Das Interesse an einem differenzierten Management von Hirnmetastasen ist gross, zum einen dank Fortschritten der therapeutischen Disziplinen, zum anderen der Grundlagenforscher, welche unser pathophysiologisches Verständnis laufend erweitern. Beides kommt der zunehmenden Zahl betroffener Patienten zugute, die sich durch längeres Überleben mit Hirnmetastasen (BM) konfrontiert sehen. Besonders drei Tumorentitäten haben ein hohes kumulatives Risiko für BM.

Beim metastasierten Melanom geht man von einer kumulativen Inzidenz von bis zu 80% aus, für das kleinzellige Bronchuskarzinom ist sie 50-60%, Adenokarzinome der Lunge mit einer Driver-Mutation erreichen 50-70% und beim Her2-positiven metastasierten Mammakarzinom ist sie um die 50% (Abb.1). Wir verstehen heute besser, wie sich BM molekular vom Primärtumor unterscheiden, wie wichtig das ZNS–«Microenvironment» für das Entstehen von BM ist, das sich in Zukunft vielleicht für eine Prävention nutzen lässt. BM sind in klinischen Studien nicht mehr automatisch ein «exclusion criterion», was positive Beobachtungen hinsichtlich Wirksamkeit vieler neuer Substanzen im Gehirn erst möglich macht. Der Mythos einer exklusiven Bluthirnschranke für Systemtherapien ist Vergangenheit.

Das Therapieangebot hängt von der Prognose ab und umgekehrt

Eine Datenbank der RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) mit knapp 4000 Patienten ist die Grundlage für einen Prognose-Score, der seit Jahren für die häufigsten Tumoren mit hohem BM- Risiko vorliegt. Der DS-GPA-Score (Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment) wird mit molekularen Daten laufend angereichert, die neueste Version finden Sie im Internet unter http://brainmetgpa.com (1). Prognosen variieren von einer Tumor(sub)-entität zur anderen und werden durch molekulare und klinische Faktoren beeinflusst. Klinisch spielen das Alter, der Karnofsky-Performance Status sowie das Ausmass der extrakraniellen Erkrankung eine Rolle. Die Anzahl der BM scheint bei zielgerichteten Therapiemöglichkeiten (ALK, EGFR) eher eine untergeordnete Rolle zu spielen (2). Beim ALK-positiven NSCLC mit BM wird heutzutage ein medianes Überleben von mehr als 6 Jahren erreicht unter Einsatz aller zugänglichen ALK-Inhibi-toren, wohingegen bei NSCLC ohne angehbare molekulare Alterationen das mediane Überleben erst knapp über einem Jahr liegt (Abb. 2) (3).

«verzweigte Evolution» und ein Gliom-ähnliches Wachstumsmuster von gewissen Hirnmetastasen
Ein Primärtumor und seine zugehörigen Hirnmetastasen (BM) zeigen unterschiedliche molekulare Alterationen, die im Verlauf der Erkrankung separat erworben werden (sogenannte «branched evolution»), diese müssen nicht identisch sein mit Metastasen in der Peripherie, welche besser zugänglich wären, um mögliche therapeutische Targets zu finden (Abb. 3) (4). Die Konkordanz von therapierbaren Driver-Mutationen im Primärtumor und den zugehörigen Hirnmetastasen ist höher bei BRAF-mutierten Melanomen, bei ALK- positiven NSCLC und etwas weniger zuverlässig bei EGFRmut NSCLC und bei Hormonrezeptor – positiven oder Her2 – amplifizierten Mammakarzinomen.
Etwa 50% der BM zeigen ein infiltratives Wachstum («glioma-like»), was sowohl die lokale Tumorkontrolle (Operation und stereotaktische Radiotherapie, SRT) als auch die Wirksamkeit der Systemtherapie beeinträchtigt (Abb. 4) (5). Infiltrierende Tumorzellen «verstecken» sich hinter einer intakten Bluthirnschranke und sind damit einer Systemtherapie weniger gut zugänglich. Eine infiltrierende Umgebungskolonisation ist typisch für Bronchialkarzinome (SCLC, NSCLC), triple negative Mammakarzinome und Melanome (6).
Ausserhalb von Studien werden Metastasen radiologisch nach dem grössten Diameter ausgemessen, die Vollständigkeit einer Metastasenresektion (EOR, extent of resection) ist aber vom Tumorvolumen abhängig und wird deshalb häufig überschätzt (7).

Entitätsspezifische Therapiemöglichkeiten & Grenzen

1. Lunge
Die kumulative Inzidenz von BM für EGFRmut NSCLC Stadium IIIB/IV beträgt nach 3 Jahren über 45% und für ALK-translozierte Tumoren über die Jahre bis zu 70%. Diese Zahlen sind deutlich höher als für nicht molekular alterierten NSCLC, wo sich die Inzidenz für BM zwischen 20-30% bewegt (Abb. 1) (8). Neben der Lokaltherapie bestehen für molekular alterierte NSCLC-Subtypen sequentielle Systemtherapie- Optionen. Neuere Proteinkinase-Hemmer (meist Tyrosinkinase-Hemmer, TKI) sind mehrheitlich aktiv im ZNS und lassen ein Ansprechen wie in der Peripherie erwarten. Die Frage, ob bei guter Remission auf eine SRT verzichtet werden darf, kann man heute wie folgt beantworten: eine Kombination von SRT und TKI ergibt insgesamt bessere Ergebnisse als die alleinige TKI-Therapie (9), der ideale Zeitpunkt der SRT (upfront versus früh versus spät) bleibt durch weitere Studienergebnisse zu belegen und dürfte durch Krankheitsdynamik und Ansprechen auf Systemtherapie mitbestimmt sein. Bei fehlenden molekularen Alterationen ist auch eine konventionelle Chemotherapie bei manifesten BM wirksam, da diese nicht durch eine intakte Bluthirnschranke geschützt sind, die Präparate-Wahl richtet sich nach der Empfindlichkeit extrakranieller Tumormanifestationen und berücksichtigt Vorbehandlungen.

