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Aktuelle Therapien der Multiplen Sklerose

Eine neue, orale Therapie – Cladribin – zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose hat 2019 die Schweiz erreicht. Für Patienten mit primär progredienter MS besteht seit 2018 eine offizielle Behandlungsoption. Für Patienten mit sekundär progredienter MS steht möglicherweise bald eine Behandlung zur Verfügung.

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste neurologische Erkrankung, die bei jungen Erwachsenen zu einer bleibenden Behinderung und zu einer vorzeitigen Berentung führt. Es handelt sich um eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, von der drei bis vier Mal mehr Frauen als Männer betroffen sind. Bei den meisten Patienten manifestiert sich die Erkrankung mit Schüben, der schubförmig verlaufenden MS (RRMS) um das 30. Lebensjahr herum. Dabei findet ausserhalb von Schüben in der Regel keine kontinuierliche klinische Verschlechterung im Sinne einer Progression statt. Unbehandelt geht die Erkrankung in der Hälfte der Fälle innert 15 bis 20 Jahren nach Krankheitsbeginn in die sekundär progrediente Verlaufsform (SPMS) über, in welcher die neurologischen Defizite schleichend zunehmen, mit oder ohne zusätzlich überlagernde Schübe (1, 2). In etwa 10% der Fälle besteht eine von Beginn an progredient verlaufende, primär progrediente Verlaufsform (PPMS).
Die Ursache der MS ist nach wie vor unbekannt und die Krankheit ist nicht heilbar. Mit der Zulassung der Beta-Interferone vor etwas mehr als 20 Jahren war es zum ersten Mal möglich, Einfluss auf den Krankheitsverlauf der schubförmig verlaufenden MS zu nehmen, wenngleich nicht in jedem Fall. In den letzten Jahren haben sich die Therapiemöglichkeiten stetig erweitert und verbessert. Zahlreiche neue Wirkstoffe haben eine Zulassung erhalten. Diese neuen Therapien werden in Form von Injektionen, in Tabletten-/ Kapselform oder als Infusionen verabreicht und haben zum Teil ganz verschiedene Wirkmechanismen. Mittlerweile sind in der Schweiz 14 Medikamente zur Behandlung schubförmiger Formen der MS (RMS) zugelassen. Diese Vielfalt ermöglicht eine zunehmend individuelle und Krankheitsstadien gerechte Behandlung der Erkrankung, bringt aber auch eine zunehmend Komplexität in Bezug auf Wirkmechanismus, Wechselwirkungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit sich. Durch die Verfügbarkeit hochwirksamer Arzneimittel haben sich auch die Therapieziele verändert. Angestrebt wird eine möglichst vollständige Krankheitskontrolle, definiert als «Freiheit von klinisch-neurologischer und in der MRT messbarer Krankheitsaktivität» (NEDA (no evidence of disease activity)).
Im Folgenden sollen eine neue Therapieoption für die RMS, die dieses Jahr zugelassen wurde, sowie Behandlungsoptionen bei den progredient verlaufenden Formen der Erkrankung vorgestellt werden.

Cladribin (Mavenclad®)

In Europa ist Cladribin (Mavenclad®) seit Sommer 2017 für die Behandlung der hochaktiven, schubförmigen MS zugelassen. Hochaktive MS wurde seitens der EMA definiert als ein Krankheitsschub im vorangehenden Jahr und im MRI mindestens einer Kontrastmittel aufnehmenden Läsion, alternativ 9 oder mehr T2-Läsionen während der Behandlung mit anderen Immuntherapien oder mindestens zwei Krankheitsschübe mit oder ohne Behandlung während des letzten Jahres.
In der Schweiz erfolgte die Zulassung durch die Swissmedic Ende März 2019, die Kassenzulassung steht noch aus. Ebenfalls noch nicht bekannt ist, in wie fern die Indikation einer Limitatio unterliegen wird.
Cladribin ist ein Nukleosidanalogon, welches nach Aufnahme in die Zelle (bevorzugt in Lymphozyten) durch Phosphorylierung in die aktive Substanz Cladribin-Triphosphat überführt wird und zu einer vorübergehenden Depletion der T- und B-Lymphozyten führt. Dieser Ansatz der «selektiven Immunrekonstitutionstherapie (SIRT)» ohne dauerhafte Immunsuppression hat einen patientenfreudlichen Einnahmemodus. Cladribin wird als Tablette in 2 Behandlungswochen in einem Abstand von 12 Monaten an 4-5 Tagen (abhängig vom Körpergewicht) eingenommen – die kumulative Dosis beträgt 3,5 mg/kg Körpergewicht. Ein weiterer Zyklus ist danach nicht vorgesehen und empfohlen.
Die Wirkung von Cladribin auf die Schubrate und Behinderungsprogression wurde in der placebokontrollierten Zulassungsstudie (CLARITY) geprüft und 2010 veröffentlicht (3). Nach zwei Jahren ergab sich eine relative Reduktion der Schubrate von fast 58% im Vergleich zu Placebo. In der Extensionstudie wurden Patienten aus der CLARITY-Studie erneut randomisiert. Bei Patienten, die in der Hauptstudie Placebo erhalten hatten und nun das Verum erhielten, zeigte sich eine deutliche Reduktion der aktiven MS Läsionen im MRT um 90%. Bei 75% der Patienten, die nach zweijähriger Verum-Therapie jetzt Placebo erhielten, traten in der Extensionsphase keine neuen Läsionen auf (4). Insbesondere die MRT Daten bestätigen den nachhaltigen Effekt von Cladribin, der vermutlich sogar über die zweijährige Pause hinausgehen dürfte. Aufgrund von initialen Sicherheitsbedenken wurde die Substanz damals nicht zugelassen und jetzt nach Sammlung von Langzeitsicherheitsdaten erneut zur Zulassung vorgelegt, die letztlich auch erfolgt ist.

Behandlungsoptionen der progressiven MS Formen

Für Patienten mit primär-progredienter MS (PPMS) ist bislang erst ein Medikament zur Behandlung zugelassen. Es handelt sich hierbei um den gegen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörper Ocrelizumab (Ocrevus®). Grundlage der Zulassung waren die Ergebnisse der ORATORIO-Studie (5). Der primäre Endpunkt der Studie war die Dauer bis zur über 12 Wochen anhaltenden Behinderungsprogression (= «confirmed disability progression», CDP) gemessen mit der Behinderungsskala Expanded Disability Status Scale (EDSS). In der Behandlungsgruppe konnte die CDP im Vergleich zu Placebo um 24% signifikant hinausgezögert werden. Die Progression wird in den meisten Fällen jedoch lediglich verzögert und nicht gestoppt. Diese erstmalige Möglichkeit der Beeinflussung des Krankheitsverlaufes ist jedoch ein erster wichtiger Schritt und gibt neue Hoffnung für die Patienten mit bisher unbehandelbarer Verlaufsform der Erkrankung. Die Indikation zur Behandlung enthält in der Schweiz, anders als in der EU, keine explizite Limitatio, also keine Einschränkungen in Bezug auf Alter, Krankheitsdauer, Behinderungsgrad und Nachweis einer etwaigen Krankheitsaktivität (klinisch oder kernspintomographisch). Der Nutzen der Therapie dürfte jedoch insbesondere bei jüngeren, erst wenig behinderten und klar progredienten/aktiven Patienten gegeben sein.
In Europa und der Schweiz ist für die sekundär progrediente Multiple Sklerose (SPMS) noch kein Medikament zugelassen, sofern der Krankeitsverlauf nicht noch durch überlagerte Schübe geprägt ist. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat aber Ende März 2019 dem Pharmaunternehmen Novartis die Zulassung für Siponimod (Mayzent®) erteilt, welches in der zweijährigen Phase III EXPAND Studie (6) für die SPMS getestet wurde. Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum dreimonatigen Fortschreiten der Behinderung, gemessen wiederum am EDSS. Siponimod reduzierte gegenüber Placebo das Risiko einer nach drei Monaten bestätigten Behinderungsprogression um statistisch signifikante 21 Prozent. In der Subgruppe der Patienten mit nichtaktivem SPMS waren die Ergebnisse statistisch nicht signifikant. Demgegenüber erhielt das Medikament nun eine erstaunlich weitreichende Indikation, nämlich für die schubförmigen Verlaufsformen, die SPMS mit aktivem Verlauf, die schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS) und das klinisch isolierte Syndrom (CIS), die Frühform der MS. In Europa und in der Schweiz ist Siponimod noch im Zulassungsverfahren.
Der Wirkstoff Siponimod ist eine Weiterentwicklung von Fingolimod (Gilenya®, ebenfalls Novartis), ein sogenannter Sphingosin-Phosphat-Rezeptormodulator. Gilenya ist 2011 zur Therapie der RRMS in der Schweiz zugelassen worden. Siponimod ist ebenfalls ein oral einzunehmender, aber selektiver Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptormodulator, der sich unter anderem durch günstigere pharmakokinetische Eigenschaften und damit auch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auszeichnet. Durch die Wirkung am S1P1-Rezeptor auf Lymphozyten verhindert Siponimod den Egress der Lymphoyzten aus dem lymphatischen Gewebe, wodurch eine relative Lymphopenie erreicht wird. Da die Substanz die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, werden auch durch den S1P5 Rezeptor Effekte direkt im ZNS vermutet.
Eine Herausforderung dürfte insbesondere bei den progredienten Patienten die Objektivierung der Krankheitsprogression unter der Therapie sein. Wir empfehlen, hierzu systematisch ein Assessment der Gehfähigkeit, der motorischen und koordinativen Funktion der oberen Extremität sowie Kongnitionstests unter der laufenden Behandlung einzusetzen.

Ausblick

Die MS lässt sich heute individueller und effektiver behandeln denn je. Dennoch gibt es noch unerfüllte Bedürfnisse, wie zum Beispiel Medikamente, welche die Regeneration geschädigter Nervenfasern fördern oder auch gut validierte, kommerzielle Biomarker, welche das individuelle Ansprechen auf die Therapie vorhersagen können oder prognostische Aussagen erlauben.

Dipl. Ärztin Stefanie Müller

Oberärztin mbF
Klinik für Neurologie
HOCH, Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9000 St. Gallen

stefanie.mueller@kssg.ch

Dr. med.Jochen Vehoff

Klinik für Neurologie Kantonsspital St. Gallen
Rorschacherstrasse 95
9007 St. Gallen

SM erhielt Honorare für Vorträge und Beratungstätigkeit von Almirall, Bayer, Biogen, Celgene, Genzyme, Merck, Novartis, Roche, and Teva.
JV erhielt Honorare für Vorträge und Beratungstätigkeit von Almirall, Bayer, Biogen, Genzyme, Merck, Novartis, Roche, and Teva.

