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Chronopharmakologie in der Kardiologie

Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen weltweit (1,2). Zu den wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren zählen arterielle Hypertonie, Rauchen, Diabetes mellitus und Hyperlipidämie (1,2). Durch die medikamentöse Therapie dieser kardiovaskulären Risikofaktoren kann die Entstehung (Primärprävention) und Progression von kardiovaskulären Erkrankungen (Sekundärprävention) positiv beeinflusst und die Morbidität und Sterblichkeit reduziert werden (3–5). Eine Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Prozessen unterliegen tageszeitlichen Schwankungen. Dieses Phänomen wird als zirkadianer Rhythmus bezeichnet (6). Die Synthese der Lipoproteine, die Cholesterin transportieren und zur Entstehung von Atherosklerose beitragen, ist beispielsweise nachts und in den frühen Morgenstunden am ausgeprägtesten (7,8). Die Freisetzung des Stresshormons Cortisol aus den Nebennieren ist ebenfalls morgens am höchsten. Der arterielle Blutdruck hingegen fällt physiologischer Weise in der Nacht um durchschnittlich 10-20% ab (sogenanntes dipping) (9). Beobachtungen aus epidemiologischen Studien legen nahe, dass nächtliche Blutdruckspitzen (sogenanntes non-dipping) zu einer erhöhten Sterblichkeit beitragen (10–13). Ferner gibt es eine Häufung von Myokardinfarkten und plötzlichen Herztodereignissen in den frühen Morgenstunden (14,15). Vor diesem Hintergrund entstand die Hypothese, dass die Einnahme Blutdruck- und Choles­terin-senkender Medikamente an den zirkadianen Rhythmus angepasst und daher abends eingenommen werden sollten. Aktuelle Studien zeigen, dass Medikamente mit langen Halbwertszeiten unabhängig vom Einnahmezeitpunkt effektiv sind. Wichtig ist, dass der Einnahmezeitpunkte so gewählt wird, dass die Therapietreue maximal unterstützt wird. Im Folgenden werden wichtige Aspekte der Chronopharmakologie in der Kardiologie diskutiert.

Cardiovascular diseases remain the most common cause of death (1,2). Important cardiovascular risk factors include hypertension, smoking, diabetes mellitus, and dyslipidemia (1,2). Treating these risk factors has been shown to delay the progression of cardiovascular diseases thereby improving morbidity and mortality (3–5). Physiologic processes in the human body commonly follow a circadian rhythm (6). Cholesterol synthesis in the liver for example peaks at night (7,8), cortisol synthesis in the adrenal gland is highest in the early morning, and blood pressure physiologically decreases during sleep by 10-20% (i.e. dipping) (9). Epidemiologic studies have shown that high nighttime blood pressure (i.e. non-dipping) associates with increased cardiovascular mortality (10–13). Moreover, the incidence of myocardial infarction is highest in the early morning, as is the occurrence of sudden cardiac death (14,15). Consequently, is has been hypothesized that it might be beneficial to adjust the intake of cardiovascular medication, i.e. antihypertensive and lipid-lowering therapy, to the circadian rhythm. Recent studies, however, have shown that drugs with long half-lives are effective independent of the timing of administration. Therefore, antihypertensive, and lipid-lowering drugs should be taken at time points, which associate with the highest rates of adherence and persistence to medication. Herein, we discuss the evidence surrounding chronotherapy of cardiovascular drugs.
Key Words: Adherence, hypertension, prevention, statins, chronotherapy

Antihypertensiva

Der arterielle Blutdruck unterliegt tageszeitlichen Schwankungen. Physiologischerweise fallen der systolische und diastolische Blutdruck im Schlaf um etwa 10-20% ab (16,17). Das Fehlen einer physiologischen Tag-Nacht-Absenkung des Blutdrucks ist mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Endorganschäden assoziiert (9–11, 18–20). Die JAMP-Studie (Japan Ambulatory Blood Pressure Monitoring Prospective), an der insgesamt 6.359 Patienten im medianen Alter von 68 Jahren teilnahmen, bei denen wenigstens ein kardiometabolischer Risikofaktor vorlag, untersuchte die prognostische Bedeutung des nächtlichen Blutdrucks und des Blutdruckprofils (21). Ein Anstieg des systolischen Blutdrucks um 20 mmHg war mit einem Anstieg von atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignissen um 18 % verbunden. Das Risiko für eine chronische Herzinsuffizienz lag mit 25 % sogar darüber. Die schlechteste Prognose wiesen die sogenannten „riser“ auf, bei denen die nächtlichen Blutdruckwerte die Tageswerte überschritten. Die Hazard Ratio für kardiovaskuläre Erkrankungen lag bei 1,48 und bei 2,45 für das Auftreten einer chronischen Herzinsuffizienz (21).