1.1. Immuntherapie bei Bronchuskarzinomen
Auch Immuncheckpoint-Inhibitoren (IO) sind bei BM wirksam. Das erstaunt, als bisher das Dogma vorherrschte, das Gehirn sei ein immunisoliertes Organ. Dem ist nicht so, der Begriff «immunprivilegiert» trifft hier besser zu. Antigen-präsentierende Zellen (APC) und aktivierte zirkulierende T-Zellen können Barrieren im Gehirn überwinden, über virtuelle perivaskuläre Räume (im Bereich postkapillärer Hirnvenulen), via arachnoidale Granulationen und über den Choroidplexus findet immunologische Kommunikation zu den zervikalen und lumbalen Lymphknoten statt (10).
Eine erste Phase II Studie, publiziert 2016 (11), mit Pembrolizumab bei therapie-naiven BM ergab eine intrakranielle ORR von 29.4% und ein medianes OS von 8.9 Monaten bei PDL-1 positiven NSCLC. Daten zu Nivolumab nach erfolgter Chemotherapie und eine Subgruppen Analyse der OAK Studie mit Atezolizumab zeigen unabhängig vom PDL-1 Status eine vergleichbare Wirksamkeit im ZNS wie in der Peripherie und ein ähnliches Nebenwirkungsprofil (12, 13). Die Evaluation der Tumorantwort nach Immuntherapie ist für den Neuroradiologen herausfordernd. Um eine Vereinheitlichung zu ermöglichen, hat die RANO Expertengruppe (RANO: Response Assessment in Neuro-Oncology) RANO-Kriterien für Hirnmetastasen (7) und iRANO Kriterien für Hirnmetastasen unter Immuntherapie definiert. Wichtig sind dabei neben radiologischen auch klinische Parameter, wie der neurologische Zustand und der Steroidbedarf. Die Gruppe empfiehlt bei fehlender neurologischer Verschlechterung eine MR Kontrolluntersuchung nach 3 Monaten (14). iRANO Kriterien sind auf intraaxiale Raumforderungen beschränkt, leptomeningealer Befall und Schädelknochenmetastasen sind schwierig zu objektivieren. Zwischen SRT und Immuntherapie scheint es eine Synergie zu geben, wenn beide Optionen innerhalb von 4 Wochen stattfinden, das lässt eine Metaanalyse mit 534 Patienten vermuten (15). Ob damit auch die Häufigkeit von Radionekrosen zunimmt, bleibt zu beobachten (16).

2. Mammakarzinom
Die kumulative Inzidenz für BM ist mit knapp 50% am höchsten beim Her2-positiven und Hormonrezeptor (HR)-negativen Mammakarzinom Stadium IV (17). Das mediane Überleben mit BM erreicht bei Her2-positiven und HR-positiven Tumoren über zwei Jahre und ist damit besser als für die anderen Subgruppen (18, http://brainmetgpa.com). Zwischen dem Primärtumor und den zugehörigen Hirnmetastasen können Diskordanzen für den Her2- und/oder HR-Status bestehen, was gelegentlich eine erneute Bestimmung dieser Marker am Metastasengewebe rechtfertigt, sofern eine Resektion klinisch indiziert ist. So waren in einer grösseren Serie die Hormon-Rezeptoren (HR, ER oder PR) bei BM in 40/160 (25%) nachweisbar bei sonst HR-negativem Primärtumoren. Her2 war in 22/173 (13%) positiv bei Her2-negativem Primärtumor (19).
Von den neueren Her2-gerichteten TKI war Neratinib (plus Capecitabine) zwar im Hirn gut wirksam, aber mit deutlicher Toxizität verbunden (Diarrhoe Grad 2 und 3), das mag an der zusätzlichen Hemmung des EGFR liegen (20). Tucatinib, ist ein Her2-spezifischer TKI mit deutlich weniger Nebenwirkungen. In einer Phase I erreicht Tucatinib in der Doppelblockade mit Trastuzumab und Capecitabine bei vorbehandeltem Mammakarzinom im ZNS eine Responserate von 42%. Der primären Endpunkt PFS in der nachfolgenden Placebo-kontrollierten Phase III Studie ergab für die ganze Kohorte (mit und ohne BM) für die Kombination Tucatinib mit Trastuzumab und Capecitabine einen Vorteil mit einen HR von 0.54 (95% CI 0.42-0,71) gegenüber Trastzumab und Capecitabine. In den beiden Armen wiesen 46 % respektive 48% der Patietinnen BM auf (21). Eine erste Interimsanalyse für die BM- Kohorte konnte den PFS Vorteil für die Tucatinib-Kombination bestätigen, das mediane PFS lag bei 7.6 Monaten.
Für CDK 4/6 Inhibitoren liegen erst präliminäre Resultate vor für das Ansprechen von BM auf Abemaciclib und zwar für HR-positive, Her2-negative Tumoren (unpublished). Für triple negative Mammakarzinome gibt es kaum neue und auf Studien gestützte Empfehlungen, Capecitabine, Eribulin, Taxane sind Optionen.

