testergebnisse, falls die Klone 28-8, 22C3, SP263 und 73-10 als Primärantikörper verwendet wurden. Hingegen war die Konkordanz deutlich geringer für die PD-L1 Expression auf Immunzellen. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse kommt zu der Schlussfolgerung, dass LDT und kommerzielle Testkits vergleichbare Ergebnisse liefern können, falls die Validierung des LDT mit geeigneten Referenzmaterialien erfolgt (4).

Qualitätssicherung

Wichtige qualitätssichernde Verfahren für die PD-L1 Testung sind die Standardisierung der Präanalytik, die Validierung von Färbeprotokollen, und die Verwendung von On-slide Kontrollen (Tonsillengewebe) zur internen Qualitätskontrolle. Besondere Bedeutung kommt der Teilnahme an Ringversuchen zur externen Qualitätssicherung zu. Die Beurteilung des PD-L1 Status unterliegt einer gewissen Interobserver-Variabilität (3). Gezielte Schulungen fördern die einheitliche Anwendung der verschiedenen Scoring-Systeme unter Berücksichtigung von tumortypspezifischen Besonderheiten.

Regulatorische Bedeutung des PD-L1 Status

Bei vielen Tumortypen besteht eine Korrelation zwischen PD-L1 Status und Ansprechen auf ICI. Aus regulatorischer Sicht ist eine PD-L1 Testung jedoch nur für einen Teil der in der Schweiz zugelassenen ICI in ausgewählten Indikationen erforderlich. Während Nivolumab, Durvalumab, Avelumab und Cemiplimab in den zugelassenen Indikationen unabhängig vom PD-L1 Status eingesetzt werden können, ist die Verwendung von Pembrolizumab (bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und bei Kopf-Hals-Karzinom (HNSCC)) und von Atezolizumab (bei NSCLC und triple-negativem Mammakarzinom) an ein bestimmtes PD-L1 Testergebnis gebunden (Tab. 2). Die für die jeweilige Indikation genannten PD-L1 Schwellenwerte wurden in Zulassungsstudien ermittelt und klinisch validiert (7-13).

Herausforderungen in der klinischen Routinediagnostik

Tumoren zeigen häufig eine heterogene PD-L1 Expression. Am besten ist diese bei NSCLC dokumentiert (14, 15). Aufgrund der intratumoralen Heterogenität ist die Repräsentativität des für die PD-L1 Testung verwendeten Probenmaterials besonders wichtig. Weiterhin ist die PD-L1 Expression eines Tumors vermutlich dynamisch und kann sich im Krankheitsverlauf sowie durch Therapieeffekte ändern.
Bei den in klinischen Studien verwendeten PD-L1 Tests handelt es mehrheitlich um geschlossene Testkits. Diese können nur auf der Immunfärbeplattform des jeweiligen Testlieferanten eingesetzt werden. Da Pathologie-Institute in der Regel nur ein oder zwei Geräteplattformen verwenden, ist ein Vorhalten aller verfügbaren PD-L1 Tests aus betriebsorganisatorischen und wirtschaftlichen Gründen nicht möglich.

Schlussfolgerungen

Bei verschiedenen onkologischen Erkrankungen haben sich Inhibitoren des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunks als Therapieoption etabliert. Trotz vieler mit der Testung und Auswertung verbundenen Herausforderungen ist der Tumor PD-L1 Status aktuell der am häufigsten verwendete und am besten klinisch validierte Biomarker, um ein Ansprechen auf PD-1/PD-L1 ICI vorherzusagen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Diana Born

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

Prof. Dr. med. Wolfram Jochum

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

wolfram.jochum@kssg.ch

Die Autoren haben in direktem Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenkonflikte deklariert. WJ hat für Beratertätigkeit Honorare von MSD und Roche erhalten und von Roche und Astra Zeneca Unterstützung für Fortbildungen und Kongresse.

  • Der PD-L1 Status eines Tumors beschreibt die PD-L1 Proteinexpression der Tumorzellen und/oder der Immunzellen des Tumorstromas.
  • Die Analyse des PD-L1 Status erfolgt mittels Immunhistochemie. Zur Auswertung werden verschiedene Scoring-Systeme (TPS, CPS, IC Score) verwendet.
  • Ein positiver PD-L1 Status ist bei verschiedenen Tumortypen mit einem Ansprechen auf PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkt-Inhibitoren assoziiert.
  • Die Verwendung von PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkt-Inhibitoren ist in bestimmten Indikationen an einen positiven PD-L1 Status gebunden.

1. Vaddepally, R.K., Kharel, P., Pandey, R., Garje, R., and Chandra, A.B. (2020). Review of Indications of FDA-Approved Immune Checkpoint Inhibitors per NCCN Guidelines with the Level of Evidence. Cancers (Basel) 12, 738.
2. Havel, J.J., Chowell, D., and Chan, T.A. (2019). The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. Nat Rev Cancer 19, 133-150.
3. Buttner, R., Gosney, J.R., Skov, B.G., Adam, J., Motoi, N., Bloom, K.J., Dietel, M., Longshore, J.W., Lopez-Rios, F., Penault-Llorca, F., et al. (2017). Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry Testing: A Review of Analytical Assays and Clinical Implementation in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 35, 3867-3876.
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5. Hirsch, F.R., McElhinny, A., Stanforth, D., Ranger-Moore, J., Jansson, M., Kulangara, K., Richardson, W., Towne, P., Hanks, D., Vennapusa, B., et al. (2017). PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project. J Thorac Oncol 12, 208-222.
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13. Schmid, P., Adams, S., Rugo, H.S., Schneeweiss, A., Barrios, C.H., Iwata, H., Dieras, V., Hegg, R., Im, S.A., Shaw Wright, G., et al. (2018). Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 379, 2108-2121.
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 https://doi.org/10.23785/ARZT.2020.12.001
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Gedanken zum Belastungs-EKG

In den letzten Monaten gab es neben COVID-19 weitere interessante sehr praktische kardiologische Diskussionen zu den Themen Diagnostik der chronisch koronaren Herzkrankheit und zum Leitlinien konformen Verschluss eines PFO nach kryptogenem Stroke bei jüngeren Patienten/Innen. Nach 40 Jahren praktischer medizinischer Tätigkeit ist mir das Belastungs-EKG und seine Aussagefähigkeit in diesem Zusammenhang einige Gedanken wert.

Die Prävalenz der stenosierenden koronare Herzkrankheit (KHK) bei Patienten mit Thoraxschmerzen/Dyspnoe ist deutlich tiefer als bislang angenommen. 50% der Frauen und >30% der Männer mit stabiler Angina pectoris haben angiographisch keine obstruktive (> 50-70% Stenose) koronare Herzkrankheit. Das Belastungs-EKG sollte aufgrund der aktuellen Guidelines (1, 2) wegen der tiefen Sensitivität und Spezifität nicht mehr zur Ischämiediagnostik eingesetzt werden; alternativ ist die Ergometrie aber möglich, wenn kein Imaging vorhanden ist. Es besteht aber weiterhin eine prognostische Aussage der Ergometrie bei guter Leistung ohne Symptome und normalem Ruhe-EKG!
Die aktuelle Posthoc Analyse der SCOT-Heart Study, welche im Juni publiziert wurde, hat bei 3283 Patienten mit stabiler Angina pectoris die Bedeutung der Ergometrie im klinischen Alltag mituntersucht (3). Dabei war der primäre Endpunkt nach 5 Jahren Tod wegen KHK resp. nicht tödlicher Myokardinfarkt. Eine pathologische Ergometrie hat betreffend obstruktiver KHK eine Sensitivität von 39% und eine Spezifität von 91%. Bei einer Hauptstamm-Stenose von >50%, einer koronaren 3-Gefässerkrankung oder einer 2-Gefässerkrankung mit proximaler RIVA Stenose besteht eine Sensitivität von 77% bei einer Spezifität von 86% bei einem NPV von 96%. Diese Zahlen erinnern an die vielen Studien aus den 70-er und 80-er Jahren, wo die Ergometrie einen signifikant höheren Stellenwert bei ähnlichen Patienten/Innen Kollektiven hatte.
Aus klinischer Sicht bedeutet dies, dass ein Belastungs-EKG vor allem dann hilfreich ist, wenn es pathologisch ausfällt bei hoher Vortestwahrscheinlichkeit (Abb. 1).


Bei einem normalen oder nicht eindeutigen Befund sollte der Arzt möglichst eine weitere Abklärung einleiten. Die Koronar-CT ist hier eine sehr zielführende Untersuchung insbesondere bei heutiger eher tiefer Vortestwahrscheinlichkeit. Heute qualifizieren mehr Patienten für ein Koro-CT, welches eine KHK sehr gut anatomisch ausschliessen kann. Auch die funktionellen bildgebenden Verfahren zum Nachweis resp. Ausschluss einer Ischämie wie Stressecho, Szintigraphie, MRI und PET-Untersuchung sind bei der richtigen Fragestellung im kardio-logischen Praxisalltag nicht mehr zu missen.
Das korrekte Belastungs-EKG (4) bleibt somit als erste Stufe mit der richtigen individuellen klinischen Einschätzung und Erfahrung weiterhin sehr hilfreich. Es wird daher im Praxisalltag durch die Kardiologen und erfahrenen Internisten weiterhin gezielt und erfolgreich eingesetzt.

Dr. med. Urs N. Dürst

Zelglistrasse 17
8127 Forch

u.n.duerst@ggaweb.ch

1. ESC Guidelines 2019: CCS
2. Manual zum Stellenwert der Ergometrie DGK 2018; Der Kardiologe 5/2018
3. JAMA Cardiology 2020; DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1567
4. Ergometrie, Novotny Florian, Dürst Urs, Wyss Christophe, Praxis in Press

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Foramen ovale apertum

Das Foramen ovale apertum (PFO) ist eine anatomische Kommunikation zwischen dem linken Vorhof und rechten Vorhof bei fehlendem Verschluss der Fossa ovalis nach der Geburt. Dem PFO kommt per se keine pathologische Bedeutung zu. Die Verbindung zwischen den beiden Vorhöfen ergibt aber die Möglichkeit eines Übertritts von thrombotischem Material oder anderen Substanzen vom venösen in den arteriellen Kreislauf. Die paradoxe Embolie von Thrombusmaterial spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des kryptogenen Schlaganfalls. Der perkutane PFO-Verschluss in Ergänzung zur medikamentösen Therapie ist eine ausgezeichnete Option, um weitere Schlaganfälle zu verhindern. Dieser Artikel beschreibt die Pathophysiologie der paradoxen Embolie, die Abklärungen, die nötig sind, um das PFO als Ursache zu identifizieren, und die Technik des PFO-Verschlusses, sowie die Langzeitbehandlung bei kryptogenem Schlaganfall und PFO.

