Prostatektomie und Strahlentherapie sind die beiden Interven­tionen, die bei Patienten mit behandlungsbedürftigem lokalisierten Prostatakarzinom am besten etabliert sind. Im Allgemeinen besteht ein breiter Konsens darüber, dass beide Modalitäten eine ähnliche Heilungschance bieten, aber aufgrund der unterschiedlichen Profile von Nebenwirkungen und Auswirkungen auf funktionelle Bereiche ihre spezifischen Vor- und Nachteile haben.

Einer der grössten Nachteile der klassischen externen Strahlentherapie ist die hohe Anzahl an Bestrahlungssitzungen, die benötigt werden, um eine vollständige Strahlentherapie durchzuführen. In der Regel dauert diese bis zu 2 Monaten. Um diesem Aufwand entgegenzutreten, wurden verkürzte Therapieschemata mit leicht erhöhten Einzeldosen evaluiert. Randomisierte Studien haben gezeigt, dass diese sogenannt moderat-hypofraktionierten Regimes mit 2,5 bis 3 Gy pro Fraktion in Bezug auf die biochemische Kontrolle und die Verträglichkeit den normofraktionierten Standard-Schemata nicht unterlegen sind (1, 2, 3).
Die stereotaktische Körperbestrahlung (Stereotacic Body Radiotherapy, SBRT) ist eine neuere Behandlungsoption, die dank präziseren Positionierungs-Technologien eine noch höhere Einzeldosis pro Fraktion, die sogenannte Ultra-Hypofraktionierung, ermöglicht. Die klinische Evidenz, die die Sicherheit und Wirksamkeit von ultrahypofraktionierter RT belegt, entwickelt sich mit der zunehmenden Verbreitung und Verfeinerung dieser Modalität. Der vorliegende Übersichtsartikel skizziert die radiobiologischen Aspekte, Wirksamkeit und die Toxi-zitätsergebnisse von SBRT anhand der aktuellen Studienlage.

Ultra-Hypofraktionierung; was bedeutet das?

Ultra-Hypofraktionierung wird häufig synonym mit stereotaktischer Körperbestrahlung (SBRT) und stereotaktisch ablativer Körperbestrahlung (SABR) verwendet, wobei sich der erstere Begriff strikt auf die Fraktionsgrösse bezieht, während sich letztere auch auf die Plattform der Strahlführung und Bestrahlungstechnik beziehen. Die Richtlinie der American Society for Radiation Oncology (ASTRO), der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der American Urological Association (AUA) zur Hypofraktionierung definiert die moderate Hypofraktionierung als 2,4-3,4 Gy/Tag und die ultrahypofraktionierte Strahlentherapie als Dosen pro Behandlung von 5,0 Gy/Tag oder höher (4). Eine Stellungnahme des Prostatakrebs-Expertengremiums der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) und der Arbeitsgemeinschaft Radioonkologie der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG-ARO) beschreibt Dosen zwischen 2,2-4 Gy/Fraktion als moderat und über 4 Gy/Fraktion für die Ultra-Hypofraktionierung (5).

Radiobiologische Aspekte – Warum funktioniert die Ultra-Hypofraktionierung?

Für die meisten Krebsarten sind die normofraktionierten Schemata von 1,8-2 Gy pro Tag / fünfmal pro Woche in Bezug auf Tumorkontrolle und Toxizität als Standard zu betrachten. Einige Tumore zeigen eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Fraktionsdosen und können daher von hypofraktionierten Schemata profitieren. Diese Eigenschaft spiegelt sich in einem niedrigen Alpha/Beta-Wert (α/β) (6): Der Wert α/β ist ein Mass für die Fraktionierungsempfindlichkeit und steht in Zusammenhang mit der inhärenten Fähigkeit von Tumorzellen, subletale DNA-Schäden zu reparieren, die durch ionisierende Strahlung verursacht werden.
Der sehr niedrige α/β Wert des Prostatakarzinoms lässt auf eine hohe Empfindlichkeit gegenüber hohen Dosen pro Fraktion schliessen (7–10). Der α/β Wert des Prostatakarzinoms ist möglicherweise gar niedriger als das der umliegenden Risikoorgane, einschliesslich Rektum und Blase, wodurch die Hypofraktionierung das therapeutische Verhältnis weiter verbessern und ähnliche Wirksamkeitsraten bei gleicher oder geringerer Komplikationsrate als die konventionelle Fraktionierung liefern kann (8, 9, 10).

Wirksamkeit, Toxizität und Lebensqualität der Ultra-Hypofraktionierung – Was haben die klinischen Studien gezeigt?

Es gibt mehrere veröffentlichte Serien, die den Einsatz von SBRT untersuchen (Tab. 1). Die grösste Analyse ist eine Kohortenstudie, die individuelle Patientendaten aus 12 Phase-II-Studien analysierte, die 2142 Männer mit low risk (LR) und intermediate rsik (IR) Prostatakrebs umfassten, die entweder mit CyberKnife oder einem konventionellen Linearbeschleuniger behandelt wurden. Ca. 55,3% der Patienten hatten eine LR Erkrankung, 32,3% eine favourable IR-Erkrankung und 12,4% eine unfavourable IR-Erkrankung. High risk (HR)-Patienten wurden ausgeschlossen. Die Nachbeobachtungszeit betrug 6,9 Jahre (Median) (11). Das siebenjährige biochemische freie Überleben (bRFS) betrug 95,5% für die LR-Krankheit, 93.7% bei favourable IR und 86.5% bei unfavorable IR Patienten. Die Inzidenz von akuten toxischen Ereignissen Grad 3 oder höher betrug 0,60% für urogenitale (GU) und 0,09% für gastrointestinal (GI) Toxizitäten.