3. Melanom
Zwanzig bis 25% der Patienten mit einem metastasierten Melanom weisen bereits bei Diagnose BM auf. Im Verlauf der Erkrankung erhöht sich die Inzidenz auf 40-60% und in Autopsien findet man bis zu 80% BM. Die prinzipielle Wirksamkeit von Immuntherapie (IO) im Gehirn wurde bereits weiter vorne beschrieben. Erste Phase II Daten für Ipilimumab (CTLA-4 AK) wurden 2012 publiziert (22). Ipilimumab war besser wirksam, wenn die BM asymptomatisch und nicht steroidbedürftig waren. Pembrolizumab zeigt 2016 bei unbehandelten BM ohne Steroidbedarf ebenfalls Wirksamkeit in einer Phase II Studie (11). Es folgten Phase II Kombinationsstudien mit Ipilimumab und Nivolumab (23) und hier war die ORR mit 54 % (davon 29 % CR) erfreulich hoch, unabhängig vom PDL-1 Status und auch dauerhaft (Plateau). Wenn keine Steroide für die BM benötigt wurden, war das Ansprechen im ZNS vergleichbar mit dem in der Peripherie. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt die randomisierte Phase II ABC Studie, sie vergleicht die Kombination Ipilimumab und Nivolumab versus Nivolumab-Monotherapie. In dieser Studie konnte zusätzlich gezeigt werden, dass die Ergebnisse mit Immuntherapie ohne vorgängige TKI-Therapie etwas besser ausfielen. Dies könnte Einfluss haben auf die Wahl der Therapie-Sequenz, sind doch beide Therapiestrategien bei BRAFmut Melanomen bezüglich initialem Ansprechen ähnlich. Eine CR (bis 30% in der IO Kombination) scheint einen günstigen, längerfristigen Outcome vorauszusagen (24).
Da sich ein Steroidbedarf aufgrund von BM ungünstig auf die IO Wirkung auswirkt stellt sich die Frage, ob Bevacizumab als Steroidersatz eingesetzt werden könnte, dies wird in Rahmen von Studien untersucht.
Bei BRAFmut Melanomen wirkt die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren gleich schnell und gut wie in der Peripherie, allerdings etwas weniger lang (COMBI-MB Studie, 25). Aktuelle Studien prüfen bereits eine Triple Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren kombiniert mit IO, eine weitere Erhöhung der Remissionsraten ist zu erwarten, aber auch vermehrt höhergradige Toxizitäten.
Toxizitäten (auch finanzielle) bleiben ein sehr wichtiges Thema. Dosis-Beschränkung von Ipilimumab in der Induktion auf 1mg/ kg anstelle von 3mg/kg (wie in den bisherigen Studien) oder Kombinationen mit besser verträglichen Antikörpern werden geprüft.

Hinweis: Der Artikel «Primäres Management von Hirnmetastasen» von Dr. Silvia Hofer ist mit einem Prognose-Score in der «info@onkologie» Ausgabe 02-2017 erschienen.

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In den letzten Jahren hat die therapeutische Anwendung von Checkpoint Inhibitoren die Therapie des NSCLC revolutioniert. Unter Berücksichtigung der Evidenz aus fünf zwischenzeitlich publizierten randomisierten Phase III Studien – IMPOWER 130 (1), KEYNOTE 189 (2), KEYNOTE 042 (3) IMPOWER 150 (4), KEYNOTE 407 (5) – veröffentlichte die ASCO zusammen mit dem Ontario Cancer Care Center im Januar 2020 ein Update der ASCO Guidelines zur Behandlung des metastasierten Nicht Kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) ohne Vorliegen einer behandelbaren Treibermutation und ohne programmed death ligand 1 (PD-L1) Vorselektion (6). Die Literaturrecherche umfasste dabei den Zeitraum von Dezember 2015 bis August 2018. Die Ergebnisse der später publizierten CHECKMATE 227 Studie (7) werden in einem zusätzlichen Kommentar diskutiert, führen aber nicht zur Änderung der Empfehlungen und werden hier daher nicht erläutert. Die Empfehlungen zur alleinigen Chemotherapie, zur Zweitlinientherapie und zu weiteren Therapie-linien haben sich nicht geändert, so dass dieser Artikel allein die neuen Empfehlungen zur Erstlinientherapie diskutiert.

Die Autoren erarbeiten in den Guidelines nacheinander die Empfehlungen für die Erstlinientherapie des Nicht-Plattenepithel (NSCC) – und Plattenepithelkarzinoms (SCC) entsprechend der PD-L1 Expression am Tumorgewebe (PD-L1 tumour proportion score – TPS) und analysieren hierfür in den fünf als praxisrelevant beurteilten Phase III Studien das Outcome (progressionsfreies Überleben – PFS, Gesamtüberleben – OS) für die Subgruppen mit PD-L1 TPS ≥ 50%, PD-L1 TPS 1-49% bzw. PD-L1 TPS < 1%. Der Empfehlungsgrad wird aus den jeweiligen Subgruppenanalysen abgeleitet. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die genannten Studien. Tabelle 2 enthält die jeweiligen Empfehlungen im Original. In diesem Übersichtsartikel werden die Empfehlungen zu Themenblöcken zusammengefasst.