Paradoxe Embolie durch das Foramen ovale apertum als Ursache des kryptogenen Schlaganfalls

Ein PFO findet sich bei etwa 25 % der Bevölkerung. Obwohl bereits vor 150 Jahren das gleichzeitige Vorkommen von Lungenembolien und peripheren Embolien bei Patienten mit weit offenem PFO beschrieben wurde, wurde erst 1988 die erhöhte Prävalenz eines PFO bei jungen Patienten mit kryptogenem Schlaganfall aufgezeigt (1). Durch das PFO können neben thrombotischem Material auch Gase, entsättigtes Blut oder vasoaktive Substanzen vom venösen in den arteriellen Kreislauf gelangen und zu den entsprechenden Krankheitsbildern führen (Tab. 1). Klinisch am bedeutungsvollsten ist allerdings die paradoxe Embolie als Ursache des kryptogenen Schlaganfalls. Nach einem kryptogenen Schlaganfall gilt es, das PFO zu suchen und nachher zwischen einem inzidentellen PFO und einem ursächlichen PFO zu unterscheiden. In einer Metaanalyse von 23 Studien wurde gezeigt, dass ca. ein Drittel der PFOs inzidentell sind und 67 % ursächlich (Abb. 1) (2). Je jünger der Patient ist, umso wahrscheinlicher ist das PFO und eine dadurch mögliche paradoxe Embolie ursächlich für den kryptogenen Schlaganfall. Bei unter 55-jährigen Patienten ist nach kryptogenem Schlaganfall und Vorliegen eines PFOs dasselbe in 80 % ursächlich für den Schlaganfall.

Wird bei einem Patienten mit kryptogenem Schlaganfall ein PFO gefunden, kann die Wahrscheinlichkeit, dass das PFO ursächlich ist, nicht nur aufgrund des Alters, sondern auch aufgrund des Embolisationsmusters im Hirn, der Anatomie des PFOs und aufgrund klinischer Hinweise abgeschätzt werden (Tab. 2). Gleichzeitig bestehende venöse Thrombosen oder Lungenembolien sprechen für eine paradoxe Embolie durch das PFO. Da eine paradoxe Embolie, d. h. ein Rechts-Links-Shunt, durch eine Druckerhöhung im rechten Vorhof begünstigt wird, wird das Auftreten eines Schlaganfalls nach einem Pressmanöver, wie z.B. nach dem morgendlichen Toilettengang, beim Trompete oder anderen Blasinstrument spielen, beim Aufheben schwerer Last etc., die Wahrscheinlichkeit eines ursächlichen PFOs erhöhen. Die Wahrscheinlichkeit, dass der kryptogene Schlaganfall dem PFO geschuldet ist, wird häufig auch anhand des RoPE-Scores abgeschätzt. Der RoPE-Score verwendet das Alter des Patienten, die kardiovaskulären Risikofaktoren und das Embolisationsmuster im Hirn sowie vorausgegangene Schlaganfälle, um die Wahrscheinlichkeit vorauszusagen (3). Obwohl der RoPE-Score häufig verwendet wird, ist er schlecht validiert und für sich alleine als Entscheidungsgrundlage nicht geeignet (4).

Abklärungen bei Verdacht auf kryptogenen Schlaganfall

Die Ursache für einen ischämischen zerebrovaskulären Insult ist in 25% eine Arteriosklerose der hirnzuführenden Arterien, in 25 % eine Erkrankung der kleinen Hirnarterien, in 20 % eine Embolie aus dem Herzen und in 5 % andere Ursachen, wie eine Dissektion der Hirnarterien oder eine Arteriitis (5). In 25 % findet sich keine Ursache und man spricht von einem kryptogenen Schlaganfall. Bei nichtlakunären Schlaganfällen ohne erkennbare Ursache, aber mit Hinweisen auf ein embolisches Geschehen, wie z. B. dem Vorliegen eines PFOs, spontanem Echokontrast im linken Vorhofohr, Non-Compaction des linken Ventrikels etc., spricht man auch von einem Embolic Stroke of Unknown Source (ESUS) (5). Die Diagnose eines kryptogenen Schlaganfalls kann daher nur gestellt werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. Dafür sind mehrere Untersuchungen nötig (Tab. 3). Im Vordergrund steht dabei die Bildgebung des Hirns und der hirnzuführenden Arterien mittels CT oder MRI und Duplexsonographie. Bei jungen Patienten ohne Arteriosklerose ist eine Dissektion der Karotis oder der Vertebralis unbedingt auszuschliessen.
Das Elektrokardiogramm oder ein Langzeit-EKG von 24 bis 72 Stunden, ev. auch eine Langzeitaufzeichnung, sind nötig, um ein Vorhofflimmern auszuschliessen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein okkultes Vorhofflimmern vorliegt, ist altersabhängig. Bei jungen Patienten mit normaler Herzfunktion ist das Vorhofflimmern eine Rarität. Bei Patienten über 60 Jahren oder bei vergrösserten Vorhöfen wird die Wahrscheinlichkeit, dass ein Vorhofflimmern vorliegt, höher und die entsprechende Suche nach Vorhofflimmern wichtiger.
Die transthorakale Echokardiographie dient zum Ausschluss einer kardio-embolischen Quelle. Liegt keine Pathologie am Myokard oder den Klappen vor oder besteht der Verdacht auf eine paradoxe Embolie durch das PFO wird eine transoesophageale Echokardiografie (TEE) angeschlossen. Meist wird bereits bei der transthorakalen Echokardiografie, sicher aber bei der TEE ein Bubble-Test durchgeführt (Abb. 2) um festzustellen, ob ein Rechts-Links-Shunt in Ruhe vorliegt oder mittels eines Valsalva Manövers provoziert werden kann. Die TEE ermöglicht zum einen den Ort des Rechts-Links-Shunts zu eruieren, zum anderen Shuntvitien wie ein Vorhofseptumdefekt, falsch mündende Lungenevenen oder eine pulmonale A-V Malformation auszuschliessen. Mittels TEE wird die Morphologie und Anatomie des PFO und des Vorhofs visualisiert, was wichtig ist für einen eventuellen PFO Verschluss. Die Evaluation der Grösse des PFOs in der TEE ist jedoch problematisch, da das Septum primum deckelförmig mehr oder weniger aufgeht und der Bubble-Übertritt damit von der Qualität des Valsalva-Manövers abhängt (Abb. 2). In der TEE kommt in der 2-D Darstellung die schlitzförmige Öffnung des PFO meist als kleine Lücke von 1-4 mm zur Darstellung. In Wirklichkeit variiert die anatomische Grösse des PFO von 4 bis 16 mm, im Mittel beträgt sie 8 ± 3 mm (6, 7).

Keine routinemässige Thrombophilieabklärung

Verschiedene Richtlinien empfehlen bei kryptogenem Schlaganfall und offenem PFO die routinemässige Thrombophilieabklärung (8). Evidenz für diese Empfehlung gibt es nicht. Die angeborenen Thrombophilien d.h. Prothrombin-Mutation, Protein-C, Protein-S, Antithrombin-III sind alle nicht und die Faktor-V-Leiden-Mutation ebenfalls nicht oder höchstens schwach mit einem Schlaganfall bei PFO assoziiert (9, 10). Die erworbene Thrombophilie also das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom kann in seltenen Fällen verbunden sein mit ischämischen Schlaganfällen bei jüngeren Patienten. Die Diagnose ergibt sich aus klinischen Kriterien und stark erhöhten Antikörper über mehrere Monate. Einmalig und nur leicht erhöhte Antikörper sind ungenügend für die Diagnosestellung (9) und rechtfertigen nicht eine orale Antikoagulation. Von einer routinemässigen Thrombophilieabklärung bei einem Patienten mit kryptogenem Schlaganfall ohne weitere klinische Hinweise auf eine Hyperkoagulabilität wird deshalb abgeraten (4, 9, 10). Eine routinemässige Thrombophilieabklärung verbietet sich auch wegen der daraus entstehenden Kosten. Zudem besteht die Gefahr, dass der Patient unnötigerweise oral antikoaguliert wird (10).

Technik des perkutanen PFO-Verschlusses

Der perkutane PFO-Verschluss wird in vielen Zentren unter Überwachung mittels Angiografie und TEE durchgeführt, was meist eine Vollnarkose nötig macht. Der PFO Verschluss ist auch mittels angiografischer Überwachung allein und bei Bedarf dem Einsatz einer intrakardialen Echokardiografiesonde, möglich. Allerdings ist eine vorgängige, qualitativ genügende TEE nötig, um den Eingriff zu planen. In der Tabelle 4 sind die Technik und das praktische Vorgehen wie es am Stadtspital Triemli praktiziert wird aufgeführt. Das Verschlusssystem wird über den Führungskatheter, welcher nach dem Sondieren des PFOs in der linken oberen Lungenvene oder im linken Vorhof liegt, eingeführt. Der linksatriale Anteil des Verschlusssystems wird im linken Vorhof eröffnet (Abb. 3A). Er entfaltet sich wie ein Schirm. Daher der Name Schirmverschluss. Der «Schirm» wird nun gegen das interatriale Septum gezogen und fasst das Septum primum und Septum secundum (Abb. 3B). Mittels Kontrastinjektion in den rechten Vorhof über den Führungskatheter wird die Position überprüft. Dann wird der rechtsatriale «Schirm» entfaltet und eine erneute Kontrolle der Position des PFO-Occluders durchgeführt (Abb. 3C). Bei guter Position wird der Occluder freigesetzt (Abb. 3D). Die Kontrolle am nächsten Tag umfasst eine transthorakale Echokardiographie zur Überprüfung der Lage des Occluders, eine Laborkontrolle zur Sicherstellung, dass keine kardiale Schädigung aufgetreten ist (CK, Troponin) und das Aufzeichnen eines EKGs zum Dokumentieren, dass der Patient nicht im Vorhofflimmern ist. Nach sechs Monaten wird eine Kontrollechokardiographie durchgeführt zur Überprüfung des vollständigen Einwachsens des Occluders (Abb. 3F).
Die häufigste Komplikation bei der Implantation ist das Auftreten eines Hämatoms an der Einstichstelle. Selten kommt es zu anderen unerwünschten Komplikationen, wie z.B. eine Kontrastmittelallergie, vago-vasale Reaktion, oder kleinen Luftembolien. Noch seltener kommt es zu vaskulären Komplikationen an der Einstichstelle, einer Embolisation des Verschlusssystems oder einem Perikarderguss.

