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Sarkoidose – Multisystem-Erkrankung mit vielfältigem Erscheinungsbild

Die meisten Patienten mit einer Sarkoidose sind anfänglich asymptomatisch. Wenn Symptome auftreten, dann berichten die Patienten vor allem über Atemnot, Husten oder unspezifische Brustbeschwerden. Eine spontane Remission ist häufig, aber in ca. 25% der Fälle tritt eine zunehmende Lungenerkrankung auf, welche in bis 10% zu einer relevanten Lungenfunktionsstörung führen kann. Dieser Artikel präsentiert die aktuellen Therapiemöglichkeiten.

Die Sarkoidose ist eine Multisystem-Erkrankung, die durch nicht-verkäsende Granulome charakterisiert ist. Diese können in allen Organen auftreten, vor allem aber und am häufigsten sind die Lungen, Lymphknoten, die Haut, Augen und die Leber betroffen. Die Ursache ist ungeklärt, wobei ein Verdacht auf inhalative Noxen besteht bei genetischer Prädisposition. Die Prävalenz in der Schweiz beträgt 44/100 000, die Prävalenz hospitalisationsbedürftiger Sarkoidosen 16/100 000. Die durchschnittliche jährliche Inzidenz liegt bei 7/100 000. Hinweise zur Diagnostik, Differentialdiagnose und zu serologischen Markern sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Die meisten Patienten mit pulmonaler Sarkoidose brauchen keine Behandlung, da eine grosse Anzahl asymptomatisch bleibt, nicht progressiv verläuft oder sogar spontan abheilt. Für Patienten mit deutlicher Funktionseinschränkung der Lungen muss aber eine Therapie diskutiert werden, um irreversible pulmonale Organschädigungen wie Lungenfibrose oder sogenanntes Honeycombing zu vermeiden (Zur radiologischen Stadieneinteilung siehe Tab. 2).
Systemische Steroide sind die immer noch die am häufigsten verwendeten Medikamente zur Therapie der pulmonalen Sarkoidose, da Sie meistens den granulomatösen entzündlichen Prozess verringern können. Wegen der bekannten Nebenwirkungen muss der Spontanverlauf einer Sarkoidose und deren Einsatz aber immer kritisch hinterfragt werden.

Indikation für eine Therapie

Um zu entscheiden, ob eine Glucorticoid-Therapie eingesetzt werden soll, muss man berücksichtigen, dass es Patienten gibt, die meist einen benignen Verlauf zeigen, wie bei Stadium I und Fehlen von Symptomen, was also keine Therapie-Indikation darstellt! Daher abwartende Haltung aber Überwachen.
Bei Symptomen, v.a. Dyspnoe, und Beteiligung von mehr als drei Organen oder zunehmenden Lungeninfiltraten muss eine Therapie eingesetzt werden.

Pulmonale Sarkoidose

Die aktuelle Indikation einer Therapie bei der pulmonalen Sarkoidose mit Glucorticoiden besteht bei Verschlechterung der Lungenfunktion im Rahmen von 3-6 monatigen Intervallen, wenn die totale Lungenkapazität (TLC) 10% oder mehr abfällt, bei einem Rückgang der Diffusionkapazität (DLCO/VA) von 20% oder mehr oder bei Verschlechterung der arteriellen Blutgasanalyse. Zudem bei progressiven radiographischen Veränderungen mit Vermehrung der interstitiellen Infiltrate, Entwicklung von Kavernen oder Anzeichen einer Entwicklung einer Fibrose mit Honeycombing oder Zeichen einer pulmonalen Hypertonie.

Extrapulmonale Sarkoidose

Gelegentlich ist eine extrapulmonale Manifestation der Sarkoidose Grund für eine Glucorticoid-Therapie, obwohl die Lungenveränderungen stabil sind. Dies betrifft Sarkoidose-Manifestationen der Augen, des Nervensystems, des Herzens, der Nieren oder eine persistierende Hyperkalzämie. Andere potentielle Indikationen für eine Therapie sind AZ-Verschlechterung, Arthralgien oder belastende Hautbefunde. Zusätzlich Erkrankung der Nasennebenhöhlen oder der Leber.

Wann kann auf eine Therapie verzichtet werden?

Eine Glucorticoid-Therapie ist nicht indiziert bei folgenden Patienten:
Asymptomatische Patienten im radiologischen Stadium I
-60-80% dieser Patienten haben eine spontane Remission

Asymptomatische Patienten im Stadium II
-Radiologische Veränderungen und normale und nur leicht eingeschränkte Lungenfunktion (mild restriktiv oder obstruktiv mit normalem Gasaustausch). Diese Patienten werden alle 3-6 Monate untersucht, um eine Progression auszuschliessen. Bei diesen Patienten ist es wichtig, eine progressive Verschlechterung mittels grosser Lungenfunktionsprüfung oder Gasaustausch zu monitorisieren, bevor man eine Therapie beginnt. 50% der nicht behandelten Patienten im Stadium II bleiben stabil.

Asymptomatische Patienten im Stadium III und normaler oder leicht eingeschränkter Lungenfunktion
-Diese Patienten sollten ebenfalls alle 3-6 Monate nachkontrolliert werden. In dieser Gruppe zeigen 33% der nicht behandelten Patienten ein Verschwinden der Infiltrate innerhalb von
5 Jahren, die meisten Patienten brauchen aber eine Therapie.

Initiale Therapie

Orale Glucocorticoide werden weltweit am häufigsten eigesetzt, um Sarkoidose-Symptome und eine fortschreitende Lungenerkrankung zu bremsen, dies obwohl durch Steroide die Erkrankung meistens nicht vollständig abheilt. Sie verbessern meistens die Symptome wie chronischen Husten oder Atemnot. Zusätzlich bessern im Verlauf die radiologischen Veränderungen, vor allem zu Beginn. Trotzdem ist der Nachteil das Auftreten von Nebenwirkungen (Tab. 3) und der unsichere Benefit der Therapie im Rahmen einer Langzeitbehandlung. Vor Starten einer Therapie müssen die Patienten genau untersucht werden, vor allem müssen mitbeteiligte Organe erkannt und komorbide Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Thromboembolie, pulmonale Hypertonie, Diabetes mellitus oder eine Tuberkulose, welche initial ähnlich verlaufen kann, differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden. Die Abklärung umfasst eine plethysmographische Lungenfunktion, ein HRCT der Lungen, den Ausschluss einer Tuberkulose mittels bakteriologischer Methoden und Interferon-Gamma-Tests, sowie bei entsprechendem Verdacht eine Echokardiographie zum Ausschluss einer pulmonalen Hypertonie.

Eine Therapie wird normalerweise mit oralem Prednison mit einer Dosis von 0.3-0.6 mg pro Kilogramm Körpergewicht gestartet (im Normalfall bedeutet dies 20-40 mg pro Tag, je nach Schweregrad der Erkrankung). Für Patienten mit Atemnot bei Belastung bei nur langsam zunehmenden radiographischen Infiltraten genügt meistens die tiefste Dosis. Für Patienten mit schneller Progression der Erkrankung wie Sauerstoffbedürftigkeit sollte man primär schon höhere Dosen wählen. Die initiale Dosis ist für 4-6 Wochen indiziert, nachher wird der Patient wieder beurteilt. Wenn im Verlauf die Symptome und radiologischen Veränderungen inklusiv der funktionellen Lungentestung stabil bleiben oder sich verbessern, kann man die Dosis langsam reduzieren (5-10mg alle 4-12 Wochen bis zu einer minimalen Dosis von 0.2-0.4mg pro Kilo, ca. 10-15 mg pro Tag). Wenn im Verlauf die Parameter innerhalb von 6 Wochen unverändert bleiben wird die Dosis für weitere 6 Wochen verlängert. Eine hochdosierte Glucorticoid-Therapie (80-100 mg pro Tag) wird selten gebraucht, am ehesten bei akutem respiratorischem Versagen oder kardialen, neurologischen, ophthalmologischen Manifestation im Bereich der oberen Atemwege.

Klinisches Ansprechen

Patienten, welche auf eine systemische Glucorticoid-Therapie ansprechen, sollten diese über längstens 12 Monate langsam ausschleichen, wenn Symptome und radiographische Befunde bessern.

Fehlende Besserung oder Intoleranz auf Glucorticoide

Während der Grossteil der Patienten auf Glucorticoide anspricht, gibt es Patienten, welche nicht ansprechen oder schwerwiegende Nebenwirkungen entwickeln. Diese Patienten sind Kandidaten für eine immunsuppressive Therapie wie Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid oder TNF-Alpha-Inhibitoren.

Erhaltungstherapie

Es gibt keine gut evidenzbasierte Empfehlung. Erfahrungsgemäss genügen meist Dosen von 10- 15 mg täglich, um eine erneute Verschlechterung zu verhindern. Während der Erhaltungstherapie wird der Patient bezüglich Nebenwirkungen alle 4 bis 12 Wochen kontrolliert. Meistens können Patienten die Steroide innerhalb eines Jahres ausschleichen. Ein Drittel der Betroffenen muss die Dosis wieder erhöhen und nur ein kleiner Teil der Patienten braucht eine Therapie über mehrere Jahre.

Resistente Fälle

Bei Patienten, welche relevante Nebenwirkungen einer Glucocorticoid-Therapie entwickeln oder einen Diabetes mellitus, eine Osteoporose oder andere komplizierende Erkrankungen aufweisen, versucht man eine andere Form von milder immunsuppressiver Therapie.
Medikamente mit zu erwartendem grösstem Effekt und Benefit bei einer progredienten pulmonalen Sarkoidose mit meist nur milden Nebenwirkungen sind Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid oder Mycophenolate. Zudem zeigen Tumornekrosefaktor-Alpha (TNF-Alpha Antagonisten) gute Effekte. Gute randomisierte Studien bezüglich dieser Immunsuppressiva fehlen allerdings. All diese Medikamente haben das Risiko von Toxizität, vor allem Myelosuppression, Hepatotoxizität oder Auftreten von opportunistischen Infekten. Methotrexat ist das Medikament, das am meisten anstelle von Steroiden eingesetzt wird, allerdings ist der Einsatz bei Lebererkrankungen nicht möglich. Patienten, welche Methotrexat nicht vertragen, werden meist mit einer der oben erwähnten anderen immunsuppressiven Therapie behandelt. Falls keine der erwähnten Therapien möglich ist, wechselt man zu TNF-Alpha-Antagonisten, vor allem Infliximab oder Adalimumab. Kombination eines TNF-Alpha-Inhibitors mit Methotrexat wird mit Erfolg bei rheumatoider Arthritis eingesetzt, zeigt Wirkung und reduziert das Risiko der Entwicklung von TNF-Alpha-Inhibitor-Antikörpern. Diese Therapie wurde aber bei der Sarkoidose nie richtig untersucht und kann mit einem erhöhten Risiko eines Infektes oder Tumorentstehung einhergehen.

Verlaufskontrolle der Therapie

Genau gleich wie diese bei Glucorticoid-Therapie durchgeführt wird, wird die Wirkung regelmässig mittels Lungenfunktionstestung, Blutgasanalysen und radiologischem Verlauf beurteilt.

Inhalative Glucorticoid-Therapie

Der Einsatz inhalativer Glucorticoide zur Behandlung der pulmonalen Sarkoidose zeigt widersprechende Resultate. Die inhalativen Glucorticoide scheinen eine Alveolitis zu verbessern und können bei gewissen Patienten von Vorteil sein. Am besten wurde Budesonid in einer Dosis von 800-1600 µg 2 x täglich studiert und konnte vor allem eine gute Wirkung auf chronischen Husten bei einer Sarkoidose zeigen.