Alleinige Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor

Unverändert zu 2017 gilt die alleinige Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab als Erstlinien-Therapie der Wahl bei Patienten ohne Kontraindikation für Immuntherapie mit NSCC und SCC, einem PS von 0 -1 und einem PD-L1 TPS von ≥ 50%. Die 2017 Empfehlung bezieht sich auf die Daten der KEYNOTE 024 Studie (8), das 2020 Update betrachtet darüber hinaus das Outcome der Patienten mit PD-L1 ≥ 50% der Patienten in der KEYNOTE 042 Studie. In der KEYNOTE 042 Studie wurden 1274 Patienten mit SCC und NSCC und einer PD-L1 Expression ≥ 1% 1:1 randomisiert zwischen platinhaltiger Chemotherapie und Pembrolizumab Monotherapie. Der primäre Endpunkt war das OS in der Population mit PD-L1 ≥ 50%, ≥ 20% und ≥ 1%, für alle drei Populationen war das OS signifikant länger im Pembrolizumab-Arm. Für die Gesamtpopulation der Patienten mit PD-L1≥ 50% (599 Patienten) ergab sich ein OS Benefit mit einer hazard ratio (HR) von 0.69 (95% CI, 0.56 to 0.85; p = .0003). Eine explorative Analyse für die Subgruppe der Patienten mit einer PD-L1 Expression von 1-49% zeigt allerdings, dass diese Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil durch die Pembrolizumab Monotherapie erfahren (HR 0.92, 95% CI 0.77- 1.11), und somit der Überlebensvorteil in der Gesamtpopulation durch die Subgruppe mit einem PD-L1 TPS ≥ 50% getragen wird. Entsprechend wird die Pembrolizumab Monotherapie für Patienten mit einer PD-L1 TPS 1-49% in den ASCO Guidelines als Möglichkeit im Einzelfall (Patienten, welche nicht für eine Chemotherapie qualifizieren oder diese ablehnen) mit allerdings schwacher Evidenz diskutiert. Wir denken, dass die Empfehlung so unterstützt werden kann und würden ebenfalls von einer unselektionierten Anwendung von Pembrolizumab in der Gruppe der Patienten mit einem PD-L1 TPS 1-49% warnen, insbesondere auch bei Patienten, bei welchen ein rasches Ansprechen erreicht werden sollte. Zudem wäre bei diesen Patienten zuerst eine Kostengutsprache einzuholen, da Pembrolizumab bei einer PD-L1 Expression < 50% in der Schweiz in der Erstlinientherapie nicht zugelassen ist.
Zum Zeitpunkt der Literaturrecherche gibt es keine ausreichende Evidenz zur alleinigen Immuntherapie mit anderen Checkpoint Inhibitoren bei Patienten mit hoher PD-L1 Expression (Daten der IMPOWER 110 Studie nicht berücksichtigt).

Checkpoint Inhibitor und Platinhaltige Kombina-tionschemotherapie bei PD-L1 TPS von 0% -49%