Wirksamkeit und Sicherheit des perkutanen PFO Verschlusses

Aufgrund der Pathophysiologie der paradoxen Embolie bietet sich der Verschluss des PFOs für eine optimale Sekundärprävention an. Leider haben die ersten randomisierten Studien (CLOSURE I (11), PC-Trial (12), RESPECT (13), welche eine medikamentöse Therapie (Aspirin oder OAK) gegen den perkutanen PFO-Verschluss verglichen haben, keinen signifikanten Vorteil für den PFO-Verschluss gebracht. Die Ursachen für dieses neutrale Ergebnis waren neben einer suboptimalen Patientenselektion, eine niedrigere als erwartete Ereignisrate, eine zu kurze Nachbeobachtungszeit, viele «Crossovers» (12, 13) und Komplikationen durch ein schlechtes Verschlusssystem (11). Eine Verlängerung der Nachbeobachtungszeit hat denn auch im RESPECT-Trial den Vorteil des PFO-Verschlusses gegenüber der medikamentösen Therapie gezeigt (14). In der Folge wurden von Neurologen Studien durchgeführt, nämlich die REDUCE-Studien (15) und die CLOSE-Studie (16) und von Kardiologen die DEFENSE-PFO-Studie (17), welche den Vorteil des PFO-Verschlusses zur Verhinderung eines erneuten Schlaganfalls eindeutig belegten (Tab. 5).
Bezüglich Sicherheit sind neben den oben angeführten periprozeduralen Ereignissen vor allem das Auftreten eines Vorhofflimmerns zu erwähnen. Im Mittel kam es in 4.2% der Patienten zu einem Vorhofflimmern. Bei den Disc-Occludern (Amplatzer, Figulla) war die Rate tiefer. Das Vorhofflimmern trat periprozedural auf, war meist selbstlimitierend und 30 Tage nach der Implantation eine Seltenheit. Die Wertigkeit dieser kurzdauernden Vorhofllimmerepisoden ist nicht klar. Sie haben in den sechs Studien im Langzeitverlauf nicht zu Schlaganfällen geführt (18).
Aufgrund des Abwägens von Nutzen und Risiko in den vorliegenden Studien empfiehlt deshalb die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Tab. 5), dass bei Patienten zwischen 16 und 60 Jahren (nach neurologischer und kardiologischer Abklärung) mit einem kryptogenen Schlaganfall und offenem Foramen ovale mit moderatem oder ausgeprägtem Rechts-Links-Shunt ein interventioneller PFO-Verschluss durchgeführt werden soll (19). Die Amerikanische Akademie für Neurologie hat die Evidenz der sechs Studien ebenfalls sorgfältig reevaluiert und kommt zum gleichen Schluss (18).

Medikamentöse Therapie bei kryptogenem Schlaganfall und PFO

Die Richtlinien empfehlen bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall eine lebenslange anti-thrombotische Therapie (20). Wenn beim kryptogenen Schlaganfall bei PFO eine paradoxe Embolie als Ursache angenommen wird, müsste konsequenterweise eine orale Antikoagulation empfohlen werden. Es gibt aber bis jetzt keine genügend grossen randomisierten Studien, welche den Vorteil einer OAK gegenüber der Plättchenhemmung belegt hätten. Die Meta-analysen waren abhängig von den berücksichtigten Studien leider auch uneinheitlich. Dementsprechend sind die Empfehlungen uneinheitlich. Die deutsche Gesellschaft für Neurologie empfiehlt bei allen Patienten die anti-thrombotische Therapie (19), die europäischen und die amerikanischen Richtlinien empfehlen je nach embolischem und/oder Blutungsrisiko die anti-thrombotische Therapie oder die Antikoagulation einzusetzen (4, 18).
Nach einem PFO Verschluss macht eine Antikoagulation keinen Sinn mehr. Zur Nachbehandlung braucht es eine anti-thrombotische Therapie. In den ersten Studien wurde die anti-thrombotische Therapie meist nach sechs Monaten gestoppt. In den neueren Studien wurde sie für zwei Jahre oder die Dauer der Studie beibehalten – mit entsprechend besseren Resultaten (Tab. 5). Es gilt daher der Konsensus, dass die anti-thrombotische Therapie je nach Schlaganfallgefährdung als Ergänzung zum PFO Verschluss individuell angepasst weiter gegeben werden soll (4). Bei jungen Patienten kann sie nach sechs Monaten gestoppt werden, bei älteren Patienten soll sie 2-5 Jahre weitergeführt werden. Bei Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren oder einer Arteriosklerose soll sie lebenslang gegeben werden.

PFO Verschluss bei Patienten >60 Jahre und bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren

Auch bei Patienten über 60 Jahren ist das PFO assoziiert mit kryptogenen Schlaganfällen (21). 61 % der kryptogenen Schlaganfälle treten bei über 60-jährigen Patienten auf. Da höheres Alter verbunden ist mit mehr Risikofaktoren für eine venöse Thrombose, ist auch in dieser Altersgruppe die paradoxe Embolie eine wichtige Ursache des kryptogenen Schlaganfalls. Die Rezidivrate des kryptogenen Schlaganfalls bei älteren Patienten ist zudem höher als bei jüngeren Patienten. Leider ist die Studienlage noch nicht klar, ob auch bei diesen Patienten ein PFO-Verschluss sinnvoll ist (21, 22). In den bestehenden Studien fand sich kein Gradient bezüglich Nutzen des PFO Verschlusses zwischen Patienten <45 Jahren und >45-60 Jahren (18). Vorausgesetzt es erfolgte vorgängig eine sorgfältige Abklärung spricht die Evidenz für den Nutzen des PFO-Verschluss auch bei Patienten über 60 Jahren (18, 21, 22).
Ebenfalls ungeklärt ist die Frage, ob Patienten mit Arteriosklerose vom PFO Verschluss profitieren. Auch nach sorgfältiger neurologischer und kardiologischer Evaluation haben aus eigener Erfahrung etwa 10% der Patienten über 40 Jahre und der Patientinnen über 50 Jahre klinisch nicht manifeste arteriosklerotische Veränderungen. Der PFO Verschluss wird weitere paradoxe Embolien verhindern. Zur Verhinderung von arteriosklerotisch bedingten ischämischen Schlaganfällen muss aber eine lebenslange anti-thrombotische Therapie und strikte Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren zusätzlich eingesetzt werden.

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Prof. Dr. med. Franz R. Eberli

Stadtspital Zürich Triemli
Klinik für Kardiologie
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich

franz.eberli@triemli.zuerich.ch

Der Autor war Teil des Clinical Event Committee’s der PC Studie. Er nimmt gegenwärtig an der TREVISIO Studie und der CATALYST Studie der Firma ABBOTT (Hersteller der Amplatzer Verschlussysteme) teil. Die Institution des Autors erhält Forschungsgelder von folgenden Firmen: ABBOTT, Astra Zeneca, Biotronik, Biosensors, Boston Scientific, Cardinal, Fumedica, Medtronic, Terumo.

  • Bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall soll nach sorgfältiger neurologischer und kardiologischer Abklärung zum Ausschluss von anderen Ursachen ein Foramen ovale apertum gesucht werden.
  • Bei Vorliegen eines PFO ist es in einem hohen Prozentsatz ursächlich für den Schlaganfall.
  • Der perkutane PFO Verschluss ist der alleinigen medikamentösen Therapie als Sekundärprävention beim kryptogenen Schlaganfall und PFO überlegen.
  • Die Kombination PFO Verschluss und längerdauernde anti-thrombotische Therapie verhindert erneute Schlaganfälle am sichersten.

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Neue Lipidrichtlinien der ESC

Die neue, in 2019 präsentierte ESC/EAS Leitlinie zum Management von Dyslipidämie wurde mit Spannung erwartet und enthält viele praxisrelevante Neuerungen. Das LDL-Cholesterin steht wie bereits 2016 im Mittelpunkt. Die kardiovaskuläre Risiko Klasse, die Rolle von Bildgebung für eine Früherkennung der Atherosklerose und die LDL-Zielwerte wurden neu definiert und die Empfehlungen für alte und neue lipidsenkende Medikamente werden schematisch zusammengefasst, basierend auf den neuesten wissenschaftlichen Ergebnissen. Zudem enthalt­en die Leitlinie auch spezifische Informationen über spezielle Kategorien, wie z.B. Frauen, Personen mit familiärer Dyslipidämie oder betagte Menschen, und erwähnt im welchem Bereich die wissenschaftliche Datenlage noch ungenügend ist. Obwohl diese Europäische Leitlinie nicht 1 zu 1 für die Schweiz passend ist, ist es sehr wichtig, diese zu kennen und mit Wissen und Gewissen einzusetzen.