Vor diesem Hintergrund wurde untersucht, ob die abendliche Einnahme von Antihypertensiva zur Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Sterblichkeit beitragen kann. Die MAPEC-Studie (Ambulatory Blood Pressure Monitoring for Prediction of Cardiovascular Events) war die erste prospektive, randomisierte Studie, die die abendliche Einnahme mit der morgendlichen Einnahme von Antihypertensiva verglich. Insgesamt 2.156 Patienten mit arterieller Hypertonie und vorbestehender blutdrucksenkender Therapie wurden randomisiert. Langzeitblutdruckmessungen über 48 Stunden wurden durchgeführt und primärer Endpunkt war das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse. Nach einem medianen Follow-Up von 5,2 Jahren traten in der Gruppe, die ihre antihypertensive Medikation abends einnehmen sollte, signifikant weniger kardiovaskuläre Ereignisse (-61%, p<0,001) und grosse Ereignisse (definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Schlaganfall und nicht-tödlicher Herzinfarkt; -67%; p<0,001) auf. Mechanistisch wurde dies mutmasslich durch eine bessere Blutdruckkontrolle erreicht. Die Gruppe mit abendlicher Medikationseinnahme hatte einen signifikant niedrigeren systolischen Blutdruck während des Schlafes (nächtlicher systolischer Blutdruck über 48 Stunden 110,9 mmHg vs. 116,1 mmHg; p<0.001) einen stärkeren Abfall des Blutdrucks beim Schlafen (11,4% vs. 7,0%), weniger non-Dipper (34% versus 62%; p<0,001), und eine höhere Rate an kontrollierten Langzeitblutdrucken (62% versus 53%; p<0,001) (22).

Ähnliche Ergebnisse erbrachte die HYGIA Studie, eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie, die 19.084 Patienten mit arterieller Hypertonie randomisierte ihre antihypertensive Therapie entweder morgens oder abends einzunehmen. Auch in dieser Studie wurden 48-Stunden-Langzeitblutdruckmessungen durchgeführt. Nach einem medianen Follow-Up von 6,3 Jahren kam es zu signifikant weniger kardiovaskulären Ereignissen in der Gruppe, die ihre Antihypertensiva abends einnahmen, verglichen mit den Patienten, die alle Medikamente morgens einnahmen (-45%; p<0,001). Interessanterweise wurden alle Einzelkomponenten des Endpunktes (Herzinfarkt, koronare Revaskularisation, neu diagnostizierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall) in der Gruppe durch die abendliche Medikamenteneinnahme reduziert. Auch diese enorme Reduktion an klinischen Endpunkten wurde durch eine bessere Blutdruckkontrolle in der Nacht und eine geringe Rate an Non-Dippern erklärt (Tabelle 1) (23). Die MAPEC und HYGIA Studien warfen jedoch einige Fragen und methodologische Limitationen auf, die eine Übertragbarkeit der Ergebnisse in den klinischen Alltag in Frage stellen. Es war unklar, warum, trotz der enormen Risikoreduktion, die Studien nicht frühzeitig beendet wurden und warum 48 Stunden Langzeitblutdruckmessungen angewendet wurden, die nicht von Leitlinien empfohlen werden. Weitere Limitationen der HYGIA-Studie ist das PROBE (prospektiv, randomisiert, offen, verblindeter Endpunkt)-Design, die unterschiedliche medikamentöse Therapie und der nur minimale Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Gruppen. Letzteres war zu klein, um die Endpunktreduktion zu erklären. Ferner konnten andere Studien keine Überlegenheit einer Chronotherapie nachweisen (z. B. AASK-Studie).

Die TIME (Treatment in Morning versus Evening) Studie, die im Jahr 2022 veröffentlicht wurde, randomisierte 21.104 Patenten mit arterieller Hypertonie ihre vorbestehende antihypertensive Medikation entweder morgens (zwischen 6:00 und 10:00 Uhr) oder abends (zwischen 20:00 und 00:00 Uhr) einzunehmen. Als primärer Endpunkt wurde ein kombinierter Endpunkt, definiert als vaskulärer Tod oder Krankenhausaufnahme als Folge eines nichttödlichen Herzinfarkts oder Schlaganfalls, untersucht. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 5,2 Jahren zeigten sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich des Auftretens des primären Endpunktes. Interessanterweise waren die Patienten in der abendlichen Einnahmegruppe weniger adhärent als die Patienten in der morgendlichen Einnahmegruppe (39,0% versus 22,5%; p<0,0001). Die TIME-Studie war eine pragmatische Studie, bei der Blutdruckwerte von den Teilnehmern selbst berichtet und dadurch nicht von allen Teilnehmern erhoben wurden. Zudem unterschieden sich die antihypertensiven Therapien der Teilnehmer, denn die vorbestehende Therapie wurde weiterhin eingenommen. Diese Ergebnis­se widersprechen den erhobenen Ergebnissen der HYGIA und MAPEC Studien.

Rezent wurde die Evidenz zur Chronopharmakotherapie von Antihypertensiva in einer Metaanalyse von 72 randomisierten und kontrollierten Studien zusammengefasst. Es zeigte sich, dass die abendliche Einnahme von Antihypertensiva mit einer signifikanten Senkung des 24 Stunden ambulanten systolischen Blutdrucks und des abendlichen systolischen Blutdrucks einherging, wesentlich getrieben jedoch durch die kontroversen Studien HYGIA und MAPEC. Zu einer signifikanten Reduktion von wichtigen klinischen Endpunkten trug eine abendliche Einnahme laut dieser Metaanalyse jedoch nicht bei (24).