  • Von der Multiplen Sklerose als häufigster neurologischer Erkrankung mit bleibender Behinderung sind drei bis vier Mal mehr Frauen betroffen als Männer
  • Für die Behandlung hoch-aktiv verlaufender Formen von RRMS wurde neu auch in der Schweiz Cladribin (Mavenclad®) als Therapie zugelassen.
  • Für die 10% der Fälle, die primär an einer progredienten Verlaufs-form leiden (PPMS), ist der monoklonale Antikörper gegen CD20, Ocrelizumab in der Schweiz ohne Limitation zugelassen
  • Für die Behandlung der sekundär progredienten Multiplen Sklerose (SPMS) ohne Hinweise für Krankheitsaktivität in Form von Schüben oder im MRI sind in Europa und der Schweiz noch keine Wirkstoffe zugelassen. Die FDA hat soeben Siponimod, eine Weiterentwicklung von Fingolimod, das den Egress von Lymphozyten verhindert, für diese
    Indikation zugelassen.

1. Tremlett H, Yinshan Z, Devonshire V. Natural history of secondary-progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: 314–24.
2. Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M, Muraro PA, Ebers GC. Onset of secondary progressive phase and long-term evolution of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 67–75.
3. Giovannoni G, Comi G, CookS, etal. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 362(5), 416–426 (2010).
4. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Comi G, Dangond F, Adeniji AK, Vermersch P. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler. 2018 Oct;24(12):1594-1604. doi: 10.1177/1352458517727603
5. Montalban X, Hauser SL, Kappos L et al.: Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017; 376: 209–220
6. Kappos L, Bar-Or A, Cree BA, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): A double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet. 2018;391:1263–73

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Obstruktives Schlafapnoe Syndrom

Das obstruktive Schlafapnoe Syndrom (OSAS) ist eine sehr häufige Erkrankung mit grossen gesundheitlichen und gesellschaftlichen Folgen. Die moderne Gesellschaft stellt uns immer grössere Anforderungen: Häufig sind Müdigkeit, Schläfrigkeit und sogar Burn out / Depression die Folgen. Die konsequente Therapie und das Aufrechterhalten der Compliance der OSAS Patienen zahlen sich schnell aus.

The tired and drowsy patient is a frequent challenge in general practice. First, it is important to keep drowsiness from drowsiness, as differential diagnoses and clarifications diverge. Among the many differential diagnoses of drowsiness (actually the domain of sleep medicine), one must first think of the most common disease with major health and social consequences, namely the sleep apnea syndrome. Proper clarification is not a challenge, but establishing and maintaining the best therapy, CPAP, can be difficult. The difficulties are not technical, as the modern CPAP machines and masks provide very sophisticated and gentle therapy, but more often a problem of motivation and insight of the patients. The alternative therapies are only suitable for mild forms and are efficient and often not easy to pull through. Since the chronic condition can only be corrected and can not be cured (with the exception of the operative measures), the therapy must also be chronic. It is not uncommon for patients to remain drowsy while on therapy. This article briefly discusses all these aspects. that patients remain sleepy under therapy. This article briefly discusses all these aspects. that patients remain sleepy under therapy. This article briefly discusses all these aspects.

Fatigue vs. drowsiness

Fatigue means being „tired, exhausted, lacking in energy“, „sore muscles“, the body is tired but not necessarily the head. Drowsiness is the „upper stage“ of fatigue – „the head is tired“, „the eyes are heavy“, one must defend oneself against the urge to sleep. If it does not succeed, it comes to a microsleep or Einnicken. The drowsiness is normal in the evening, at certain times (postprandial) even during the day. The condition may vary from day to day, depending on the length of the night’s sleep. These variations must be taken into account when questioning patients. The established (and validated in German) tool for measuring sluggishness is the Epworth Drowsiness Scale (ESS). This tool is widely available and known (see Table 1). It is a self-assessment, ie to be filled in by the patient (not necessarily in consultation with the doctor). In my experience it is worth going through the ESS with the patient again. Often, the result is corrected downwards (normal to 10 points), since the patient often uses „fatigue“ in the assessment. Two other important explanations are: „Please report an average of the last 4-6 weeks“ and „only consider the daytime, ie from getting up to 2 hours before going to bed“.
Die Differenzialdiagnose der Müdigkeit ist sehr breit: die häufigsten Ursachen sind körperliche Erkrankungen (Herzinsuffizienz, Eisenmangel mit oder ohne Anämie, Hypothyreose, M. Addison, B-Symptome bei Tumoren oder Systemerkrankungen) oder psychische Erkrankungen wie Depression, chronische Insomnie, Burn-out.
Die Differenzialdiagnose der Schläfrigkeit beinhaltet: Schlafmangel (Schlafinsuffizienz-Syndrom, Circadiane Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen wie Schichtarbeit/Jetlag oder Schlafphasen-Verschiebungen); Restless Legs Syndrom und andere Bewegungsstörungen; ineffizienter Schlaf wie bei Schlafapnoe-Syndrom, Epilepsie oder Parasomnien; neurologische Erkrankungen wie Narkolepsie oder die ganz seltene idiopathische Hypersomnie.

OSAS Epidemiologie, Klinik und Komorbiditäten

Das einfache Schnarchen ist häufig, macht aber nicht schläfrig. Mit zunehmendem Alter (und Gewicht) kommt es bei Männern über 60 Jahre bis in 45% und bei Frauen 25% vor. Das OSAS ist eine sehr häufige Erkrankung, zunehmend mit dem Alter und Gewicht. Bei Männern ist es generell in 4% , bei Frauen in 2 % der Gesamtpopulation zu treffen (Prävalenz). Das OSAS ist definiert durch einen Apnoe-Hypopnoe Index (AHI) > 15/h, auch ohne Leidensdruck/Klinik/Komorbiditäten, oder bei AHI> 5/h mit Klinik oder Komorbiditäten (s. unten). Formal gilt die Unterteilung in 3 Schweregraden: leicht bei AHI 5-15/h, mittelschwer bei AHI 16-30/h und schwer bei AHI > 30/h.
Als Risikofaktoren gelten: das männliche Geschlecht, Alter, Adipositas und anatomische Gegebenheiten wie eine behinderte Nasenatmung und enge Rachenverhältnisse. Das Zentrale SAS, die Cheyne-Stokes’sche Atmung und die gemischten Formen werden hier nicht diskutiert.
Die Klinik beinhaltet Tagessymptome (Schläfrigkeit, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, reduzierte Reaktionsfähigkeit, Reizbarkeit, depressivie Verstimmung, Potenzstörungen, trockener Rachen) und Nachtsymptome (fremdanamnestisch Atempausen, lautes zyklisches Schnarchen, Erstickungsanfälle, Erwachen, oberflächlicher und nicht erholsamer Schlaf, Palpitationen, Nachtschweiss, Nykturie, Durst).
Die Komorbiditäten beinhalten auch sehr häufige und sich einander potenzierende Zustände wie (in Klammern Prävalenz von OSAS bei der jeweiligen Krankheit): therapieresistente arterielle Hypertonie (83%), Adipositas (77%), chronische Herzinsuffizienz (76%), DM Typ 2 (72%), nach CVI (62%), VHF (49%). Das OSAS gilt als selbstständiger Risikofaktor für KHK. Das kardiovaskuläre 10-Jahresrisiko (Morbidität und Mortalität) steigt massiv ab dem mittelschweren OSAS (AHI > 15/h). Bei diesen Komorbiditäten ist es heutzutage ein Kunstfehler, wenn man nicht an ein OSAS denkt. Ein OSAS beeinflusst massiv das perioperative Risiko bei jeglicher Operation in Intubationsnarkose, insbesondere bei Magen-Bypass-Chirurgie.
Die gesellschaftlichen Folgen sind von «harmlos» − bei qualitativ schlechter Arbeit als Folge der Schläfrigkeit bis «gravierend» − bei Betriebs- und Verkehrsunfällen. Die Frage der Fahruntauglichkeit muss beim ersten Verdacht auf OSAS mit Schläfrigkeit mit dem Patienten thematisiert werden.

Therapieoptionen

Die allgemeinen Massnahmen wie Einhalten der Schlafhygiene-Regeln (v.a. Schlafdauer über 7 Stunden!), Vermeiden von Alkohol am Abend, Sedativa, Hypnotika und Opiate, Vermeiden von Auto fahren bei Schläfrigkeit sind immer als erstes zu empfehlen. Zu den «einfachen Massnahmen gehört auch die so genannte Lagetherapie (Vermeiden der anfälligen Rückenlage). Diese ist indiziert nur bei leichtem bis mittelschwerem Befund, wenn die Akzentuierung in Rückenlage einen AHI>30/h nicht übersteigt.
Die (mit Abstand) beste Therapie ist die CPAP Therapie, heutzutage flexibel gestaltet mit einem autoadaptiven Druck (AutoCPAP oder APAP Therapie). Sie funktioniert vom leichten hin bis zum schwersten OSAS und muss immer als 1. Wahl vorgeschlagen werden. Erst wenn sie sich mit allen «Tricks» (s. unten) nach 3 Monaten nicht etabliert (CPAP-Trial), kommt die 2. Wahl, nämlich die Kieferspange zum Zug. Die HNO-operativen (häufiger indiziert) und kieferchirurgischen (viel seltener indiziert) Massnahmen kommen nachher. Bei den HNO-Massnahmen ist selbst mit aggressiver Multilevel-Chirurgie höchstens eine Reduktion des Ausgangs-AHI von 50% zu erzielen, dabei besteht ein erhöhtes perioperatives Komplikationsrisiko (wie bei jeder Operation), die Resultate sind bei Misserfolg nicht rückgängig zu machen. «Einfachere» Operationen im nasalen Bereich können durch die Verbesserung der nasalen Atmug die Compliace mit der CPAP Therapie verbessern. Ein kieferchirurgischer Eingriff kann bei sorgfältiger Indikation heilend sein, ist aber viel komplexer.
Hier ist folgendes zu erwähnen: Wenn bei morbider Adipositas als Ausgangslage ein schweres OSAS besteht, kann die Bypass-Chirurgie leider, selbst wenn sie erfolgreich ist, das OSAS nicht heilen. Selbst bei massiver Gewichtsabnahme reduziert sich der AHI-Ausgangsbefund um maximal 50%. Ein pragmatischer Approach ist, eine etablierte CPAP Therapie weiter zu führen. Wenn das definitive neue Gewicht erreicht ist und stabil bleibt, kann man nach 2 Wochen CPAP-Pause eine native respiratorische Polygraphie als Standortbestimmung durchführen. Wenn der AHI > 15/h bleibt, besteht weiterhin eine Therapie-Indikation.
Man muss betonen, dass nur die CPAP Therapie durch das ganze Band der Schweregrade funktioniert, hingegen alle anderen Therapien beim schweren OSAS versagen.