Gemäss der «CH-Gesundheit Befragung 2019» des Bundesamts für Statistik (1) wird die Hypercholesterinämie weniger häufig kontrolliert als andere kardiovaskuläre Risikofaktoren: 2017 hatten 45% der Männer und 47% der Frauen innerhalb eines Jahres ihre Cholesterinwerte kontrollieren lassen; beim Bluthochdruck waren es z.B. 71% der Männer und 82% der Frauen. 2017 war eine Dyslipidämie (bekannte erhöhte Cholesterinspiegel oder Einnahmen eines cholesterinsenkenden Medikamentes) bei 13% der Bevölkerung bekannt. Ab 65 Jahren steigt die Inzidenz der Dyslipidämie auf 32%, Männer waren in dieser Altersgruppe häufiger als Frauen (36% gegenüber 28%) betroffen.

Bedeutung der LDL-Senkung

Hypercholesterinämie ist einer der am umfassendsten dokumentierten modifizierbaren kardiovaskulären (KV) Risikofaktoren (2, 3). Zu viel LDL-Cholesterin (LDL-C) im Blut führt jedoch zu ernsthaften Gesundheitsschäden und vorzeitiger Sterblichkeit durch die Atherothrombose und deren Folgen.
Epidemiologische Studien zeigen, dass das LDL-C direkt mit dem Herzinfarktrisiko und der Sterblichkeit durch Herzkreislauf-Erkrankungen korreliert (3).
Aktuelle genetische Untersuchungen zeigen, dass Personen mit einem angeborenen niedrigen LDL-C-Spiegel ein tiefes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, während eine familiäre Veranlagung zu hohem LDL-C das kardiovaskuläre Risiko erhöht (3). Es ist sehr gut dokumentiert, dass eine LDL-C Senkung mit Statinen oder durch Lebensstilveränderungen, andere Medikamente oder durch die Lipid-Apherese zu einer parallelen Senkung des Herz-Kreislauf-Risikos führt (2, 3).
Um das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses zu senken, ist es deshalb wichtig, das LDL-C zu senken und das so tief und so früh wie möglich.

Zusammenfassung der 2019 Dyslipidämie-Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Atherosclerosis Society (EAS)

Die 2019 veröffentlichten Dyslipidämie-Richtlinien der ESC und EAS (2) unterscheiden vier Kategorien von Personen/Patienten, die zu sehr hohem, hohem, moderatem oder niedrigem kardiovaskulärem Risiko gehören (Tab. 1).
Zur «sehr hohen» Risikokategorie gehören Patienten mit dokumentierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) oder einem kalkulierten SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation)-Risiko ≥ 10% sowie Personen mit Familiärer Hypercholesterinämie (FH) in Kombination mit ASCVD oder einem anderen bedeutenden kardiovaskulären Risikofaktor. Auch Patienten mit schwerer chronischer Nierenerkrankung (eGFR < 30ml / min/1,73m2) oder einem Diabetes mellitus Typ 2 mit Endorganschädigung, ≥ 3 grossen Risikofaktoren oder lange zurückliegendem Diabetes mellitus Typ 1 (>20 Jahre) fallen unter die höchste Risikokategorie. Bei Personen/Patienten mit «sehr hohem» kardiovaskulärem Risiko sollte das LDL < 50% von Baseline gesenkt werden mit Zielwert <1.4 mmol/l (Tab. 2) (2).

Bei Patienten mit FH und Risikofaktoren, aber ohne ASCVD, sowie bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung ohne ASCVD gilt die strengere LDL-Zielvorgabe somit schon für die Primärprävention. Und das auch wenn die Evidenz dafür nicht so gut wie für die Sekundärprävention ist. Zur «hohen» Risikokategorie gehören Patienten mit SCORE ≥5% und <10%, mit einem markant erhöhten einzelnen Risikofaktor (z.B. TC >8 mmol/l oder LDL-C >4,9 mmol/l oder BD ≥180/110 mmHg), Personen mit FH ohne weitere Risikofaktoren oder mit moderater Niereninsuffizienz (eGFR 30 – 59 ml/min), Diabetes mellitus Typ 2 ohne Endorganschaden oder Diabetes mellitus Typ 1 seit 10 - 20 Jahren. Für Patienten mit als «hoch» eingestuftem Risiko lautet die Empfehlung, das LDL-Cholesterin soll mindestens 50% relativ zum Ausgangswert reduziert werden mit Zielwert < 1.8 mmol/l. Bei «moderater» Risikoerhöhung (Tab. 1) sollten die Werte möglichst unter 2.6 mmol/l liegen, während bei Patienten mit niedrigem Risiko (Tab. 1) Werte unter 3 mmol/l als Ziel in Betracht gezogen werden können (2, 4).
Neu ist auch, dass Bildgebung (CT-basierte Koronarkalk-Messung oder Ultraschall-Messung zur Ermittlung des Plaque-Befalls in den Karotis- oder Femoralarterien) zur Verbesserung der Risikoprädiktion bei asymptomatischen Personen mit einem als niedrig oder moderat erhöht eingestuften Risiko in Betracht gezogen werden (Klasse-IIa-Empfehlung) (2, 4).

Lipidsenkende Therapie

Nichtmedikamentöse Massnahmen (Ta-bakentwöhnung, Ernährungsumstellung, regelmässige Bewegung mit mindestens 30 – 45 min aerobem Training dreimal wöchentlich, Gewichtsabnahme bei Übergewicht) sollten immer eine notwendige medikamentöse Behandlung begleiten. Eine nicht-pharmakologische Therapie ist aber selten als alleinige Massnahme ausreichend: Durch Lebensstil-Veränderungen kann das LDL-Cholesterin nur um 10 – 20% reduziert werden. Die LDL-C Spiegel im Blut sind wesentlich von der Regulation in der Leber (nicht der Nahrungsaufnahme) abhängig, die genetisch bestimmt ist (2, 4).
Allerding wird die Qualität der LDL-Partikel positiv beeinflusst: Eine Ernährung reich an Anti-Oxidantien (Früchte, Gemüse, Nüsse, …) und der Verzicht auf Pro-Oxidantien (Tabak, Transfett, …) kann die Oxidation von LDL vermindern und dadurch möglicherweise einen günstigen Effekt auf das Herzkreislaufsystem erzielen.

Statine

Die neuen Leitlinien betonen erneut, dass wenn eine Therapie mit Medikamenten notwendig ist, Statine die Therapie der ersten Wahl darstellen (2, 4). Statine hemmen die körpereigene Bildung von Cholesterin in der Leber. Um den Cholesterinbedarf der Leber zu decken, werden auf ihrer Oberfläche mehr LDL-Rezeptoren gebildet. Infolgedessen kann die Leber mehr LDL-C aus dem Blut aufnehmen und der LDL-C Wert im Blut sinkt. Für Statine ist in grossen wissenschaftlichen Untersuchungen bewiesen, dass sie das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall senken und ihre Einnahme über viele Jahrzehnte sicher ist (5, 6).
Die möglichen Nebenwirkungen von Statinen und das klinischenVorgehen bei Patienten, die über solche Symptome berichten, ist ebenfalls in den Guidelines in Detail erklärt (2, 7).
Zu betonen ist, dass die Vorteile der Statintherapie das Risiko von Nebenwirkungen deutlich überwiegen (2, 7).
Senken die Statine das LDL-C nicht in den Zielbereich oder werden sie nicht toleriert, empfehlen die Leitlinien den Einsatz einer nicht-Statin Therapie wie Ezetimib oder PCSK9-Hemmer (2, 4, 8).

Ezetimibe

Ezetimib hemmt die Cholesterinaufnahme im Darm durch Blockierung des Cholesterin-Transporters Niemann-Pick C1-like Protein 1 (NPC1L1) (9). Die Standarddosis von 10 mg/Tag als Monotherapie senkt das LDL-Cholesterin um etwa 15 – 20% (8). Die Kombinationstherapie mit Statinen ist besonders sinnvoll: Die IMPROVE-IT-Studie (9) zeigte bei 18.144 Teilnehmern mit kardiovaskulären Krankheiten, dass die Kombination Simvastatin-Ezetimib die kardiovaskulären Ereignisse (Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, erneute Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Revaskularisation und Schlaganfall) signifikant stärker als die Monotherapie mit Simvastatin senkt (9).
Kein Unterschied zeigte sich hingegen bei der Mortalität. Zudem wurde kein signifikanter Unterschied in den Sicherheitsparametern zwischen den beiden Behandlungsstrategien und kein Unterschied bezüglich Nebenwirkungen auch bei sehr niedrigem LDL-C festgestellt (9).

PCSK9-Hemmer

Diese vollhumanen monoklonalen Antikörper senken die Plasma-Konzentration von Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) und führen dadurch zur Erhöhung der LDL-Rezeptordichte und somit Senkung der Plasmaspiegel von LDL-C (8). PCSK9-Hemmer sind besonders wichtig für Hochrisikopatienten und Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, welche mit anderen lipidsenkenden Therapien keine ausreichende LDL-C Senkung erreichen können.
Zwei Medikamente dieser Klasse sind in der Schweiz zugelassen, Alirocumab und Evolocumab, deren Wirksamkeit und Sicherheit in den Studienprogrammen ODYSSEY bzw. PROFICIO evaluiert wurden.
Die GL basieren die neuen Empfehlungen auf zwei doppelblinde, randomisierte, Plazebo-kontrollierte Outcome Studien: FOURIER (10) mit Evolocumab und ODYSSEY OUTCOME (11) mit Alirocumab.
In FOURIER (10) wurden 27 564 Studienteilnehmer mit einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung (Myokardinfarkt, MI), ischämischem Schlaganfall oder symptomatischer PAVK und einem LDL-Cholesterin-Wert von ≥1,8 mmol/l unter Statin-Therapie eingeschlossen. Es wurde gezeigt, dass die Kombination von Evolocumab und Statine das Risiko für den primären Endpunkt (Kombination von kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisation wegen unstabiler Angina und Koronar-Revaskularisation) über 2,2 Jahren gegenüber Plazebo signifikant senkt. Dies bedeutet eine absolute Risikoreduktion um 1,5% bzw. eine relative um 15% (10).
In der ODYSSEY-Outcome-Studie (11) mit Alirocumab, wurde der Effekt von Alirocumab auf kardiovaskuläre Ereignisse bei ca. 18 000 Patienten nach Myokardinfarkt im Jahr vor Studieneinschluss evaluiert. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte, dass Alirocumab das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) signifikant senkt. Auch diese Studie zeigte eine absolute Risikoreduktion um 1,5% bzw. eine relative um 15% (11).
In der Schweiz ist der Einsatz von PCSK9-Hemmer durch eine Limitatio eingeschränkt (Tab. 3). Deshalb sollen die Patienten vor Beginn einer Therapie mit PCSK9-Hemmern von Spezialisten diagnostiziert und betreut werden.
Die Empfehlungen für Fibrate, Anionenaustauschharze und LDL-Apherese sind in den aktuellen GL unverändert geblieben (2).