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Dr. med. Jürg Barandun

LungenZentrum Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Die meisten Patienten mit pulmonaler Sarkoidose brauchen keine Therapie, da viele asymptomatisch bleiben und die Erkrankung keine Progression, sondern eventuell sogar eine spontane Remission zeigt.
  • Für asymptomatische Patienten mit pulmonaler Sarkoidose und Fehlen eines wesentlichen extrapulmonalen Befalls genügt es, die Patienten engmaschig lungenfunktionell und radiologisch zu verfolgen ohne dass eine Glucorticoid-Therapie notwendig wird.
  • Eine Indikation für die Behandlung einer pulmonalen Sarkoidose stellen Fälle mit Progression oder seltene initial schon schwere Verläufe dar.
  • Patienten mit pulmonaler Sarkoidose mit Symptomen und Zeichen einer radiologischen Verschlechterung oder Verschlechterung der Lungenfunktion werden initial mit oralen Glucorticoiden behandelt.
  • Bei Patienten mit ausgeprägten Symptomen und deutlichen radiologischen Veränderungen und Patienten mit mittelschweren bis schweren Lungenfunktionsstörungen, sollte man auch mit einer oralen Glucorticoid-Therapie behandeln.
  • Die Dosis der initialen Glucorticoid-Therapie beträgt normalerweise 0.3-0.6mg pro Kilo (meistens 20-40mg pro Tag). Diese Dosis ist für 4-6 Wochen fortzuführen. Wenn darunter weiter Symptome bestehen oder sich radiologische Veränderungen verschlechtern bzw. die Lungenfunktion abnimmt, wird die Therapie für weitere 4-6 Wochen verlängert. Falls die Symptome hingegen stabil bleiben oder bessern, kann man die Dosis sukzessive reduzieren.
  • Das Monitorisieren des Verlaufs sollte auf Symptome, klinischer Untersuchung, radiographischer Verlaufskontrollen und vor allem regelmässiger Lungenfunktionstestungen beim Pneumologen (die alleinige Spirometrie genügt dafür nicht) basieren.
  • Patienten mit chronischem Husten, Zeichen einer bronchialen Hyperreagibilität, welche nicht schon systemische Steroide brauchen, können probatorisch mit inhalativen Glucocorticosteroiden, zum Beispiel Budesonid 800-1600µg 2x täglich, behandelt werden.
  • Eine chronische systemische Glucorticoid-Therapie hat sehr viele Nebenwirkungen

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6. Pharmacotherapy for pulmonary sarcoidosis: a Delphi consensus study. Schutt AC, Bullington WM, Judson MA, Respir Med 2010;104(5):717. Epub 2010 Jan 20
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Das akute Abdomen im Alter

Das akute Abdomen ist ein Schmerzkomplex, welcher durch plötzlichen Beginn, heftige Bauchschmerzen unklarer Ätiologie und rasche Verschlechterung des Allgemeinzustandes charakterisiert ist. In den meisten Fällen präsentiert sich das akute Abdomen als chirurgischer Notfall mit limitierter Zeit für Diagnostik und Therapie. Die Diagnose «akutes Abdomen» wird gerade auch in der Patientengruppe der älteren und alten Menschen zunehmend relevant, da durch Verbesserung von Lebensstandard und Gesundheitsversorgung die Anzahl älterer Patienten zunimmt. Demographische Daten für die Schweiz 2018 zeigen, dass 18.5 % der Bevölkerung älter als 65 Jahre sind (1). Mit zunehmender Lebenserwartung steigt also die Anzahl älterer Patienten, die sich aufgrund akuter Erkrankungen des Abdomens in den Notaufnahmen präsentieren.

Als Folge der demographischen Veränderungen in den meisten Industrieländern mit einer zunehmenden Anzahl älterer und alter Menschen nimmt folgerichtig auch die Anzahl von Patienten höheren Alters mit akuten abdominalen Beschwerden zu. Die Diagnose «akutes Abdomen» bei älteren Menschen ist nicht nur für den Hausarzt und alle Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter der verschiedenen Pflegeeinrichtungen eine Herausforderung, sondern auch für den betreuenden Chirurgen. Hohes Lebensalter ist assoziiert mit einer hohen Inzidenz von meist internistischen Begleiterkrankungen, die − verstärkt durch eventuell vorliegende Einschränkungen kognitiver Fähigkeiten − häufig die klassische und klare Symptomatik akuter Erkrankungen des Abdomens verschleiern und somit die Diagnostik und Therapie verzögern (2). Neben alterstypischen Veränderungen der Körperphysiologie (Einschränkungen verschiedener Organsysteme, verringerte Wärmeproduktion, reduzierte Immunabwehr, reduzierte Wahrnehmung von Schmerzen) führt diese Verzögerung in Diagnostik und Therapie zu einer klar dokumentierten Erhöhung der Morbidität und Mortalität älterer und alter Menschen nach notfallchirurgischen Eingriffen (3). Speziell bei Notfall-Eingriffen im Rahmen eines akuten Abdomens müssen wir von einem Sterberisiko von 12% ausgehen (4).

Diagnostik

Eine detaillierte Anamnese, möglicherweise gestützt durch Fremdanamnese bei Einschränkungen der kognitiven Fähigkeiten oder sehr schlechtem Allgemeinzustand, und eine ordnungsgemässe körperliche Untersuchung sind auch bei älteren und alten Menschen die Grundlage der Diagnostik und somit von grosser Bedeutung.

Anamnese

  • Symptome (Dauer, Lokalisation, Charakter, Ausstrahlung),
  • Komorbiditäten
  • abdominelle Voroperationen
  • Medikation

Eine Besonderheit der Anamnese in der Notfallsituation bei älteren und alten Menschen ist die Diskussion über den Umfang der seitens des Patienten oder seiner Angehörigen akzeptierten therapeutischen Interventionen unter Berücksichtigung einer eventuell vorliegenden Patientenverfügung. Die Angst vor Verlust der Eigenständigkeit und Sorge vor dauerhafter Pflegebedürftigkeit sind nachvollziehbar und sollten thematisiert werden. Dies stellt hohe Ansprüche an die Gesprächsführung in der Notfallsituation, da zum einen die Sorgen und Wünsche der betroffenen Patienten und deren Familie empathisch wahrgenommen und berücksichtigt, zum anderen aber auch Sinn, Möglichkeit und Prognose sofortiger therapeutischer Interventionen realistisch dargestellt werden müssen.

Klinische Untersuchung

Die klinische Untersuchung muss in der Notfallsituation zügig und zielgerichtet durchgeführt werden. Neben der Erfassung der Körpertemperatur gehört die schnelle Inspektion des Abdomens zu den ersten Schritten der Untersuchung. Hier interessieren insbesondere das Vorhandensein alter Operationsnarben und die Beurteilung der Bruchpforten. Die Palpation des Abdomens ist bei bretthartem, hoch druckschmerzhaftem Abdomen nicht entscheidend und verursacht nur unnötige zusätzliche Schmerzen. Wenn möglich sollte auch eine digitorektale Untersuchung erfolgen.

Laborchemische Untersuchung

Durch alterstypische Veränderung der Körperphysiologie, Multimorbidität, Polypharmazie und eventuell verminderter Organfunktion wird die Unterscheidung zwischen «altersnormalen» und pathologischen Laborbefunden erschwert (5, 6). In der Notfallsituation ist ein rascher Überblick über die verschiedenen Organfunktionen sowie eine Einschätzung der aktuellen Entzündungssituation wichtig. Additiv kann die grundlegende kardiologische Labordiagnostik (Troponin, CK) zusätzliche Informationen liefern.

Radiologische Diagnostik

Ziel der radiologischen Diagnostik muss es sein, die zeitliche Verzögerung bis zur Diagnose möglichst gering zu halten, um rasch die notwendigen therapeutischen Interventionen einleiten zu können. Bei der klinischen Diagnose eines akuten Abdomens kann auf die Durchführung einer konventionellen radiologischen Diagnostik verzichtet werden (7). Die Computertomographie des Abdomens mit Kontrastmittel ist der Goldstandard der Diagnostik und stellt die Weichen für das weitere Vorgehen (8).

Häufige Ursachen für das akute Abdomen im Alter

Die Ursachen für das akute Abdomen im Alter entsprechen im weitesten den allseits bekannten Diagnosen, wobei im Besonderen auch vaskuläre Ursachen in die Überlegungen mit einbezogen werden müssen. Bezogen auf die primäre Schmerzlokalisation ergeben sich wie in Abb. 2 dargestellt, eine Reihe von unterschiedlichen Diagnosen. Im Folgenden werden die wichtigsten viszeralchirurgischen Ursachen des akuten Abdomens beim alten Menschen kurz dargestellt:

Akute Appendizitis

Die akute Appendizitis ist bei älteren Patienten mit akuten Bauchschmerzen seltener als bei jüngeren Patienten, wobei allerdings Morbiditäts- und Mortalitätsraten höher sind (Abb.3). Zwischen 5 und 10 % der Fälle von Appendizitiden treten bei Menschen über 65 Jahren mit einer Mortalität von 10-20 % und einer Morbidität von 30-60 % auf. Dafür ursächlich sind alterstypische Komorbiditäten sowie häufig eine Therapieverzögerung durch atypische Symptome mit dadurch bedingt höherer Perforationsrate (9, 10).

Akute Darmobstruktion (Ileus)

Die Kardinalsymptome des Ileus sind abdominale Schmerzen, Erbrechen und Stuhlverhalt. Die Unterscheidung zwischen paralytischem und mechanischem Ileus ist entscheidend für einen korrekten Behandlungsansatz. Der mechanische Ileus betrifft den Dünndarm viermal häufiger als den Dickdarm und ist in der Regel durch Verwachsungen (65 %) oder eine inkarzerierte Hernie (15 %), verursacht. Für einen Dickdarmileus sind meist Tumorerkrankungen, Verwachsungen oder Stenosen nach rezidivierender Divertikulitis (bis zu 10 %) verantwortlich (11). Bei älteren bettlägerigen Menschen ist ein paralytischer Ileus als Nebenwirkung einer regelmässigen analgetischen Therapie (Opiaten) zu berücksichtigen (12).

Akute Divertikulitis

Die akute Divertikulitis des Dickdarms ist eine der häufigsten Erkrankungen, die zu einer Einweisung in den Notfall führen. Bei mehr als 50 % der über 65-Jährigen liegt eine Divertikulose vor, aus der in 10-25% eine akute Divertikulitis entstehen kann (13, 14). Auch bei einer perforierten Divertikulitis können typische Schmerzen im linken Unterbauch mit Abwehrspannung fehlen, so dass auch hier nur eine Computertomographie des Abdomens zur Klärung der Situation beiträgt. Nicht selten präsentieren sich ältere, immungeschwächte Patienten primär mit einer frei perforierten Sigmadivertikulitis, die mit einer massiven eitrigen Peritonitis und entsprechend hoher perioperativer Letalität einhergehen kann (Abb. 4)

Gastroduodenale Ulzera

Bekannte Ursachen eines Ulcus ventriculi et duodeni sind eine Infektion der Schleimhaut mit Helicobacter pylori sowie die Medikation mit NSAR oder Kortikosteroiden. Das akute Abdomen auf dem Boden eines Ulkus kann zum einen durch eine Perforation mit freier abdominaler Luft und Peritonitis, zum anderen durch eine akute, anämisierende obere gastrointestinale Blutung entstehen. Diese ist mit einer hohen Letalitätsrate bei älteren Menschen assoziiert (15).

Akute Cholezystitis

Bei älteren Menschen können die typischen Symptome einer akuten Cholezystitis auf dem Boden einer Cholezystolithiasis fehlen und sämtliche Laborparameter normal sein. Nichtsdestotrotz sind auch hier eine rasche Diagnostik und zeitnahe chirurgische Therapie indiziert. Nicht selten entwickelt sich bei Verzögerung der Operation eine komplizierende, gangränöse Cholezystitis, gelegentlich bis hin zur Gallenblasenperforation (16).

Darmischämie

Die akute mesenteriale Ischämie als Ursache eines akuten Abdomens ist seltener und wird daher gelegentlich erst spät oder gar nicht diagnostiziert. Das typische Symptom des akuten abdominalen Vernichtungsschmerzes begleitet von Übelkeit und Erbrechen kann fehlen, so dass eine frühzeitige Diagnose oft unmöglich ist. Eine mesenteriale Ischämie sollte bei jedem Patienten > 50 Jahre mit bekannten Risikofaktoren oder einer prädisponierenden Erkrankung (kardiovaskuläre Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzklappenfehler, Vorhofflimmern, St. n. Hertzinfarkt, TVT) in Betracht gezogen werden. Eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend, da die Letalität bei bereits eingetretener Darmnekrose bei über 90 % liegt.

Rupturiertes AAA

Das führende Symptom bei einem rupturierten Aortenaneurysma ist der massive abdominale Schmerz mit Ausstrahlung in den Rücken, häufig assoziiert mit einem hämorrhagischen Volumenmangelschock. Nur etwa 50% der Patienten erreichen lebend das Spital, die posttherapeutische Letalität ist mit über 50% beeindruckend hoch (17). Der entscheidende Faktor für das Überleben des Patienten ist die rasche Einleitung der Therapie in einem Zentrum.