Lipidsenkende Therapie

Die Senkung des LDL-C und der ApoB-Partikel durch Lebensstilmodifikationen und Pharmakotherapie ist eine der wichtigsten Strategien in der Primär- und Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen. Pharmakotherapeutisch kommen vor allem Statine zum Einsatz, die durch Inhibition der beta-3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) die Cholesterinbiosynthese reduzieren und dadurch das LDL-C effektiv senken (25). LDL-C wird vor allem nachts synthetisiert, sodass hypothetisiert wurde, dass die abendliche Gabe von Statinen zu einer effektiveren Senkung des LDL-C führt als eine morgendliche oder mittägliche Einnahme (7,8). Eine Cochrane Meta-Analyse von 8 randomisierten und kontrollierten Studien mit 767 Patienten untersuchte diese Hypothese. Durch die abendliche Einnahme von Statinen kam es nicht zu einer stärkeren Senkung des LDL-C oder des Gesamtcholesterins, jedoch weisen die Autoren auf das hohe Risiko für einen Bias in 4 der 8 untersuchten Studien hin. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen unterschieden sich nicht wesentlich. Eine Analyse von wichtigen klinischen Endpunkten wurde nicht durchgeführt (26).

Eine Metaanalyse, die im Jahr 2023 veröffentlicht wurde und 15 Studien mit insgesamt 1.352 Patienten einschloss zeigte, dass nur Statine mit kurzer Plasmahalbwertszeit statistisch signifikant stärker die LDL-C- und Triglyceridkonzentration senken, wenn sie abends verabreicht werden. Werden hingegen Statine mit langer Plasmahalbwertszeit verabreicht gibt es keine Unterschiede zwischen einer morgendlichen und einer abendlichen Einnahme hinsichtlich der Reduktion der Serumspiegel von LDL-C und Triglyceriden (27). Vor allem die synthetischen Statine Atorvastatin und Rosuvastatin zeichnen sich durch eine lange Plasmahalbwertszeit aus und sollten daher bevorzugt eingesetzt werden (Tabelle 2) (28). Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es keine Hinweise, dass eine abendliche Einnahme von cholesterinsenkenden Medikamenten das Überleben oder Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen verbessert.

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Dr. med. Felix Götzinger, felix.goetzinger@uks.eu
Dr. med. Michael Kunz
Dr. med. Lucas Lauder
Dr. med. Saaraakeen Kulenthiran
Prof. Dr. med. Felix Mahfoud
Klinik für Innere Medizin III
Kardiologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin
Universitätsklinik Homburg, Universität des Saarlandes
IMED, Geb. 41, Kirrbergerstrasse 100, 66424 Homburg, Deutschland
Tel. +4968411615911

Dr. med. Felix Götzinger

Universitäres Herzzentrum Basel
Universitätsspital Basel
Am Petersgraben 4, 4031 Basel

Dr. med. Michael Kunz

Klinik für Kardiologie und
Cardiovascular Research Institute Basel (CRIB)
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

Prof. Dr. med. Felix Mahfoud

Universitäres Herzzentrum Basel
Universitätsspital Basel
Am Petersgraben 4, 4031 Basel

F.G. hat Vortragshonorare von AstraZeneca erhalten und wird durch die Deutsche Herzstiftung gefördert. M.K gibt keine Interessenskonflikte an. L.L. hat Vortragshonorare von AstraZeneca, ReCor Medical und Medtronic erhalten. S.K. gibt keine Interessenskonflikte an. F.M wird durch die Deutsche Herzstiftung, Deutsche Gesellschaft für Kardiologie und die Deutsche Forschungsgemeinschaft unterstützt (DFG, SFB TRR 219, Projekt ID-322900939) und hat wissenschaftliche Unterstützung oder Vertragshonorare von Bayer, Boehringer Ingelheim, Inari, Medtronic, Merck, und ReCor Medical erhalten.

◆ Zur Behandlung der Hypertonie sollten langwirksame Antihypertensiva eingesetzt werden. In der großen, randomisierten TIME-Studie hatte der Einnahmezeitpunkt keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Prognose der Patienten. Im Bedarfsfall kann die antihypertensive Therapie auch abends eingenommen werden, z. B. bei erhöhten nächtlichen Blutdruckwerten. Es sollte jedoch bedacht werden, dass die abendliche Gabe signifikant häufiger vergessen wird als die morgendliche Dosis.
◆ In der Therapie der Hypercholesterinämie sollten langwirksame Cholesterin­senker verwendet werden. Bei diesen Substanzen gibt es keine relevanten Wirkungsunterschiede zwischen einer morgendlichen oder abendlichen Einnahme. Auch bei Cholesterinsenkern sollte der Einnahmezeitpunkt daher so gewählt werden, dass er die Adhärenz bestmöglich fördert.