COMPLIANCE gross geschrieben

Die Compliance beginnt mit dem guten Arzt-Patienten Verhältnis, verlangt von beiden Parteien eine langfristige Perseveranz. Es beginnt mit der Erklärung der gesundheitlichen Folgen (bei Männern muss man die Impotenz ansprechen), mit dem ernsthaften Hinweis auf die Fahruntauglichkeit bei einem nicht behandelten OSAS (selbst wenn die Schläfrigkeit verneint wird).
Dann muss man alle Ängste und Vorurteile gegenüber der CPAP Therapie abbauen. Nur wenn die Therapie mit «Liebe» seitens des Arztes und mit Geduld / Motivation seitens des Patienten angegangen wird, nur dann fruchtet sie.
Die «Tricks» seitens des Arztes sind, die richtige CPAP Einstellung und vor allem Maske zu wählen. Selten kommen die Fullface Masken zum Zug (< 10%). Ganz wichtig ist die möglichst freie nasale Atmung, damit man ein Problem an der «Eigangspforte» vermeidet. Neben dem langfristigen Einsatz von NaCl-Nasensprays, temporär Einsatz von Dekongestiva (ev. noch Kortisonspray), muss man praktisch immer grosszügig mit einem Warmluftbefeuchter arbeiten. Der kleine Mehraufwand lohnt sich immer – dann bleibt oft die befürchtete Erstickungsangst bei verlegter nasaler Atmung aus.
Die ganze Therapie ist zu Beginn eine «Desensibilisierung» – muss langsam angegangen werden. Es gibt Patienten, die schon am nächsten Morgen begeistert sind, manche brauchen bis 2 Wochen bis sie richtig durchschlafen und profitieren.
Erste Nachkontrollen sind auf Wunsch des Patienen immer sinnvoll, seitens des Arztes sollte man bei vermuteten Anlaufschwierigkeiten spätestens nach 2-3 Wochen telefonisch anfragen. Häufig sind kleine Anpassungen im Druck, Befeuchtungsniveau oder ein Maskenwechsel matschentscheidend.
Der Patient als Hauptleidender und von der Therapie Profitierender muss seinen Teil leisten. Die Schläfrigkeit / Leidensdruck / gesundheitliches Risiko erholen sich nur bei konsequentem Tragen der Maske (in min. 80% der Nächte langfristig) für > 4 Stunden/Nacht. Für die gegebene Fahrtauglichkeit verlangt man sogar > 5 Std./Nacht. Mit der modernen integrierten Software in den Geräten lassen sich alle Details aufnehmen und sogar ferngesteuert auslesen (im Sinne des Patienten, nicht zur Überwachung). So erfährt man sofort ob das Problem an der Druckeinstellung, an der Maske (Leckage) oder an der Compliance liegt, oder aber bestätigt man den Erfolg. Das wirkt motivationssteigernd.
Alle anderen Therapien bieten diese Monitor-Möglichkeiten nicht an.

Dr. med. Vladimir Popov

LungenZentrum Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

v.popov@lungenzentrum.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Das OSAS ist eine Volkskrankheit mit grossen individuellen und gesellschaftlichen Konsequenzen
  • Häufig von anderen relevanten Komorbiditäten begleitet, und selber als kardivaskulärer Risikifaktor geltend, trägt das OSAS langfristig zur Morbidität und Mortalität wesentlich bei
  • Der schläfrige Patient muss richtig eingeschätzt und abgeklärt werden
  • In the case of relevant OSAS, CPAP therapy with good motivation and compliance quickly and decisively helps to control OSAS and all its consequences
  • Then drowsiness disappears as long as the therapy is consistently continued.
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Ernährung für die Muskelgesundheit im Alter beginnt ab 50

Durch die Veränderungen im Alter reduziert sich der Energiebedarf, nicht jedoch der Proteinbedarf. Für den Erhalt der Muskelgesundheit braucht es Aktivität und ausreichend Proteine. Gesunde Senioren brauchen 1.0 -1.2 g/kg Körpergewicht. Jede der drei Hauptmahlzeiten soll mindestens 25 -35 g Protein aus pflanzlichen und tierischen Produkten enthalten. Um diese Mengen zu erreichen können auch Proteindrinks auf Basis von Molkenproteinen mit einem hohen Anteil an Leucin eingesetzt werden. Für ältere mit akuten oder chronischen Krankheiten beträgt der Proteinbedarf mindestens 1.2 -1.5 g/kg Körpergewicht. Wenn Optimierungen mit normalen Lebensmitteln nicht ausreichen, kommen hier Trinknahrungen zum Einsatz. Dabei eignen sich vor allem proteinreiche Trinknahrungen, welche pro Portion jeweils 20 g Protein und 300 kcal enthalten.

The population of over 65 has increased and soon every 4th inhabitant of Switzerland will belong to it. In order to cope with the demographic aging of the population, healthy aging is of particular importance. Maintaining functionality and autonomy as long as possible is the goal. The most important influencing factors are nutrition, exercise and cognition. Activities and interventions in these areas are synergistic. In this article, the focus is on nutrition: Proteins for maintaining muscle health in old age and the importance of proteins associated with acute illness and convalescence. It is important to identify at-risk persons at an early stage and initiate measures,

Recommendations for nutrition in old age

So far, there are no specific recommendations for nutrition in old age in Switzerland. However, these should appear later this year. Published in 2018 on behalf of the Federal Office for Food Safety and Veterinary Affairs, the „Nutrition in Old Age“ report of the Federal Nutrition Commission lays the foundations for the development of nutritional recommendations (6).
A particular challenge of nutritional recommendations for the elderly is the heterogeneity of this population group. It is important to distinguish between fit and frail / needy elderly. The generational change of aging, which has led to changes in health awareness, eating habits and enjoyment over the past few decades, must also be included.

Änderungen des Energie- und Nährstoffbedarfes im Alter

Mit dem Älterwerden verändert sich die Körperzusammensetzung. Die Muskelmasse wird reduziert und mit Fettzellen durchsetzt. Durch die Reduktion der metabolisch aktiven fettfreien Masse nimmt der Energiebedarf vom 25. bis zum 75. Lebensjahr um ca. 25% ab (13). Da der Bedarf an Proteinen und Mikronährstoffen jedoch nicht abnimmt, bedeutet dies, dass die Ernährung nährstoffdichter sein muss. Konkret heisst dies, weniger «leere» Kalorien (Süssigkeiten, fettreiche Speisen und Alkohol) zu geniessen. Die Grundlage ist die mediterrane Ernährung; sie ist nicht nur farbenfroh und schmackhaft, sondern liefert die essenziellen Nährstoffe und sekundären Pflanzenstoffe. Ungenügend ist in unseren Breitengraden einzig die Vitamin-D-Aufnahme mit der Ernährung oder durch Sonnenexposition. Diese muss im Alter supplementiert werden (800 IE pro Tag oder
24 000 IE/Monat).
Die Faustformel für die Berechnung des Grundumsatzes beträgt 20 kcal/kg Körpergewicht. Der Gesamtbedarf ist wiederum sehr variabel, da er abhängig vom Bewegungsverhalten ist (Tab. 1). Da es nicht das Ziel ist Kalorien zu zählen, gibt die regelmässige Gewichtsmessung Auskunft über die Energiebilanz. Ohne Anpassungen an den reduzierten Bedarf oder Erhöhung der Bewegung erfolgt im mittleren Erwachsenenalter eine Gewichtszunahme. Bei einem Body Mass Index (BMI) über 25 kg/m2 steigt das Risiko für Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, bestimmte Krebsarten und die Gesamtmortalität. Im Alter hat der BMI jedoch eine andere Bedeutung: Hier ist «Übergewicht» (BMI zwischen 25 und 30) mit einer geringeren Mortalität und ein BMI < 23 kg/m2 mit einer höheren Mortalität assoziiert. Teilweise ist dieses Phänomen dadurch bedingt, dass sich der BMI wegen dem Grössenverlust erhöht. Dieser kann bei einem 80-jährigen Mann bis zu 1.5 kg/m2 und bei einer Frau um 2.5 kg/m2 «falsch» erhöht sein (6). Somit gilt bei Älteren ein BMI von 23 bis 27 kg/m2 als ideal. Ein signifikanter Gewichtsverlust ist nicht ein normaler Teil des Alterns. Abnahme von Körpergewicht geht immer einher mit Verlust der Muskelmasse und soll im Alter vermieden werden. Der Anteil an Muskelmasse lässt sich nur mit apparativen Methoden wie Body Impedanz Analyse oder DEXA genau bestimmen. Anthropometrische Messungen liefern indirekte Angaben zur Bestimmung von Fett- und Muskelmasse. Einfach durchführbar sind die Messung von Oberarm und Wadenumfang. Sie korrelieren mit der fettfreien Masse, der Funktionalität und sind Prädiktoren für Stürze, Pflegebedürftigkeit sowie Mortalität (10, 11). Ein reduzierter Oberarm- und Wadenumfang deutet auf eine reduzierte Muskelmasse hin. Im Screening für Mangelernährung und Sarkopenie gilt ein Wadenumfang von < 31 cm als kritisch (5). Zur frühzeitigen Erkennung von Muskelabbau sind Verlaufsmessungen hilfreich.
Für den altersassoziierten, übermässigen Abbau von Muskelmasse, Muskelkraft und -funktion, der Sarkopenie gibt es erst seit kurzem einen eigenen ICD-Code (M62.50). Ausserdem liegt jetzt von der European Working Group on Sarcopenia in Older People ein Algorithmus mit praktikablem Screening und Assessmentuntersuchungen vor (5).
Zum Erhalt der Muskelmasse kommt neben der Bewegung den Proteinen eine besondere Bedeutung zu. Die Empfehlungen der D-A-CH Referenzwerte für die Proteinaufnahme beträgt ab 65 Jahren 1 g pro kg Körpergewicht (Tab. 2). Die PROT-AGE Expertengruppe empfiehlt für gesunde ältere Personen 1.0 – 1.2 g Protein/kg Körpergewicht. Und für Ältere mit akut oder chronisch beeinträchtigtem Gesundheitszustand werden 1.2 – 1.5 g Protein/kg Körpergewicht pro Tag oder sogar bis zu 2 g Protein/kg empfohlen (1).
Im Gegensatz zu früher wird bei Niereninsuffizienz keine proteinarme Diät mehr empfohlen, da eine ausreichende Proteinversorgung für die Verhinderung von Morbidität und Mortalität höher gewertet wird als das Risiko einer fortschreitenden Niereninsuffizienz. Erst bei einer GFR von < 30 ml/min/1.73 m2 gelten andere Empfehlungen.