Therapie

Die Behandlung des akuten Abdomens ist in den meisten Fällen operativ (18). Wichtige Entscheidungshilfen für Art und Umfang der chirurgischen Therapie sind der klinische Zustand des Patienten, Alter und Komorbiditäten. Die Art der Therapie sollte sich allerdings nicht primär am technisch Machbaren orientieren. Vielmehr ist es notwendig, eine individuelle Lösung unter Berücksichtigung des Patientenwillens (und eventuell des Angehörigenwunsches), der Schwere und Prognose der Erkrankung, der Invasivität der Therapie und der Erfolgschancen der angedachten chirurgischen Intervention zu finden. Zum Zeitpunkt der Indikationsstellung für eine chirurgische Intervention ist gelegentlich das genaue operative Vorgehen noch nicht klar, da die Diagnose erst intraoperativ gestellt werden kann. Somit sind die explorative Laparoskopie oder Laparotomie mit entsprechender Erweiterung des Eingriffs die Therapie der Wahl beim akuten Abdomen. Die Patienten müssen daher intensiv über eventuelle Konsequenzen des operativen Eingriffs aufgeklärt werden. Insbesondere die mögliche Anlage eines künstlichen Darmausganges muss im Vorfeld klar kommuniziert werden.
Eine wichtige Aufgabe des Chirurgen besteht in einer intensiven und umfänglichen postoperativen Betreuung. Hierzu gehört auch, im Falle einer Verschlechterung der Gesamtsituation oder bei Auftreten von schweren Komplikationen die kurative Therapieintention zu beenden und eine suffiziente «best supportive care» Strategie einzuschlagen. Eine enge Kommunikation mit den Angehörigen ist hierbei entscheidend.

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Dipl. Ärztin Ivana Raguz

Viszeralchirurgie Spital Männedorf
Asylstrasse 10
8307 Männedorf

i.raguz@spitalmaennedorf.ch

Prof. Dr. med. Marco Büter

Viszeralchirurgie Spital Männedorf
Asylstrasse 10
8307 Männedorf

PD Dr. med. Andreas Thalheimer

Stv. Chefarzt Viszeralchirurgie
Spital Männedorf
Asylstrasse 10
8307 Männedorf

a.thalheimer@spitalmaennedorf.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Das akute Abdomen beim älteren und alten Menschen stellt uns vor ganz besondere diagnostische und therapeutische Herausforderungen.
  • Die klinische Präsentation der Patienten ist häufig nicht eindeutig, die Differenzialdiagnose vielfältig.
  • Die rasche Einleitung einer entsprechenden Diagnostik ist die Grundvoraussetzung einer erfolgreichen Therapie.
  • Art und Umfang der meist chirurgischen Therapie müssen mit dem Patienten und seinen Angehörigen unter Berücksichtigung der individuellen Lebenssituation und des Therapiewunsches besprochen werden.

1. Bundesamt für Statistik. Altersmasszahlen der ständigen Wohnbevölkerung nach Staatsangehörigkeitskategorie und Geschlecht, 1999-2018, 2020, July 23 [Available from: https://www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/bevoelkerung/stand-entwicklung/alter-zivilstand-staatsangehoerigkeit.assetdetail.9466622.htm.
2. Torrance AD, Powell SL, Griffiths EA. Emergency surgery in the elderly: challenges and solutions. Open Access Emerg Med. 2015;7:55-68.
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Onko-Kardiologie

Das noch junge und sehr dynamische Gebiet der Onko-Kardiologie hat sich in den letzten Jahren als Subspezialität der Kardiologie etabliert. Während der Fokus zu Beginn vorwiegend auf der Kardiotoxizität klassischer Chemotherapien wie der Anthrazykline lag, hat sich das Gebiet stark weiterentwickelt und auf sämtliche Schnittstellen der Onkologie und der kardiovaskulären Medizin ausgeweitet.

Le domaine encore jeune et très dynamique de l’ onco-cardiologie s’ est imposé comme une sous-spécialité de la cardiologie ces dernières années. Alors qu’ au départ, l’ accent était principalement mis sur la cardiotoxicité des chimiothérapies classiques telles que les anthracyclines, le domaine s’  est considérablement développé et s’ est étendu pour inclure toutes les interfaces entre l’ oncologie et la médecine cardiovasculaire.

Dies widerspiegelt sich in der sogenannten «Multiple Hit» Hypothese (1), gemäss derer die Tumor-assoziierte kardiale (und vaskuläre) Schädigung aus sequentiellen kumulativen Belastungen resultiert, die schon vor der Tumordiagnose ihren Ursprung nehmen (Abb. 1). Dabei ist die «kardiovaskuläre Reserve» vor Beginn der Tumortherapie eine wichtige Determinante. Diese kann durch genetische Faktoren sowie vorbestehende Risikofaktoren und Vorerkrankungen limitiert sein. Hinzu kommen die zusätzlichen Risiken, wie die Tumorerkrankung selber, deren Therapie («major hit») sowie die Progredienz vorbestehender und erworbener Schädigungen.

Gemeinsame Risikofaktoren und pathophysiologische Überlappungen

Nicht nur Nebenwirkungen von Tumortherapien, sondern auch gemeinsame Risikofaktoren für onkologische und kardiovaskuläre Erkrankungen sowie pathophysiologische Mechanismen tragen dazu bei, dass Tumorpatienten gehäuft an kardiovaskulären Erkrankungen leiden (2). Dabei fallen sowohl modifizierbare als auch nicht-modifizierbare Faktoren (z.B. Alter, Geschlecht, genetische Prädisposition) ins Gewicht. Unter den modifizierbaren Risikofaktoren finden sich die klassischen Life-Style Faktoren wie Nikotinabusus, Adipositas und Bewegungsmangel, sowie Dyslipidämie, Diabetes und Hypertonie. Hinzukommen «neue» Risikofaktoren, wie z.B. die klonale Hämatopoiese. Ihnen gemeinsam ist ein systemischer inflammatorischer Zustand, der sowohl Entstehung und Wachstum von Tumoren als auch die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Atherosklerose und Herzinsuffizienz fördert und der von beiden Erkrankungen weiter propagiert wird. Dieses Bewusstsein hilft in der interdisziplinären Risikostratifizierung und Behandlung von Tumorpatienten und hat zur Idee von strukturierten gemeinsamen Screen-ing- und Präventions-Programmen geführt. So könnte zum Beispiel anlässlich einer CT-Untersuchung des Thorax im Rahmen eines Lungenkarzinom-Screenings in einer Risikopopulation zugleich der koronare Calcium-Score bestimmt werden (2).

Kardiovaskuläre Toxizität «klassischer» Chemotherapien

Von den klassischen, kardiotoxischen Chemotherapien nach wie vor regelmässig eingesetzt werden Anthrazykline (Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin und Mitoxantron) sowie alkylierende Substanzen (Cyclophosphamid und Ifosfamid). Anthrazykline kommen vorwiegend in der Behandlung von Lymphomen, akuten Leukämien, Sarkomen und dem Mammakarzinom zur Anwendung. Die Anthrazyklin-assoziierte kardiale Dysfunktion zeigt eine Abhängigkeit von der kumulativen Dosis und steigt bei > 400 mg/m2 Doxorubicin exponentiell von ca. 5% auf > 26% an (3). Allerdings können bereits niedrigere Dosen kardiotoxisch sein, insbesondere wenn im juvenilen oder jungen Adoleszenzalter verabreicht (> 250 mg / m2). Als diagnostisch für eine Kardiotoxizität gilt eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um mehr als 10 Prozentpunkte unter den Normwert (53% gemäss Definition der Echokardiographie-Gesellschaften) (4). Heutzutage können mit Hilfe eines engmaschigen Monitorings mittels hoch-sensitiver Troponine sowie SpeckleTracking Echokardiographie mit Strain-Messung (globaler longitudinaler Strain, GLS) bereits subklinische Formen der Toxizität erkannt werden, die eine frühzeitige Prophylaxe bzw. Behandlung ermöglichen. Dabei werden ACE-Hemmer (oder Angiotensin Rezeptor Blocker (ARB)) und Beta-Blocker eingesetzt (5). Ein möglicher Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 wiedergegeben (aktueller Algorithmus des Universitätsspitals Basel). Nach Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie sollten die Patienten lebenslang, bei normalen Befunden und wenn asymptomatisch z.B. alle 5 Jahre, nachkontrolliert werden, um auch die spät auftretenden Kardiomyopathien nicht zu verpassen. Kardiale Dysfunktion und Kardiomyopathien werden auch in Zusammenhang mit Cyclophosphamid und Ifosfamid beobachtet, welche oft in Kombination mit Anthrazyklinen und in hohen Dosen (z.B. vor Stammzell-Transplantation) verabreicht werden (6). Im Gegensatz zu den Anthrazyklinen tritt diese Toxizität in aller Regel jedoch zeitnah zur Verabreichung auf. Auch diese Patienten bedürfen einem entsprechenden kardialen Monitoring.
Ebenfalls zu den klassischen Chemotherapien gehören die Fluoropyrimidine (5-FU) und die Platinderivate. Beide Substanzklassen können ein akutes Koronarsyndrom auslösen, wenn auch über unterschiedliche Mechanismen. 5-FU führt vorwiegend zu Vasospasmen, welche mit Nitraten und Calcium-Antagonisten therapeutisch angegangen werden können (7). Allerdings können auch Endothel-Schädigungen auftreten. Eine genetische Testung auf Mutationen der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase erlaubt die Identifikation von Patienten, die aufgrund eines verminderten Metabolismus von 5-FU ein hohes Risiko für eine Toxizität aufweisen. Platine führen vorwiegend zu Endothelschäden und können über prothrombotische Mechanismen zu einer Gefässokklusion führen (8).

Kardiale Dysfunktion unter Her2-gerichteten Therapien

Anders als die Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität ist die kardiale Dysfunktion unter Her2-gerichteten Therapien (Trastuzumab, Pertuzumab), die vorwiegend beim Mamma-Karzinom zum Einsatz kommen, mehrheitlich funktionell und nicht strukturell bedingt. Diese Toxizität zeigt eine hohe Reversibilität (bis zu 80%) nach Absetzen der Therapie, allerdings werden auch irreversible Formen beobachtet (9). Während eine Abnahme der LVEF früher oft zu einem Therapieabbruch geführt hat, haben neuere Studien gezeigt, dass kardiale Ereignisse bei asymptomatischen Patientinnen mit eingeschränkter LVEF von 40-49% lediglich bei ca. 10% vorkommen (10). Voraussetzung für eine Fortführung der Therapie bei asymptomatischen Patientinnen mit eingeschränkter LVEF ist allerdings eine engmaschige kardiologische Betreuung und eine adäquate Herzinsuffi-zienztherapie mit ACE-Hemmer/ARB und Betablocker.

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Nennenswert sind auch kardiovaskuläre Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Tyrosinkinase-Inhibitoren. Erwähnenswert dabei ist insbesondere die arterielle Hypertonie unter Inhibitoren des Vascular Endothelial Growth Factor (Rezeptor) VEGF(R) Signalwegs (11). Diese Hypertonien können schwerwiegend sein, und zu Komplikationen oder einem Behandlungsabbruch führen. Therapeutisch sollte aus nephroprotektiven Überlegungen auf jeden Fall ein ACE-Hemmer oder ARB verabreicht werden. Die Hypertonie lässt sich vorwiegend durch Calcium-Antagonisten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ sowie vasodilatierende Betablocker behandeln (12). Vorsicht ist geboten bei Dosisreduktionen des VEGF(R)-Inhibitors oder Therapie-freien Intervallen, da dies zu schweren Rebound-Hypotonien führen kann. In diesem Fall muss die antihypertensive Therapie rasch deeskaliert oder abgesetzt werden. VEGF(R)-Inhibitoren erhöhen zudem das thrombo-embolische Risiko (13) und können ebenfalls zu kardialer Dysfunktion und Herzinsuffizienz führen (14). Auch andere Tyrosinkinase-Inhibitoren können mit signifikanten kardialen und vaskulären Nebenwirkungen einhergehen. Tyrosinkinase-Inhibitoren gehören ferner zu denjenigen Substanzen, die eine Verlängerung der korrigierten QT-Zeit hervorrufen können. Auch wenn diese nur sehr selten zu fatalen Arrhythmien führt, sollten regelmässige EKG Kontrollen durchgeführt und die onkologische oder Begleitmedikation bei Bedarf angepasst werden (15). Eine Liste der QT-Zeit verlängernden Medikamente, die regelmässig aktualisiert wird, kann unter www.crediblemeds.org gefunden werden.