Für Patienten ohne Kontraindikation für eine Immuntherapie mit NSCC und SCC, PD-L1 TPS von 0% -49% sowie einem PS von 0 -1 wird in der ersten Therapielinie die Therapie mit Checkpoint Inhibitor plus platinhaltiger Kombinationschemotherapie empfohlen. Hierfür stehen mittlerweile verschiedene Behandlungsschemata zur Verfügung, welche im Folgenden kurz erörtert werden.
Beim NSCC wird die Therapie mit Carboplatin/Pemetrexed und Pembrolizumab analog der KEYNOTE 189 Studie als bevorzugte Behandlungsoption empfohlen. In der KEYNOTE 189 Studie wurden 616 Patienten mit NSCC unabhängig von der PD-L1 Expression 2:1 randomisiert und erhielten Cis-bzw. Carboplatin/Pemetrexed und Pembrolizumab für vier Zyklen mit anschliessender Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und Pembrolizumab (bis zu 35 Zyklen) oder alleinige Chemotherapie. Das Gesamtüberleben war im Interventionsarm signifikant besser und die 12- Monats-Überlebensrate betrug 69 % mit der Pembrolizumab- Kombination versus 49% mit alleiniger Chemotherapie (HR 0,49; 95% CI 0.38-0.64, p < 0.001). Der Benefit war unabhängig von der PD-L1 Expression statistisch signifikant. Auch Patienten mit einer PD-L1 Expression < 1% profitierten von der zusätzlichen Pembrolizumabtherapie (geplante Subgruppenanalyse für PD-L1 <1%, 1-49%, > 50%, Stratifikationsfaktor PD-L1 < 1%, > 1%). Der grösste relative Benefit war bei einer PD-L1 Expression ≥ 50% zu beobachten.
Als weitere Therapieoptionen beim NSCC werden Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab und Atezolizumab (IMPOWER 150 Studie) und Carboplatin/Nab-Paclitaxel und Atezolizumab (IMPOWER 130 Studie) diskutiert. Auch diese beiden Studien schlossen Patienten unabhängig vom PD-L1 Status ein. Die IMPOWER 150 Studie zeigt einen Vorteil im progressionsfreien Überleben mit Atezolizumab/Carboplatin/Paclitaxel und Bevacizumab im Vergleich zur Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel und Bevacizumab, auch der berichtete Überlebensvorteil zum Zeitpunkt der publizierten Interimsanalyse ist statistisch signifikant mit einem medianen OS von 19.2 Monaten mit der Vierfach-Kombination versus 14.7 Monate ohne Atezolizumab (HR 0.78; 95% CI 0.64-0.96, p = 0.02). Neben den fehlenden finalen Überlebensdaten ist einschränkend zu erwähnen, dass in dieser dreiarmigen Studie nur zwei der Arme berichtet wurden – die Resultate des Armes Atezolizumab/Carboplatin und Paclitaxel sind nicht bekannt, so dass der Benefit der Bevacizumabaddition zu Atezolizumab unklar bleibt. Auch entspricht das Testverfahren für PD-L1 mit dem Ventana SP142 nicht dem aktuellen Antikörper, da die Sensitivität gegenüber anderen Verfahren zur PD-L1 Detektion eingeschränkt ist. Die IMPOWER 130 Studie zeigt einen signifikanten Überlebensvorteil für die Kombinationstherapie mit Atezolizumab/Carboplatin und (nab-)Paclitaxel gegenüber alleiniger Chemotherapie bei Patienten mit einem NSSC mit einem medianen OS von 18,6 Monaten im Interventionsarm versus 13.9 Monaten im Chemotherapie Arm HR 0,79 (95% CI 0.64-0.98, p =0.033). Auch hier wird der PD-L1 Status mit dem Ventana SP142 Testverfahren erhoben.
Patienten mit SCC, einer PD-L1 Expression von 0% -49% sowie PS von 0 -1 sollen in der ersten Therapielinie analog zum Vorgehen in der KEYNOTE-407 mit Pembrolizumab/Carboplatin/Paclitaxel oder nab-Paclitaxel behandelt werden. Im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie zeigt sich für die Gesamtpopulation hier ein signifikanter Überlebensvorteil mit einem medianen OS von 15.9 Monaten mit der zusätzlichen Pembrolizumabgabe versus 11.3. Monaten im Kontrollarm (HR 0.64, 95% CI 0.49-0.85, p< 0.001) und alle Subgruppen profitierten.
Während die Resultate der KEYNOTE 407 Studie auch in der Schweiz zur Zulassung beim metastasierten SCC geführt haben, ist beim NSCC weder die Kombination mit Atezolizumab, Bevacizumab, Carboplatin/Paclitaxel (IMPOWER 150) noch die Therapie mit Carboplatin /(nab-) Paclitaxel plus Atezolizumab zugelassen. Ersteres Regime wird aktuell in einer in der Schweiz offenen ETOP Studie bei Patienten nach Entwicklung einer EGFR-TKI Resistenz (ETOP ABC Studie) geprüft, da eine Subgruppenanalyse der IMPOWER 150 Studie einen Effekt der Quadruplettherapie bei EGFR- und ALK positiven Patienten nach TKI Resistenz suggeriert.
Das Regime der IMPOWER 130 Studie kann nach vorgängiger Kostengutsprache bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Alimta erwogen werden.

Checkpoint Inhibitor und platinhaltige Kombinationschemotherapie bei PD-L1 TPS ≥ 50%

Aktuell gibt es keine vergleichenden Studien, die zeigen ob Patienten mit einer hohen PD-L1 Expression von einer zusätzlichen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Pembrolizumabtherapie profitieren. In den ASCO Guidelines wird bei Patienten mit einem PD-L1 TPS ≥ 50% die Therapie mit Checkpoint Inhibitor plus platinhaltiger Kombinationschemotherapie als eine mögliche Behandlungsoption genannt, es wird jedoch betont, dass da sowohl Kosten als auch Toxizität der Dreifachtherapie deutlich höher sind, in den meisten Fällen die Pembrolizumab Monotherapie die Therapie der Wahl ist. Als mögliche Situationen, in denen eine Dreierkombination bevorzugt werden könnte, werden unbekannte PD-L1 Expression oder hohe Tumorlast genannt. Die Empfehlung zur Wahl des jeweiligen Therapieregimes entspricht den genannten Empfehlungen für Patienten mit einer PD-L1 Expression von 0%-49%.
In der Schweiz sind beide Optionen prinzipiell zugelassen. Ein Bevorzugen der Kombinations-Immun-Chemotherapie bei hochsymptomatischer Erkrankung eines ansonsten fitten Patienten macht aufgrund der tendenziell höheren Ansprechraten prinzipiell Sinn.