1. Magnussen C, Ojeda FM, Leong DP, et al. Global effect of modifiable risk factors on cardiovascular disease and mortality. N Engl J Med 2023;389(14):1273–85.
2. Joseph P, Leong D, McKee M, et al. Reducing the global burden of cardiovascular disease, part 1. Circ Res 2017;121(6):677–94.
3. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021;42(34):3227–337.
4. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41(1):111–88.
5. Mancia G, Kreutz R, Brunström M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the European Renal Association (ERA) and the International Society of Hypertension (ISH). J Hypertens 2023;
6. Crnko S, Du Pré BC, Sluijter JPG, Van Laake LW. Circadian rhythms and the molecular clock in cardiovascular biology and disease. Nat Rev Cardiol 2019;16(7):437–47.
7. Jones PJ, Schoeller DA. Evidence for diurnal periodicity in human cholesterol synthesis. J Lipid Res 1990;31(4):667–73.
8. Schroor, Sennels, Fahrenkrug, Jørgensen, Plat, Mensink. Diurnal variation of markers for cholesterol synthesis, cholesterol absorption, and bile acid synthesis: A systematic review and the Bispebjerg study of diurnal variations. Nutrients 2019;11(7):1439.
9. Fagard RH, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA. Night–day blood pressure ratio and dipping pattern as predictors of death and cardiovascular events in hypertension. J Hum Hypertens 2009;23(10):645–53.
10. Boggia J, Li Y, Thijs L, et al. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet 2007;370(9594):1219–29.
11. Fagard RH, Celis H, Thijs L, et al. Daytime and nighttime blood pressure as predictors of death and cause-specific cardiovascular events in hypertension. Hypertension 2008;51(1):55–61.
12. Yang W-Y, Melgarejo JD, Thijs L, et al. Association of office and ambulatory blood pressure with mortality and cardiovascular outcomes. JAMA 2019;322(5):409.
13. Staplin N, de la Sierra A, Ruilope LM, et al. Relationship between clinic and ambulatory blood pressure and mortality: an observational cohort study in 59 124 patients. Lancet 2023;401(10393):2041–50.
14. Muller JE, Stone PH, Turi ZG, et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Eng J Med 1985;313(21):1315–22.
15. Muller JE, Ludmer PL, Willich SN, et al. Circadian variation in the frequency of sudden cardiac death. Circulation 1987;75(1):131–8.
16. Stergiou GS, Palatini P, Parati G, et al. 2021 European Society of Hypertension practice guidelines for office and out-of-office blood pressure measurement. J Hypertens 2021;39(7):1293–302.
17. O’Brien E, Sheridan J, O’Malley K. Dippers and non-dippers. Lancet 1988;332(8607):397.
18. Kario K, Hoshide S, Mizuno H, et al. Nighttime hemodynamic phenotype. A novel risk factor for cardiovascular disease, especially heart failure: the practitioner-based nationwide JAMP study. Clin Res Cardiol 2023;112(1):98–110.
19. Salles GF, Reboldi G, Fagard RH, et al. Prognostic effect of the nocturnal blood pressure fall in hypertensive patients. Hypertension 2016;67(4):693–700.
20. Yang W-Y, Melgarejo JD, Thijs L, et al. Association of office and ambulatory blood pressure with mortality and cardiovascular outcomes. JAMA 2019;322(5):409.
21. Kario K, Hoshide S, Mizuno H, et al. Nighttime blood pressure phenotype and cardiovascular prognosis. Circulation 2020;142(19):1810–20.
22. Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int 2010;27(8):1629–51.
23. Hermida RC, Crespo JJ, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J 2020;41(48):4565–76.
24. Maqsood MH, Messerli FH, Skolnick AH, Newman JD, Berger JS, Bangalore S. Timing of antihypertensive drug therapy: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Hypertension 2023;80(7):1544–54.
25. Taylor FC, Huffman M, Ebrahim S. Statin therapy for primary prevention of cardiovascular disease. JAMA 2013;310(22):2451.
26. Izquierdo-Palomares JM, Fernandez-Tabera JM, Plana MN, et al. Chronotherapy versus conventional statins therapy for the treatment of hyperlipidaemia. Cochrane Database Syst Rev 2016;2016(11).
27. Wang C, Quan Y, Wang L, Li G. Effect of timing of administration on lipid-lowering efficacy of statins-meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2023;
28. Laufs U, Weingärtner O, Kassner U, Schatz U. State of the art: Therapie mit Statinen. Dtsch Med Wochenschr 2022;147(01/02):62–8.

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Schweres Asthma: Was lernen wir aus dem Schweizerischen schweren Asthma Register

Asthma gehört zu den chronischen Atemwegserkrankungen mit der höchsten Prävalenz weltweit. Auch in der Schweiz geht man von bis zu 7 % Asthmatikern und Asthmatikerinnen aus, wovon etwa 5 bis 10 % von einer schweren Form des Asthmas betroffen sind. Wie die Betroffenen in der Schweiz behandelt werden und was ihre Charakteristika sind, war weitgehend unerforscht, durch das schweizerische Register für schweres Asthma wird versucht, diese Lücke zu schliessen. Die ersten Erkenntnisse aus diesen Daten zeigen die Charakteristika der schweren Asthmatiker und Prädiktoren für die Asthmakontrolle. Die Therapie von Asthma richtet sich nach dem Schweregrad und erfolgt nach einem Stufenschema. Die Auswirkungen von schwerem Asthma sind vielfältig und betreffen neben dem Patienten auch das Umfeld und das Gesundheitswesen.