Immuncheckpoint-Inhibitoren und neue Herausforderungen

Neue Herausforderungen haben sich durch den erfolgreichen Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) ergeben. ICI sind Antikörper, die gegen sogenannte Checkpoints gerichtet sind, welche die Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten hemmen. Dies führt zu einer Aktivierung von T-Lymphozyten, die sich auch gegen körpereigene Antigene richten und eine Vielzahl von immunvermittelten Nebenwirkungen verursachen können. Im Falle von Kardiomyozyten kann dies zu teils schwerwiegenden Myokarditiden führen, die einen fatalen Ausgang haben können (16). Auch hier ist das Monitoring von hoch-sensitiven Troponinen wichtig. Vor ICI-Therapie sollte ein EKG, eine Echokardiographie sowie eine Bestimmung der kardialen Biomarker durchgeführt werden, um einen verlässlichen Ausgangsbefund zu haben. Bei Verdacht auf eine ICI-induzierte Myokarditis sollte diese mittels Bildgebung (Herz-MRI), besser aber bioptisch gesichert und eine immunsuppressive Therapie mit hochdosierten Steroiden sowie bei eingeschränkter LVEF eine Herzinsuffizienztherapie eingeleitet werden (17). Bei Non-Respondern kommen zusätzliche Immunsuppressiva zum Zuge. Gefährlich sind in diesem Zusammenhang die Rhythmusstörungen bzw. teils irreversiblen Blockbilder, die durch lymphozytäre Infiltration und Ödem des Reizleitungssystems verursacht werden. Nebst der Myokarditis können ICI zu Vaskulitiden u.a. der Koronararterien führen und ein akutes Koronarsyndrom hervorrufen. Auch Takotsubo-Kardiomyopathien wurden beschrieben (18).
Zahlreiche andere neuere Therapien wie z.B. Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib) oder Immunomodulatoren (Lenalidomid), beide eingesetzt beim Multiplen Myelom bzw. letzteres auch beim myelodysplastischen Syndrom, können ebenfalls kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie kardiale Dysfunktion (19-21) sowie thromboembolische Ereignisse inklusive akutes Koronarsyndrom zur Folge haben (22). Rasche Entwicklungen auf dem Gebiet der Onkologika führen zu einer kontinuierlich grossen Zahl an Neuzulassungen bzw. im Rahmen von Studien verabreichten neuen Substanzen und Substanzklassen. Dadurch werden kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei onkologischen Patienten auch in Zukunft von Relevanz sein. Entsprechend sollen auch Patienten, die mit neuen Substanzen behandelt werden, engmaschig auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen hin beobachtet werden. Um das Überleben von Tumorpatienten sowohl in Bezug auf die Tumorerkrankung als auch auf kardiovaskuläre Erkrankungen nachhaltig zu verbessern, ist eine enge interdisziplinäre und multiprofessionelle Zusammenarbeit unverzichtbar.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in «info@herz+gefäss» 04-2020 erschienen Originalartikels.

Prof. Dr. med. Gabriela Kuster

Leiterin Kardio-Onkologie
Klinik für Kardiologie, Universitäres Herzzentrum
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

gabriela.kuster@usb.ch

Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. Sacha Rothschild

Kantonsspital Baden
Zentrum für Onkologie & Hämatologie
Im Ergel 1
5404 Baden

sacha.rothschild@ksb.ch

Die Autorin hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Der Autor: Forschungsunterstützung durch AbbVie, Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Merck. Honorare für Advisory Boards (Bezahlung an die Institution) von Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Eisai, Eli Lilly, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda. Honorare für Vorträge (Bezahlung an die Institution) von Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, MSD, Novartis, Roche. Bezahlung von Reisen und Kongressteilnahmen durch Amgen, Roche, BMS, MSD, AstraZeneca, Takeda, Boehringer-Ingelheim. Mitglied der Arzneimittelkommission des Bundesamtes für Gesundheit Schweiz und Mitglied des Vorstandes der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK).

  • Tumorpatienten haben bereits aufgrund ihrer Diagnose und unabhängig von der Tumortherapie ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.
  • Herzinsuffizienz und kardiale Dysfunktion gehören zu den häufigen und prognostisch ungünstigsten Nebenwirkungen von Tumortherapien.
  • Durch kardiales Monitoring (hoch-sensitive Biomarker und Bildgebung) kann eine Kardiotoxizität frühzeitig erkannt und behandelt werden.
  • Bei den Nebenwirkungen der zielgerichteten («targeted») Therapien sind an die VEGF(R)-Signal-Inhibitor-assoziierte Hypertonie (häufig und hartnäckig) und die Immuncheckpoint-Inhibitor-assoziierte Myokarditis (potentiell gefährlich) zu denken.
  • Die erfolgreiche Betreuung von Tumorpatienten setzt eine enge Zusammenarbeit zwischen Kardiologen und den für die Tumorbehandlung zuständigen Spezialisten der Onkologie, Radioonkologie und Hämatologie voraus.

Messages à retenir

  • Les patients atteints de tumeurs présentent déjà un risque cardiovasculaire accru en raison de leur diagnostic et indépendamment de la thérapie tumorale.
  • L’ insuffisance cardiaque et le dysfonctionnement cardiaque sont parmi les effets secondaires les plus fréquents et les plus défavorables au pronostic des thérapies tumorales.
  • La surveillance cardiaque (biomarqueurs et imagerie très sensibles) permet de détecter et de traiter précocement la cardiotoxicité.
  • Les effets secondaires des thérapies ciblées comprennent l’ hypertension associée à l’ inhibiteur du signal VEGF(R) (fréquente et persistante) et la myocardite associée à l’ inhibiteur du checkpoint immunologique (potentiellement dangereuse).
  • La réussite des soins aux patients atteints de tumeurs exige une coopération étroite entre les cardiologues et les spécialistes en oncologie, en radio-oncologie et en hématologie responsables du traitement des tumeurs.

1. Jones LW, Haykowsky MJ, Swartz JJ, Douglas PS, Mackey JR. Early breast cancer therapy and cardiovascular injury. J Am Coll Cardiol. 2007;50(15):1435-41.
2. Handy CE, Quispe R, Pinto X, Blaha MJ, Blumenthal RS, Michos ED, et al. Synergistic Opportunities in the Interplay Between Cancer Screening and Cardiovascular Disease Risk Assessment: Together We Are Stronger. Circulation. 2018;138(7):727-34.
3. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(36):2768-801.
4. Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2014;27(9):911-39.
5. Pareek N, Cevallos J, Moliner P, Shah M, Tan LL, Chambers V, et al. Activity and outcomes of a cardio-oncology service in the United Kingdom-a five-year experience. Eur J Heart Fail. 2018;20(12):1721-31.
6. Braverman AC, Antin JH, Plappert MT, Cook EF, Lee RT. Cyclophosphamide cardiotoxicity in bone marrow transplantation: a prospective evaluation of new dosing regimens. J Clin Oncol. 1991;9(7):1215-23.
7. Chang HM, Moudgil R, Scarabelli T, Okwuosa TM, Yeh ETH. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 1. J Am Coll Cardiol. 2017;70(20):2536-51.
8. Rassaf T, Totzeck M, Backs J, Bokemeyer C, Hallek M, Hilfiker-Kleiner D, et al. Onco-Cardiology: Consensus Paper of the German Cardiac Society, the German Society for Pediatric Cardiology and Congenital Heart Defects and the German Society for Hematology and Medical Oncology. Clin Res Cardiol. 2020.
9. Yoon HJ, Kim KH, Kim HY, Park H, Cho JY, Hong YJ, et al. Impacts of non-recovery of trastuzumab-induced cardiomyopathy on clinical outcomes in patients with breast cancer. Clin Res Cardiol. 2019;108(8):892-900.
10. Lynce F, Barac A, Geng X, Dang C, Yu AF, Smith KL, et al. Prospective evaluation of the cardiac safety of HER2-targeted therapies in patients with HER2-positive breast cancer and compromised heart function: the SAFE-HEaRt study. Breast Cancer Res Treat. 2019;175(3):595-603.
11. Versmissen J, Mirabito Colafella KM, Koolen SLW, Danser AHJ. Vascular Cardio-Oncology: Vascular Endothelial Growth Factor inhibitors and hypertension. Cardiovasc Res. 2019;115(5):904-14.
12. Dobbin SJH, Cameron AC, Petrie MC, Jones RJ, Touyz RM, Lang NN. Toxicity of cancer therapy: what the cardiologist needs to know about angiogenesis inhibitors. Heart. 2018;104(24):1995-2002.
13. Haddad TC, Greeno EW. Chemotherapy-induced thrombosis. Thromb Res. 2006;118(5):555-68.
14. Nhola LF, Abdelmoneim SS, Villarraga HR, Kohli M, Grothey A, Bordun KA, et al. Echocardiographic Assessment for the Detection of Cardiotoxicity Due to Vascular Endothelial Growth Factor Inhibitor Therapy in Metastatic Renal Cell and Colorectal Cancers. J Am Soc Echocardiogr. 2019;32(2):267-76.
15. Coppola C, Rienzo A, Piscopo G, Barbieri A, Arra C, Maurea N. Management of QT prolongation induced by anti-cancer drugs: Target therapy and old agents. Different algorithms for different drugs. Cancer Treat Rev. 2018;63:135-43.
16. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, Nohria A, Reynolds KL, Heinzerling LM, et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71(16):1755-64.
17. Bonaca MP, Olenchock BA, Salem JE, Wiviott SD, Ederhy S, Cohen A, et al. Myocarditis in the Setting of Cancer Therapeutics: Proposed Case Definitions for Emerging Clinical Syndromes in Cardio-Oncology. Circulation. 2019;140(2):80-91.
18. Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, Moslehi J, Larkin J. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol. 2018;19(9):e447-e58.
19. Nowis D, Maczewski M, Mackiewicz U, Kujawa M, Ratajska A, Wieckowski MR, et al. Cardiotoxicity of the anticancer therapeutic agent bortezomib. Am J Pathol. 2010;176(6):2658-68.
20. Siegel D, Martin T, Nooka A, Harvey RD, Vij R, Niesvizky R, et al. Integrated safety profile of single-agent carfilzomib: experience from 526 patients enrolled in 4 phase II clinical studies. Haematologica. 2013;98(11):1753-61.
21. Lee DH, Fradley MG. Cardiovascular Complications of Multiple Myeloma Treatment: Evaluation, Management, and Prevention. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2018;20(3):19.
22. Knight R, DeLap RJ, Zeldis JB. Lenalidomide and venous thrombosis in multiple myeloma. N Engl J Med. 2006;354(19):2079-80.

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Endoradiotherapie des Prostatakarzinoms mittels 177Lu-PSMA-Liganden

Die sogenannte PSMA-Therapie ist die einzige, in der Schweiz von den Behörden offiziell genehmigte Drittlinientherapie des metastasierten, kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms. Soweit klinisch sinnvoll, kann sie jedoch nach Tumorboard­beschluss auch früher durchgeführt werden. Weitere Einschlusskriterien sind eine ausreichende PSMA-Expression der Tumorherde (sichtbar in der PSMA-PET/CT) sowie eine ausreichende Knochenmarkreserve und Nierenfunktion. Abgesehen von einer Chemotherapie-Karenz von wenigen Wochen (je nach Knochenmarkreserve) bedarf die PSMA-Therapie keiner besonderen Vorbereitung (keine spezifische Diät oder Medikamentenumstellung). Eine Kostengutsprache durch die Ver­sicherungen ist nicht erforderlich.

La thérapie dite PSMA est la seule thérapie de troisième ligne pour le cancer de la prostate métastatique et résistant à la castration qui a été officiellement approuvée par les autorités en Suisse. Toutefois, si elle est cliniquement significative, elle peut également être effectuée à un stade plus précoce, après une décision du conseil des tumeurs. D’autres critères d’inclusion sont une expression suffisante des foyers de la tumeur (visible dans le PSMA-PET/CT) ainsi qu’une réserve de moelle osseuse et une fonction rénale suffisantes. En dehors d’un congé de chimiothérapie de quelques semaines (en fonction de la réserve de moelle osseuse), la thérapie PSMA ne nécessite aucune préparation particulière (pas de changement de régime alimentaire ou de médicament spécifique). Un crédit de frais par les compagnies d’assurance n’est pas nécessaire.