Praktischer Einsatz der Leitlinie

Mit den genannten Lipidsenkern und ihren Kombinationen lässt sich der LDL-C-Spiegel nach Auffassung der Leitlinien-Verfasser in dem für das Erreichen der Zielwerte erforderlichen Mass senken. Bei Patienten mit bestätigter Dyslipidämie soll das kardiovaskuläre Risiko immer evaluiert werden, durch Score oder direkt wenn eine Person zu der Risikokategorie «Sehr hohes Risiko» oder «Hohes Risiko» gehört (www.agla.ch, Tab. 1).

Faktoren wie das biologische Alter, die Lebenserwartung, andere kardiovaskuläre Risikofaktoren/Krankheiten, Polypharmazie, und die Familienanamnese sind wichtige Faktoren, welche die Indikation für eine lipidsenkende Therapie beeinflussen sollen.
Zu Beginn sollten die Patienten auf die maximal verträgliche Dosis eines Statins eingestellt werden. Reicht das nicht aus, um das risikoadaptierte Therapieziel für die LDL-C-Reduktion zu erreichen, wird nun mit mehr Nachdruck die Kombination mit Ezetimib empfohlen. Genügt auch das nicht, und sind die Limitationen (Tab. 3) erfüllt, besteht die nächste Option in der Zugabe eines PCSK9-Hemmers. Mit intensiver Statin-Monotherapie kann eine LDL-C-Senkung um 50%, mit intensiver Statin- plus Ezetimib-Therapie um 65% und mit einer Dreier-Kombination unter Einschluss eines PCSK9-Hemmers um 85% erreicht werden (2).
Die Richtlinien dienen als wertvolle Hilfe für unsere tägliche Praxis, es bleibt den einzelnen Ärzten überlassen, wie sie die Richtlinien umsetzen.

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Prof. Dr. med. Isabella Sudano

Hypertonie-, Lipid-, Tabakentwöhnungssprechstunde
Kardiovaskuläre Forschung
Universitäres Herzzentrum, Klinik für Kardiologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

isabella.sudano@usz.ch

Konsulting- und Referentenhonorare und Vergütung von Reisespesen von Amgen, Astra-Zeneca, Boston-Scientific, Daiichi-Sankio, Medtronic, MSD, Novartis, Recordati, Sanofi und Servier. Die Autorin war Reviewer der ESC/EAS Lipidrichtlinien 2019 and Board-Mitglied der AGLA.

  • Dyslipidämie/Hypercholesterinämie sind in der Schweiz deutlich unterdiagnostiziert und unterbehandelt.
  • Bei Plasma LDL-C gilt «the lower the better»: Eine Senkung um 1 mmol/l entspricht einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos um 20% und es gibt keine bekannten unerwünschten Effekte bei sehr tiefen LDL-C-Werten (<1 mmol/l).
  • Bei Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie soll die Therapie so früh wie möglich etabliert sein («the earlier the better»).
  • Nicht nur Patienten in sekundär Prävention weisen ein sehr hohes resp. hohes kardiovaskuläres Risiko auf: in solchen Fällen soll die Therapie intensiv sein mit den Ziel, das LDL-C um >50% zu reduzieren und einen Zielwert von <1,4 mmol/l resp. 1.8 mmol/l zu erreichen.
  • Statine sind die Medikamente erster Wahl. Wenn Statine nicht toleriert sind oder die Zielwerte nicht erreicht werden können, sollen nicht-Statin Medikamente wie Ezetimib oder PCSK9-Hemmer eingesetzt werden.

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Frühzeitigere Erkennung des Vorhofflimmerns

Obwohl Vorhofflimmern (VHF) weit verbreitet ist, wird die Herzrhythmusstörung leider oft erst nach einem Hirnschlag diagnostiziert. Neue Smartwatches sind mit mobilen Sensoren ausgerüstet, welche in der Lage sind, den Herzrhythmus regelmässig zu überwachen und so potentiell VHF frühzeitig zu detektieren. Wir möchten in dieser Übersichtsarbeit die Technologie, wissenschaftliche Datenlage, klinische Implikationen und Herausforderungen der Rhythmusdiagnostik mittels Smartwatches näher erläutern.

Bien que la fibrillation auriculaire (FA) soit très répandue, l’ arythmie cardiaque n’est malheureusement souvent diagnostiquée qu’après un accident vasculaire cérébral. Les nouvelles Smartwatches sont équipées de capteurs mobiles capables de surveiller régulièrement le rythme cardiaque et donc de détecter très tôt les éventuelles FA. Dans cette revue, nous aimerions expliquer la technologie, les données scientifiques, les implications cliniques et les défis des diagnostics de rythme à l’ aide de Smartwatches.

Hintergrund

Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung. Das Lebenszeitrisiko bei über 40-jährigen beträgt 25% (1). Durch die Einnahme einer oralen Antikoagulation kann die Rate an Hirnschlägen signifikant reduziert werden (2). Leider bleibt VHF jedoch häufig unentdeckt, da es oft nur anfallartig auftritt und keine Beschwerden verursacht So treten 18% der mit VHF assoziierten Hirnschläge bei asymptomatischem oder subklinischem VHF auf (3). Eine frühzeitige Erkennung von asymptomatischem oder subklinischem VHF könnte deshalb potentiell die Anzahl an Hirnschlägen reduzieren. Die Suche nach VHF ist deshalb in den Fokus von «mobile health technologies» gerückt (4). Verschiedene Devices, sogenannte Wearables, welche mittlerweile Smartphones, Armbänder, Ringe, T-Shirts oder Uhren (sog. Smartwatches) umfassen, sind nun in der Lage die Herzfrequenz zu erfassen und (teilweise automatisiert VHF zu detektieren.)
Im Vergleich dazu ist der Standard der Herzrhythmusdiagnostik im klinischen Alltag die Durchführung eines Langzeit-EKG, das den Herzrhythmus für bis zu 96 Stunden aufzeichnen kann. Verläuft diese Untersuchung negativ, wird in der Regel die Herzrhythmusdia­gnostik abgeschlossen und als unauffällig gewertet. Sollte dennoch der Rhythmus weiter überwacht werden, zum Beispiel bei rezidivierenden Hirnschlägen, kann als nächster Schritt ein implantierbarer Loop Rekorder implantiert werden. Dieser Rekorder kann für bis zu drei Jahre Vorhofflimmern durch das kontinuierlich registrierte EKG Signal detektieren und im Falle einer erkannten Episode automatisiert abspeichern. Eine Smartwatch ist hier vergleichsweise günstiger und kann theoretisch von jedermann erworben werden. Sie könnte daher zukünftig die Lücke zwischen dem Langzeit-EKG und einem implantierten Gerät schliessen (Abb. 1).

Aktuell sind zahlreiche Smartwatches kommerziell in der Schweiz erhältlich und weitere Anbieter drängen auf den Markt (4–9). Der gehäufte Einsatz wird vor allem auch von Patienten und der Industrie vorangetrieben. Es wird geschätzt, dass der Einsatz von Smartwatches von 325 Millionen im 2016 auf 1,1 Milliarden Devices ansteigen wird bis 2021 (10). In der Schweiz konnte ein relatives Wachstum von 19% von Smartwatch Nutzern im 2020 festgestellt werden. Der Umsatz durch den Vertrieb von Smartwatches übersteigt bereits den generierten Umsatz durch den Verkauf von «konventionellen» Schweizer Uhren (11). Die digitale Transformation wird aufgrund der Coronavirus Pandemie zusätzlich beschleunigt werden. Patienten möchten zunehmend direkte Spitalaufenthalte oder Arztkontakte vermeiden. Diese Entwicklung wird einige Bereiche der Kardiologie wie beispielsweise die Rhythmusdiagnostik in Zukunft deutlich verändern (4,12).

Wie erkennt die Smartwatch Vorhofflimmern?