Essgewohnheiten und Nährstoffversorgung der älteren Bevölkerung

Bis anhin liegen erst wenige Informationen zur Ernährungsversorgung von Senioren in der Schweiz vor. Aktuelle Daten zum Ernährungsverhalten von bis zu 75-Jährigen zu Hause Lebende gibt es von der nationalen Erhebung «MenüCH» (4).
Ernährungsgewohnheiten genau zu erfassen ist sehr aufwendig und im Alter aufgrund von häufigen Gedächtnisschwierigkeiten zusätzlich erschwert. Möglicherweise bietet sich künftig das Smartphone mittels Fotoprotokoll und Programmen an, welche Lebensmittel erkennen und Schätzungen der eingenommenen Nährwerte berechnen können.
Die «MenüCH» Studie ist eine repräsentative Schweizer Querschnittsstudie mit Daten von insgesamt rund 2000 Personen verschiedener Altersgruppen. Die meisten dabei erfassten älteren Personen essen regelmässig drei Hauptmahlzeiten. Nur unregelmässig oder kein Frühstück essen 14%. Zwei Drittel essen in der Regel am Mittag und Abend zu Hause. Bei den 65 - 75-Jährigen betrug die Energieaufnahme 2000 kcal und 74 g Protein. Wird dieser Durchschnittswert genauer aufgeschlüsselt, erreichen jedoch weniger als 50 % die Empfehlungen von mindestens 1.0 g/kg Körpergewicht und gar nur 30 % die Empfehlungen von 1.2 g/kg (Abb. 1) (17).

Praktische Empfehlungen für die Muskelgesundheit ab 50

Die Empfehlungen haben zum Ziel, die Muskelgesundheit zu erhalten, um das Risiko für Sarkopenie, Gebrechlichkeit und Autonomieverlust zu vermindern.
Die Ess- und Bewegungsgewohnheiten lassen sich nur schwer verändern. Neue Gewohnheiten müssen sich schrittweise etablieren und können nicht einfach wie ein Schalter umgelegt werden. Deshalb empfehlen wir, das Bewusstsein für Veränderungen in der täglichen Ernährung und Bewegung zu schaffen und erste Schritte bereits ab 50 einzuleiten. Vom Bundesamt für Sport (BASPO) stehen praxisnahe Bewegungsempfehlungen für jedes Alter zur Verfügung.
Bis zum mittleren Alter ist die Bedarfsdeckung mit Protein meist kein Problem, manchmal aber für Frauen sowie Vegetarier, wenn sie Fleisch meiden und nicht durch andere proteinhaltige Lebensmittel ersetzen. Im Alter wird es schwieriger, den geforderten erhöhten Bedarf an Protein bei gleichzeitig reduziertem Energiebedarf aufzunehmen. Deshalb scheint eine schrittweise Anpassung sinnvoller (Tab. 2). Empfehlenswert sind sowohl tierische wie pflanzliche Proteine. Bei Letzteren sind besonders Sojaprodukte, Hülsenfrüchte sowie Nüsse proteindicht. Natürlich enthalten auch Getreide- und andere pflanzliche Lebensmittel Proteine. Jedoch müssten dann für 10 g Protein beispielsweise eine grosse Portion Teigwaren (250 g) oder ein halbes Kilo Champignons verzehrt werden. Deshalb werden in der abgebildeten Tabelle nur proteindichte Lebensmittel aufgeführt (Tab. 3).
Im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen braucht es im Alter zur Stimulation der Muskelproteinsynthese deutlich mehr Protein (25 – 35 g Protein) pro Einzelportion (14). Deshalb ist die gleichmässige Verteilung des errechneten Proteintagesbedarfes auf die drei Hauptmahlzeiten von grosser Bedeutung. Hier gilt es besonders beim Frühstück anzusetzen. Das klassische Schweizer Frühstück mit Brot, Butter, Konfitüre und Milchkaffe enthält gerade mal rund 10 g Protein. Ergänzt mit Ei und Käse oder einem Müesli auf Basis von Quark kann dies auf die genannte Zielmenge gesteigert werden. Für jene die Schwierigkeiten haben, mit natürlichen Lebensmitteln auf eine ausreichende Proteinmenge zu kommen, bieten sich Proteinpulver an. Diese sind im Detailhandel in verschiedenen Varianten erhältlich. Empfehlenswert sind Molkenproteinisolate (Whey protein), sie enthalten einen hohen Anteil der Aminosäure Leucin, die den Muskelaufbau stimuliert (3). Davon können insbesondere Personen mit Sarkopenie profitieren. Die tägliche Einnahme über drei Monate von zweimal 20 g eines Molkenproteindrinks mit Leucin und Vitamin D angereichert führte zu einem Muskelzuwachs der einen Verlust eines Jahres kompensieren konnte (2). Kombiniert mit Training kommt es auch zur Zunahme der Kraft und Verbesserung der Lebensqualität (15).

Empfehlungen bei akuter Krankheit und Rekonvaleszenz

In Situationen von akuter Krankheit und Rekonvaleszenz ist der Proteinbedarf weiter erhöht (Tab. 2). Aufgrund der krankheitsassoziierten Anorexie ist es jedoch für die Betroffenen noch schwieriger, diesen Bedarf zu decken. Mehr als die Hälfte der Spitalpatienten isst ungenügend (16). Deshalb soll standardmässig ein Screening durchgeführt und sollen, sofern ein erhöhtes Risiko vorliegt, entsprechende individuelle Massnahmen eingeleitet werden (8). Wichtig ist dabei die Edukation des
Patienten und seiner Angehörigen. Das Bewusstsein und Wissen über die Bedeutung einer bedarfsdeckenden Ernährung für die Genesung ist ungenügend.
Für die Ernährungstherapie gilt immer «Food first», also die Optimierung der oralen Ernährung mit normalen Lebensmitteln: Anpassung an Präferenzen, Anbieten von Zwischenmahlzeiten und energiedichten Menüs. Proteinpulver können Speisen beim Zubereiten beigemengt werden. Geschmacksneutrales Molkenproteinpulver eignet sich für kalte Speisen (Crème, Apfelmus etc.), Kasein-Proteinpulver für erhitzte Speisen (Suppe, Sauce).
Meist reichen diese Strategien jedoch nicht aus und Trinknahrungen kommen ergänzend zum Einsatz (18). Man unterscheidet dabei vollbilanzierte und teilbilanzierte Produkte. Beide eignen sich zur Ergänzung der normalen Ernährung. Zu den teilbilanzierten Produkten gehören proteinreiche Formulierungen, sie müssen mindestens einen Proteinanteil von 20 Prozent aufweisen, was ca. 20 g pro Einheit entspricht. Oder anders ausgedrückt: Das Verhältnis von Protein (g) zur Energie (kcal) beträgt bei vollbilanzierten Produkten mindestens 1 : 25 und bei proteinreichen Produkten maximal 1 : 15. Die meisten Trinknahrungen enthalten keine Laktose. Der Gehalt an Mikronährstoffen entspricht bei teilbilanzierten Produkten pro Portion etwa 25 Prozent des Tagesbedarfes für Gesunde, bei vollbilanzierten Produkten ist er geringer.

Die Auswahl und Dosierung richtet sich nach der aktuellen Aufnahme, resp. dem Defizit an Energie und/oder Proteinen. Bewährt haben sich hochkalorische Produkte in kleinen Volumina z.B. zweimal täglich 125 ml à 300 kcal. Empfohlen ist die Erhöhung um mind. 400 kcal und 30  g Protein pro Tag, um eine Wirkung zu erzielen.
Bei geringem Appetit und vorzeitigem Völlegefühl sind Produkte auf der Basis von Molkenproteinen besonders geeignet. Sie verlassen den Magen deutlich rascher als Protein aus Kasein, dies bewirkt einen raschen (20 Minuten nach Einnahme) und deutlicheren Anstieg der Plasma-Aminosäuren, was wiederum die Muskelproteinsynthese erhöht. Ausserdem reduziert sich so bei Älteren auch die Aufnahme der normalen Mahlzeiten kaum (7). Besonders interessant ist, dass durch die Anreicherung mit 15 g Molkenprotein mit Leucin eine höhere Muskelproteinsynthese erfolgt als mit der doppelten Menge an Protein aus Kasein (19). Eine ähnliche Wirkung wie Leucin zeigt auch der Metabolit Beta-Hydroxy-Beta-Methylbutyrat (HMB) (9). Als günstig für die rasche Magenentleerung haben sich Produkte mit 20 g Molkenprotein mit geringem Anteil an Kohlenhydraten und Fetten (max. 150 kcal) erwiesen (12). Sie eignen sich zusätzlich auch für Patienten, die aufgrund der Immobilität oder einer Adipositas einen reduzierten Energiebedarf aber erhöhten Proteinbedarf haben. Solche Produkte kommen zunehmend auf den Markt.
Idealerweise wird die Massnahme nach dem Spitalaufenthalt in der Rekonvaleszenz noch für mindestens einen Monat weitergeführt. Trinknahrungen werden bei definierten medizinischen Indikationen aus der Grundversicherung übernommen. Informationen dazu, Kostengutspracheformulare und Homecare Anbieter für Belieferung nach Hause finden sich auf der Website der Gesellschaft für klinische Ernährung der Schweiz (www.geskes.ch).

Dr. clin. nutr.Caroline Kiss

Universitäre Altersmedizin FELIX PLATTER
Burgfelderstrasse 101
4055 Basel

Prof. Dr. med. Reto W. Kressig

Ärztlicher Direktor & Klinischer Professor für Geriatrie
Universitäre Altersmedizin FELIX PLATTER & Universität Basel
Burgfelderstrasse 101
4002 Basel

RetoW.Kressig@felixplatter.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Der Energiebedarf nimmt vom 25. Bis zum 75. Lebensjahr um ca. 25% ab. Da der Bedarf an Proteinen und Mikronährstoffen jedoch nicht abnimmt, muss die Ernährung nährstoffdichter sein.
  • Die Messung des Wadenumfangs liefert indirekte Angaben zur
    Muskelmasse. Im Screening für Mangelernährung und Sarkopenie
    gilt ein Wadenumfang von < 31 cm als kritisch.
  • Die Ess- und Bewegungsgewohnheiten lassen sich nur schwer verändern. Das Bewusstsein und erste Schritte für Veränderungen im Ernährung- und Bewegungsverhalten sollten deshalb ab 50 eingeleitet werden.