Die neueste Metaanalyse wurde von Jackson et al. durchgeführt, die 6116 Patienten aus 38 prospektiven Studien umfasste (12). Hier wurden nur Studien gepoolt, die zum gleichen Zeitpunkt den gleichen Endpunkt berichteten, was eine inhärente Einschränkung darstellt. Auf Patientenebene hatten 45% eine LR-, 47% eine IR- und 8% eine HR-Erkrankung. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 39 Monate, was bei der Bewertung der 5- und 7-Jahres bRFS-Raten und Toxizitäten berücksichtigt werden muss. Die kombinierte akute ≥ G3 Toxizität lag unter 1%. Die späte ≥ G3 GU- und GI-Toxizität betrug 2,0% bzw. 1,1% und änderte sich nicht, wenn nur Studien mit einer medianen FU von ≥5yr ausgewertet wurden. Interessanterweise gab es einen Zusammenhang zwischen Dosis und ≥ G3 GU-Toxizität, aber nicht mit ≥ G3 GI-Toxizität. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Ultra-Hypofraktionierung als strahlentherapeutische Standardstrategie für lokalisiertes Prostatakarzinom angesehen werden könnte – eine Aussage, die zwar für LR- und IR-Pa­tienten ernstgenommen werden muss, aber für unterrepräsentierte HR-Pa­tienten noch nicht validiert ist.
Neben den zahlreichen retro- und prospektiven Single-Arm Serien wurden 2 randomisierte Studien veröffentlicht. Der skandinavische non-inferiority design HYPO-RT-PC Trial randomisierte Männer mit IR und HR Prostatakarzinom, um entweder 42,7 Gy in sieben Fraktionen, 3 Tage pro Woche, oder konventionell fraktionierte Strahlentherapie (78 Gy in 39 Fraktionen, 5 Tage pro Woche) zu erhalten (18). Hier wurde keine anti-androgene Therapie (ADT) erlaubt. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 5 Jahren war das failure-free Survival in beiden Armen identisch (84%).
Die akuten G2 oder höher GU Toxizitäten war im ultrahypofraktionierten Arm am Ende der Behandlung (28% vs. 23%) und bei der Nachbeobachtung nach einem Jahr (6% gegenüber 2%) leicht erhöht. Es gab keinen Unterschied in den akuten oder nach einem Jahr berichteten GI Toxizitäten. Nach 5 Jahren wurden keine Unterschiede in den GI und GU Toxizitäten berichtet.
Es ist erwähnenswert, dass neben dem einzigartigen Fraktionierungsschema (7 Fraktionen statt 5 Fraktionen) auch die Bestrahlungstechnik in dieser Studie nicht den höchsten Standards entsprach. Weder die Magnetresonanztomographie (MRT) zur Konturierung noch die Behandlung mittels intensitätsmodulierter Radiotherapie (IMRT) waren obligatorisch. Tatsächlich wurden 80% der Patienten mit konventioneller 3D-Planung behandelt.
Der neueste randomisierte PACE-B-Trial, der über die Toxizität der Ultra-Hypofraktionierung bei Prostatakrebs berichtet, wurde 2019 veröffentlicht (19). In diesem non-inferiority Trial erhielten Männer mit Prostatakrebs mit LR oder IR (nur Gleason 7a) entweder konventionelle oder moderate hypofraktionierte Strahlentherapie (78 Gy in 39 Fraktionen in 7-8 Wochen bzw. 62 Gy in 20 Fraktionen über 4 Wochen) oder SBRT (36,25 Gy in fünf Fraktionen über 1-2 Wochen). Eine zusätzliche Therapie mittels ADT wurde nicht erlaubt. Es wurden 41,7 % der Patienten im SBRT-Arm mit dem CyberKnife und 58,3% mit einem konventionellen Linearbeschleuniger mit volumetrischer Bogentherapie (VMAT) behandelt. Image-guided Radiotherapie (IGRT) und intrafraktionelle Bewegungskontrolle waren obligatorisch. Hinsichtlich der akuten Toxizität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Armen, aber einen leichten Trend zugunsten des SBRT-Arms (23% gegenüber 27%). Dies steht im Gegensatz zur HYPO-RT-PC Studie, bei der die akute Toxizität im ultrahypofraktionierten Arm etwas höher war.
Neben der perkutanen Bestrahlung wird beim Prostatakarzinom, insbesondere in der LR und IR Situation, häufig auch die Brachytherapie eingesetzt. Die SBRT wurde in einigen Publikationen auch mit diesem Strahlentherapieverfahren verglichen. Loblaw et al. veröffentlichten eine kanadische Studie mit 602 Patienten mit niedrigem Risiko, die eine überlegene bRFS mittels SBRT im Vergleich zur konventionellen Bestrahlung zeigte, während die bRFS zwischen SBRT und LDR (low dose rate) Brachytherapie ähnlich war (20). Eine weitere retro­spektive multizentrische Analyse verglich die Ergebnisse von 437 Patienten mit mittlerem Risiko, die entweder SBRT oder HDR (high dose rate) Brachytherapie erhielten: es wurde eine bRFS von 96,3% ohne signifikanten Unterschied nach Behandlungsart berichtet (21). Gegenüber der Brachytherapie bietet die SBRT im Prinzip als nicht-invasive und ambulant durchführbare Methode praktische Vorteile mit vergleichbaren biochemischen Kontrollraten. Eine Toxizitätsanalyse im Direktvergleich steht noch aus.
Von der Lebensqualität nach einer ultrafraktionierten Strahlentherapie wurde ebenfalls in verschiedenen Publikationen berichtet und scheint in der gesamten Literatur konsistent zu sein mit einer anfänglichen Verschlechterung in den ersten Monaten im Harn- und Darmbereich, gefolgt von einer anschliessenden Erholung auf die Basislinie in den nächsten 3 bis 12 Monaten (18, 22, 23). Die sexuelle Funktion nahm in der Regel nach der SBRT ohne Erholung ab (22, 24).
Zahlreiche randomisierte Studien sind im Gange, die bald Licht auf Wirksamkeit und Toxizität von SBRT im Vergleich zur Chirurgie werfen werden. Dazu gehört die von Grossbritannien geführte internationale Studie PACE A, die Patienten aus Grossbritannien, Kanada und Irland einschliesst, und die SBRT mit der radikalen Prostatektomie vergleicht.