Asthma is one of the most common chronic respiratory diseases worldwide. In Switzerland, it is estimated that up to 7% of the population have asthma, of which 5 to 10 % if all asthmatics suffer from severe asthma. How asthmatics are treated in Switzerland or what their characteristics are has been largely unexplored, but the Swiss Severe Asthma Registry will attempt to fill this gap of knowledge. The first findings from these data show the characteristics of severe asthmatics and predictors of asthma control. Treatment of asthma is based on severity and follows a graded regimen. The impact of severe asthma is multifaceted and affects not only the patient but also the environment and the health care system.
Key Words: Severe asthma, asthma in Switzerland, difficult-to-treat asthma, asthma register

Hintergrund

Asthma gehört weltweit zu den häufigsten chronischen Atemwegserkrankungen mit über 300 Millionen betroffenen Patientinnen und Patienten (1, 2). Inflammatorische Prozesse der Atemwege führen zu den unterschiedlichsten respiratorischen Symptomen, welche in der Häufigkeit und Intensität oder Kombination ihres Auftretens stark variieren können. Zu diesen Symptomen gehören unter anderem Husten, keuchende Atmung, Engegefühle in der Brust oder die Reduktion der körperlichen Belastbarkeit (1). Die Asthmaprävalenz in der Schweiz liegt bei 4-7% der Bevölkerung (3). Schätzungen zufolge sind zwischen 5-10 % aller Asthmatiker von schwerem Asthma betroffen, genaue Zahlen zur Prävalenz fehlen jedoch (4–9). Obwohl Patienten und Patientinnen mit schwerem Asthma nur einen kleinen Teil der gesamten Asthma-Population ausmachen, entfallen auf diese Gruppe etwa 50 % der medizinischen Kosten im Zusammenhang mit Asthma (10–12). Das Krankheitsbild des schweren Asthmas ist hochkomplex und umfasst viele verschiedene Bereiche von der Diagnostik über die Behandlung bis hin zum persönlichen Erleben der Betroffenen und den gesundheitsökonomischen Aspekten einer chronischen Erkrankung.

Definition schweres Asthma

2014 wurde eine neue, gemeinsame Leitlinie der European Respiratory Society und der American Thoracic Society (ERS/ATS) zur Definition und Behandlung von schwerem Asthma veröffentlicht (11). Asthma gilt als schwer, wenn es A) eine Behandlung gemäss GINA (Global Initiative for Asthma) Behandlungsstufe 4 oder 5 (Abb. 2) erfordert oder B) trotz Behandlung auf GINA Stufe 4 oder 5 eine unzureichende Asthmakontrolle erreicht wird (Tab. 1). Die Kriterien, wann Asthma als unkontrolliert definiert wird ist ebenfalls in Tabelle 1 zu entnehmen. Bevor aber die Diagnose schweres Asthma gestellt werden kann, muss ausgeschlossen werden, dass es sich bei der vorliegenden Patientensituation nicht um sogenanntes «schwer behandelbares Asthma» (difficult to treat) handelt (13) (Abb. 1).
In einem ersten Schritt soll gesichert werden, dass es sich bei den vorliegenden Symptomen um Asthma handelt und nicht durch andere Erkrankungen ausgelöst ist (z.B. COPD, Reflux, Rhinosinusitis, obstruktive Schlafapnoe, etc). In der Diagnostik ist es essenziell auch nach Faktoren zu suchen, welche die Symptomatik negativ beeinflussen (z.B. Inhalationstechnik, Adhärenz, eingenommene Medikation, etc.). Als dritter Schritt soll das Therapiemanagement optimiert werden (Therapieoptimierung, nicht-pharmakologische Interventionen und die Behandlung von modifizierbaren Faktoren). Wenn die Asthmasituation, auch nach drei bis sechs Monaten und trotz optimierter Therapie und Überprüfung beeinflussender Faktoren, weiterhin unkontrollierbar ist, kann davon ausgegangen werden, dass es sich bei der vorliegenden Situation um schweres, unkontrolliertes Asthma handelt (Abb. 1) (13).

Epidemiologische Datenlage

Schweres Asthma ist eine komplexe, heterogene Erkrankung, und trotz präziser Definitionen und Behandlungsempfehlungen ist wenig über die Prävalenz, den klinischen Verlauf, die verwendete Therapie oder Komorbiditäten bekannt (1, 11, 14, 15).