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Vitamine, Multivitamine und spezielle Risikosituationen in der Schwangerschaft

Der Bedarf an Mikronährstoffen und Vitaminen, besonders für Eisen, Folsäure, Vitamin D, Jod und Kalzium, steigt in der Schwangerschaft exponentiell im Gegensatz zu der geringen Erhöhung an Kalorien und Makronährstoffen von ca. 10%. Das Gefälle zwischen dem gesteigerten Bedarf und der Verfügbarkeit an entsprechenden Mikronährstoffen für Schwangere in einkommensschwachen Ländern, resp. dem Ernährungsverhalten in einkommensreichen Ländern, ist gross. In beiden Fällen ergibt sich häufig ein Mangel an Nährstoffen.

Pendant la grossesse, les besoins en micro-aliments et vitamines, en particulier fer, acide folique, vitamine D, iode et calcium accroissent de manière exponentielle, alors que l’augmentation – modeste – des besoins en calories et macro-aliments n’est que de 10 % environ. L’écart entre besoin accru et disponibilité pour les micro-aliments en question est grand, et ceci dans les pays à bas revenu comme dans ceux
à haut revenu. Dans les deux cas le résultat est souvent une carence en nutriments.

The WHO recommends multivitamin supplementation in those pregnant women who have a high prevalence of nutrient deficiencies to reduce the risk of low birth weight (LBW) and small for gestational age (SGA) (1,2). In countries with adequate nutrition, a lack of vitamins may arise for the following reasons (3):

  • High calorie diet with low vitamin content
  • Obesity with relative vitamin deficiency
  • Inadequate or late adjustment of diet in pregnancy
  • Specific pregnancy disorders such as hyperemesis gravidarum
  • Pregnancy after bariatric surgery
  • Pregnant women with increased needs

Folic acid and vitamin B12

The need for folic acid increases by 50-80% during pregnancy and this increase can only be partially compensated for by increased absorption of folic acid-rich food. Folic acid is responsible for DNA synthesis, cell replication on the one hand and methylation processes on DNA, but also on proteins and other molecules. Folic acid and vitamin B12 are involved in the conversion of homocysteine ​​to methionine.
Folic acid supplementation at 400-600 μg / d – two months pre-conception to 3 months after conception – has shown an 80% reduction in cranial (anencephalus, encephalocele) and caudal neural tube defects (NRD) (spina bifida, myelomeningocele) in randomized trials (RCTs). shown (4). The risk of recurrence can also be reduced by 67% by folic acid supplementation (4-5 mg / d). A reduction in other fissures or other malformations (cardiac, urogenital) could be demonstrated only in some studies. Meta-analyzes and systematic reviews show that folic acid supplementation reduces the risk of autism disease by 33% and can reduce the risk for SGA children (5, 6). Recent work has also shown an association between maternal folate intake and first-trimester embryonic growth (7). The influence of folic acid on DNA methylation and thus also epigenetic modulation of the expression of genes associated with metabolism, growth, and appetite regulation may also explain the influence on diseases that only occur in adults (8). Apart from the risk of malformation, a folic acid deficiency or an increase in homocysteine ​​is associated with vascular endothelial damage such as abortion, vascular diseases, neurological disorders, diabetes and carcinomas outside of pregnancy (9).

Folsäure liegt in drei verschiedenen Formen vor (10):

  • Synthetisch produzierte Folsäure wird in über 50 Ländern (z.B. USA, Kanada) seit 1998 in Lebensmitteln verwendet. Sie wird allein oder in Kombination mit Multivitaminen zur Supplementierung in der Schwangerschaft angeboten. Nach intrazellulärer Aufnahme ist eine enzymatisch gesteuerte Umwandlung in das 5 Methyl-Tetrahydrofolat notwendig.
  • Folsäure liegt in seiner biologischen Form in der Nahrung als 5- Formyl-Tetrahydrofolat vor. Hauptvertreter sind Weizenkeime, Sonnenblumenkerne, Linsen, Tomaten, Orangen und grünes Gemüse.
  • 5 Methyl-Tetrahydrofolat ist die aktive Form der Folsäure.

20-40% der Kaukasier in den USA, 10-14% aller Spanier und Italiener, aber nur 2% aller Schwarzafrikaner aus Subsahara-Afrika weisen einen Polymorphismus in der Synthese der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) auf (11). In der heterozygoten Form führt dies zu einer Aktivitätseinschränkung der normalen Enzymfunktion um 30%, in seiner homozygoten Form um 50-60%. Die synthetisch hergestellte Folsäure benötigt bei der Umwandlung in die aktive Form die MTHFR. Liegt ein Polymorphismus dieses Enzyms vor, ist sowohl die Resorption als auch die Umwandlung der Folsäure reduziert. Eine Metanalyse konnte zeigen, dass die OR für Neuralrohrdefekte mit 1.03 (1.09-1.56) erhöht ist, wenn bei der Mutter ein MTHFR Polymorphismus vorliegt (12).
Folsäureantagonisten wie Methotrexat oder Trimethoprim reduzieren ebenfalls die intestinale Absorption von Folsäure via Blockierung der Dihydrofolatreduktase.
Ein Mangel an Vitamin B12 kann wie ein Folsäuremangel zu einer megaloblastären (MCV > 100fl/Zelle) Anämie führen. Eine Folsäuresupplementierung korrigiert die Anämie, kann aber zu einer Progression neurologischer Symptome (Neuropathie, Parästhesien, Muskelparesen, depressive Verstimmung) führen, die bei einem Vitamin B12 Mangel auftreten können. Somit wird der Vitamin B12 Mangel maskiert. Liegt eine makrozytäre Anämie vor, sollte vor Folsäuresupplementierung der Vitamin B12 Status erhoben werden (13).
Hinweise für ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinom oder kolorektale Karzinome nach Folsäureeinnahme (bis max. 5mg/d) während der Schwangerschaft haben sich in einer 35 Jahre Follow up Studie nicht gezeigt (14).

Vitamin B1 (Thiamin)

Thiamin ist ein wasserlösliches Vitamin mit einer kurzen Halbwertzeit von 10-20 Tagen. Die gespeicherte Gesamtmenge an Thiamin beträgt 30 mg. Die tägliche notwendige Zufuhr beträgt 1.4 mg, in der Schwangerschaft steigt der Bedarf nur gering um zusätzliche 0.3 mg/Tag. Der Bedarf für den Kohlenhydratstoffwechsel im Gehirn steigt jedoch in der Schwangerschaft um 45%. Vitamin B1 spielt bei der Energiegewinnung aus Glucose eine Rolle. Thiaminmangel führt zu einem eingeschränkten oxydativen und Energiemetabolismus. Unbehandelt können irreversible neurologische Störungen auftreten, unter anderem die Wernicke Enzephalopathie (Trias aus Ataxie, Nystagmus, Enzephalopathie).
Ausserhalb der Schwangerschaft zeigt sich ein Thiaminmangel bei schwerem Alkoholismus. In der Schwangerschaft sind zwei klinische Situationen bekannt (16):
1. Hyperemesis
a. Prolongiert mehr als 4 Wochen, Beginn nach 10 SSW
b. Unter totaler parenteraler Ernährung (17)
2. Schwangerschaft nach bariatrischem Eingriff ohne Substitution
Die Prodrome der Wernicke Enzephalopathie sind dieselben wie bei einer Hyperemesis gravidarum und können zu einer verzögerten Diagnose führen: Inappetenz, Übelkeit und Erbrechen. Dazu kommen aber noch unscharfes Sehen oder Doppelbilder. Im Durchschnitt hatten diese Patientinnen einen Gewichtsverlust von mehr als 12 kg, bevor sie eine Wernicke Enzephalopathie entwickelten. Bei Hyperemesis gravidarum wird von den meisten Fachgesellschaften eine prophylaktische Gabe von 100 mg Thiamin intravenös oder intramuskulär empfohlen. Bei akuten Zeichen für eine Wernicke Enzephalopathie sollten 3 x 50 mg/d Thiamin appliziert werden, bis zum Verschwinden der Symptome (18-20).

Eisen

Der Bedarf an Eisen verdoppelt sich in der Schwangerschaft und kann nur teilweise durch Steigerung der Resorption aus dem Dünndarm kompensiert werden. Die WHO schätzt, dass 45 Mio. Schwangere von einer Eisenmangelanämie betroffen sind (21). In Ländern mit niedrigem Einkommen ist fast jede Schwangere betroffen, in den einkommensstarken Ländern ca. 40%. Eine präventive Eisensupplementierung reduziert eine maternale Anämie um 70% (22). In der Schweiz existiert ein Screening auf Eisenmangel in der Frühschwangerschaft (Serum Ferritinbestimmung < 30 µg/l bei normalem CRP), um damit eine unnötige Eisensupplementierung zu vermeiden bzw. vor Eintreten einer Anämie präventiv zu behandeln. Es ist bekannt, dass die Anämie in Abhängigkeit des Schweregrades, einen bedeutenden Risikofaktor in Bezug auf die mütterliche und fetale Morbidität und Mortalität darstellt. Hierzu gehören auf der fetalen Seite eine erhöhte Frühgeburtsrate, intrauterine Wachstumsretardierung und verminderte neonatale Eisenspeicher im Falle einer Eisenmangelanämie der Mutter. Zu den mütterlichen Risiken gehören: erhöhtes Infektionsrisiko, verminderte Blutreserven bei der Geburt und damit ein erhöhtes Risiko der Fremdblutgabe bei grösserem Blutverlust, kardiovaskuläre Belastung, Anämie Symptome, verminderte Milchproduktion im Wochenbett, erhöhtes Risiko für postpartale Depressionen, verminderte mütterliche Eisenspeicher postpartal und in der Folgezeit (23). Da heutzutage eine Vielzahl der Sectiones geplant ist, bietet die frühe Eisensupplementierung bei Eisenmangel im Sinn eines geburtshilflichen «patient blood management» eine optimale Möglichkeit, eine präoperative Eisenmangelanämie und damit unnötige Bluttransfusionen zu vermeiden.