Technische Aspekte zur Planung und Durchführung der SBRT

Die Definition des Zielvolumens ist für die Verwendung von SBRT entscheidend. Das Zielvolumen umfasst typischerweise die Prostata, mit oder ohne die proximalen Samenblasen und Bereiche mit extrakapsulärer Ausdehnung. Frühere Studien haben gezeigt, dass bei der Konturierung der Prostata eine signifikante Variation besteht, was die Notwendigkeit einer angemessenen Qualitätssicherung unterstreicht (25, 26). Zunehmend wird die Bildfusion von MRT-Sequenzen in die Praxis umgesetzt. Die Einbeziehung von MRT-Bildern reduziert die Variation zwischen den Beobachtern bei der Zielvolumendefinition im Vergleich zu reinen Computertomographie-Bildern.
In der Mehrheit der bisherigen veröffentlichten Studien wurde das CyberKnife zur Durchführung von SBRT verwendet, in neueren Serien wurde auch von Gantry-basierten Linacs mit ähnlichem Outcome berichtet (27, 28). Die grösste technische Herausforderung bei der Anwendung von SBRT auf die Prostata ist das Management der Beweglichkeit der Prostata während der Bestrahlung. Bildleitsysteme sind der Schlüssel zu einer sicheren Verabreichung von SBRT (Realtime Motion Tracking Systeme).

Kosteneffizienz Analysen

Insgesamt deuten die obigen Ergebnisse darauf hin, dass die SBRT eine gleichermassen wirksame und sichere Behandlungsoption im Vergleich zu alternativen Strahlentherapie-Modalitäten für Patienten mit LR und IR Prostatakarzinom sind. Neben den praktischen Vorteilen der SBRT mit grösserer Patientenzufriedenheit und verbessertem Therapiezugang zeigen erste Analysen auch eine höhere Kosteneffizienz. Mit der Einschränkung, dass sich die lokalen Ergebnisse nicht ohne weiteres auf andere Länder übertragen lassen, quantifizieren eine Reihe von Studien aus verschiedenen Ländern den Kostenvorteil von SBRT (29).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Entscheidungen in Gesundheitsbelangen werden in der heutigen Zeit weniger paternalistisch und vielmehr selbstbestimmt und autonom durch die Betroffenen selbst getroffen. Die Entscheidungen reduzieren sich nicht auf Therapien und Massnahmen zum Erhalt des Lebens, sondern umfassen auch die Wünsche über die Begleitung am Lebensende. Gesundheitsfachpersonen werden somit auch mit den Sterbewünschen von Betroffenen konfrontiert. In diesem Zusammenhang rückt die Möglichkeit durch freiwilligen Verzicht auf Nahrung und Flüssigkeit (FVNF) das Leben vorzeitig zu beenden zunehmend in den Fokus der Sterbebegleitung.