Auch in der Schweiz sind die Daten zu Patienten mit schwerem Asthma spärlich und die Prävalenz kann nur geschätzt werden. Im Jahr 2017 gaben 4,8 % der Schweizer Bevölkerung im Alter von 15 Jahren an, an Asthma zu leiden, wobei Frauen (5,3 %) häufiger betroffen waren als Männer (4,2 %) (16). Die Prävalenz von schwerem Asthma in der Schweiz wird auf etwa 5 % der asthmatischen Bevölkerung geschätzt (7, 8, 17). Dennoch könnte es immer noch eine beträchtliche Anzahl von Patienten geben, bei denen fälschlicherweise schweres Asthma diagnostiziert wird, obwohl es sich um «difficult to treat asthma» handeln könnte bei unzureichender Inhalationstechnik, unbehandelter Begleiterkrankungen oder mangelnder Therapie Adhärenz (18–22).

In der Literatur werden Risikofaktoren beschrieben, welche die Entwicklung eines schweren Asthmas begünstigen oder die bestehende Symptomatik verschlechtern, dazu gehören unter anderem eine positive Familienanamnese und sozioökonomischer Status, Allergien, Übergewicht, Exposition gegenüber Tabakrauch, Luftverschmutzung, oder aber auch arbeitsbedingte Gesundheitsrisiken (23–25).

Schweizerisches Schweres Asthma Register

Da die Datenlage über den klinischen Verlauf von Patienten und Patientinnen mit schwerem Asthma in der Schweiz mangelhaft ist, hat sich die Special Interest Group (SIG) Airways Disease and Respiratory Physiology (ehemals obstructive airway diseases and allergies) der schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie dafür eingesetzt, ein schweizweites Register für die systematische Datenerhebung von Betroffenen aufzubauen.

In einer ersten Analyse wurden die Daten von 278 Patienten und Patientinnen mit schwerem Asthma analysiert, um diese zu charakterisieren. Zudem wurden die eingeschlossenen Patienten und Patientinnen anhand ihres Asthmakontrolltests in die Gruppen kontrolliertes (ACT ≥20 Punkte) und unkontrolliertes (ACT ≤ 19 Punkte) Asthma eingeteilt, um herauszufinden, wie sich die Gruppen unterscheiden und welche Variablen mit der Asthmakontrolle assoziiert sind. In der analysierten Patientengruppe gibt es einige Variablen, auf welchen sich die Betroffenen mit guter und schlechter Asthmakontrolle statistisch signifikant unterscheiden (26). So sind Personen mit unkontrolliertem Asthma übergewichtiger, haben einen tieferen FEV 1 (forcierte exspiratorische Volumen in einer Sekunde) Wert, erleben mehr Exazerbationen und Krankheitstage bei der Arbeit. In Bezug auf die Komorbiditäten haben wir beobachtet, dass die schlecht kontrollierten Asthmatiker und Asthmatikerinnen weniger Sinus und/oder Nasenpolypen Operationen hatten, wobei sich die Häufigkeit von chronischer Sinusitis und/oder Nasen-Polypen nicht unterscheiden. Weiter haben wir beobachtet, dass Betroffene mit unkontrolliertem Asthma häufiger an COPD, Depressionen und induzierbarer laryngealer Obs-truktion leiden (26). Neben der deskriptiven Beschreibung unserer Population, wollten wir auch wissen, ob die Faktoren auch in einem Vorhersage-Modell stabil sind und welche die Wahrscheinlichkeit für gute respektive schlechte Asthmakontrolle erhöhen. Das Vorliegen von COPD und je grösser die Anzahl Exazerbationen, reduziert die Wahrscheinlichkeit für eine gute Asthmakontrolle (Odds Ratio < 1), wohingegen die Therapie mit monoklonalen Antikörpern die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass die Asthmakontrolle gut ist (Odds Ratio >1) (Abb. 2) (26).

Auswirkungen von schwerem Asthma

Schweres Asthma kann das alltägliche Leben von Patienten und Patientinnen erheblich beeinflussen und sowohl die allgemeine Gesundheit als auch die Lebensqualität einschränken. Anhaltende Entzündungen der Atemwege führen zu einer Obstruktion der Atemwege, was wiederum eine Einschränkung der Lungenfunktion zur Folge hat (27). Chronisch manifestierte Atemwegsobstruktionen erhöhen das Risiko für Exazerbationen, was mit negativen Auswirkungen auf verschiedenen Ebenen wie beispielsweise Lebensqualität oder Arbeitswelt verbunden ist (27–30). Exazerbationen sind definiert als eine akute Verschlechterung der Asthmasymptome, welche umgehend eine medizinische Versorgung erfordern. Sowohl für die betroffenen Patienten als auch für die Angehörigen stellen wiederkehrende Exazerbationen eine grosse Belastung dar und können Gefühle wie Angst oder Hilflosigkeit hervorrufen (29,31).
Menschen mit schwerem Asthma, insbesondere unkontrolliertem Asthma, leiden häufig unter persistierenden respiratorischen Symptomen und sind angewiesen auf orale und inhalative Kortikosteroide. Diese Symptome können die täglichen Aktivitäten, die körperliche Belastbarkeit und die Schlafqualität erheblich beeinträchtigen und führen nicht selten zu einer Reduktion der Lebensqualität, Wohlbefinden und/oder dem Auftreten von Depression, Angst und Frustration (30–32). Die Reduktion der körperlichen Belastbarkeit kann zu einem Bewegungsmangel beitragen, was wiederum in Kombination mit der Medikation, besonders orale Kortikosteroide, zu einer Gewichtszunahme führen kann und entsprechend negative Auswirkungen auf die Asthmakontrolle, Morbidität und Mortalität hat (33).