Eisen liegt in verschiedenen Formen vor:

  • Orale Monopräparate (Dragée, Kapseln, Tropfen, Sirup):
  • Zweiwertiges Eisen (Fe2 + ): bessere Absorption, mehr Nebenwirkungen
  • Dreiwertiges Eisen (Fe3 + )

Intravenöse Therapie:

  • Eisen- Carboxymaltose
  • Eisen- Saccharat

Vitamin D

Je früher, desto besser, lautet die Überschrift im The Lancet Diabetes/Endocrinology (25). Diese Aussage bezog sich auf eine Studie, bei der eine Relation zwischen dem Vit. D Spiegel präkonzeptionell und der Rate an Lebendgeburten gefunden wurde. Das sogenannte Sonnenscheinvitamin ist dafür bekannt, dass es für den maternalen Kalziumstoffwechsel und damit für den fetalen Knochen und Muskelaufbau verantwortlich ist. Es besitzt darüber hinaus antiproliferative und immunmodulierende Eigenschaften. Nur ein Viertel wird via Nahrung aufgenommen, drei Viertel durch Eigensynthese, abhängig von der Sonnenexposition. Gemäss dem Bericht der eidgenössischen Ernährungskommission wird eine generelle Supplementierung bei Schwangeren mit 600 IU/d empfohlen, eine Vit. D Bestimmung bei allen Risikogruppen, die ein erhöhtes Risiko für einen Vit. D Mangel haben (26). Dazu zählen dunkelhäutige Schwangere, Frauen mit geringer Lichtexposition, erhöhtem Risiko für Präeklampsie, Gestationsdiabetes, Malabsorptionssyndrom, Niereninsuffizienz, Einnahme von Vit. D hemmenden Medikamenten oder Mehrlingsschwangerschaften. Als Vit. D Mangel wird ein 25-Hydroxyvitamin D Wert unter 50 nmol/l, ein ausgeprägter Mangel unter 25 nmol/l bezeichnet. Der Tagesbedarf inklusive Supplementierung und Nahrungsmittel sollte bei 1000-2000 IU/d liegen.

Vitaminsupplementierung bei Schwangeren nach bariatrischen Eingriffen

Die Anzahl bariatrischer Eingriffe hat sich innerhalb von 7 Jahren in den USA verzehnfacht und betrifft in 80% Frauen, in der Hälfte Frauen im reproduktiven Alter. Schwangerschaften mit erfolgreicher Gewichtsabnahme nach bariatrischen Eingriffen haben weniger Schwangerschaftskomplikationen, seltener eine Präeklampsie oder Gestationsdiabetes (27). Wenn chirurgische malabsorptive Massnahmen (Magenbypass, Biliopankreatische Diversion) bei den bariatrischen Eingriffen angewendet werden, beeinflussen sie die Resorption von Makro- und Mikronutrients. Die Ausschaltung von Teilen des Dünndarms mit verdauungsfördernden Enzymen reduziert die Aufnahme der fettlöslichen Vitamine (D, B1 und B12) sowie bedeutsamer Spurenelemente (Eisen, Zink, Magnesium und Kalzium). Die wichtigsten Vitamine bzw. Mineralstoffe, die in der Schwangerschaftskontrolle kontrolliert und trotz empfohlener Einnahme eines Multivitamins eventuell substituiert werden müssen, sind nachfolgend aufgeführt: (28, 29)
Eisen: das Risiko für Eisenmangelanämien ist erhöht. Sowohl präkonzeptionell als auch in jedem Trimenon sollten Serum Ferritinwerte kontrolliert werden. Der Bedarf liegt zwischen 100-200 mg/d.
Vitamin B1: 12-15 mg/d oder entsprechendes Multivitamin, entsprechende Erhöhung auf 200-300 mg/ bei prolongiertem Erbrechen.
Vitamin B12: Der Vitamin B12 Spiegel sollte alle 3 Monate während der Schwangerschaft kontrolliert werden. Eine Vit. B 12 Therapie ist sowohl mit einer 4-12 wöchentlichen i.m. Injektionen von 1000 µg als auch mit einer sublingualen Applikation von 350 µg/d oder oralen täglichen Gabe von 1000 µg möglich.
Vitamin D3 und Kalzium: Bei Adipositas ist der Vit. D 3 Spiegel in bis zu 74% präoperativ erniedrigt, auf Grund des tiefen Vit. D3 und Kalziumspiegels kommt es oft zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus mit Anstieg des Parathormons. Für eine normale fetale Knochenmineralisation ist nach bariatrischen Eingriffen eine Vit. D 3 Supplementation von 800-1000 IE Vit. D3/d und eine Kalziumsupplementierung zwischen 1000-2000 mg Kalziumzitrat/d mit Verlaufskontrollen notwendig.
Folsäure: Die Standardeinnahme von 400 µg/d Folsäure gilt auch nach bariatrischen Eingriffen, eine höhere Dosierung ist nur bei erniedrigtem Folatspiegel zu empfehlen. Präkonzeptionell werden bis zu 5mg/d bis zur 12. SSW empfohlen.
Vitamin A: Eine zusätzliche Substitution ist nicht erforderlich. Keine Retinol basierten Vit. A Präparate, Beta Carotin möglich.
Vitamin E und Vitamin K: Regelmässige Vitaminkontrollen werden empfohlen.
Zink: 15 µg /d werden zusätzlich empfohlen oder entsprechendes Multivitamin, Ratio 8-15 mg Zink zu 1mg Kupfer
Selen: im Mutlivitamin
Kupfer: im Multivitamin
Protein: eine Proteinzufuhr von 60 mg wird empfohlen.

Prof. Dr. med. Irène Hösli

Basel

Die Autorin deklariert keine Interessenskonflikte im Zuammenhang mit diesem Artikel.

  • Sowohl in einkommensarmen als auch einkommensstarken Ländern besteht ein Defizit an Mikronährstoffen, insbesondere an Eisen,
    Folsäure und Vitamin D.
  • Folsäure liegt in verschiedenen Formen vor, bei einer makrozytären Anämie muss ein zusätzlicher Vitamin B12 Mangel ausgeschlossen werden.
  • Die Zunahme an bariatrischen Eingriffen benötigt in der Schwangerschaft zusätzliche Supplementierung und Verlaufskontrollen von Mikronährstoffen.
  • Auch bei der Hyperemesis gravidarum ist speziell eine Thiamin-substitution zu bedenken, um irreversible neurologische Schäden zu verhindern.

Messages à retenir

  • Dans les pays à bas revenu comme dans ceux à haut revenu, on observe un déficit en micro-aliments, notamment pour le fer, l’ acide folique et la vitamine D.
  • L’ acide folique est disponible sous 3 formes. En cas d’anémie macrocytaire, il faut exclure un manque concomitant de vitamine B12.
  • L’augmentation du nombre de grossesses après chirurgie bariatrique nécessite pour les micro-aliments des substitutions et des contrôles
    de suivi supplémentaires.
  • En cas de vomissements gravidiques incoercibles, il faut penser en particulier à la substitution de la thiamine afin d’éviter des dommages neurologiques irréversibles.

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PARP-Inhibitoren auf dem Vormarsch

Die PARP-Inhibitoren sind auf einem raschen Vormarsch bei all den Malignomen, bei denen die DNA-Reparatur genetisch gestört ist. Das seröse, wenig differenzierte Ovarialkarzinom hat genau diese Voraussetzungen vorab bei den BRCA-mutierten Patientinnen, aber nicht nur. Die Erhaltungstherapie nach einer erfolgreichen platinhaltigen Ersttherapie ist nun für Lynparza® (Olaparib) mit einer sehr eindrücklichen Reduktion des Rezidivrisikos von 70% nach 41 Monaten Follow-up dokumentiert und weist den Weg zu einer wertvollen Prognoseverbesserung, wie wir sie bisher nicht kannten. Patientinnen mit einem FIGO III und IV serösen high grade-Karzinom des Ovars haben bis anhin eine sehr unbefriedigende Prognose und die 5-Jahres Überlebensrate ist nur ca. 20% für FIGO III bez. 5% für FIGO IV.

Les inhibiteurs PARP progressent rapidement dans toutes les tumeurs malignes où la réparation de l’ADN est génétiquement perturbée. Le carcinome de l’ovaire grave et indifférencié montre exactement ces conditions préalables chez les patientes mutées par le gène BRCA, mais pas seulement. Le traitement d’entretien de Lynparza® (Olaparib) après une première thérapie à base de platine est maintenant documenté avec une réduction très impressionnante du risque de récidive de 70% après 41 mois de suivi et ouvre la voie à une amélioration précieuse du pronostic, que nous ne savions pas encore. Les patientes atteintes d’un carcinome séreux de haut grade de l’ovaire de FIGO III et IV ont un pronostic très insatisfaisant et le taux de survie à 5 ans est seulement d’environ 20% pour FIGO III et 5% pour FIGO IV.

A therapeutic benefit of 2 years or more of prolonged progression-free survival is an exceptionally significant achievement of high potential clinical benefit for any advanced tumor disease. This in particular, if this therapy is to no avail to this extent, has an acceptable tolerability and thus can also expect a high acceptance in the patients. This is highly true for PARP inhibitor maintenance therapy in patients with advanced, platinum-sensitive, relapsed, high-grade serous ovarian cancer following platinum-based chemotherapy in the presence of a complete or partial response. Recent data show that not only BRCA mutant serous high-grade forms of ovarian, Tube and endometrial carcinoma patients benefit from this. The SOLO1 study on maintenance therapy with Lynparza® (olaparib) presented in ESMO in BRCA-mutated patients with FIGO III and IV high grade serous ovarian, tubal and endometrial carcinomas shows the way here. Previously, for patients with advanced serous high-grade ovarian tube or endometrial carcinoma, follow-up to primary therapy with carboplatin and paclitaxel without Avastin and subsequent monotherapy with Avastin (15 mg / kg body weight once every 3 weeks) was an option rather modest therapeutic benefit of a few months,

PARP inhibitors

Today, there are already three PARP inhibitors on the US market (olaparib, niraparib and rucaparib). At least two more, talazoparib and veliparib, are in the clinical pipeline with positive results so far and should soon target the remaining indication gaps (2).
Lynparza® (olaparib), the first approved PARP inhibitor, is a potent inhibitor of human poly (ADP-ribose) polymerases (PARP-1, PARP-2 and PARP-3) and inhibits as monotherapy or in combination with chemotherapy the growth of various tumor cell lines in vitro and tumor growth in vivo. PARP enzymes are needed for the efficient repair of single strand breaks in DNA. In normal cells, these DNA double strand breaks are repaired via homologous recombination repair, which requires, inter alia, functional BRCA1 and BRCA2 proteins. If the HRR is defective, eg by pathogenic mutations in BRCA1 / 2 or other genes in the HRR signaling pathway, this is called HRD (Homologous recombination deficiency). Thus, DNA double strand breaks can no longer be repaired via HRR and the cells die (3).