Hintergrund

Neben der Sterbehilfe, die abhängig von gesetzlichen Bestimmungen eines Landes erlaubt oder verboten ist, ist in jüngster Zeit eine weitere Möglichkeit, das Leben vorzeitig zu beenden, in den Mittelpunkt der Sterbebegleitung gerückt – es geht um den freiwilligen Verzicht auf Nahrung und Flüssigkeit (FVNF). Der FVNF ist eine aktive Handlung einer urteilsfähigen Person, die bewusst das Essen und Trinken einstellt, in der Absicht das Leben vorzeitig zu beenden. Gesundheitsfachpersonen sind daher nicht damit beauftragt, der Person ein tödliches Medikament zur Verfügung zu stellen, sondern die Person vom Beginn des FVNF bis zu ihrem Tod zu begleiten.
Die Schweizerinnen und Schweizer reden offen über das Lebensende, den Umgang mit Sterbewünschen und mit zunehmendem Interesse auch über den FVNF, was sich in öffentlichen Diskussionen, Zeitungsberichten und Fernsehbeiträgen zeigt. Dies bedeutet auch, dass die Wahrscheinlichkeit als Gesundheitsfachperson mit dem Sterbewunsch durch FVNF konfrontiert zu werden, steigt. Die Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften reagierte darauf und nahm 2018 den FVNF als weitere Option am Lebensende in die Richtlinie «Umgang mit Sterben und Tod» auf. Diese Richtlinie stellt Gesundheitsfachpersonen eine Orientierungshilfe dar, um mit den Herausforderungen bei der Sterbebegleitung umzugehen. In Bezug auf FVNF werden weniger Anweisungen beschrieben, als vielmehr die kontroverse Diskussion um die Option beschrieben.
Aus nationalen und internationalen Studien geht hervor, dass bereits ein bis zwei Drittel der teilnehmenden Gesundheitsfachpersonen mindestens eine Person während des FVNF begleitet haben. Die geschätzte Häufigkeit der Todesfälle, welche auf den FVNF zurückzuführen sind, liegt in Europa zwischen 0.4%-2.1%, und es ist von einer hohen Dunkelziffer auszugehen. Nach heutigem Kenntnisstand wird der FVNF typischerweise zu Hause (52%) oder in Pflegeheimen (42%) umgesetzt, womit in der Schweiz die medizinische Versorgung in der Regel durch Hausärztinnen und Hausärzten übernommen wird.

Die Rolle der Hausärztinnen und Hausärzte

Der FVNF ist die Entscheidung einer urteilsfähigen Person, welche in der Lage ist zu essen und zu trinken, freiwillig und bewusst darauf zu verzichten, in der Absicht ihr Leben vorzeitig zu beenden. Somit ist der FVNF klar zu unterscheiden vom Abbruch künstlicher Ernährung, von äusseren Einflüssen, die die Nahrungsaufnahme beeinträchtigen (z. B. Schmerzen, Unterernährung), oder psychischen Beeinträchtigungen (z. B. Demenz, Depressionen). Meist entscheiden sich Frauen (62%) und hochaltrige Personen für diesen Weg. Da viele Menschen eine innige Beziehung zu ihrer Hausärztin oder ihren Hausarzt pflegen, sind diese oft in den Entscheidungsprozess eingebunden und sind bereit, die Begleitung zu übernehmen. Dies ist besonders wichtig, da die Betroffenen im Verlauf des FVNF aufgrund zunehmender körperlicher Schwäche auf die Unterstützung Dritter angewiesen sind, bis hin zur Pflegeabhängigkeit.
Während bislang noch keine schweizerische Leitlinie für den Umgang mit Personen während des FVNF existiert, können sich Hausärztinnen und Hausärzte derzeit an der niederländischen Leitlinie der KNMG Royal Dutch Medical Association und V&VN Dutch Nurses’ Association «Caring for people who consciously choose not to eat and drink so as to hasten the end of life» orientieren, um die notwendigen Schritte in der Vorbereitung und während der Begleitung (z. B. Auftreten eines Delirs) festzulegen. Insbesondere ist es wichtig, vorab die Urteilsfähigkeit der sterbewilligen Person zu bestimmen. Hausärztinnen und Hausärzte übernehmen demnach eine entscheidende Rolle in der Begleitung einer sterbewilligen Person während des FVNF. Bislang gibt es keine empirischen Daten über die persönlichen Einstellungen und professionellen Haltungen von Schweizer Hausärztinnen und Hausärzten unbekannt und Informationen über den FVNF in der Schweiz.

Ziele

Die Ziele dieser Studie waren es, die Häufigkeit des FVNF in der Schweiz zu berechnen und die Haltungen und Einstellungen über den FVNF von Hausärztinnen und Hausärzten zu erfassen.

Methodologie

Wir führten zwischen August 2017 und Juli 2018 eine dreisprachige, nationale Querschnittsstudie durch, in der 1 411 praktizierende Hausärztinnen und Hausärzte zu einer Online-Befragung (Questback) eingeladen wurden. Die Einladung zur Befragung wurde über den Berufsverband mfe Haus- und Kinderärzte Schweiz an ihre Mitglieder versandt. Aufgrund der schlechten Rücklaufquote von 2.8% – fünf Monate nach Beginn der Studie – wurde die Rekrutierungsstrategie geändert und den Teilnehmenden wurde daraufhin eine Papierbefragung zugestellt (EVASYS). Ein zuvor entwickelter und validierter standardisierter Fragebogen wurde verwendet, um das Vorkommen des FVNF in der Schweiz und die Einstellungen und Haltungen über den FVNF zu erfassen. Um das Vorkommen zu berechnen, wurde alle Teilnehmenden, die bereits eine Person beim FVNF begleitet haben, befragt, wie viele Personen sie im vergangenen Jahr begleitet haben. Dieser Wert wurde anhand aller Todesfälle im Jahr 2017 (66 971 Todesfälle) und bezogen auf die Todesfälle in der Langzeitpflege (40%) und zu Hause (20%) berechnet (40 183 Todesfälle). Die Daten wurden deskriptiv analysiert, anschliessend wurde eine logistische Regression durchgeführt.