Der erste Patient in der Schweiz wurde im August 2019 mit PSMA therapiert. Seitdem wird diese palliative Therapie routinemässig durchgeführt und zeigt in ca. 1/3 der Patienten eine hohe anti-tumorale Wirkung mit entsprechendem PSA-Abfall und erheblicher Verbesserung des allgemeinen Zustandes. Bei einem weiteren Drittel der Patienten kann ein stable disease erreicht werden. Negative prädiktive Faktoren sind Lebermetastasen und Cabazitaxel-Vorbehandlung. Die PSMA-Therapie ist während der ersten drei Zyklen in der Regel hervorragend verträglich; Nebenwirkungen treten meist ab dem 4. Zyklus auf und betreffen vor allem die Speicheldrüsen sowie das blutbildende Knochenmark. Andere Nebenwirkungen sind selten und treten in der Regel erst in späteren Stadien der PSMA-Therapie auf. Bei Respondern können im Durchschnitt progressionsfreie Überlebensintervalle von 4-5 Monaten erwartet werden.
In den letzten Jahren lag der Fokus innovativer theranostischer Möglichkeiten im Rahmen des Prostatakarzinoms (PC) vor allem auf dem Prostata-Spezifischen-Membran-Antigen (PSMA). PSMA ist ein transmembranes Protein, welches in der Mehrzahl der PC-Zellen signifikant stärker exprimiert wird als in normalen Prostatazellen. Entgegen seines Namens wird PSMA jedoch auch in anderen Geweben des Organismus exprimiert (Abb. 1). Die Zielstruktur PSMA eignet sich nicht nur zur Diagnostik - z.B. mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET), sondern in besonderem Masse auch für eine zielgerichtete, endogene Radiotherapie (Radioligandentherapie). Voraussetzung einer solchen Therapie ist eine ausreichend hohe PSMA-Expression der Tumorherde, die mittels PSMA-Liganden PET/CT sichtbar gemacht werden kann.

Die Anfänge der PSMA-basierten Endoradiotherapie

Die ersten «PSMA-Therapien» in Menschen mit radioaktiv markierten Liganden wurden – ebenso wie die PSMA-PET/CT – im Jahre 2011 in der Nuklearmedizin der Uniklinik Heidelberg (D) durchgeführt (1, 2). Dabei wurde der PSMA-Ligand MIP-1095 der US-amerikanischen Firma Molecular Insight Pharmaceuticals (MIP) mit dem radioaktiven Halogen 131Iod gekoppelt und bei konventionell in der Regel austherapierten Patienten intravenös verabreicht. Bereits nach einer einzigen Gabe (Zyklus) konnten damit teils erstaunliche Ergebnisse mit raschem biochemischem und bildmorphologischem Ansprechen und Herddosen bis zu 300 Gy erzielt werden (1, 2). Beispielsweise zeigten >38% der Patienten nach dem ersten Zyklus einen PSA-Abfall von mindestens 75%. Die Nebenwirkungen waren beim ersten Zyklus zumeist mild und klinisch selten relevant, nahmen jedoch ab dem zweiten Zyklus zu (2). Zum relevanten Nebenwirkungsprofil gehörten Leukozytopenie, Thrombopenie und Xerostomie. Letzteres ist der physiologischen Aufnahme von PSMA-Liganden im Speicheldrüsengewebe geschuldet.
Ein Nachteil der Therapie mit 131Iod-MIP-1095 lag in der langen Hospitalisationsdauer von bis zu 10 Tagen. Der Grund dafür war die lange im Organismus verbleibende Radioaktivität, so dass entsprechend die gesetzlich vorgeschriebenen Werte für die Entlassung nach Hause relativ spät erreicht wurden.

177Lutetium-PSMA-Liganden

Seit 2013 wurde 131Iod-MIP-1095 v.a. aufgrund der langen Hospitalisationsdauer von PSMA-Liganden, die das radioaktive Metall 177Lutetium (177Lu) tragen, abgelöst. Auch wenn nach 2013 unseres Wissens nach keine PSMA-Therapien mehr mit 131Iod-MIP-1095 durchgeführt wurden, hat diese Substanz in hohem Masse dazu beigetragen, diese PSMA-Therapie zu verstehen.
Auch bei den 177Lu-markierten PSMA-Liganden zeigten sich teils vielversprechende Therapieresultate bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil und einer kurzen stationären Verweildauer von wenigen Tagen (2-4 Tagen). Aus diesen Gründen hat zunächst innerhalb Deutschlands und wenige Jahre später auch weltweit eine rasche Ausbreitung dieser Therapieform stattgefunden. Die zwei führenden 177Lu-Liganden sind 177Lu-PSMA-617 (entwickelt am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg) sowie 177Lu-PSMA-I&T (entwickelt an der Technischen Universität München). Suffiziente Studien zum Vergleich der beiden Substanzen untereinander bezüglich Wirkung und Nebenwirkungen sind aktuell nicht vorhanden.
Die positiven Ergebnisse multipler Publikationen und Erfahrungsberichte führten schliesslich dazu, dass nach einer aufwendigen Antrags-Prozedur die PSMA-Therapie mit 177Lu-PSMA-617 in 12/2018 auch in der Schweiz von den Behörden genehmigt wurde. Allerdings konnte aufgrund von Lieferschwierigkeiten der Substanz die erste Therapie in der Schweiz erst im August 2019 durchgeführt werden (Uniklinik Bern). Seitdem jedoch wird die PSMA-Therapie mit zunehmenden Fallzahlen routinemässig durchgeführt. Seit Mai 2020 liegt zur PSMA-Therapie mittels 177Lu-PSMA-I&T von den Schweizer Behörden ebenfalls eine Genehmigung vor.

Regularien

Die Regularien für die Durchführung einer PSMA-Therapie in der Schweiz sind wie folgt: die Therapie ist vorgesehen für die Drittlinientherapie des metastasierten, kastrations-resistenten PC (mCRPC). Allerdings kann sie nach Tumorboardbeschluss – sofern sinnvoll erachtet – auch früher als in der dritten Linie durchgeführt werden. Tatsächlich zeigen die Ergebnisse einer klinischen Phase-II-Studie aus Aus­tralien, dass die PSMA-Therapie gegenüber der Therapie mit Cabazitaxel wirkungsvoller und nebenwirkungsärmer war (3). Insgesamt sind international immer häufiger Überlegungen und Bestrebungen ersichtlich, die PSMA-Therapie früher als in der dritten Linie einzusetzen.

Einschlusskriterien

Weitere Einschlusskriterien neben einem interdisziplinären Tumorboardbeschluss und einer ausreichenden PSMA-Expression der Tumorherde sind eine suffiziente Knochenmarkreserve und Nierenfunktion. Abgesehen von einer Chemotherapie-Karenz von wenigen Wochen (je nach Knochenmarkreserve) bedarf die PSMA-Therapie keiner besonderen Vorbereitung; eine spezielle Diät, das Absetzen von Medikamenten oder eine Kostengutsprache mit den Versicherungen sind somit nicht erforderlich. Es ist sinnvoll, die Basismedikation für das PC (z.B. GnRh-Analoga oder knochen-stabilisierende Substanzen bei entsprechender ossärer Metastasierung) fortzuführen.

Wirkungspotential der PSMA-Therapie

Die allgemeinen Erfahrungen mit 177Lu-PSMA-Therapien zeigen, wie oben angedeutet, bereits nach einem einzigen Zyklus vielversprechende, in der Anfangsphase sogar gelegentlich spektakuläre Ergebnisse, auch wenn grundsätzlich keine Heilung in Aussicht gestellt werden kann: bei >60% der Patienten sinkt der PSA-Wert um mindestens 50% (4). In dosimetrischen Analysen konnten Herddosen von bis zu 162 Gy für eine verabreichte Aktivität von 7.4 GBq 177Lu-PSMA-617 nachgewiesen werden (5).
Aktuell werden 4-6 Zyklen PSMA-Therapie à 6 bis 7.4 Gigabecquerel (GBq) in Abständen von 6-8 Wochen empfohlen (6). Jedoch kann – je nach Ausmass der Nebenwirkungen und dem sonstigen Zustand des Patienten – die Therapie bei Respondern über den
6. Zyklus hinaus fortgeführt werden. Bisherigen Erfahrungen nach können die Ansprechraten wie folgt angegeben werden: 1/3 der Patienten weisen eine sehr gute Response auf die PSMA-Therapie auf (Abb. 2-3). Dies zeigt sich innerhalb weniger Wochen auch in einer signifikanten Besserung des zuvor teils erheblich reduzierten Allgemeinzustandes. Bei 1/3 bleibt die Erkrankung für Wochen bis Monaten stabil und 1/3 der Patienten profitieren nicht von der Therapie (4). Bekannte negative prädiktive Faktoren sind Lebermetastasen und eine stattgehabte Cabazitaxel-Therapie.

Nebenwirkungen

Insgesamt ist die 177Lu-PSMA-Therapie während der ersten drei Zyklen hervorragend verträglich und relevante Nebenwirkungen sind nicht zu erwarten. Sollte die PSMA-Therapie darüber hinaus fortgeführt werden (bei Respondern oder denjenigen mit stable disease), so werden die Nebenwirkungen zumeist ab dem vierten Zyklus symptomatisch. Diese äussern sich in zunächst milden, pro weiteren Zy­klus zunehmenden Geschmacksveränderungen und Mundtrockenheit aufgrund von Schäden an den Speicheldrüsen, die auch bei einer längeren Pausierung der PSMA-Therapie kaum ein Erholungspotential zeigen. Bei Respondern gelten die Nebenwirkungen an den Speicheldrüsen als der primär limitierende Faktor der PSMA-Therapie.
Bisher haben mehrere Ansätze zur Reduktion der Schäden an den Speicheldrüsen wie z.B. ein Exkretionsreiz (Zitronensaft etc.) oder Sialoskopie mit Steroidinjektion keinen Erfolg gezeigt. Eine Injektion von Botulinumtoxin in die Speicheldrüsen kann die Aufnahme des PSMA-Liganden zwar reduzieren, ist jedoch aufgrund der langen Wirkung von 3-4 Monaten schwer kontrollierbar und hat sich bisher in der klinischen Routine nicht durchsetzen können. Ein weiterer Ansatz ist die Kühlung der Speicheldrüsen mit dem Ziel, die Perfusion und in der Folge dessen die Aufnahme der PSMA-Liganden zu reduzieren. Obwohl die Effektivität dieser Massnahme bisher nicht bewiesen worden ist, so ist sie dennoch leicht umsetzbar, von den Pateinten gut tolerierbar und auch von den Leitlinien empfohlen (1/2 h vor und 4-6 h nach Beginn der Injektion der PSMA-Liganden) (6).
Die unspezifische Mitbestrahlung des blutbildenden Knochenmarks im Rahmen der PSMA-Therapie äussert sich in einer von Zyklus zu Zyklus häufig abnehmenden Anzahl an entsprechenden Blutzellen wie Leukozyten, Thrombozyten und Erythrozyten. Diese Nebenwirkung stellt häufig einen weiteren limitierenden Faktor der PSMA-Therapie dar und ist vor allem dann eine schwer beherrschbare Herausforderung, wenn Patienten bereits mit einer deutlich reduzierten Knochenmarkreserve infolge multipler Chemotherapien oder infolge einer ausgeprägten Knochenmark­infiltration der PSMA-Therapie zugeführt werden. In Anbetracht dieser Umstände sind Überlegungen, die Chemotherapie frühzeitig zugunsten einer PSMA-Therapie zu pausieren, berechtigt und sinnvoll. Falls die Patienten von der PSMA-Therapie nicht profitieren sollten, kann auf der anderen Seite zeitnah die Chemotherapie wieder begonnen werden.
Ab dem 5. bis 6. Zyklus kann auch eine zunehmende Trockenheit der Augen infolge einer Tränendrüsenschädigung klinisch in Erscheinung treten (ebenfalls kaum Erholungspotential vorhanden). Regelmässig wird auch ein passagares Fatigue-Syndrom beobachtet, wobei noch unklar ist, ob dies infolge der Tumor­erkrankung oder infolge der PSMA-Therapie auftritt. Andere Nebenwirkungen wie eine abnehmende Leistungsfähigkeit der Nieren sind kurzfristig nicht beobachtet worden. Mittel- und langfristig auftretende Niereninsuffizienzen sind noch Gegenstand klinischer Forschung.