SOLO1-Studie mit Lynparza® (Olaparib) als Erstlinien-Erhaltungstherapie

Diese wegweisende, internationale, auf mehreren Kontinenten durchgeführte grosse Studie wurde erstmals am ESMO 2018 präsentiert und die Publikation erfolgte bereits Ende 2018 im NEJM, obwohl die mediane Beobachtungsdauer mit 41 Monaten noch zu kurz war, um definitive Überlebensdaten zu dokumentieren (1). Es wurden in dieser randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase 3 SOLO1-Studie total 1084 Patientinnen gescreent und schliesslich 391 BRCA-mutierte Frauen mit Stadium FIGO III und IV, Ovarial-, Tuben- oder Endometriumkarzinom mit einer partiellen oder kompletten Remission nach einer platinhaltigen Primärtherapie in einer 2:1 Randomisierung mit oral Lynparza® (n: 260) oder Placebo (n:131) während 2 Jahren behandelt. Lynparza® war nicht Teil der kombinierten Primärtherapie. Die Dosis betrug 300mg Lynparza® 2 x täglich für 2 Jahre. Zu beachten ist, das Lynparza® mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden muss und danach sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen. Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder durch eine zentral oder lokal durchgeführte Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe in einem lokalen Test. Der BRCA-Status aller Patientinnen wurde soweit möglich mithilfe des Myriad Integrated BRACAnalysis® Tests, des Myriad BRACAnalysis CDx® oder des FoundationOne CDxTM Clinical Trial Assay der Foundation Medicine überprüft.
Der primäre Endpunkt war das vom Untersucher dokumentierte PFS gemessen ab Randomisierung. Die sekundären Endpunkte umfassten das PFS2 (Zeit ab Randomisierung bis zur 2. Progression), die Lebensqualität und das Gesamtüberleben. Die mediane Beobachtungszeit betrug 41 Monate. Beobachtet wurden die bereits bekannten bisher beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10%) wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Schwindel. Die häufigsten Grade ≥ 3 Nebenwirkungen waren Anämie (22%) und Neutropenie (8%). Eine AML wurde bei 3 in der Verumgruppe und bei keiner Patientin der Placebogruppe dokumentiert. Langzeitresultate sind nun notwendig, um diese Beobachtung einordnen zu können. Die erhobenen Lebensqualitätsdaten zeigten keinen Unterschied in den beiden Behandlungsarmen.
In SOLO1 zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Investigator beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf der Kaplan-Meier-Berechnung betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo.
Auch wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 mit einer HR von 0,50 (95%-KI 0,35–0,72; p = 0,0002; Median nicht erreicht für Lynparza® versus 41,9 Monate für Placebo) beobachtet, was darauf hinweist, dass der beobachtete Vorteil der Erhaltungstherapie mit Lynparza® auch bei der nachfolgenden Therapie anhielt.
Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die Interimsdaten zum OS mit Ereignissen bei 82/391 (21%) Patientinnen noch unreif (HR 0,95; 95%-KI 0,60–1,53; Median OS nicht erreicht). Bei den mit Lynparza® behandelten Patientinnen wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung der TFST (time to first subsequent therapy or death) verzeichnet (HR 0,30; 95%- 0.30; 95% CI: 0.23 zu 0.41; P< 0.001). Im Dendrogramm zeigt sich zudem eindrücklich, dass auch in der Subgruppenanalyse alle bezüglich PFS deutlich profitiert haben:
In der Zwischenzeit wissen wir aber, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation von den PARP-Inhibitoren profitieren. Die Firmen AstraZeneca und MSD führen derzeit weitere Studien beim Ovarialkarzinom durch, einschliesslich der laufenden Phase-III-Studie PAOLA-1. Diese Studie untersucht die Erhaltungstherapie von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab vs. Bevacizumab mit Placebo nach einer primär Platin-basierten Chemotherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, unabhängig von ihrem BRCA-Status. Erste Ergebnisse sollten im zweiten Halbjahr 2019 erwartet werden.

Zejula® (Niraparib) ohne BRCA-Mutation zugelassen nach Vorbehandlung

Neben Lyparza mit der bereits vorliegenden, von Swissmedic zugelassenen Indikation (4).
Zur Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierten Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.
ist in der Schweiz bei Patientinnen bei platinsensitivem, vorbehandelten Ovarialkarzinom Zejula® (Niraparib) als Erhaltungstherapie ebenfalls wie folgt zugelassen:
Zejula® (Niraparib) ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.

Anwendung

Die Behandlung mit Zejula® muss durch einen in der Anwendung antineoplastischer Medikamente erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die Anfangsdosis von Zejula® beträgt zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg. Die BRCA-Mutation ist hier also keine Voraussetzung! Die noch laufende randomisierte, Placebo-kontrol-lierte, doppelblinde Phase-III-Studie ENGOT-OV26/PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit Zejula® (Niraparib) nun in der Erstlinientherapie, nämlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), die auf die Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Sie erhalten, analog der SOLO1-Studie mit Lynparza® in einer 2:1 Randomisierung täglich 300 mg Niraparib als Dauertherapie in 28-tägigen Zyklen oder Placebo. Alle Patientinnen werden auf eine Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) des Tumors getestet. Primärer Endpunkt ist das PFS bei HRD-positiven Patientinnen.

Zusammenfassend

haben wir nun sowohl in der Erstlinien- wie auch in der Folgetherapie bei platinsensitiven Patientinnen mit Rezidiv bei einem high-grade Ovarial-Tuben- oder Endometriumkarzinom eine wichtige Behandlungsoption mehr mit einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor, welche das Potential hat, die Prognose dieser Patientinnen in einem bedeutsamen Ausmass zu verbessern. Kombinationen mit neueren Angiogeneseinhibitoren wie Cediranib oder der Einsatz von Checkpointinhibitoren in dieser Situation sind weitere spannende Herausforderungen.

Prof. em. Dr. med.Thomas Cerny

Rosengartenstrasse 1d
9000 St. Gallen

thomas.cerny@kssg.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

  • PARP-Inhibitoren sind als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit serösem high-grade Karzinom des Ovars, der Tuben und des Endometriums eindrücklich wirksam.
  • Die Wirksamkeit ist sowohl in der Ersttherapie wie bei platinsensitivem Rezidiv eindrücklich.
  • Die Wirksamkeit beschränkt sich nicht nur auf BRCA-mutierte Patientinnen, sondern auf alle Patientinnen mit highgrade-serösem, gynäkologischen Karzinom.
  • Seit der Entdeckung der Platine und Taxane ist dies die wichtigste therapeutische Errungenschaft für diese Patientinnen.

Messages à retenir

  • Les inhibiteurs PARP sont d’ une efficacité impressionnante comme
    traitement d’entretien chez les patientes atteintes d’ un carcinome séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes et de l’ endomètre.
  • L’ efficacité est impressionnante aussi bien dans le traitement de
    première intention que dans les rechutes sensibles au platine
  • L’ efficacité ne se limite pas aux patientes ayant subi une mutation du gène BRCA, mais à toutes les patientes atteintes d’un carcinome
    gynécologique séreux de haut grade.
  • Depuis la découverte du platine et des taxanes, il s’ agit de l’ accomplissement thérapeutique le plus important pour ces patients.

1. Moore K, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. NEJM 2018
2. Mirza MR et al, Recent clinical evidence and further development of PARP inhibitors in ovarian cancer. Ann Oncol 2018
3rd Spriggs DR and Longo DL. PARP Inhibitors in Ovarian Cancer Treatment. Editorial. NEJM 2016
4. Mirza MR et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. NEYM 2016

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Infections sexuellement transmissibles en grossesse

Les infections sexuellement transmissibles (IST) représentent actuellement un problème de santé majeur au niveau mondial. Touchant la population féminine en âge de procréer la plus touchée, les IST ont un impact direct sur la santé reproductive, pouvant causer des complications en cours de grossesse chez la mère et le fœtus ainsi que le nouveau-né. La prise en charge est souvent multidisciplinaire, mais c’ est au gynécologue-obstétricien de savoir dépister, suivre, reconnaitre les signes d’ atteinte fœtale et maternelle et gérer l’ accouchement en cas d’ infection durant la grossesse.

Sexuell übertragbare Infektionen (STIs) sind derzeit weltweit ein grosses Gesundheitsproblem. Bei der am stärksten betroffenen weiblichen Bevölkerung im gebärfähigen Alter haben STIs einen direkten Einfluss auf die reproduktive Gesundheit, was während der Schwangerschaft Komplikationen für Mutter und Fötus sowie für das Neugeborene verursachen kann. Das Management ist oft multidisziplinär, aber es liegt am Geburtshelfer, die Anzeichen einer fetalen und mütterlichen Ansteckung festzustellen, zu überwachen, zu erkennen und im Falle einer Infektion während der Schwangerschaft ein entsprechendes Geburtsmanagement zu gewährleisten.

Chlamydia trachomatis

Première IST notifiée par fréquence en cours de grossesse, l’ infection à Chlamydia est en augmentation, notamment chez les jeunes femmes entre 15 et 24 ans (11 000 nouveaux cas en Suisse en 2017) (1). Durant la grossesse l’ infection est souvent asymptomatique et de découverte fortuite. Des études ont trouvé une association avec un risque accru de fausse couche précoce (2, 3, 4), d’  accouchement prématuré, de retard de croissance intra-utérin (RCIU) et de mort in utéro (MIU) notamment dans les pays en voie de développement (5, 6, 7, 8). Le risque de transmission verticale à l’ accouchement est estimé à < 2 % (9; 10). Les manifestations cliniques chez le nouveau-né sont la conjonctivite (50 %) à 5-14 jours de vie et les atteintes respiratoires (5-15 %) à 3-7 semaines de vie. L’ endométrite du post-partum est rare. Un dépistage en début de grossesse s’ impose pour toute femme de moins de 25 ans, ayant des partenaires multiples et / ou antécédents d’ IST. Il est réalisé par PCR sur frottis cervical ou vaginal selon les recommandations suisses (11, 12). Le traitement de premier choix pendant la grossesse est une dose unique de Azythromicine 1g PO avec un frottis de contrôle à 6 semaines (13). Le traitement en dose unique doit être également proposé au(x) partenaire(s) sans nécessité de dépistage.