Ergebnisse

Beschreibung der Teilnehmenden

Von allen 1 411 eingeschlossenen Teilnehmenden, waren 1 013 für die Studienteilnahme geeignet. Ausgeschlossen wurden Teilnehmende, die kürzlich verstorben sind, bereits im Ruhestand waren oder sich ausschliesslich der Betreuung von Kindern und Jugendlichen widmeten. Insgesamt haben 751 Teilnehmende den Fragebogen beantwortet was zu einer Rücklaufquote von 74% führte (Tab. 1).
Die überwiegend männlichen Teilnehmenden (71.7%) sind im Mittel 58 Jahre alt und üben ihre berufliche Tätigkeit durchschnittlich seit 29 Jahren aus.

Relevanz und Vorkommen des FVNF

Die Thematik ist 82% der Teilnehmenden bekannt und die Hälfte fühlt sich mit der Thematik vertraut. Bezogen auf den beruflichen Alltag, empfinden die meisten Teilnehmenden (64%), dass der FVNF eine geringe oder keine relevante Thematik darstellt und auch in Zukunft nicht oder nur wenig an Bedeutung gewinnen wird (58%).
Von allen Teilnehmenden haben insgesamt 320 (43%) bereits eine Person beim FVNF begleitet. Wir haben diese Subgruppe gebeten, weitere Informationen über die Anzahl begleiteter FVNF-Fälle zu geben, worauf 302 bereitwillig geantwortet haben. Es geht daraus hervor, dass im Jahr 2017 insgesamt 458 Personen durch die Teilnehmenden begleitet wurden. Das führt zu einem Vorkommen von 0.7% aller Todesfälle bezogen auf die Schweiz, bzw. 1.1% aller Todesfälle zu Hause oder im Pflegeheim.

Klassifizierung des FVNF aus Sicht der Hausärztinnen und Hausärzte

Der FVNF wird von mehr als der Hälfte als natürlicher Tod mit pflegerischer und medizinischer Begleitung klassifiziert, mit Suizid oder ärztlich assistiertem Suizid wird es nur von 5% der Teilnehmenden gleichgesetzt (Abb. 1).

Hausärztliche Einstellungen über den FVNF in der Schweiz

Im Allgemeinen gaben knapp drei Viertel der Teilnehmenden an, dass der FVNF mit ihrer persönlichen Weltanschauung und Religion vereinbar ist. Die Vereinbarkeit des FVNF mit der eigenen Weltanschauung erhöht sich bei Teilnehmenden mit FVNF-Erfahrung und wenn sie den FVNF als Suizid klassifizieren. Auch übertragen auf die professionelle Haltung geben über die Hälfte der Teilnehmenden an, dass der FVNF mit ihrer beruflichen Ethik im Einklang ist. 18% positionierten sich neutral während knapp ein Viertel der Teilnehmenden empfinden, dass der FVNF ihrer beruflichen Ethik widerspricht. Fast alle Hausärztinnen und Hausärzte können die Entscheidung der sterbewilligen Person in der Regel akzeptieren, also die Entscheidung annehmen und respektieren im Sinne von Rücksichtnahme, also jeder Person das Recht zugestehen, so zu sein wie sie es möchte und worüber einem selbst kein Urteil zusteht. Die meisten Hausärztinnen und Hausärzte sind dazu bereit, eine Person beim FVNF zu begleiten, und etwas mehr als die Hälfte würde Personen mit Sterbewunsch die Option des FVNF als eine unter anderen Möglichkeiten empfehlen. Drei Viertel der Teilnehmenden empfinden, dass durch den FVNF ein würdevolles Sterben ermöglicht wird. Die Begleitung einer Person beim FVNF wird von der Hälfte der Hausärztinnen und Hausärzte als belastend empfunden und knapp ein Viertel äussern moralische Bedenken.

Diskussion

Der FVNF ist unter Schweizer Hausärztinnen und Hausärzten kein Alltagsthema, jedoch hat knapp die Hälfte bereits eine Person beim FVNF begleitet, womit es als eine relevante Thematik in der Sterbebegleitung bezeichnet werden kann. Das Vorkommen des FVNF in der Schweiz anhand der Teilnehmenden dieser Studie ist vergleichbar mit den Ergebnissen der ein Jahr zuvor befragten Leitungen von Schweizer Langzeitpflegeeinrichtungen (0.7%) und zwei Studien aus den Niederlanden (0.4-2.1%).
Die meisten Teilnehmenden klassifizieren den FVNF – vergleichbar zu Studien aus den USA – als natürlichen Tod, was vermutlich auf die Erfahrungen der Teilnehmenden zurückzuführen ist, die den Sterbeprozess als würdevoll beschreiben. Hausärztinnen und Hausärzte interpretieren im Allgemeinen ein gutes Sterben auch damit, dass das eigene Handeln mit den Wünschen der sterbewilligen Person übereinstimmt, was beim FVNF gegeben ist, da dem FVNF eine ausführliche Beratung vorausgeht, gefolgt von einer engen Begleitung. Knapp ein Drittel klassifiziert den FVNF als Sterben­lassen, welches auch die Haltung in Deutschland präsentiert, und nur ein geringer Anteil als Suizid, wie es in den Niederlanden definiert wird. Diese sehr unterschiedlichen Klassifizierungen sind vielfach in internationaler Literatur diskutiert worden und stets eng mit den juristischen Voraussetzungen des jeweiligen Landes verknüpft. Auch die Teilnehmenden dieser Studie, welche den FVNF als Suizid klassifizierten, sind dem FVNF sehr zugewandt und wären bereit, eine Person auf diesem Weg zu begleiten, wie aus der Regressionsanalyse hervorgeht .
Die Einstellungen der Hausärztinnen und Hausärzten sind bezüglich des FVNF sehr offen und zugewandt. Fast alle würden eine sterbewillige Person beim FVNF begleiten, selbst wenn moralische Bedenken während der Begleitung aufkommen. Bei Teilnehmenden, die bereits eine Person beim FVNF begleitet haben, wird die zugewandte Einstellung zum FVNF nochmals verstärkt.