Auswirkungen auf das Überleben:

Der aktuellen Datenlage zufolge können progressionsfreie Überlebensintervalle von durchschnittlich 4-5 Monaten bei Respondern erwartet werden (7). Diese Ergebnisse sind in Anbetracht der Tatsache, dass es sich bei den Patienten in der Regel um end-stage Patienten handelt, beachtlich. Neue prospektive randomisierte Studien zur PSMA-Therapie auch in früheren Stadien werden zukünftig sicherlich weiteres Potential dieser Therapieform in Bezug auf das Gesamtüberleben zeigen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med.Ali Afshar-Oromieh

Klinik für Nuklearmedizin
Inselspital Bern
Freiburgstrasse 18
3010 Bern

ali.afshar@insel.ch

Prof. Dr. med.Axel Rominger

Klinik für Nuklearmedizin
Inselspital Bern
Freiburgstrasse 18
3010 Bern

Die Autoren haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Die PSMA-Therapie zeigt bei auf konventionellem Weg austhera­pierten Patienten im kastrationsrefraktären, metastasierten Stadium beachtliches Potential bei gutem Nebenwirkungsprofil.
  • Einschlusskriterien sind eine ausreichend hohe PSMA-Expression, eine suffiziente Knochenmarkreserve sowie Nierenfunktion.
  • Eine Kostengutsprache mit den Versicherungen ist nicht erforderlich.
    – Bekannte negative prädiktive Faktoren sind Cabazitaxel und
    Lebermetastasen.
    – Abgesehen von einer Chemotherapie-Karenz von wenigen Wochen (je nach Knochenmarkreserve) bedarf die PSMA-Therapie keiner besonderen Vorbereitung. Die Basismedikation für das PC (z.B. GnRh-Analoga oder kochen-stabilisierende Substanzen) sollten fortgeführt werden.
  • Nebenwirkungen betreffen vor allem die Speicheldrüsen sowie
    das blutbildende Knochenmark. Andere Nebenwirkungen sind
    selten und treten in der Regel erst in späteren Stadien der PSMA-Therapie auf.
  • Bei Respondern zeigen sich durchschnittlich 4-5 Monate progressionsfreies Überleben.

Messages à retenir

  • La thérapie de PSMA présente un potentiel considérable avec un bon profil d’effets secondaires chez les patients traités de manière conventionnelle au stade métastatique, réfractaire à la castration.
  • Les critères d’inclusion sont une expression PSMA suffisamment élevée, une réserve de moelle osseuse et une fonction rénale.suffisante
  • Un crédit de frais auprès des compagnies d’assurance n’est pas nécessaire.
    – Les facteurs prédictifs négatifs connus sont le cabazitaxel et les métastases hépatiques.
    – En dehors d’un congé de chimiothérapie de quelques semaines (en fonction de la réserve de moelle osseuse), la thérapie PSMA ne nécessite aucune préparation particulière. Les médicaments de base pour le cancer de la prostate (par exemple, les analogues du GnRh ou les substances stabilisant l’ébullition) doivent être poursuivis.
  • Les effets secondaires touchent principalement les glandes salivaires et la moelle osseuse hématopoïétique. Les autres effets secondaires sont rares et ne surviennent généralement qu’à des stades ultérieurs du traitement de la PSMA.
  • Les répondants montrent une moyenne de 4-5 mois de survie sans progression.

1. Zechmann CM, Afshar-Oromieh A, Armor T, Stubbs JB, Mier W, Hadaschik B, et al. Radiation dosimetry and first therapy results with a (124)I/ (131)I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2014;41:1280-92. doi:10.1007/s00259-014-2713-y.
2. Afshar-Oromieh A, Haberkorn U, Zechmann C, Armor T, Mier W, Spohn F, et al. Repeated PSMA-targeting radioligand therapy of metastatic prostate cancer with (131)I-MIP-1095. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2017;44:950-9. doi:10.1007/s00259-017-3665-9.
3. https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2020/asco-2020-prostate-cancer/121811-asco-2020-therap-a-randomised-phase-ii-trial-of-177lu-psma-617-lupsma-theranostic-versus-cabazitaxel-in-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-mcrpc-progressing-after-docetaxel-initial-results-anzup-protocol-1603.html.
4. Rahbar K, Ahmadzadehfar H, Kratochwil C, Haberkorn U, Schafers M, Essler M, et al. German Multicenter Study Investigating 177Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Advanced Prostate Cancer Patients. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2017;58:85-90. doi:10.2967/jnumed.116.183194.
5. Kratochwil C, Giesel FL, Stefanova M, Benesova M, Bronzel M, Afshar-Oromieh A, et al. PSMA-Targeted Radionuclide Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with 177Lu-Labeled PSMA-617. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2016;57:1170-6. doi:10.2967/jnumed.115.171397.
6. Kratochwil C, Fendler WP, Eiber M, Baum R, Bozkurt MF, Czernin J, et al. EANM procedure guidelines for radionuclide therapy with (177)Lu-labelled PSMA-ligands ((177)Lu-PSMA-RLT). European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2019;46:2536-44. doi:10.1007/s00259-019-04485-3.
7. Brauer A, Grubert LS, Roll W, Schrader AJ, Schafers M, Bogemann M, et al. (177)Lu-PSMA-617 radioligand therapy and outcome in patients with metastasized castration-resistant prostate cancer. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2017;44:1663-70. doi:10.1007/s00259-017-3751-z.

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Wenn Informationen zensiert werden

Grosse randomisierte klinische Phase 3 Studien bilden normalerweise die Evidenzgrundlage einer informierten Entscheidung beim individuellen Patienten. Durch das Zensieren von fehlenden Endpunkt-Ereignissen aus verschiedensten Gründen werden jedoch die Ergebnisse der Studien möglicherweise entscheidend beeinflusst, indem die zensierten Patienten zum Zeitpunkt der letzten «Erfassung ohne Ereignis» die Kaplan-Meyer Kurven nicht mehr beeinflussen können. Hier wird an Beispielen gezeigt, wann solche Zensierungen problematisch sind und die Interpretation der Studiendaten wesentlich beeinflussen können, falls sie überhaupt realisiert werden.

Les grands essais cliniques randomisés de phase 3 fournissent généralement la base factuelle permettant de prendre une décision éclairée chez les patients individuels. Cependant, la censure des événements manquants pour diverses raisons peut avoir un impact significatif sur les résultats des études en empêchant les patients censurés d’influencer les courbes de Kaplan-Meyer au moment du dernier recensement «sans événement». Des exemples sont donnés ici pour montrer quand une telle censure est problématique et peut influencer de manière significative l’interprétation des données de l’étude, si elle est mise en œuvre.

Aussagekräftige Studien sind die Grundlage für eine informierte Entscheidung. Bei randomisierten Studien ist der primäre Endpunkt in der Regel ein time to event Endpunkt, das heisst die Zeit bis zum Auftreten eines Ereignisses von Interesse wird zwischen den Studienarmen verglichen. Ereignisse von Interesse können Todesfälle sein (Gesamtüberleben, overall survival), Krankheitsprogression (Progressions-freies Überleben, progression free sruvival), Auftreten von Schmerzen etc. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des entsprechenden Ereignisses wird mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt und visuell in Kaplan-Meier-Kurven dargestellt. Die zu vergleichenden Kurven beginnen jeweils zum Zeitpunkt der Randomisierung des einzelnen Patienten. Auf der x-Achse ist die Beobachtungszeit aufgetragen und auf der y-Achse der Anteil von Patienten* vermerkt, welcher kein Ereignis von Interesse hat. Im Prinzip fällt die Kurve im Verlauf der Zeit dann jeweils etwas ab, wenn ein Ereignis aufgetreten ist. Der Verlauf der zu vergleichenden Kurven bestimmt, vereinfacht gesagt, letztlich auch die Hazard Ratio (HR). Diese ist ein Mass für die relative Wahrscheinlichkeit in den beiden Therapiearmen für das Auftreten eines Ereignisses über die Zeit, wobei gilt, dass je näher die HR bei 1 liegt, desto kleiner der Unterschied ist.
Wenn nun ein Patient kein Ereignis von Interesse erlebt bzw. unbekannt ist, wann und ob ein solches aufgetreten ist, wird der Patient zensiert (censored) zum letzten Zeitpunkt an dem gesichert ist, dass kein Ereignis von Interesse vorlag. Ab dem Zeitpunkt der Zensierung trägt der entsprechende Patient nicht mehr zum weiteren Verlauf (Abfall) der Kaplan-Meier-Kurve bei. Dies ist grundsätzlich unproblematisch, sofern der Grund für das Zensieren unabhängig von der Studienintervention ist und in beiden Armen etwa gleich häufig auftritt. Dies kann zum Beispiel der Fall sein, wenn es einem Patienten an seiner Feriendestination so gut gefällt, dass er entscheidet gleich dort zu bleiben und somit «lost to follow-up» ist, und dann nicht mehr klar ist, ob er noch am Leben ist. Im Falle einer Studie mit dem primären Endpunkt Gesamtüberleben würde dieser Patient zum Zeitpunkt der letzten Konsultation zensiert.
Was geschieht nun in einer Studie mit dem primären Endpunkt radiologisch Progressions-freies Überleben (radiographic progression free survival, rPFS), wenn ein Patient die Studienbehandlung beispielsweise wegen Toxizität abbricht? Üblicherweise wird auch ein solcher Patient zum letzten Zeitpunkt zensiert, an dem radiologisch keine Progression dokumentiert wurde. Eine Zensierung würde in einer Studie mit rPFS als Endpunkt auch geschehen, wenn der Patient seine Einwilligung zur weiteren Studienteilnahme zurückzieht, eine andere Therapie beginnt und auch wenn lediglich eine klinische Progression vorliegt, welche aber nicht radiologisch dokumentiert ist.
Wie erwähnt, ist eine wichtige Annahme beim Zensieren, dass die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Ereignisses von Interesse gleich gross ist bei zensierten Patienten wie bei in der Studie verbleibenden Patienten (das Risiko für eine Tumorprogression also nicht höher oder tiefer ist) und dass das Zensieren in beiden Armen gleich verteilt ist (1). Sind diese Annahmen nicht erfüllt, spricht man von informativem Zensieren (informative censoring). Dieses steht dem Sinn der Randomisierung entgegen, da das Progressions-freie Übeleben nun nicht mehr in repräsentativen Populationen analysiert wird, welche gemäss Zufallsprinzip einer unterschiedlichen Intervention zugeteilt wurden. Informatives Zensieren führt entsprechend zu einem Bias und wenn das Zensieren häufiger im experimentellen Arm ist (z. B. wegen Toxizitäten), kann es sein, dass die PFS Analyse zu einem falschen Eindruck von klinischem Nutzen führt. Das Ausmass dieses Bias ist dabei proportional zum Anteil der Patienten, welche informativ zensiert wurden. Eine Re-Analyse von 28 onkologischen Studien hat zum Beispiel gezeigt, dass Patienten, welche informativ zensiert wurden, ein etwa 30% höheres Progressionsrisiko hatten wie die gesamte Studienpopulation (2).
Folgendes Beispiel illustriert die konkreten Implikationen: In der Studie BOLERO-2 wurde bei Frauen mit Hormon-Rezeptor positivem metastasiertem Mamakarzinom die Ergänzung von Everolimus bzw. Placebo zum Aromatasehemmer Exemestan verglichen. Der primäre Endpunkt der Studie war das Progressions-freie Überleben, welches als 6.9 Monate für Everolimus plus Exemestan bzw. 2.8 Monate für Placebo plus Exemestan berichtet wurde (HR 0.43, p<0.001) (3). In dieser Studie haben im experimentellen Arm 4x mehr Frauen wegen unerwünschten Wirkungen die Therapie abgebrochen oder ihre Einwilliung zur Studienteilnahme zurückgezogen (24% vs. 6%) und wurden zensiert. Betrachtet man solche Therapieabbrüche zusätzlich zur Krankheitsprogression nicht als Therapieerfolg, beträgt die mediane Zeit bis zum Therapieversagen (time to treatment failure, TTF) 3.4 Monate für Everolimus plus Exemestan bzw. 2.3 Monate für Placebo plus Exemestan (HR 0.68, p<0.001) (4). Andere Beispiele finden sich in der Tabelle 1.