Prinzipiell bestehen zwei Möglichkeiten mittels Smartwatch VHF zu detektieren: Einerseits mittels der Photoplethysmographie (PPG) Technologie oder mittels Ableitung eines 1-Kanal-EKGs (13). Mittels PPG wird kontinuierlich durch eingebaute Sensoren auf der Unterseite der Smartwatch ein Lichtsignal abgegeben. Dabei dringt Licht in die Hautschichten, bis es am Hämoglobin des fliessenden Blutes in den Kapillaren wieder mit einer bestimmten Wellenlänge reflektiert wird. Dieses pulsatil reflektierte Lichtsignal wird von der Smartwatch erfasst und durch eine Software in eine Pulskurve transformiert. Die Analyse der Pulsregularität liefert dann Hinweise für das Vorliegen von VHF. Möglich ist eine solche Messung im Übrigen auch mit einem Smartphone ohne zusätzliche Geräte. Hierbei wird das Blitzlicht der Kamera und die Smartphonekamera selbst genutzt um die Pulswellen aufzuzeichnen (9). Der potentielle Vorteil der Smartwatch ist nun, dass keine aktive Durchführung einer Messung durch den Anwender erforderlich ist. So können paroxysmale oder asymptomatische Arrhythmien beispielsweise auch nachts mit dieser Methode detektiert werden (falls die Uhr in dieser Zeit getragen wird). Eine kürzlich erschienene, interessante Arbeit aus China hat gezeigt, dass ein PPG Signal auch über ein Videosignal der Facetime-kamera im Gesicht erfasst werden kann. Bei dieser Arbeit wurden feine Schlag-zu-Schlag-Variationen der Hautfarbe, die arteriellen Blutpulsationen entsprechen, aufgezeichnet und zur Rhythmusanalyse verwendet (14).
Einige Smartwatches besitzen zu dem PPG Sensor auch eine integrierte 1-Kanal-EKG-Funktion. Bei Alarmierung über eine Pulsirregularität durch das PPG Signal, kann mit dieser Funktion ein mögliches VHF verifiziert werden. Hierbei kommen in der Regel zwei Elektroden zum Einsatz. Die eine Elektrode ist üblicherweise auf der Gehäuserückseite verbaut, die andere Elektrode befindet sich zumeist am Gehäuserand (Krone). Für eine Aufzeichnung muss der Patient die Uhr am Handgelenk tragen (damit Elektrode 1 auf der Gehäuserückseite in Hautkontakt ist) und mit dem Finger die Krone (Elektrode 2) berühren. Hiermit ist der Stromkreislauf zwischen beiden Elektroden geschlossen und elektrische Impulse können abgeleitet werden. Da nur zwei Elektroden verwendet werden, entsteht ein 1-Kanal-EKG welches der Ableitung I beim 12-Kanal-EKG entspricht. In der Regel kann mit dieser Methode ein 30 bis 40-sekündiger Rhythmusstreifen (je nach Hersteller) aufgezeichnet werden. Automatisierte Algorithmen interpretieren dieses 1-Kanal-EKG und klassifizieren es in der Regel als «VHF», «Sinusrhythmus» oder «nicht konklusiv». Im Anschluss ist es dem Nutzer möglich, das EKG als PDF weiterzuverwenden und bsp. den Befund einem Arzt per E-Mail zukommen zu lassen. Die Diagnose eines VHFs darf allerdings gemäss den neues ESC Guidelines nur nach ärztlicher Bestätigung erfolgen (17). Der bisherige Goldstandard für die Herzrhythmusdiagnostik, das sog. Holter-EKG besitzt in der Regel drei Ableitungen und kann damit bei unsicheren Befunden zuverlässiger zum Ein- oder Ausschluss von Vorhofflimmern beitragen.

Wie viele Smartwatches mit 1-Kanal-EKG-Funktion gibt es?

Abbildung 2 gibt einen Überblick über aktuell in der Schweiz frei erhältliche Smartwatches mit 1-Kanal-EKG Funktion (aufgrund der rasanten Entwicklung ohne Gewähr auf Vollständigkeit). Die grösste Bekanntheit hat sicherlich die Apple Watch, welche ab der 4. Generation (seit 2018) über eine EKG Funktion verfügt. Weiter in der Schweiz erhältlich ist die Samsung Galaxy Watch 3, welche mit zwei EKG Elektroden ausgerüstet ist. Die EKG Applikation ist jedoch zurzeit inaktiv. Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Ende September die Freigabe für die EKG Funktion erteilt. Das EKG-Feature soll nun im Oktober 2020 für Schweizer Kunden zugänglich sein. Das Gleiche gilt für die Fitbit Sense. Zudem ist die Withings Move ECG verfügbar, welche mit einer FDA Zulassung im vierten Quartal 2020 rechnet.

Ärztliche Resonanz

Auch wenn fast alle Ärzte ein Smartphone besitzen und privat auch viele Apps benutzen, so wird es bisher nur von wenigen beruflich eingesetzt. In einer kürzlich publizierten Umfrage der Sektion «Young EP» der europäischen Gesellschaft für kardiale Elektrophysiologie (EHRA) wurden 417 Ärzte mit einem medianen Alter von 37 Jahren zum Einsatz von Wearables befragt (15). Wenn die Befragten mit einem 1-Kanal-EKG, welches VHF zeigt, konfrontiert wurden, hätten 90% der Teilnehmenden weitere diagnostische Schritte veranlasst. Bei einem symptomatischen VHF Patienten würden die Mehrheit (59%) eine orale Antikoagulation initiieren und 21% bei einem asymptomatischen Patienten. Interessanterweise würden PPG Aufzeichnungen nur in einer Minderheit zu diagnostischen Schritten führen, unabhängig vom Auftreten von Symptomen. Die meisten Kardiologen wünschen sich klare Empfehlungen der Gesellschaften.

Wie gut ist die Smartwatch?

Die wohl bekannteste und eine der grössten Studien, welche die PPG-Methode zur Vorhofflimmerdetektion untersuchte, war die im 2019 publizierte Apple Heart Study mit 419 297 Studienteilnehmern (6). Aufgrund ihres Studiendesigns konnte die Sensitivität und Spezifität der Smartwatch in dieser Industriegesponserten Studie nicht untersucht werden.
Der positive prädiktive Wert der PPG-Methode zur Vorhofflimmer­detektion lag bei 84%. Eine kleinere Folgestudie mit 50 Patienten im klinischen Setting (Teilnehmer der Apple Heart Study waren gesunde Probanden mit einem medianen Alter von 41 Jahren) zeigte jedoch, dass rund 31% aller Messungen mit dem automatischen Diagnosealgorithmus, welcher am Ende der EKG-Aufzeichnung das Resultat auf dem Bildschirm der Uhr anzeigt, als uneindeutig interpretiert werden (16). In dieser Studie zeigte sich eine Spezifität von 100%, aber nur eine Sensitivität von 41%. Als mögliche Lösung wird die Interpretation dieser uneindeutigen Tracings von einem Kardiologen vorgeschlagen. Die Kombination aus Algorithmus und kardialer Beurteilung steigerte die Sensitivität auf 96%. Technische Fortschritte im Diagnosealgorithmus sind daher notwendig, um die Implementierung der mobilen EKG-Methode im klinischen Alltag zu vereinfachen. Der grosse Nachteil der Smartwatch ist aktuell die geringe Akkulaufzeit und somit das Nichttragen durch den Anwender während einer relevanten Zeit. Zudem gibt es Probleme mit der Qualität des Signals, meistens aufgrund von Bewegungsartefakten, in rund 20 Prozent aller Messungen (6).

Für wen eignet sich eine Smartwatch?

Besonders geeignet ist ein Smartwatch-EKG als Eventrekorder bei unregelmässiger Palpitation. Bezüglich Vorhofflimmerscreening gibt es nun ebenfalls klare Empfehlungen (siehe Abschnitt ESC Richtlinien). Zudem wäre der Einsatz von Smartwatches zum Monitoring nach Vorhofflimmer Ablation oder elektrischer Kardioversion denkbar. Die Kombination der Smartwatch-EKG Funktion mit einer Patienten App bsp. «My AF» ist ein interessanter Ansatz Patienten mit VHF zu schulen, sie bei Verhaltensänderungen zu unterstützen, die Therapieadhärenz zu verbessern und interaktive Therapiepläne zu entwickeln. Letztendlich sollen damit mehr Patienten in den Genuss einer leitliniengerechten Therapie kommen.

Was sagen die neuen ESC Vorhofflimmern-Richtlinien 2020 zum Einsatz von Wearables?

Neu kann eine definitive Diagnose mittels Bestätigung von einem 12-Kanal EKG oder einem 1-Kanal-EKG für mind. 30 Sekunden gestellt werden (17). Zudem wird nun ein Screening von VHF durch regelmässiges Puls fühlen oder auch durch 1-Kanal-EKGs empfohlen für Patienten ≥ 65 Jahre, mit arterieller Hypertonie und mit Schlafapnoe-Syndrom (17). Diese Empfehlung beruht auf ersten Machbarkeitsstudien, welche gezeigt haben, dass systematische Smartdevice-basierte VHF-Screening Programme durchaus durchführbar und effektiv sind, um bei beschwerdefreien Patienten das VHF zu detektieren (18,19).

Was sind die Herausforderungen dieser neuen Technologien?

Die Entwicklung der mobilen Technologien ist rasant und nicht ohne Risiken. Die Smartwatches leiten einen Paradigmen Wechsel ein, nämlich von «physician initiated» zu «consumer initiated testing». Ärzte aus verschiedenen Disziplinen werden in Zukunft vermehrt mit auffälligen Aufzeichnungen von Smartwatches konfrontiert, teilweise ohne begleitende Symptome, welche in der grossen Mehrzahl der Fälle wahrscheinlich nicht ärztlich, sondern durch den Anwender initiiert wurden. Es besteht somit potentiell die Gefahr, dass gesunde Smartwatch Benutzer durch falsch positive Resultate verunsichert werden. Insgesamt ist davon auszugehen, dass die EKG-Funktion zu vermehrt ärztlichen Konsultationen führen wird. Zudem ist es essentiell hervorzuheben, dass aktuell weiterhin von den Herstellern die Empfehlung abgegeben wird, dass abnormale Resultate ärztlich bestätigt werden müssen. Aktuell ist unklar wie dieser potentielle Ansturm von ärztlicher Seite aus bewältigt werden soll und wie die Zuständigkeiten hier verteilt sind. Zudem ist die Fülle der angebotenen Smartwatches und Wearables so vielfältig, dass der Markt kaum noch überschaubar ist.

AI (Artifical Intelligence) – Künstliche Intelligenz

Smartwatches sind in der Lage grosse und komplexe Datenmengen aufzuzeichnen und zu übermitteln. Um die Verarbeitung dieser Signale möglichst effektiv zu nutzen, bietet sich Artificial Intelligence bzw. künstliche Intelligenz (KI) als neue Methode zur Auswertung an. KI kann die diagnostische Sicherheit des automatischen Algorithmus weiter verbessern. Resultate von Studien der Auswertung von 12-Kanal-EKGs mittels AI sind vielversprechend und können wahrscheinlich bald auf die Auswertung von 1-Kanal-EKGs übertragen werden. So gelang es KI aus ausschliesslich im Sinusrhythmus erfassten EKGs VHF mit einer Sensitivität und Spezifität von 79% zu diagnostizieren (20). Weitere Arbeiten konnten zeigen, dass mittels Einsatz von KI, Patienten basierend auf einem Ruhe-EKG mit eingeschränkter Pumpfunktion(21) oder Elektrolytstörungen, Bsp. Hyperkaliämie (22), zuverlässig identifiziert werden können.