Prof. Dr. Wilfried Schnepp†
Dr. med. Daniel Büche, MSc
Dr. med. Christian Häuptle
Kantonsspital St.Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St.Gallen
†Wilfried Schnepp ist am 14.02.2020 verstorben

Einhaltung ethischer Anforderungen: Diese Studie wurde von der zuständigen Ethikkommission geprüft und genehmigt (EKOS 17/083). Die Teilnahme an der Studie war freiwillig und die irreversible Anonymität der Teilnehmenden war jederzeit gewährleistet.
Finanzierung: Die Studie wurde durch das Förderprogramm «Forschung in Palliative Care» durch die Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften, die Gottfried und Julia Bangerter-Rhyner-Stiftung und die Stanley Thomas Johnson Stiftung unterstützt. Die Förderer haben keinen Einfluss auf das Studiendesign, Datenerhebung und -analyse sowie der Publikation der Ergebnisse.
Originalstudie und Literatur: Die Literatur ist der Originalstudie zu entnehmen, welche im Journal of International Medical Research veröffentlicht wurde. Stängle, S., Schnepp, W., Büche, D., Häuptle, C., & Fringer, A. (2020). Family physicians’ perspective on voluntary stopping of eating and drinking: a cross-sectional study. Journal of International Medical Research, 48(8), 1–15. https://doi.org/10.1177/0300060520936069

Die Opioidkrise in den USA gipfelte 2015 in einem starken Anstieg von Opioidabhängigen und damit verbundenen Todesfällen. Ein aggressives Marketing mit einer Opioid-verharmlosenden Strategie einiger Pharmafirmen führte dazu, dass schnell anflutende Opioide einer breiteren Patienten-klientel verschrieben wurden. In einem ersten Teil des Artikels (1) wurden der Stellenwert einer Opioidtherapie sowie das rationale und praktische Vorgehen bei einer analgetischen Therapie mit Opioiden in Bezug auf schweizerische Verhältnisse kritisch diskutiert. Im aktuellen Teil werden hierzulande zugelassene Opioide vorgestellt, Überlegungen zur Opioid-Sicherheit in der Schweiz präsentiert sowie die Eingangsfrage nach einer drohenden Opioidkrise in der Schweiz eingehend erörtert.

Im Hinblick auf einen angemessenen Einsatz von Opioiden unter Vermeidung von Überverordnung, aber auch Vermeidung von nicht sinnvoller Vorenthaltung von Opioiden, ist es sinnvoll, die Wirkstoffe zu kennen, die derzeit in der Schweiz zur Verfügung stehen (Kasten 1).

Droht nun der Schweiz, analog zu den USA, eine Opioidkrise?