Herpes simplex (HSV)

La séropositivité de HSV (types 1 et 2 confondus) chez les femmes enceintes est d’ environ 70-80 % (14); l’ infection par HSV2 reste la plus fréquente au niveau génital. La grossesse ne modifie pas la symptomatologie. Durant la grossesse le risque de primo-infection génitale est de 1-5 % (20 % si partenaire séropositif) et favorisé par la co-infection avec une autre IST (15). Une transmission in utéro est possible, mais très rare, pouvant causer des lésions graves (microcéphalie, lésions oculaires) et MIU; un suivi échographique spécialisé n’ est pas indiqué. La transmission à l’ accouchement est plus fréquente (1/10 000 naissances vivantes aux USA). Le risque est environ de 60 % en cas de primo-infection proche de l’ accouchement (moins de 6 semaines) mais chute à < 3 % en cas de récurrence (notamment en cas de HSV1). Les symptômes néonataux sous forme soit disséminée, cérébrale ou SEM (skin-eyes-mouth disease) se manifestent jusqu’ à 4-6 semaines après l’ accouchement avec un taux de mortalité confondu de 35 % (16). Le dépistage systématique n’ a pas montré de bénéfices, cependant la recherche anamnestique doit être systématique. Il est recommandé de réaliser une césarienne si la primo-infection a eu lieu à l’ accouchement et jusqu’ à 6 semaines avant, dans un délais idéal < 4h de la rupture des membranes (RM). En cas de récurrence au niveau vulvaire à l’ accouchement, certains pays (UK) permettent un accouchement par voie basse (AVB) après discussion avec la patiente. En cas de lésions à distance de la vulve un AVB peut être indiqué après isolement des lésions ; une augmentation du risque de transmission par manœuvres invasives en cours de travail (pH scalp, amniotomie, instrumentation) reste controversée. En cas de rupture prématurée des membranes (RPM) < 37 SA et récurrence, une attitude expectative sous traitement antiviral peut être envisagée (17, 14, 18). Une prophylaxie est à introduire dès 36 SA (32 SA si risque d’ accouchement prématuré) en cas de primo-infection au 1er-2ème trimestre et de récurrences fréquentes (19). Le risque de transmission en post-natal est de 10 %, surtout par HSV1 (entourage). L’ allaitement maternel n’ est pas contre-indiqué.

Syphilis

Selon l’ OMS la syphilis est encore aujourd’ hui la 1ère cause d’ infection congénitale et la 2ème de mortalité in utéro (après le paludisme) au niveau mondial (20; 21). Dans les pays européens en 2017, l’ incidence de la syphilis congénitale était de 1.1/100 000 naissances (22); seulement 2 cas ont été déclarés en Suisse (1). Le dépistage durant la grossesse se fait au 1er trimestre (à contrôler au 3ème si groupe à risque) (23). Le diagnostic se fait par combinaison de tests tréponémiques (FTA, TPHA, ELISA) pour la détection, et non tréponémiques (RPR, VDRL) pour la datation de l’ infection et le suivi. En l’ absence de traitement, la transmission verticale se fait dès 11-16 SA par voie transplacentaire à tout stade de maladie (si syphilis récente > 50 %, si syphilis latente précoce 35 %, si tardive 8 %) et pendant toute la grossesse, avec risque d’ accouchement prématuré, MIU (par altération de la vascularisation placentaire), RCIU. On recherche une atteinte fœtale par échographie à partir de 20 SA avec, classiquement, hépatomégalie, anémie fœtale (augmentation pic systolique ACM, hydrops), placentomégalie, polyhydramnios. Une échographie normale n’ exclut pas une atteinte fœtale (24). Parmi les nouveau-nés atteints de syphilis congénitale, 35 % seront asymptomatiques à la naissance; dans 40 % des cas, en absence de traitement, ils développeront par la suite une hépatomégalie, des altérations hématologiques/osseuses/cutanées et des séquelles neurologiques/osseuses. Le traitement est 2.4 MU de Benzathine pénicilline G IM avec nombre de doses variable en fonction de l’ ancienneté de l’ infection, à tout moment de la grossesse (23). Le suivi se fait par décroissance des tests non tréponémiques et par amélioration échographique (25). La réaction d’ Herxheimer peut engendrer des contractions utérines, des anomalies du rythme et du RCIU. Le traitement sera donc à donner sous surveillance au 3ème trimestre. L’ allaitement n’ est pas contre-indiqué.

Neisseriae Gonorrhoeae (NG)

Avec 2800 cas déclarés en Suisse en 2017 (soit 4 % plus qu’ en 2016), laNG est la deuxième IST la plus fréquente (1). L’ incidence de l’ infection en cours de grossesse est d’ environ 4.9/100 femmes/année (26). Le dépistage par PCR sur frottis cervical n’ est pas systématique mais est à envisager en cas de groupes à risque, partenaires multiples ou co-infection par un autre IST (Chlamydia in primis). La transmission ascendante de l’ infection est responsable d’ une cervicite, pouvant entrainer dans des rares cas : une RPM, une chorioamniotite ou un accouchement prématuré. La transmission verticale se fait par contact avec le développement d’ une ophtalmite purulente chez le nouveau-né à 3-15 jours de vie. Le traitement est de 500mg de Ceftriaxone IM associé à une dose unique de Azithromycine 1g (réduisant la résistance à la Ceftriaxone et pour traiter une éventuelle co-infection par Chlamydia) (27, 28, 10). Un frottis de contrôle et le traitement pour le(s) partenaire(s) doivent être réalisés.

Trichmonas vaginalis

Non dépistée systématiquement et non déclarée, la trichomonase est une IST avec une incidence presque double par apport à la chlamydiose. Des pertes vaginales malodorantes jaunâtres et une irritation vaginale ne sont présentes que dans 20-30 % des cas (10). Le diagnostic se fait par visualisation du parasite au microscope sur échantillon frais à une sensibilité de 50 %; la PCR est le gold standard du diagnostic (29). L’ association avec un risque accru d’ accouchement prématuré reste controversée. Le traitement recommandé est une dose unique de Metronidazole 2 g à tout terme de la grossesse (partenaire inclus) même si le bénéfice sur les issues de la grossesse reste incertain (30; 31). D’anecdotiques cas d’ infection respiratoires chez le nouveau-né suite à une transmission verticale par contact direct ont été reportés.

Hépatite B (HBV)

La prévalence de AgHBs (+) chez les femmes enceintes en Suisse est <2 %. Le taux de transmission verticale en cas d’ absence de prophylaxie durant la grossesse est de 10-40 % en cas de AgHBs (+) ; il augmente à 70-90 % en cas de AgHBe (+). Ce taux est de 10 % si l’infection a été acquise au 1er trimestre, de 80-90 % au 3ème. Le risque de chronicité pour les nouveaux nés infectés est de 90 %. Durant la grossesse le dépistage est obligatoire et un traitement est possible en cas de AgHBs et AgHBe positifs et par forte virémie. Le nouveau-né de mère infectée (AgHBs positifs sans ou avec positivité pour AgHbe) doit recevoir dans les premières 12h de vie une immunisation active et passive pour réduire le risque de transmission (jusqu’ à 90 %). 2 doses supplémentaires de vaccin seront à donner au cours de 6 mois. L’ allaitement n’ est pas contre-indiqué. La vaccination en cours de grossesse peut être indiquée en cas de population à risque (32, 33, 34, 35, 36).

Hépatite C (HCV)

La prévalence de HCV chez les femmes enceintes est de 0.6-6 % au niveau mondial avec un taux de transmission verticale (in utéro et à l’ accouchement) de 2-8 %, surtout en cas de charge virale (CV) élevée (> 106). Le dépistage n’ est pas systématique. Le diagnostic se fait par recherche d’ Ac antiHCV et virémie. Aucun traitement n’ est actuellement envisageable durant la grossesse. La transmission à l’ accouchement semble être favorisée par les procédures invasives et RM > 6 h. L’ allaitement n’ est pas contre-indiqué (35, 37).

HIV

Le dépistage systématique, les traitements antiviraux, ainsi qu’ un suivi spécifique durant la grossesse, l’ accouchement et le post-partum a permis de réduire la transmission verticale de 25 à moins de 1 %. Voici les principales lignes directrices pour la prise en charge. Dépistage systématique au 1er trimestre et à chaque grossesse. Monitorer la charge virale avec un contrôle vers 36 SA en adaptant le traitement pour obtenir une charge indétectable; un traitement doit être instauré au plus vite et poursuivi jusqu’ à l’ accouchement, une supplémentation par Zidovudine à l’ accouchement est indiquée en cas de CV > 1000 copies / mL. L’ accouchement vaginal est le gold standard en cas de virémie <50copies/mL sans réserve pour les manœuvres obstétricales ni la durée du travail; la césarienne est réservée aux patientes avec une CV > 50 copies / mL ou découverte de l’ infection à l’ accouchement (idéalement dans un délai <4h si RM). L’ allaitement est envisageable en cas de CV négative et bonne compliance au traitement mais doit être discuté cas par cas (38, 39, 40).

DrAlessandra Vanetti

Département de la femme, de l’ enfant et de l’ adolescent 
Service d’obstétrique
Hôpitaux Universitaires de Genève
Boulevard de la Cluse 30
1205 Genève

alessandra.vanetti@hcuge.ch

PreBegoña Martinez de Tejada

Département de la femme, de l’ enfant et de l’ adolescent 
Service d’obstétrique
Hôpitaux Universitaires de Genève
Boulevard de la Cluse 30
1205 Genève

begona.martinezdetejada@hcuge.ch

Les auteurs n’  ont déclaré aucun conflit d’  intérêts en relation avec cet article.

  • Le dépistage de HIV, HBV et syphilis est systématique pendant la grossesse; celui de Chlamydia, Gonocoque et HCV est réservé aux femmes à risque.
  • Si positivité pour une IST il faut dépister systématiquement les autres. Le partenaire ne doit pas être oublié.
  • Avec un traitement adéquat et une correcte information l’ accouchement par voie basse est aujourd’ hui le gold standard dans la majorité des cas.


Take-Home Message

  • Das Screening auf HIV, HBV und Syphilis ist während der Schwangerschaft systematisch; dasjenige auf Chlamydien, Gonococcus und HCV ist auf Frauen mit einem Risiko beschränkt.
  • Bei positivem Testresultat für eine STI sollte systematisch auf weitere untersucht werden. Der Partner darf nicht vergessen werden.
  • Mit der richtigen Behandlung und Information ist die vaginale Geburt heute in den meisten Fällen der Goldstandard.

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