Ausblick

Die diagnostische Genauigkeit von Smartwatches zur Detektion der häufigsten Herzrhythmusstörung, dem VHF, wurde bisher noch unzureichend im klinischen Setting untersucht. Mit Spannung wird die von Apple initiierte Heartline-Studie erwartet, die 180.000 Patienten einschliessen wird und das Vorhofflimmerscreening durch die Apple Watch mit ihrer PPG- und EKG-Funktion mit einem Standardvorgehen vergleicht (NCT04276441).(23) Doch nicht nur der Herzrhythmus lässt sich mittels Smartwatch überwachen. Basierend auf der PPG-Methode lassen sich aus der Pulskurve auch eine Blutdruckkurve und die Sauerstoffsättigung ableiten. Die Datenlage in diesen beiden Bereichen ist allerdings noch dünn.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Patrick Badertscher 

Kardiologische Klinik
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

Prof. Dr. med. Jens Eckstein, MD PhD

Klinik für Innere Medizin, Universitätsspital Basel
Department of Digitalization and ICT Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

jens.eckstein@usb.ch

Prof. Dr. med. Michael Kühne

Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Basel, Cardiovascular Research
Institute Basel, Universitätsspital Basel

Die Autoren haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

◆ VHF-assoziierte Hirnschläge treten in rund ein Fünftel der Fälle bei asymptomatischen Patienten auf. Eine frühzeitige Erkennung von asymptomatischem oder subklinischem VHF könnte deshalb durch den Beginn einer oralen Antikoagulation potentiell die Anzahl an Hirnschlägen reduzieren.
◆ Die Entwicklung der EKG Funktion der Smartwatches schreitet rasch voran und erlaubt ein Screening von VHF. Dieser Trend wird einige Bereiche der Kardiologie wie beispielsweise die Rhythmusdiagnostik in Zukunft deutlich verändern.
◆ Weitere Studien zur diagnostischen Genauigkeit der Smartwatches sind notwendig.
◆ Smartwatches können den Arztbesuch nicht ersetzen, aber einen frühen Hinweis auf VHF geben und den Arzt in der Diagnosestellung oder dem Monitoring von VHF unterstützen.
◆ Aktuell ist noch unklar, wie der zu erwartende Ansturm an Herzrhythmusdaten im klinischen Alltag integriert und effizient eingesetzt werden soll. Die Kardiologie ist nun gefordert, entsprechende Modelle zu entwickeln.

Messages à retenir
◆ Les accidents vasculaires cérébraux associés à la FA se produisent dans environ un cinquième des cas chez les patients asymptomatiques. La détection précoce de la FA asymptomatique ou subclinique pourrait donc potentiellement réduire le nombre d’accidents vasculaires cérébraux en commençant une anticoagulation orale.
◆ Le développement de la fonction ECG des Smartwatches progresse rapidement et permet le dépistage des FA. Cette tendance modifiera considérablement certains domaines de la cardiologie tels que le diagnostic du rythme à l’avenir.
◆ D’autres études sur la précision du diagnostic des smartwatches sont nécessaires.
◆ Les smartwatches ne peuvent pas remplacer une visite chez le médecin, mais elles peuvent donner une indication précoce de la FA et aider le médecin à diagnostiquer ou à surveiller la FA.
◆ À l’ heure actuelle, on ne sait toujours pas comment intégrer et utiliser efficacement dans la pratique clinique quotidienne l’afflux attendu de données sur le rythme cardiaque. La cardiologie doit maintenant développer des modèles appropriés.

 

am Online-Beitrag unter: www.medinfo-verlag.ch

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Amyloidose und Herz

Die kardiale Amyloidose ist durch Ablagerungen von Amyloid bedingt, die häufigsten Formen sind monoklonale Leichtketten (AL) oder Transthyretin (TTR). Beide Formen können das Herz befallen und sind mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet. Die kardiale TTR Amyloidose wird aufgrund der modernen diagnostischen Möglichkeiten immer häufiger diagnostiziert und ist viel häufiger als ursprünglich angenommen. Dies ist wichtig, da seit kurzem eine Therapie verfügbar ist, welche die Prognose verbessert.

L’  amyloidose cardiaque est caractérisée par des dépôts d’ amyloïde les formes les plus fréquentes sont les chaînes légères monoclonales (AL) ou la transthyrétine (TTR). Les deux formes sont capables d’ infester le cœur et sont associées à un pronostic défavorable. A cause des possibilités modernes de diagnostic l’ amyloidose cardiaque TTR est de plus en plus souvent diagnostiquée et est beaucoup plus fréquente qu’ on ne le pensait au départ. C’ est important, car une thérapie est disponible depuis peu, ce qui améliore le pronostic.

An eine kardiale Amyloidose sollte immer dann gedacht werden, wenn sich ein Patient mit Symptomen einer Herzinsuffizienz präsentiert und einen Echokardiographie- oder MRI-Befund aufweist der typisch für eine Amyloidose ist (Abb. 1 und Tab. 1) (1).
Bei der AL Amyloidose liegt die Ursache bei einer hämatologischen Erkrankung (monoklonale Gammopathie, meist Plasmazelldyskrasie, seltener lymphoplasmozytische Erkrankung) – hierbei bilden monoklonale Plasmazellen Leichtketten, welche sich im Herz und anderen Organen ablagern. Bei der TTR Amyloidose unterscheidet man die «wild-type (wt)» von der «variant» (genetische) Form. Bei der familiären Form liegt ein Gendefekt im TTR-Gen zugrunde, es kommt zu einer Fehlfaltung von TTR, das sich als Amyloid im Herzen, aber auch im Nervensystem ablagern kann (2). Der Pathomechanismus bei der wt-Form ist nicht abschliessend geklärt, wobei sich auch dort TTR als Amyloid in den Organen ablagert. Neben der kardialen Manifestation und insbesondere bei der wt-Form kann es typischerweise ein paar Jahre vor dem Herzbefall zum
Karpaltunnel Syndrom, einer Bizeps-Sehnen-Ruptur oder einer Spinalkanalstenose kommen (3).
Die AL-Amyloidose ist eine seltene Erkrankung und hat immer noch eine schlechte Prognose, insbesondere wenn das Herz betroffen ist – neue Therapien haben aber hier deutliche Fortschritte erzielt. Auch die vATTR Amyloidose ist sehr selten, in gewissen Gebieten aber endemisch (z.B. Teilen von Portugal, Schweden oder Japan). Die wtATTR Amyloidose wurde bisher ebenfalls als seltene Erkrankung angesehen, in den letzten Jahren hat sich jedoch dank verbesserter Diagnostik gezeigt, dass diese Form viel häufiger ist und meist eine bessere Prognose aufweist als bisher angenommen. Für diese Form ist seit kurzem erstmals eine spezifische Therapie zugelassen.

Diagnostik

Bei Verdacht auf eine kardiale Amyloidose (Herzinsuffizienz-Beschwerden, typisches Echo oder MRI) sollten zuerst ausführliche Laboruntersuchungen inkl. kardiale Biomarker NT-pro BNP und Troponin (zur Abschätzung der Prognose) und eine Protein-Elektrophorese mit Immunfixation im Serum und Urin sowie Bestimmung der freien Leichtketten im Serum veranlasst werden. Letzteres ist entscheidend für die Unterscheidung zwischen AL und ATTR Amyloidose. Ein EKG sollte geschrieben werden, um die Frage nach Vorhofflimmern und Blockierungen zu beantworten. Die typischerweise beschriebene «low-voltage» findet sich eher bei der AL-Amyloidose, bei der ATTR ist dies jedoch nicht so häufig (ca. 22%), typischer ist dort ein Pseudoinfarktmuster (63%).  Bei unauffälliger Immunfixation ist eine AL-Amyloidose praktisch ausgeschlossen (Abb. 2). In diesem Fall sollte eine Technetium Szintigraphie durchgeführt werden. Fällt diese positiv aus, gilt die Diagnose einer ATTR-Amyloidose als gesichert (4), jedoch kann nicht zwischen wtATTR und vATTR unterschieden werden, weswegen eine genetische Testung sinnvoll ist. Diese kann nach Einholen einer Kostengutsprache durch die Krankenkasse durchgeführt werden kann. An eine hereditäre Form sollte insbesondere dann gedacht werden, wenn neurologische Symptome wie Polyneuropathie vorhanden sind. Bei negativer Szintigraphie und persistierend hohem Verdacht auf eine kardiale Amyloidose, sollte eine Endmyokardbiopsie durchgeführt werden (5). Bei pathologischer Immunfixation und Verdacht auf eine kardiale Amyloidose ist die Situation etwas komplizierter, da die Diagnose mittels Biopsie und Nachweis von Amyloid gestellt werden muss. Normalerweise erfolgt bei pathologischer Immunfixation eine hämatologische Abklärung, gelegentlich gelingt der Nachweis von Amyloid schon in der Knochenmarksbiopsie (ca. 50%), ansonsten muss Amyloid an anderen Stellen (typischerweise Bauchfett, Speicheldrüsen, Endomyokard) gesucht und immunhistochemisch bestätigt werden, was gelegentlich herausfordernd sein kann (Abb. 2). Ein wichtiges Problem stellt die hohe Koinzidenz eines MGUS mit der wtATTR Amyloidose im fortgeschrittenen Alter dar.

Amyloidose mit Herzbefall

Während die AL-Amyloidose meist verschiedene Organe befällt (insb. Herz, Niere, Nervensystem und Magen-Darmtrakt), ist bei der wtATTR Amyloidose meist das Herz im Zentrum (bei der vATTR zusätzlich das Nervensystem). Was muss man besonders beachten bei einem Herzbefall? Im Zentrum steht die Herzinsuffizienz, mit den klinischen Zeichen einer restriktiven Kardiomyopathie (links- und rechtsseitige Volumenretention). Sehr wichtig ist die Neigung zu Vorhofflimmern und Hirninfarkten – ca. 90% der Patienten haben oder entwickeln im Verlauf ein VHF. Weitere Probleme sind Reizleitungsstörungen, welche insbesondere bei der ATTR-Amyloidose auftreten, sowie Synkopen und plötzlicher Herztod. Synkopen bei Anstrengung sind meist dadurch bedingt, dass das Herzminutenvolumen fixiert ist – die Hypotonie beziehungsweise die Orthostase aufgrund einer autonomen Dysfunktion. Auch Thoraxschmerzen aufgrund einer Beteiligung der Mikrozirkulation sind nicht selten.