Die Antwort vorweg: Wir wissen es nicht, haben es aber als Schmerztherapeuten in der Hand, dies zu verhindern.
Opioidverschreibungen und Opioidgebrauch nehmen auch in der Schweiz in den letzten Jahren massiv zu (2). Dies in Einklang mit anderen europäischen Ländern. Die Indikationen, für die Opioide nun vermehrt verschrieben werden, sind auch hierzulande die Nicht-tumorbedingten Schmerzzustände, obwohl eine diesbezügliche Risiko-/Nutzenabwägung nicht immer positiv ausfällt. Zwischen 2006 und 2013 verzeichnet sich in der Schweiz eine Zunahme der Verschreibung schwacher Opioide per 100 000 Personen um 13% und um 121% für starke Opioide. Unter den starken Opioiden wurde Fentanyl meistgebraucht mit einem Anstieg zwischen 2006 und 2013 um 91%, gefolgt von Buprenorphin und Oxycodon. Der höchste proportionale Anstieg in der Einnahme von Morphinäquivalenten pro 100.000 Personen wurde für Methadon (+ 1414%) und Oxycodon (+ 313%) verzeichnet. Dabei existieren starke geographische Unterschiede in verschiedenen Kantonen. Im Spitzenreiter Fribourg beispielsweise hat die Verschreibung starker Opioide in diesem Zeitraum um 270% zugenommen, im Kanton Jura um 260%, in Basel-Stadt um 219%, in Uri um 220% und in Schaffhausen um 201% (2). Übrigens zog auch die Verschreibung von Nicht-Opioidanalgetika in diesem Zeitraum rasant an: Schweizweit für Metamizol beispielsweise um 324%, NSAIDs (+ 124%). Besorgniserregend ist, dass bei den Opioiden vor allem kurzwirksame galenische Formen wie orale (+ 509%) oder sublinguale (+301%) Formulierungen häufiger verschrieben wurden.
Zum Vergleich: In den vergangenen 20 Jahren liess sich in den USA ein 14-facher Anstieg der Verschreibung starker Opioide verzeichnen. Dieser ging einher mit einem erhöhten Risiko unintentioneller Überdosierungen. In Europa war dies weniger zu beobachten und das Risiko, durch eine chronische Opioidverschreibung abhängig zu werden, wird hierzulande als gering eingestuft (3). Ausnahme bildet vor allem die Fentanyl-Überdosierung, die sich in (Ost-)Europa häufiger für Todesfälle verantwortlich zeigt. In den USA waren dies v.a. Kombinationen aus Oxycodon oder Hydrocodon und Alprazolam. Die Toten, die in den Statistiken zur Opioidkrise in den USA erfasst werden, haben in 75% der Fälle Opioide in Kombination mit Sedativa wie Alkohol, Benzodiazepinen oder Antihistaminika konsumiert. In Europa wird die Opioidkrise auch als Phänomen der ökonomischen Misere in den deindustrialisierten Gegenden der USA wahrgenommen (4).
Genau zu differenzieren ist in diesem Kontext, ob Abhängigkeit und Überdosierung durch illegalen Drogengebrauch oder im Kontext einer schmerztherapeutischen Behandlung entstanden und erfasst sind. In Europa wird bei Eintritt in eine Entzugsbehandlung Heroin von 80% der Patienten als Droge konsumiert. Dies gefolgt von Methadon (8%), Buprenorphin (5%), Fentanyl (0,3%) und anderen Opioiden (7%) (5). Heroin hat in der Schmerztherapie in Europa keinen wesentlichen Platz, so dass davon ausgegangen werden kann, dass der Grossteil von Abhängigkeitserkrankungen im Rahmen eines illegalen Abusus und nicht einer Schmerztherapie vorkommt.
Eindeutig festzustellen ist aber, dass vor allem schnell anflutende Opioide wie Oxycodon oder das Folgepräparat Oxycontin, welche neben rascher Schmerzlinderung auch stärker das zentrale Belohnungszentrum aktivieren, eher abhängig machen als retardierte Präparate – sogar Dr. House, der es besser wissen sollte, war davon betroffen. Oxycodon wurde 1919 erstmalig in der Schmerztherapie verwendet. In Europa war die Substanz schnell reguliert, nur auf Betäubungsmittelrezept erhältlich und zwischenzeitlich aufgrund erhöhter Suchtgefahr sogar vom Markt genommen. In den USA hingegen war Oxycodon ununterbrochen auf dem Markt, gefolgt vom Folgepräparat der Familie Sackler, Oxycontin. Dessen Abhängigkeitspotenzial wurde verharmlost und die Substanz intensiv beworben, immense Geldsummen flossen in aktive Bewerbung und Zuwendungen an verschreibende Ärzte. Von seiner Markteinführung 1996 bis zum Jahr 2000 hatte seine Verordnung schon um das 18-fache zugenommen. Und Drogenabhängige entdeckten, dass man die Substanz gemörsert auch intravenös verwenden konnte – was zu zahlreichen akzidentellen Intoxikationen und Todesfällen führte. Eine positive Drogen-anamnese zählt bei uns demnach auch zu den von den Leitlinien definierten Kontraindikationen für einen Einsatz von Opioiden. Nach dem Skandal um die Firma Purdue und Rekordstrafen, die sie wegen der unerlaubten Vermarktung von Oxycontin eingefahren hat, wird man in Europa kaum die gleichen Fehler machen (6). Schon aus regulatorischen Gründen wäre eine ähnliche Vermarktungspraxis hierzulande unmöglich.
Leider lesen wir momentan eine Flut an Kommentaren mehr oder weniger in der Schmerztherapie bewanderter Therapeuten, Opioide seien gefährlich, verantwortlich für eine Flut an vermeidbaren Todesfällen und man solle diese Substanzklasse komplett verbieten. Auffällig, dass diese Kommentare häufig von Therapeuten kommen, welche alternativmedizinisch arbeiten und so ihre Angebote promoten und/oder wenig mit der Behandlung chronischer und schwer betroffener Schmerzpatienten zu tun haben. Dazu ein simpler Vergleich: Antibiotika, Benzodiazepine oder Insulin sind wertvolle Medikamente, solange man sie indikationsgerecht, gezielt, wohldosiert und gemäss geltenden Therapierichtlinien einsetzt. Bei einem Zuviel oder bei unkritischer Verwendung sind diese Sub-stanzen gefährlich − dennoch würde niemand behaupten, diese Substanzen seien so riskant oder schädlich, dass man sie nicht mehr verwenden dürfe. Analog gilt für Opioide: Diese Substanzklasse ist wirksam und bei kundiger Anwendung (welche sowohl einen informierten Arzt als auch einen informierten Patienten bedingen) halten sich die Gefahren in Grenzen.