Was gibt es für Möglichkeiten, um informatives Zensieren zu erkennen und dessen Einfluss einschätzen zu können? Zunächst: Bei Studien mit Gesamtüberleben als primärem Endpunkt besteht das Problem nicht. Da dieser Endpunkt (neben sorgfältig untersuchter Lebensqualität) letztlich für den Patienten den bedeutsamsten Endpunkt darstellt, sollten Studien entsprechend geplant werden. Bei Studien mit anderen Endpunkten kann gelegentlich bereits visuell eine ungleiche Verteilung von Zensierungsmarkern in den Kaplan-Meier-Kurven bemerkt werden (meist kleine Kreise oder senkrechte Striche). In diesem Fall lohnt sich ein Blick auf die Raten für discontinuation because of adverse events. Wünschenswert wäre dann neben den numbers at risk unterhalb der Kaplan-Meier-Kurven auch die Angabe der Anzahl zensierter Patienten. In einer guten Publikation sollte zudem ausgewiesen werden, wie häufig Zensierung aus welchen Gründen in den beiden Interventionsgruppen vorkam. In der kürzlich publizierten Studie PROfound, welche Olaparib beim metastasierten Kastrations-resistenten Prostatakarzinom untersucht hat, wurden die Zensierungsraten aus anderen Gründen wie lost to follow-up z. B. im Appendix ausgewiesen (und betrugen in der den primären Endpunkt rPFS definierenden Population 29% im Olaparib-Arm bzw. 13% im Vergleichsarm) (5). Des Weiteren wäre auch nach Therapieabbruch die tatsächliche Nachverfolgung inklusive Bildgebung gemäss Protokoll sinnvoll sowie in Ergänzung zur PFS-Analyse auch eine TTF-Analyse wünschenswert (siehe Beispiel oben). Hilfreich bei der Einschätzung der Relevanz von informativem Zensieren wäre auch die Berechnung und Veröffentlichung von best und worst case Szenarien, in denen angenommen wird, dass bei zensierten Patienten nie bzw. sofort ein Progressionsereignis aufgetreten ist. Auch andere statistische Verfahren können helfen, den durch informatives Zensieren bewirkten Bias besser zu verstehen.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass informatives Zensieren bei Studien mit Progressions-freiem Überleben als primärem Endpunkt zu einer Überschätzung der Therapiewirkung für den Interventionsarm führt, in welchem das Zensieren gehäuft ist. Bei Gesamtüberleben als primärem Studienendpunkt besteht dieses Problem nicht.

Anmerkung: Der vorliegende Text ist angelehnt an den Artikel «Informative censoring – a neglected cause of bias in oncology trials». (A. J. Templeton et al. Nature Reviews Clinical Oncology 2020 Jun; 17(6):327-328. doi: 10.1038/s41571-020-0368-0)

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Arnoud Templeton

Medizinische Onkologie, St. Claraspital, Basel, Schweiz;
St. Clara Forschung, Basel, Schweiz;
Medizinische Fakultät, Universität Basel, Basel, Schweiz

Arnoud.Templeton@claraspital.ch

Dr. med. Thomas Schmid

Tumorzentrum St. Claraspital
4016 Basel

Thomas.Schmid@claraspital.ch

Arnoud Templeton: Honorare: Astellas; Advisory board: MSD, Astellas, BMS (Inst), MSD (Inst), Janssen (Inst), Roche (Inst), Sanofi (Inst); Kongress-/Reiseunterstützung: Sanofi, Janssen, Ipsen, Roche.
Thomas Schmid: Keine

  • Informatives Zensieren geschieht, wenn die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Ereignisses von Interesse (Endpunkt) bei zensierten Patienten nicht gleich hoch ist wie bei in der Studie verbleibenden
    Patienten und das Zensieren in beiden Armen ungleich verteilt ist.
  • Informatives Zensieren spielt keine Rolle beim Endpunkt Gesamtüberleben.
  • Bei Studien mit Progressions-freiem Überleben als primärem Endpunkt führt informatives Zensieren zu einer Überschätzung der Therapiewirkung des Interventionsarms, in welchem das Zensieren gehäuft ist.

Messages à retenir

  • La censure informative se produit lorsque la probabilité de survenance d’un événement d’intérêt (critère d’évaluation) chez les patients censurés n’est pas la même que chez les patients restant dans l’étude et que la censure est inégalement répartie dans les deux bras.
  • La censure informative n’est pas pertinente pour le critère de survie globale.
  • Dans les études dont le principal critère d’évaluation est la survie sans progression, la censure informative conduit à une surestimation de l’effet thérapeutique du bras d’intervention dans lequel la censure est fréquente.

1. Ranganathan P, Pramesh CS. Censoring in survival analysis: Potential for bias. Perspect Clin Res 2012;3:40.
2. Stone AM, Bushnell W, Denne J, et al. Research outcomes and recommendations for the assessment of progression in cancer clinical trials from a PhRMA working group. Eur J Cancer 2011;47:1763-71.
3. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;366:520-9.
4. Templeton AJ, Ace O, Amir E, et al. Influence of censoring on conclusions of trials for women with metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2015;51:721-4.
5. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. The New England journal of medicine 2020;382:2091-102.
6. Templeton AJ, Amir E, Tannock IF. Informative censoring – a neglected cause of bias in oncology trials. Nat Rev Clin Oncol 2020;17:327-8.
7. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018;36:2465-72.
8. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2020;382:514-24.
9. Andre F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:1929-40.
10. Golan T, Locker GY, Kindler HL. Maintenance Olaparib for Metastatic Pancreatic Cancer. Reply. N Engl J Med 2019;381:1492-3.
11. Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, et al. Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med 2019;381:2403-15.
12. de Wit R, de Bono J, Sternberg CN, et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2019;381:2506-18.
13. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med 2019;381:2416-28.
14. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1738-48.
15. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014;371:1609-18.
16. Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al. Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2dagger. Ann Oncol 2014;25:2357-62.

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Foramen ovale apertum

Das Foramen ovale apertum (PFO) ist eine anatomische Kommunikation zwischen dem linken Vorhof und rechten Vorhof bei fehlendem Verschluss der Fossa ovalis nach der Geburt. Dem PFO kommt per se keine pathologische Bedeutung zu. Die Verbindung zwischen den beiden Vorhöfen ergibt aber die Möglichkeit eines Übertritts von thrombotischem Material oder anderen Substanzen vom venösen in den arteriellen Kreislauf. Die paradoxe Embolie von Thrombusmaterial spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des kryptogenen Schlaganfalls. Der perkutane PFO-Verschluss in Ergänzung zur medikamentösen Therapie ist eine ausgezeichnete Option, um weitere Schlaganfälle zu verhindern. Dieser Artikel beschreibt die Pathophysiologie der paradoxen Embolie, die Abklärungen, die nötig sind, um das PFO als Ursache zu identifizieren, und die Technik des PFO-Verschlusses, sowie die Langzeitbehandlung bei kryptogenem Schlaganfall und PFO.

Le foramen ovale apertum (PFO) est une communication entre l’auricule gauche et l’auricum droit en l’absence de fermeture de la fosse ovale après la naissance. Le PFO n’a pas de signification pathologique en soi. Mais le lien entre les deux auricules offre la possibilité d’une fuite thrombotique ou d’autres substances de la veine à la circulation artérielle. L’embolie paradoxale de matériau du thrombus joue un rôle dans la physiopathologie des accidents vasculaires cérébraux cryptogéniques. L’occlusion percutanée du PFO en outre de la thérapie médicamenteuse est une option excellente pour prévenir d’autres accidents vasculaires cérébraux. Cet article décrit la pathophysiologie de l’embolie paradoxale, les clarifications nécessaires pour identifier le PFO comme la cause, et la technique de fermeture du PFO, et le traitement à long terme des accidents vasculaires cryptogéniques et le PFO.

Paradoxe Embolie durch das Foramen ovale apertum als Ursache des kryptogenen Schlaganfalls

Ein PFO findet sich bei etwa 25 % der Bevölkerung. Obwohl bereits vor 150 Jahren das gleichzeitige Vorkommen von Lungenembolien und peripheren Embolien bei Patienten mit weit offenem PFO beschrieben wurde, wurde erst 1988 die erhöhte Prävalenz eines PFO bei jungen Patienten mit kryptogenem Schlaganfall aufgezeigt (1). Durch das PFO können neben thrombotischem Material auch Gase, entsättigtes Blut oder vasoaktive Substanzen vom venösen in den arteriellen Kreislauf gelangen und zu den entsprechenden Krankheitsbildern führen (Tab. 1). Klinisch am bedeutungsvollsten ist allerdings die paradoxe Embolie als Ursache des kryptogenen Schlaganfalls. Nach einem kryptogenen Schlaganfall gilt es, das PFO zu suchen und nachher zwischen einem inzidentellen PFO und einem ursächlichen PFO zu unterscheiden. In einer Metaanalyse von 23 Studien wurde gezeigt, dass ca. ein Drittel der PFOs inzidentell sind und 67 % ursächlich (Abb. 1) (2). Je jünger der Patient ist, umso wahrscheinlicher ist das PFO und eine dadurch mögliche paradoxe Embolie ursächlich für den kryptogenen Schlaganfall. Bei unter 55-jährigen Patienten ist nach kryptogenem Schlaganfall und Vorliegen eines PFOs dasselbe in 80 % ursächlich für den Schlaganfall. Wird bei einem Patienten mit kryptogenem Schlaganfall ein PFO gefunden, kann die Wahrscheinlichkeit, dass das PFO ursächlich ist, nicht nur aufgrund des Alters, sondern auch aufgrund des Embolisationsmusters im Hirn, der Anatomie des PFOs und aufgrund klinischer Hinweise abgeschätzt werden (Tab. 2). Gleichzeitig bestehende venöse Thrombosen oder Lungenembolien sprechen für eine paradoxe Embolie durch das PFO. Da eine paradoxe Embolie, d. h. ein Rechts-Links-Shunt, durch eine Druckerhöhung im rechten Vorhof begünstigt wird, wird das Auftreten eines Schlaganfalls nach einem Pressmanöver, wie z.B. nach dem morgendlichen Toilettengang, beim Trompete oder anderen Blasinstrument spielen, beim Aufheben schwerer Last etc., die Wahrscheinlichkeit eines ursächlichen PFOs erhöhen. Die Wahrscheinlichkeit, dass der kryptogene Schlaganfall dem PFO geschuldet ist, wird häufig auch anhand des RoPE-Scores abgeschätzt. Der RoPE-Score verwendet das Alter des Patienten, die kardiovaskulären Risikofaktoren und das Embolisationsmuster im Hirn sowie vorausgegangene Schlaganfälle, um die Wahrscheinlichkeit vorauszusagen (3). Obwohl der RoPE-Score häufig verwendet wird, ist er schlecht validiert und für sich alleine als Entscheidungsgrundlage nicht geeignet (4).

Abklärungen bei Verdacht auf kryptogenen Schlaganfall

Die Ursache für einen ischämischen zerebrovaskulären Insult ist in 25% eine Arteriosklerose der hirnzuführenden Arterien, in 25 % eine Erkrankung der kleinen Hirnarterien, in 20 % eine Embolie aus dem Herzen und in 5 % andere Ursachen, wie eine Dissektion der Hirnarterien oder eine Arteriitis (5). In 25 % findet sich keine Ursache und man spricht von einem kryptogenen Schlaganfall. Bei nichtlakunären Schlaganfällen ohne erkennbare Ursache, aber mit Hinweisen auf ein embolisches Geschehen, wie z. B. dem Vorliegen eines PFOs, spontanem Echokontrast im linken Vorhofohr, Non-Compaction des linken Ventrikels etc., spricht man auch von einem Embolic Stroke of Unknown Source (ESUS) (5). Die Diagnose eines kryptogenen Schlaganfalls kann daher nur gestellt werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. Dafür sind mehrere Untersuchungen nötig (Tab. 3). Im Vordergrund steht dabei die Bildgebung des Hirns und der hirnzuführenden Arterien mittels CT oder MRI und Duplexsonographie. Bei jungen Patienten ohne Arteriosklerose ist eine Dissektion der Karotis oder der Vertebralis unbedingt auszuschliessen.
Das Elektrokardiogramm oder ein Langzeit-EKG von 24 bis 72 Stunden, ev. auch eine Langzeitaufzeichnung, sind nötig, um ein Vorhofflimmern auszuschliessen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein okkultes Vorhofflimmern vorliegt, ist altersabhängig. Bei jungen Patienten mit normaler Herzfunktion ist das Vorhofflimmern eine Rarität. Bei Patienten über 60 Jahren oder bei vergrösserten Vorhöfen wird die Wahrscheinlichkeit, dass ein Vorhofflimmern vorliegt, höher und die entsprechende Suche nach Vorhofflimmern wichtiger. Die transthorakale Echokardiographie dient zum Ausschluss einer kardio-embolischen Quelle. Liegt keine Pathologie am Myokard oder den Klappen vor oder besteht der Verdacht auf eine paradoxe Embolie durch das PFO wird eine transoesophageale Echokardio­grafie (TEE) angeschlossen. Meist wird bereits bei der transthorakalen Echokardiografie, sicher aber bei der TEE ein Bubble-Test durchgeführt (Abb. 2) um festzustellen, ob ein Rechts-Links-Shunt in Ruhe vorliegt oder mittels eines Valsalva Manövers provoziert werden kann. Die TEE ermöglicht zum einen den Ort des Rechts-Links-Shunts zu eruieren, zum anderen Shuntvitien wie ein Vorhofseptumdefekt, falsch mündende Lungenvenen oder eine pulmonale A-V Malformation auszuschliessen. Mittels TEE wird die Morphologie und Anatomie des PFO und des Vorhofs visualisiert, was wichtig ist für einen eventuellen PFO Verschluss. Die Evaluation der Grösse des PFOs in der TEE ist jedoch problematisch, da das Septum primum deckelförmig mehr oder weniger aufgeht und der Bubble-Übertritt damit von der Qualität des Valsalva-Manövers abhängt (Abb. 2). In der TEE kommt in der 2-D Darstellung die schlitzförmige Öffnung des PFO meist als kleine Lücke von 1-4 mm zur Darstellung. In Wirklichkeit variiert die anatomische Grösse des PFO von 4 bis 16 mm, im Mittel beträgt sie 8 ± 3 mm (6, 7).