Behandlung der kardialen Amyloidose

Für den Patienten steht initial die symptomatische Therapie im Vordergrund. Am wichtigsten ist die Behandlung mit Diuretika, um den Patienten von den Symptomen der Volumenretention zu entlasten. Hierbei gibt es aber zu bedenken, dass die Druck-Volumen-Kurven sehr steil sind und zu viel Diuretika auch einen übermässigen Blutdruck-Abfall bewirken können. Trotzdem müssen die Diuretika genügend hoch dosiert werden um den Patienten wirklich zu entlasten. Im Verlaufe der Erkrankung sind meist immer höhere Dosen notwendig. Die Erkrankung hat einen HFpEF Charakter und die Auswurffraktion ist meist «normal.» Das bedeutet, dass trotz Herzinsuffizienz-Symptomen keine Beta-Blocker, ACE-Hemmer (ACHI), Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) oder gar Sacubitril/Valsartan verabreicht werden sollten. Beta-Blocker werden meist schlecht vertragen da das Herzminutenvolumen kaum mehr gesteigert werden kann (das Schlagvolumen ist fixiert und der kardiale Output kann nur noch mit der Herzfrequenz gesteigert werden). Vor allem bei der AL-Amyloidose, aber auch bei der fortgeschrittenen TTR-Amyloidose werden ACEI und ARB aufgrund ihrer peripher vasodilatierenden Wirkung sehr schlecht vertragen und können Orthostase und Synkopen verursachen.
Von grösster Wichtigkeit ist das Erkennen von Vorhofflimmern und eine rechtzeitige orale Antikoagulation, um den Patienten vor einem Schlaganfall zu bewahren (häufige Erstmanifestationen einer Amyloidose). Wir empfehlen deshalb ein Holter-EKG alle 6 Monate durchzuführen. Bei einem dokumentieren VHF sollte unabhängig vom CHA2DS2-VASc Score eine orale Antikoagulation (OAK) begonnen werden. Einige Zentren beginnen damit schon, wenn der Patient noch im Sinus-Rhythmus ist, jedoch in der Echokardiographie ein restriktives Füllungsmuster aufweist. Die Rationale dahinter ist, dass in solchen Fällen die intraatrialen Druckwerte so hoch sind, dass kaum mehr Fluss erzeugt wird und der Patient zu Thromben neigt. Daten für Vorhofflimmern-Ablationen in der Amyloidose sind kaum vorhanden, wir sind hier zurückhaltend.
Die Indikationen für einen Herzschrittmacher unterscheiden sich nicht wesentlich von Patienten ohne Amyloidose, eine relevante Blockierung ist jedoch häufiger. Eine der grössten Schwierigkeiten ist die Prävention des plötzlichen Herztods. ICD-Implantation müssen im Team und mit dem Patienten gut besprochen werden und der Nutzen und die Risiken gegeneinander abgewogen werden. Es gilt zu bedenken, dass Fälle von elektromechanischer Entkoppelung und nicht Kammerflimmern die häufigsten Ursachen für einen rhythmogenen Tod bei Amyloidose darstellen – ein ICD hilft hier nicht. Auch sind inadäquate (und adäquate) Schocks häufiger als bei Nicht-Amyloidose und die Wirksamkeit eines Schocks kann aufgrund der Amyloid-Ablagerungen auch eingeschränkt sein.
Eine ATTR-Amyloidose wird immer häufiger bei Patienten mit Aortenstenose, welche für eine TAVI abgeklärt werden, festgestellt. Hier stellt sich die Frage ob man besser die Amyloidose oder die Aortenstenose behandelt. Es konnte gezeigt werden, dass eine TAVI bei diesen Patienten sicher ist und den Patienten nicht aufgrund der kardialen Amyloidose vorenthalten werden sollte (6).  In seltenen Fällen kommt auch die Herztransplantation in Frage. Hier ist es jedoch so, dass insbesondere bei der AL-Amyloidose die Patienten häufig bereits einen Multiorganbefall aufweisen, was eine relative Kontraindikation für eine Transplantation darstellt. Das Ausmass der systemischen Beteiligung ist hierbei entscheidend. Selten kann man bei einem isolierten Herzbefall eine Transplantation durchführen um anschliessend eine intensive Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation zu ermöglichen. Bei der ATTR Amyloidose mit rein kardialem Befall ist eine Transplantation in einigen Fällen gut möglich, meist haben die Patienten das TPL-Alter jedoch bereits überschritten.

Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung

Bei der AL-Amyloidose richtet sich die Therapie gegen die zugrundeliegende Erkrankung. Hier hat es in den letzten Jahren grosse Fortschritte gegeben, welche hier nicht im Detail besprochen werden. Wichtig ist die Zusammenarbeit mit einem für die Amyloidose spezialisierten Zentrum, um den Patienten in einem interdisziplinären Umfeld optimal zu betreuen und auch die neusten Therapien im Rahmen von Studien zugänglich zu machen.
Auch bei der ATTR-Amyloidose gab es in den letzten Jahren mehrere entscheidende Durchbrüche in der Behandlung. Mit Patisiran (RNA-Interferenz) und Inotersen (RNA antisense Oligonukleotid) kann die Bildung von Transthyretin in der Leber fast ganz blockiert werden (7). Zwei Studien bei Patienten mit einer familiären Amyloid-Polyneuropathie (familiär bedingte ATTR-Amyloidose welche das periphere Nervensystem befällt) zeigen eindrücklich, wie die Polyneuropathie in vielen Fällen aufgehalten oder gar verbessert wurden – auch bezüglich kardialer Symptome gibt es erste Hinweise für einen Nutzen. Entsprechende Studien bei der kardialen Amyloidose (vATTR und wtATTR) werden aktuell durchgeführt.
Ein weiterer Meilenstein ist die Zulassung von Tafamidis, einem TTR Stabilisator, für die Behandlung der kardialen ATTR-Amyloidose. Die ATTR-ACT Studie (mittleres Alter ca. 74 Jahre, 90% Männer, 75% wtATTR) zeigte, dass die Mortalität und die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen über die Studiendauer von 30 Monaten signifikant gesenkt werden konnte (8). Bis dieser Effekt eintrat, dauerte es jedoch einige Monate. Interessant ist auch, dass die Lebensqualität und die Gehstrecke unter Tafamidis bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil (kaum Therapieabbrüche in der Studie) weniger schnell abnehmen. Die Medikation ist zwar jetzt in der Schweiz zugelassen, jedoch nicht auf der Spezialitätenliste zu finden. Ein Kostengutsprache-Gesuch muss deshalb zwingend gestellt werden, die Verfügbarkeit ist zur Zeit limitiert.

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Dipl. Ärztin Natallia Laptseva

LA Klinik für Kardiologie
Amyloidose-Netzwerk Zürich
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

Dr. med. Rahel Schwotzer

LA Klinik für Kardiologie
Amyloidose-Netzwerk Zürich
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

PD Dr. med. Andreas J. Flammer

LA Klinik für Kardiologie
Amyloidose-Netzwerk Zürich
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

andreas.flammer@usz.ch

NL: In Verbindung mit dem Manuskript: Honorare von Pfizer und Kongressbeiträge von Alnylam
RS: In Verbindung mit dem Manuskript: Honorare von Alnylam und Pfizer und einen ’ unrestricted research grant’  von Pfizer
Nicht in Verbindung mit dem Manuskript: Honorare oder Kongressbeiträge von Janssen, Mundipharma und Takeda
AFL: In Verbindung mit dem Manuskript: Honorare von Alnylam und Pfizer
Nicht in Verbindung mit dem Manuskript: Honorare oder Kongressbeiträge von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Fresenius, Imedos Systems, Medtronic, Mepha, Mundipharma, Novartis, Roche, Schwabe Pharma, Vifor und Zoll

◆ An eine Amyloidose sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer typischen Echokardiographie oder MRI gedacht werden
◆ Die Diagnose einer kardialen ATTR-Amyloidose kann bei fehlender monoklonalen Gammopathie (normale Immunfixation) mittels Technetium Szintigraphie gestellt werden. Die Diagnose einer AL-Amyloidose erfolgt immer mit dem Nachweis von AL-Amyloid im Gewebe
◆ Die kardiale Amyloidose ist gekennzeichnet durch Symptome der Herzinsuffizienz, orthostatische Hypotonie, Synkopen und plötzlicher Herztod, Vorhofflimmern mit Hirninfarkten und mikrovaskulärer Angina
◆ Die Therapie besteht aus der Behandlung der Herzinsuffizienz-Symptome und der zugrundeliegenden Erkrankung.
◆ Mit Tafamidis steht für die ATTR-Amyloidose erstmals eine Therapie zur Verfügung, welche die Prognose signifikant verbessert

Messages à retenir

◆ L’ amylose doit être envisagée chez les patients souffrant d’ insuffisance cardiaque et qui montrent une échocardiographie ou un IRM typique
◆ Le diagnostic d’ amylose cardiaque ATTR peut être posé en l’ absence d’ une gammopathie monoclonale (fixation immunitaire normale) au moyen d’ une scintigraphie par technétium. Le diagnostic de l’ amylose AL se fait toujours avec la détection d’ AL-amyloïde dans le tissu
◆ L’ amylose cardiaque est caractérisée par des symptômes d’ insuffisance cardiaque, d’ hypotension orthostatique, de syncopes et de mort cardiaque subite, de fibrillation auriculaire avec infarctus cérébral et angine microvasculaire
◆ La thérapie consiste à traiter les symptômes de l’ insuffisance cardiaque et la maladie sous-jacente.
◆ Le tafamidis est le premier traitement de l’ amylose ATTR disponible, ce qui améliore considérablement les prévisions

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