Ein häufiger Spezialfall: Die analgetische Behandlung des alten Patienten

Diese Situation stellt den Schmerztherapeuten vor grosse Herausforderungen. Demografisch bedingt suchen uns immer mehr alte Patienten im schmerztherapeutischen Setting auf. Nicht-Opioidanalgetika sind bei Alten häufig kontraindiziert oder deren Langzeitanwendung bei chronischem Schmerz nicht untersucht. Eine Übersicht über den Einsatz und die Gefahren von Nicht-Opioidanalgetika beim geriatrischen Patienten findet sich unter (7).
Opioide werden mit breiter Evidenz vor allem bei alten Krebspatienten eingesetzt. Allerdings scheinen sich die Erwartungen der Patienten an ihre Schmerztherapie zu wandeln: Heute sind ein aktiver Lifestyle mit der Möglichkeit der Teilnahme am gesellschaftlichen Leben wichtiger denn je zuvor. Viele Patienten machen in Europa bzgl. Ihres Schmerzes daher eher Zugeständnisse zugunsten einer erhaltenen Funktionalität. Transdermale Fentanyl- oder Buprenorphin-Systeme zur Schmerzcoupierung werden von diesen Patienten häufig bevorzugt.
In der Behandlung von Nicht-Karzinomschmerzen fehlen Langzeitstudien für Opioide bei geriatrischen Patienten. Sicherheit und Verträglichkeit sollten mit individueller Titration und regelmässiger Monitorisierung von Leber- und Nierenfunktion gewährleistet werden. Neuropathischer Schmerz benötigt meist höhere Opioiddosen als nozizeptiver Schmerz und besonders neuropathischer Schmerz scheint gut auf Buprenorphin anzusprechen. Als einziges Opioid ist die Elimination von Buprenorphin nicht durch eine verminderte Nierenfunktion eingeschränkt, so dass diese Substanz in der geriatrischen Patientenklientel zu bevorzugen ist. Bei anderen Opioiden sollten die Dosen ggf. verringert und auf mehrere Einzelgaben verteilt werden.
Opioide und Atemdepression: Besonders bei Patienten mit eingeschränkter pulmonaler Reserve oder bei solchen, welche mehrere zentral depressive Substanzen einnehmen, müssen Opioide sorgfältig und zurückhaltend eingesetzt werden. Auch hier bieten transdermale Systeme Vorteile (8).

Opiatsicherheit in der Schweiz

Dass sich in den USA die Opioidkrise entwickeln konnte, ist eine traurige, aber im Nachhinein nachvollziehbare Tatsache. Es stellt sich die Frage, was wir aus den gemachten Erfahrungen lernen und verhindern können, dass sich in der Schweiz gleiches wiederholt? Nehmen wir dazu drei Positionen ein: Diejenige des Arztes, des Patienten und des Gesetzgebers.

Was kann der Arzt tun, damit nicht zu viele Opioide verschrieben werden?

Der informierte Arzt stellt die Indikation für Opioide eng, d.h. nach geltenden Therapieempfehlungen und nach Ausschöpfung aller verfügbaren und sinnvollen Optionen, welche pharmakologische und nicht-pharmakologische Therapien umfassen. Er vereinbart mit dem Patienten klare und erreichbare Therapieziele sowie regelmässige Konsultationen zur Reevaluation. Retardpräparate, welche nach einem fixen Dosierungsschema eingenommen werden, sind schnell anflutenden Galeniken vorzuziehen. Diese sollten als Reservemedikation Schmerzspitzen vorbehalten sein. Über potenzielle unerwünschte Wirkungen und Risiken muss der Patient ausführlich aufgeklärt werden, dies inklusive des Suchtrisikos. Es wird Kontakt zu mitbehandelnden Ärzten gesucht und vereinbart, in wessen Hand die Pharmakotherapie liegt (Kasten 2).

Was kann der Patient tun, damit er nicht abhängig wird?

Wichtig ist, dass Behandlungsziele zu Beginn der Behandlung abgemacht werden, dies möglichst schriftlich. Ist die dann durchgeführte Behandlung nicht zielführend – die eingesetzten Opioide beispielsweise nicht ausreichend schmerzlindernd – soll ein neues Therapieregime angewendet werden.
Der Patient muss realistische Therapieerwartungen haben – bei langjährigen schweren Schmerzerkrankungen ist eine völlige Schmerzfreiheit ein unrealistisches Ziel. Schmerzreduktion, Funktionalitätsverbesserung oder manchmal auch nur eine bessere Schmerzverarbeitung sind oft die realistischen Ziele.
Zudem darf der Patient nicht an verschiedenen Orten Medikamente beziehen, sich nicht von mehreren Ärzten Medikamente verschreiben lassen. Der behandelnde Arzt ist darüber genau zu informieren, wer bisher in die Therapie einbezogen ist und welche Massnahmen getroffen wurden. Offene Kommunikation und eine intakte Patient-/Arztbeziehung sind mandatorisch.
Und der Patient darf, was selbstverständlich sein sollte, keine illegalen Substanzen zusätzlich konsumieren. Auch über einen Cannabis-Konsum sollte der Behandler informiert sein.

Was kann der Gesetzgeber tun, damit Opioide nicht übermässig verschrieben werden?

Die Opioidverschreibung in der Schweiz ist klar geregelt und findet eine optimale Balance zwischen der kontrollierten Verschreibung und problemloser Erhältlichkeit für medizinische Zwecke. Erleichternd wäre, wenn Informationen zur Verschreibung auf einer Patientenkarte gespeichert würden, aus denen ersichtlich ist, was der Patient im individuellen Fall schon von wem verschrieben bekommen hat – nicht nur in Bezug auf Opioide, sondern auch auf andere, möglicherweise interagierende Substanzen, von denen der Verschreiber wissen sollte. Eine erhöhte Transparenz könnte hier zu verbesserter Arzneimittel- und damit Patientensicherheit führen. Pharmazeuten und Versicherer arbeiten schon lange an entsprechenden Lösungen, welche v.a. aus datenschutzrechtlichen Gründen bisher nicht realisiert sind.