Diskussion

Die Ableitung des Empfehlungsgrades allein aus Subgruppenanalysen von zwar für Lungentumorpatienten eher grossen Phase 3 Studien ist grundsätzlich nicht unproblematisch. Solche Subgruppenanalysen stellen jedoch in der Medizin oft die einzige Evidenz dar, wenn prospektive randomisierte Studien zu einer spezifischen Fragestellung fehlen. Insgesamt können die Empfehlungen der ASCO Guidelines 2020 aus Schweizer Sicht jedoch gut mitgetragen werden und entsprechen der gängigen Praxis, wobei die etwas anderen Zulassungs- und Rückvergütungsbedingungen als in den USA gut berücksichtigt werden sollten. Dies ist im klinischen Alltag aufgrund der zunehmenden Kosten nicht irrelevant, besonders auch dann wenn ein rascher Therapiebeginn notwendig ist. Zumindest formal muss bei jeder der genannten Therapieoptionen eine Kostengutsprache eingeholt werden.
Hervorzuheben ist hier nochmals die Einstufung der Pembrolizumab Monotherapie als Therapie der Wahl bei Patienten mit hoher PD-L1 Expression: solange vergleichende Studien ausstehen, ist dies ein pragmatischer und kostengünstigerer Ansatz. Zu erwähnen ist hier auch, dass uns mit dieser Behandlung längere Follow-up Daten aus der KEYNOTE 024 (25.2 Monate) (9) und KEYNOTE 001 Studie (5 Jahre) (10) vorliegen, während die Langzeitdaten der initialen Chemo-Immunokombinationsbehandlung noch fehlen. Abhängig von der individuellen Situation scheint jedoch bei im indirekten Vergleich etwas höherer Ansprechrate auch der primäre Einsatz der Dreierkombination gerechtfertigt. Verschiedene Studien aus unterschiedlichen Gesundheitssystemen haben quality adjusted life years (QALYs) der Dreier- oder sogar Viererkombinationen berechnet und die fehlende Kosteneffizienz nachgewiesen. Dies gilt es zukünftig bei knapper werdenden Ressourcen im Gesundheitssystem bei der Therapiewahl mitzuberücksichtigen. Für die Schweiz sind solche Analysen zurzeit noch ausstehend bzw. noch nicht publiziert.
Ein wichtiger praktischer Punkt bei der Wahl der Therapie ist neben der PD-L1 Expression auch der Ausschluss behandelbarer Treibermutationen vor Therapiebeginn. Leider führt das Abwarten der molekularen Analysen nicht selten zur Zeitverzögerung – Zeit, die man im klinischen Alltag bei symptomatischen Patienten nicht hat. Das Vorhandensein von genügend Tumorgewebe sowie das umgehende Einleiten (zum Beispiel Reflextesting) der molekularen Analyse und der PD-L1 Bestimmung ist deshalb entscheidend geworden. Ein «blindes» Beginnen einer Immuntherapie bei einem Patienten, bei welchem «im Nachhinein» eine EGFR Mutation detektiert wird, muss aufgrund der Datenlage mit klar eingeschränkter Wirksamkeit einer Immuntherapie bei diesen Patienten als inkorrekte Therapie beurteilt werden.
Abschliessend gilt festzuhalten, dass der Einsatz der Immuntherapie die Langzeitbehandlungsergebnisse eines kleineren Anteils der Patienten mit NSCLC revolutioniert hat und die Immuntherapie fester Bestandteil in der Erstlinienbehandlung geworden ist. Insbesondere die ersten Daten zum 5-Jahres-Überleben der KEYNOTE 001 Studie, welche Überlebensraten von knapp 30% bei Patienten mit PD-L1 TPS ≥ 50% mit Pembrolizumab in der Erstlinientherapie zeigen sind eindeutig besser, als wir dies von historischen Daten kennen. Diese Resultate werfen die Frage auf, ob wir sogar allenfalls eine kleine, bisher noch ungenügend definierte Subgruppe von Patienten langfristig als «geheilt» betrachtet können. Ob diese Langzeitresultate mit einer initialen Chemo-/Immuntherapie oder einer Immunkombinationstherapie noch weiter verbessert werden können bleibt jedoch noch abzuwarten, da die Beobachtungszeiten dieser Studien noch zu kurz sind.

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Dieser Artikel diskutiert die Rolle der Chirurgie bei der primären Tumortherapie von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen. Die Chirurgie hat sich in den letzten 30-40 Jahren drastisch verändert, nämlich von radikal – nicht-konservativen zu funktionell – konservativen Prozeduren. Die Entwicklung minimal invasiver Technologien ist einer der chirurgischen Fortschritte, welche geholfen haben, die Morbidität und schlechten funktionellen Auswirkungen der radikalen Operationen zu senken.

Jedes Jahr werden weltweit 600 000 neue Fälle mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen gezählt; am häufigsten durch Rauchen und Alkoholabusus entstanden. Ausserdem wächst die Inzidenz von humanem Papillomavirus(HPV)-assoziierten Oropharynxkarzinomen weltweit (14). Trotz enormen Fortschritten in der Radio- und Systemtherapie (RTCX) spielt die Chirurgie noch immer eine Hauptrolle in den Therapiestrategien und hat sich in den letzten 30-40 Jahren von «radikal – nicht-konservativ» zu «funktionell – konservativ» entwickelt. Minimal invasive Techniken wie die transorale Chirurgie und Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLKB ) sowie Fortschritte in der Rekonstruktion mit freien mikrovaskulären Lappen haben zu Verringerung von Morbidität und verbesserter Funktionalität sowie Ästhetik geführt (17, 31, 43, 56). In diesem Beitrag werden die chirurgischen Therapieindikationen in den verschiedenen anatomischen Lokalisationen der oberen Atem- und Speisewege erläutert und aktuelle Entwicklungen diskutiert.

Mundhöhlenkarzinom

Mundhöhlenkarzinome sind wegen ihrer guten Zugänglichkeit noch immer eine Domäne der Chirurgie, die in dieser Lokalität der RT(CX) bezüglich Mortalität überlegen ist (12). Je nach T-Stadium und Infiltrationstiefe wird die Resektion mit einer selektiven Neckdissection (ND) oder immer häufiger auch mit SLKB (T1-2 N0) (Abb. 1) kombiniert. Diese beiden Strategien sind bei Frühkarzinomen onkologisch gleichwertig (1, 7, 31, 49). Auch bei lokal-fortgeschrittenen Tumoren zeigt die Chirurgie mit adjuvanter RT gegenüber einer primären RTCX betreffend dem krankheitsspezifischen Überleben signifikante Vorteile (22).
Kleine Tumore werden transoral reseziert und primär oder mittels loko-regionärer Lappenplastik verschlossen (29, 38). Ausgedehnte Tumore benötigen oft eine Rekonstruktion mit freien mikrovaskulären Lappen (4, 62). Müssen Unter- oder Oberkiefer wegen Infiltration reseziert werden, erfolgt eine Rekonstruktion aus funktionellen und ästhetischen Gründen mit freien osteokutanen Lappen (6, 15). Ausgedehnte Karzinome, die eine totale Glossektomie erfordern, werden häufig primär mit RTCX behandelt, da die postoperative Schluck- und Sprechfunktion auch mit Rekonstruktion stark beeinträchtigt ist (26).