Schweres Asthma beeinflusst nicht nur das Leben und den Alltag der betroffenen Menschen, sondern ist auch aus gesundheitsökonomischer Sicht ein relevanter Faktor. Schweres Asthma ist für mehr als 50 % der medizinischen Kosten verantwortlich, welche aufgrund von Asthma entstehen (2). Dazu zählen die direkten Krankheitskosten wie zum Beispiel die Therapien oder die Inanspruchnahme von Gesundheitsdienstleistungen (z.B. Arztbesuche, Notfallversorgung oder Hospitalisation), die indirekten Kosten (Verlust von Produktivität, Arbeitsunfähigkeit oder Invalidität) und intangible Kosten (Reduktion der Lebensqualität, Belastung durch anhaltende Symptome) (2,10,34–36).

Es ist wichtig zu erwähnen, dass die Auswirkungen von schwerem Asthma bei angemessener Behandlung minimiert werden können.

Die Behandlung von schwerem Asthma

Die Behandlung von schwerem Asthma ist komplex und erfordert einen holistischen Behandlungsansatz, mit dem Ziel eine gute Symptomkontrolle zu erreichen. Optimalerweise umfasst der Behandlungsplan nicht nur die medikamentöse Therapie, sondern auch Inhalationstechnik, Patientenedukation und Prävention. Für Patienten und Patientinnen mit schwerem Asthma sollte ein individueller Behandlungsplan erstellt werden, welcher die Bedürfnisse der Betroffenen berücksichtigt aber auch Risikofaktoren oder Umwelteinflüsse beinhaltet.

Medikamentöse Behandlung

Bei schwerem Asthma, sollte die Behandlung anhand der GINA-Behandlungsstufen 4 und 5 erfolgen (Abb. 3) (1, 37). Die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden, sollte immer so kurz wie nötig gehalten werden (1, 11). Als adäquate Kontrollmedikation werden vor allem mittel- bis hochdosierte inhalative Kortikosteroide (ICS) kombiniert mit langwirksamen β2-Agonisten (LABA) eingesetzt. Zusätzlich sind Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) und langwirksame Anticholinergika empfohlen (1, 11, 18, 38, 39).

In Stufe 5 soll zusätzlich geprüft werden, ob für den Patient oder die Patientin eine Therapie mit einem monoklonalen Antikörper in Frage kommt. Die Abklärungen, ob ein Patient oder eine Patientin für die Therapie in Frage kommt, wird durch einen Facharzt für Pneumologie durchgeführt und erfolgt in Abhängigkeit mit dem klinischen Bild, Komorbiditäten und dem vorherrschenden Phänotyp. Im Moment stehen folgende monoklonalen Antikörper zur Behandlung von schwerem Asthma zur Verfügung: Anti Immunglobuline-E (Omalizumab), Anti Interleukine-5/5R (Benralizumab, Mepolizumab, Reslizumab), Anti Interleukine-4Rα (Dupilumab) sowie Anti-Thymusstroma-Lymphopoietin (TSLP) (Tezepelumab) (1, 37).

Inhalationstechnik

Die beste Medikation nützt nichts, wenn sie nicht korrekt angewendet wird, daher ist neben einer adäquaten Medikation die korrekte Handhabung, insbesondere die Inhalationstechnik, entscheidend für die Wirksamkeit der Medikation (1, 39). Die Patienten und Patientinnen sollten durch Fachpersonen instruiert werden, wie sie den Inhalator anwenden müssen, dies sollte auch durch das Fachpersonal überprüft werden, um Fehler zu erkennen und zu korrigieren. Im Idealfall wird die Instruktion von Zeit zu Zeit wiederholt, wenn Defizite in der Handhabung der Medikation erkannt werden oder ein neues Inhalativ verwendet wird (1, 37, 40, 41).

Patientenedukation

Patienten und Patientinnen sollten Faktoren kennen und erkennen, welche die Asthmasymptomatik verschlechtern können. Dazu gehören beispielsweise Allergene oder Umweltreize wie Tabakrauch, starke Gerüche, Luftverschmutzung oder auch das Wetter (z.B. Gewitter bei starkem Pollenflug) (1, 31, 42). Auch das Wissen über Symptome und deren Behandlung ist essenziell. Ein geeignetes Mittel hierfür ist ein Asthma Notfallplan und/oder ein Asthmatagebuch. Die Lungenliga Schweiz stellt kostenlos viele Informationen, Broschüren und Lernvideos auf ihrer Homepage zur Verfügung (43).