Keine routinemässige Thrombophilieabklärung

Verschiedene Richtlinien empfehlen bei kryptogenem Schlaganfall und offenem PFO die routinemässige Thrombophilieabklärung (8). Evidenz für diese Empfehlung gibt es nicht. Die angeborenen Thrombophilien d.h. Prothrombin-Mutation, Protein-C, Protein-S, Antithrombin-III sind alle nicht und die Faktor-V-Leiden-Mutation ebenfalls nicht oder höchstens schwach mit einem Schlaganfall bei PFO assoziiert (9, 10). Die erworbene Thrombophilie also das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom kann in seltenen Fällen verbunden sein mit ischämischen Schlaganfällen bei jüngeren Patienten. Die Diagnose ergibt sich aus klinischen Kriterien und stark erhöhten Antikörper über mehrere Monate. Einmalig und nur leicht erhöhte Antikörper sind ungenügend für die Diagnosestellung (9) und rechtfertigen nicht eine orale Antikoagulation. Von einer routinemässigen Thrombophilieabklärung bei einem Patienten mit kryptogenem Schlaganfall ohne weitere klinische Hinweise auf eine Hyperkoagulabilität wird deshalb abgeraten (4, 9, 10). Eine routinemässige Thrombophilieabklärung verbietet sich auch wegen der daraus entstehenden Kosten. Zudem besteht die Gefahr, dass der Patient unnötigerweise oral antikoaguliert wird (10).

Technik des perkutanen PFO-Verschlusses

Der perkutane PFO-Verschluss wird in vielen Zentren unter Überwachung mittels Angiografie und TEE durchgeführt, was meist eine Vollnarkose nötig macht. Der PFO Verschluss ist auch mittels angiografischer Überwachung allein und bei Bedarf dem Einsatz einer intrakardialen Echokardiografiesonde, möglich. Allerdings ist eine vorgängige, qualitativ genügende TEE nötig, um den Eingriff zu planen. In der Tabelle 4 sind die Technik und das praktische Vorgehen wie es am Stadtspital Triemli praktiziert wird aufgeführt. Das Verschlusssystem wird über den Führungskatheter, welcher nach dem Sondieren des PFOs in der linken oberen Lungenvene oder im linken Vorhof liegt, eingeführt. Der linksatriale Anteil des Verschlusssystems wird im linken Vorhof eröffnet (Abb. 3A). Er entfaltet sich wie ein Schirm. Daher der Name Schirmverschluss. Der «Schirm» wird nun gegen das interatriale Septum gezogen und fasst das Septum primum und Septum secundum (Abb. 3B). Mittels Kontrastinjektion in den rechten Vorhof über den Führungskatheter wird die Position überprüft. Dann wird der rechtsatriale «Schirm» entfaltet und eine erneute Kontrolle der Position des PFO-Occluders durchgeführt (Abb. 3C). Bei guter Position wird der Occluder freigesetzt (Abb. 3D). Die Kontrolle am nächsten Tag umfasst eine transthorakale Echokardiographie zur Überprüfung der Lage des Occluders, eine Laborkontrolle zur Sicherstellung, dass keine kardiale Schädigung aufgetreten ist (CK, Troponin) und das Aufzeichnen eines EKGs zum Dokumentieren, dass der Patient nicht im Vorhofflimmern ist. Nach sechs Monaten wird eine Kontrollechokardiographie durchgeführt zur Überprüfung des vollständigen Einwachsens des Occluders (Abb. 3F). Die häufigste Komplikation bei der Implantation ist das Auftreten eines Hämatoms an der Einstichstelle. Selten kommt es zu anderen unerwünschten Komplikationen, wie z.B. eine Kontrastmittelallergie, vago-vasale Reaktion, oder kleinen Luftembolien. Noch seltener kommt es zu vaskulären Komplikationen an der Einstichstelle, einer Embolisation des Verschlusssystems oder einem Perikarderguss.

Wirksamkeit und Sicherheit des perkutanen PFO Verschlusses

Aufgrund der Pathophysiologie der paradoxen Embolie bietet sich der Verschluss des PFOs für eine optimale Sekundärprävention an. Leider haben die ersten randomisierten Studien (CLOSURE I (11), PC-Trial (12), RESPECT (13), welche eine medikamentöse Therapie (Aspirin oder OAK) gegen den perkutanen PFO-Verschluss verglichen haben, keinen signifikanten Vorteil für den PFO-Verschluss gebracht. Die Ursachen für dieses neutrale Ergebnis waren neben einer suboptimalen Patientenselektion, eine niedrigere als erwartete Ereignisrate, eine zu kurze Nachbeobachtungszeit, viele «Crossovers» (12, 13) und Komplikationen durch ein schlechtes Verschlusssystem (11). Eine Verlängerung der Nachbeobachtungszeit hat denn auch im RESPECT-Trial den Vorteil des PFO-Verschlusses gegenüber der medikamentösen Therapie gezeigt (14). In der Folge wurden von Neurologen Studien durchgeführt, nämlich die REDUCE-Studien (15) und die CLOSE-Studie (16) und von Kardiologen die DEFENSE-PFO-Studie (17), welche den Vorteil des PFO-Verschlusses zur Verhinderung eines erneuten Schlaganfalls eindeutig belegten (Tab. 5).
Bezüglich Sicherheit sind neben den oben angeführten periprozeduralen Ereignissen vor allem das Auftreten eines Vorhofflimmerns zu erwähnen. Im Mittel kam es in 4.2% der Patienten zu einem Vorhofflimmern. Bei den Disc-Occludern (Amplatzer, Figulla) war die Rate tiefer. Das Vorhofflimmern trat periprozedural auf, war meist selbstlimitierend und 30 Tage nach der Implantation eine Seltenheit. Die Wertigkeit dieser kurzdauernden Vorhofllimmerepisoden ist nicht klar. Sie haben in den sechs Studien im Langzeitverlauf nicht zu Schlaganfällen geführt (18). Aufgrund des Abwägens von Nutzen und Risiko in den vorliegenden Studien empfiehlt deshalb die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Tab. 5), dass bei Patienten zwischen 16 und 60 Jahren (nach neurologischer und kardiologischer Abklärung) mit einem kryptogenen Schlaganfall und offenem Foramen ovale mit moderatem oder ausgeprägtem Rechts-Links-Shunt ein interventioneller PFO-Verschluss durchgeführt werden soll (19). Die Amerikanische Akademie für Neurologie hat die Evidenz der sechs Studien ebenfalls sorgfältig reevaluiert und kommt zum gleichen Schluss (18).

Medikamentöse Therapie bei kryptogenem Schlaganfall und PFO

Die Richtlinien empfehlen bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall eine lebenslange anti-thrombotische Therapie (20). Wenn beim kryptogenen Schlaganfall bei PFO eine paradoxe Embolie als Ursache angenommen wird, müsste konsequenterweise eine orale Antikoagulation empfohlen werden. Es gibt aber bis jetzt keine genügend grossen randomisierten Studien, welche den Vorteil einer OAK gegenüber der Plättchenhemmung belegt hätten. Die Meta-analysen waren abhängig von den berücksichtigten Studien leider auch uneinheitlich. Dementsprechend sind die Empfehlungen uneinheitlich. Die deutsche Gesellschaft für Neurologie empfiehlt bei allen Patienten die anti-thrombotische Therapie (19), die europäischen und die amerikanischen Richtlinien empfehlen je nach embolischem und/oder Blutungsrisiko die anti-thrombotische Therapie oder die Antikoagulation einzusetzen (4, 18). Nach einem PFO Verschluss macht eine Antikoagulation keinen Sinn mehr. Zur Nachbehandlung braucht es eine anti-thrombotische Therapie. In den ersten Studien wurde die anti-thrombotische Therapie meist nach sechs Monaten gestoppt. In den neueren Studien wurde sie für zwei Jahre oder die Dauer der Studie beibehalten – mit entsprechend besseren Resultaten (Tab. 5). Es gilt daher der Konsensus, dass die anti-thrombotische Therapie je nach Schlaganfallgefährdung als Ergänzung zum PFO Verschluss individuell angepasst weiter gegeben werden soll (4). Bei jungen Patienten kann sie nach sechs Monaten gestoppt werden, bei älteren Patienten soll sie 2-5 Jahre weitergeführt werden. Bei Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren oder einer Arteriosklerose soll sie lebenslang gegeben werden.

PFO Verschluss bei Patienten >60 Jahre und bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren

Auch bei Patienten über 60 Jahren ist das PFO assoziiert mit kryptogenen Schlaganfällen (21). 61 % der kryptogenen Schlaganfälle treten bei über 60-jährigen Patienten auf. Da höheres Alter verbunden ist mit mehr Risikofaktoren für eine venöse Thrombose, ist auch in dieser Altersgruppe die paradoxe Embolie eine wichtige Ursache des kryptogenen Schlaganfalls. Die Rezidivrate des kryptogenen Schlaganfalls bei älteren Patienten ist zudem höher als bei jüngeren Patienten. Leider ist die Studienlage noch nicht klar, ob auch bei diesen Patienten ein PFO-Verschluss sinnvoll ist (21, 22). In den bestehenden Studien fand sich kein Gradient bezüglich Nutzen des PFO Verschlusses zwischen Patienten <45 Jahren und >45-60 Jahren (18). Vorausgesetzt es erfolgte vorgängig eine sorgfältige Abklärung, spricht die Evidenz für den Nutzen des PFO-Verschluss auch bei Patienten über 60 Jahren (18, 21, 22). Ebenfalls ungeklärt ist die Frage, ob Patienten mit Arteriosklerose vom PFO Verschluss profitieren. Auch nach sorgfältiger neurologischer und kardiologischer Evaluation haben aus eigener Erfahrung etwa 10% der Patienten über 40 Jahre und der Patientinnen über 50 Jahre klinisch nicht manifeste arteriosklerotische Veränderungen. Der PFO Verschluss wird weitere paradoxe Embolien verhindern. Zur Verhinderung von arteriosklerotisch bedingten ischämischen Schlaganfällen muss aber eine lebenslange anti-thrombotische Therapie und strikte Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren zusätzlich eingesetzt werden.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Franz R. Eberli

Stadtspital Zürich Triemli
Klinik für Kardiologie
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich

franz.eberli@triemli.zuerich.ch

Der Autor war Teil des Clinical Event Committee’s der PC Studie. Er nimmt gegenwärtig an der TREVISIO Studie und der CATALYST Studie der Firma ABBOTT (Hersteller der Amplatzer Verschlussysteme) teil. Die Institution des Autors erhält Forschungsgelder von folgenden Firmen: ABBOTT, Astra Zeneca, Biotronik, Biosensors, Boston Scientific, Cardinal, Fumedica, Medtronic, Terumo.

◆ Bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall soll nach sorgfältiger neurologischer und kardiologischer Abklärung zum Ausschluss von anderen Ursachen ein Foramen ovale apertum gesucht werden.
◆ Bei Vorliegen eines PFO ist es in einem hohen Prozentsatz ursächlich für den Schlaganfall.
◆ Der perkutane PFO Verschluss ist der alleinigen medikamentösen Therapie als Sekundärprävention beim kryptogenen Schlaganfall und PFO überlegen.
◆ Die Kombination PFO Verschluss und längerdauernde anti-thrombotische Therapie verhindert erneute Schlaganfälle am sichersten.

Messages à retenir
◆Chez les patients victimes d’un accident vasculaire cérébral cryptogènique, après une une clarification cardiologique, il faut chercher un foramen ovale apertum pour en exclure d’autres causes.
◆ En présence d’un PFO, il est causal à un pourcentage élevé pour l’accident vasculaire cérébrale.
◆ La fermeture percutanée du PFO est supérieure à la seule thérapie médicamenteuse en tant que prévention secondaire de l’ accident cérébrovasculaire cryptogénique.
◆ La combinaison de la fermeture du PFO et de la thérapie antithrombotique de longue durée est le moyen le plus sûr de prévenir de nouveaux accidents vasculaires cérébraux.

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