Oropharynxkarzinom

Angesichts der guten Resultate bei Larynxkarzinomen wurde in den 90er Jahren auch bei Oropharynxkarzinomen vermehrt von offener Chirurgie auf die RTCX ausgewichen (58). Neuen Schwung in die Diskussion «Chirurgie vs. RTCX» brachte die Einführung von neuen transoralen Operationstechniken mit Laser (TOLS), Ultraschall (TOUSS) und Roboterunterstützung (TORS), die zu einer deutlichen Verminderung der Morbidität geführt haben.
HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome haben unabhängig von der Therapieart eine bessere Prognose, werden aber aktuell gleichbehandelt wie HPV-negative Karzinome. Deeskalierende Protokolle mit tieferer Strahlendosis oder Bestrahlung mit Cetuximab anstatt Standard-Chemotherapie werden aktuell geprüft (NCT03215719, NCT01663259) (14, 60).
HPV-negative/positive Frühkarzinome können sowohl chirurgisch als auch radiotherapeutisch angegangen werden, ohne Unterschied der Rezidivfreiheit und Überlebensrate (19, 36, 37). Minimal invasive transorale Resektion mit selektiver ND oder SLKB sollte die Chirurgie der Wahl sein, da damit die funktionellen Ergebnisse gegenüber der offenen Resektion verbessert werden können (36,52). Wie sich dabei die postoperative Schluckfunktion im Vergleich mit der IMRT verhält, wird derzeit in der europaweiten EORTC-1420-HNCG-ROG «Best-of»-Studie untersucht (52).
Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren ist die Chirurgie mit funktionellen Einbussen assoziiert (4). Transorale Resektion kann in ausgewählten Fällen angewandt werden, meistens ist aber eine offene Chirurgie mit kombiniertem transoralen/zervikalen Zugang und einer Rekonstruktion nötig (48). Da es aber bezüglich loko-regionaler Kontrolle und Überleben gegenüber der RTCX keinen Vorteil gibt, werden fortgeschrittene HPV-positive Karzinome primär mit RTCX behandelt (16, 25). Bei Patienten mit fortgeschrittenen HPV-negativen sowie HPV-positiven Tumoren mit Raucheranamnese weist die Chirurgie gefolgt von adjuvanter RTCX gemäss kürzlich veröffentlichten Kohortenstu­dien gegenüber primärer RTCX einen onkologi­schen Vorteil bei akzeptabler Lebensqualität auf (24, 30, 50).

Larynx- und Hypopharynxkarzinom

Stimmlippen-Frühkarzinome (T1-2 N0)
Der alleinigen RT steht die TOLS gegenüber, wobei beide Therapiemodalitäten gleiche onkologische sowie auch funktionelle Resultate aufzeigen (18, 35). Die Möglichkeit, die RT als Option zur Behandlung von Rezidiven/Zweitmalignomen aufzusparen und die niedrigeren Kosten der TOLS sind Argumente für die Chirurgie. Auf der anderen Seite wird die RT bei Patienten mit Komorbiditäten und schlechter endoskopischer Exposition bevorzugt (13).
Der Befall der vorderen Kommissur ist mit schlechterer lokaler Kontrollrate und Stimmqualität sowohl nach TOLS als auch nach RT assoziiert (57).

Supraglottische und hypopharyngeale Frühkarzinome (T1-2 N0)
Eine kürzlich publizierte Metaanalyse zeigt auf, dass die Chirurgie bei supraglotischen Karzinomen eine bessere krankheitsspezifische und allgemeine Überlebensrate zu erreichen scheint als die RT (42). Andere Studien resultierten in gleichwertigen onkologischen und funktionellen Resultaten bei supraglottischen/hypopharyngealen Karzinomen nach transoraler Chirurgie (Abb. 2) oder RT (5, 23, 44, 46). Wenn die Möglichkeit besteht, nach einer Operation die RT für Rezidive/Zweitmalignome aufsparen zu können, sollte die Chirurgie als Primärtherapie bevorzugt werden (53). Die Halslymphknoten müssen mitbehandelt werden (23, 44).

Loko-regionär fortgeschrittene laryngeale/hypopharyngeale Karzinome
T1-2 N2-3 Tumore sollten primär mit RTCX behandelt werden, da diese auch adjuvant fast immer indiziert ist, und multimodale Behandlungsstrategien vermieden werden sollten (23, 44).
Die meisten T3 und «nicht-voluminöse» T4a Karzinome werden heute nicht-chirurgisch behandelt (Induktionschemotherapie, RTCX) (8, 23, 44). Vergleichsstudien zeigen ähnliche onkologische Resultate nach primärer RTCX, partieller Laryngektomie mit adjuvanter Bestrahlung und totaler Laryngektomie auf (2, 28, 54, 55). Bei ausgewählten T3 Tumoren mit normaler Kehlkopffunktion ist gegebenenfalls die transorale sowie offene Teillaryngektomie indiziert (23). T3 Karzinome mit Kontraindikationen für eine larynx-erhaltende Therapie sollten total laryngektomiert werden (7, 23, 44).
T4a Karzinome (Knorpeldurchbruch und/oder Ausdehnung ausserhalb des Kehkopfes) sollten primär mittels totaler Laryngopharyngektomie behandelt werden, da in diesen Fällen eine Operation der RTCX bezüglich loko-regionärer Kontrolle und Überleben überlegen ist (9, 23, 44, 45). Die pharyngo-laryngeale Funktion nach RTCX ist häufig beeinträchtigt (55-67%) und kann zu einer Tracheotomie wegen Atemnot oder zum Aspirationsschutz bei Dysphagie führen (5, 54).

Halsmetastasen

Es besteht ein internationaler Konsensus, dass bei Chirurgie des Primarius die Lymphknoten mit einseitiger/beidseitiger ND (oder SLKB) angegangen werden müssen, mit Ausnahme von sehr oberflächlichen Mundhöhlen- und glottischen Larynxkarzinomen (7). Entsprechend erfolgt auch bei RT(CX) eine prophylaktische und therapeutische Dosisapplikation bei cN0 respektive cN≥1 und bei Persistenz/Rezidiv eine Salvage-ND (33). Einen alternativen Ansatz liefert die sogenannte Upfront-ND, bei der zuerst eine ND ohne Resektion des Primarius durchgeführt, und anschliessend eine den histologischen Resultaten angepasste RTCX appliziert wird. Dies eignet sich vor allem bei kleinen Primaria mit grossen Metastasen (10, 11). Mehrere Studien zeigen verbesserte loko-regionäre Kontrolle und krankheitsspezifisches Überleben mit dieser Strategie auf (10, 11). Für die präzise Planung der RT müssen dabei die ND-Level zur histopathologischen Aufarbeitung getrennt werden (Kompartimentalisierung) (34, 47).

Halsmetastasen ohne Primärtumor (CUP-Syndrom)
Bei einem CUP-Syndrom muss zur Primärtumorsuche ein PET/CT und eine Panendoskopie mit beidseitiger Tonsillektomie und Etagenbiopsien durchgeführt werden (39). Am häufigsten (> 30%) wird der Primarius im Oropharynxbereich (Tonsillen, Zungengrund) gefunden (39, 51). Die Studie von Winter et al. (2017) zeigte, dass eine TORS-gesteuerte Schleimhautresektion des Zungengrundes die Primärtumor-Erkennungsrate auf über 50% erhöht (61). Beim CUP-Syndrom ist in der Regel aus diagnostischen und therapeutischen Gründen eine ND vor adjuvanter RT(CX) indiziert. Wenn nur eine einzelne Lymphknotenmetastase ohne Nachweis einer extrakapsulären Ausbreitung im ND-Präparat gefunden wird, und diese HPV und Epstein-Barr negativ ist, kann auf eine postoperative RT ganz verzichtet werden (32, 39).

Rekonstruktion mit Lappenplastiken

Defekte könne je nach Grösse, Lokalisation oder Funktionseinbusse mit einem loko-regionären gestielten oder freien Lappen rekonstruiert werden. Freie Lappen haben eine grössere Anwendungsspannbreite, sind operativ jedoch deutlich komplizierter. Heutzutage besitzen wir ein grosses Arsenal von Transplantaten, inklusive Composite-Lappen (Haut, Fett, Muskulatur, Knochen). Für grössere Weichteildefekte ist der anterolaterale Oberschenkellappen ideal, für kleinere Defekte die weniger voluminösen freien Vorderarm- oder SCIP-Lappen (superficial circumflex iliac artery perforator) (20, 40, 41).
Bei der Rekonstruktion des Unterkiefers hat sich der freie Fibula-Lappen durchgesetzt. Bei schlechter Gefässsituation stehen alternativ der Crista iliaca- oder Skapula-Lappen zur Auswahl, die jedoch schlechtere Voraussetzungen für die dentale Rehabilitation bieten. Resektion und Rekonstruktion werden heute anhand CT-Bilder dreidimensional geplant. Dies erlaubt die Fertigung individueller Schnittschablonen und Osteosyntheseplatten, was die Operation vereinfacht und verkürzt, sowie eine optimale Symmetrie wiederherstellen lässt (Abb. 3) (3, 59).

Zukünftige Entwicklung der Chirurgie

Dank Fortschritten in der Robotik und verbesserten Endoskopen werden sich in den nächsten Jahren vor allem die minimal invasiven Operationstechniken weiterentwickeln. Die heutigen mehrarmigen Roboter sind primär auf Operationen im grossen Feld ausgerichtet (Abb. 4), Single-Port Techniken sind jedoch in der Entwicklung bereits weit fortgeschritten. Vor allem bei fortgeschrittenen Karzinomen ist die onkologische Wertigkeit dieser Verfahren jedoch noch ungenügend erforscht und laufende Studien sollten diesbezüglich in naher Zukunft therapierelevante Resultate hervorbringen (52).
In Erforschung ist zudem die Nah-Infrarot-Fluoreszenzbildgebung, welche die intraoperative Beurteilung der Tumorränder verbessert, die aktuell noch immer von blossem Auge und mittels Palpation erfolgt (21, 27). Da unvollständige Resektionen mit einer deutlich erhöhten lokalen Rezidivrate und verschlechterter Prognose einhergehen, könnten damit die chirurgischen Ergebnisse potentiell wesentlich verbessert werden. Eine routinemässig intraoperative Anwendung in naher Zukunft ist zu erhoffen.

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