Präventive Massnahmen in der Behandlung von schwerem Asthma

Wie weiter oben beschrieben, gibt es verschiedene Faktoren, welche auf die Asthmakontrolle einwirken können, beziehungsweise bei Betroffenen mit schlechter Asthmakontrolle häufiger auftreten als bei solchen mit guter Asthmakontrolle. Nicht alle Faktoren sind durch den Patienten oder die Patientin direkt zu beeinflussen, einige jedoch schon, wie beispielsweise das Gewicht. Daher sollten die Personen mit schwerem Asthma eine gesunde Lebensweise anstreben, mit sportlichen Aktivitäten, Gewichtskontrollen, Stressbewältigung und Rauchstopp (44–47). Auch die Behandlung von Komorbiditäten sollte in der Behandlung von schwerem Asthma berücksichtigt werden, um Situationen zu erkennen, welche sich negativ auf den Verlauf auswirken können. (48). Ebenfalls zu den präventiven Massnahmen gehören die Impfungen. Der behandelnde Arzt sollte sich daher den Impfnachweis seiner Patienten und Patientinnen anschauen und dazu beitragen, dass die Impfungen auf dem neusten Stand sind und den aktuellen Empfehlungen entsprechen. Dazu gehören insbesondere die saisonale Grippe-Impfung, aber auch die Pneumokokken-Immunisierung (49–52).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Fabienne Jaun, MSc Public Health

Universitäres Zentrum Innere Medizin,
Kantonsspital Baselland
Rheinstrasse 26
4410 Liestal

Prof. Dr. med.Jörg D. Leuppi

Facharzt Allgemeine Innere Medizin und Pneumologie
Klinischer Professor für Innere Medizin Universität Basel
Chief Medial Officer und Leiter Universitäres Instiut Innere Medizin
Kantonsspital Baselland

joerg.leuppi@ksbl.ch

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Asthma ist nicht gleichzusetzen mit schwerem Asthma, und schweres Asthma kann sich bei verschiedenen Personen unterschiedlich manifestieren. Insbesondere muss ein «difficult to treat asthma» ausgeschlossen werden.
◆ Die Behandlung von schwerem Asthma sollte nach den aktuellen GINA Guidelines erfolgen, sollte sich aber nicht nur auf die medikamentöse Therapie beschränken, sondern auch Patientenedukation und präventive Massnahmen beinhalten.
◆ Bei Patienten und Patientinnen mit Übergewicht sollten begleitende Massnahmen zur Gewichtsreduktion angestrebt werden.
◆ Betroffene mit schwerem Asthma sollten gemeinsam mit Ihrem behandelnden Arzt einen Asthma-Aktionsplan erstellen, in welchem Notfallmedikation und Notfallmassnahmen definiert sind. Zudem sollte der Patient/die Patientin Faktoren kennen, welche das Asthma triggern können und ihnen präventiv entgegentreten.

1. Venkatesan P. 2023 GINA report for asthma. Lancet Respir Med. 2023 Jul 1;11(7): 589.
2. Bousquet J, Akdis CA, Grattan C, Eigenmann PA, Hoffmann-Sommergruber K, Hellings PW, et al. Highlights and recent developments in airway diseases in EAACI journals (2017). Clin Transl Allergy. 2018 Nov 27;8(1):49.
3. Rothe T, von Garnier C, Bridevaux PO, Charbonnier F, Clarenbach C, Gianella P, et al. The clinical features of asthma exacerbations in early-onset and eosinophilic late-onset asthma may differ significantly. Respir Med. 2023 Jan 1;206:107067.
4. von Bülow A, Kriegbaum M, Backer V, Porsbjerg C. The Prevalence of Severe Asthma and Low Asthma Control Among Danish Adults. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Nov 1;2(6):759-767.e2.
5. Hekking PPW, Wener RR, Amelink M, Zwinderman AH, Bouvy ML, Bel EH. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015 Apr 1;135(4): 896–902.
6. Ilmarinen P, Tuomisto LE, Niemelä O, Kankaanranta H. Prevalence of Patients Eligible for Anti-IL-5 Treatment in a Cohort of Adult-Onset Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Jan 1;7(1):165-174.e4.
7. Taegtmeyer AB, Steurer-Stey C, Price DB, Wildhaber JH, Spertini F, Leuppi JD. Predictors of asthma control in everyday clinical practice in Switzerland. Curr Med Res Opin. 2009 Oct;25(10):2549–55.
8. Leuppi JD, Steurer-Stey C, Peter M, Chhajed PN, Wildhaber JH, Spertini F. Asthma control in Switzerland: a general practitioner based survey. Curr Med Res Opin. 2006 Nov;22(11):2159–66.
9. P-O. Bridevaux, N.M. Probst-Hensch, C. Schindler, I. Curjuric, D. Felber Dietrich, O. Braendli, et al. Prevalence of airflow obstruction in smokers and never-smokers in Switzerland. Eur Respir J. 2010 Dec 1;36(6):1259.
10. Accordini S, Corsico A, Cerveri I, Gislason D, Gulsvik A, Janson C, et al. The socio-economic burden of asthma is substantial in Europe. Allergy. 2008 Jan 1;63(1): 116–24.
11. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014 Feb 1;43(2):343.
12. Jandus P, Duc M, Fay BC. Diagnosis and Management of Severe Asthma in Switzerland: Analysis of Survey Results Conducted with Specialists and General Practitioners. Respiration [Internet]. 2021; Available from: https://www.karger.com/DOI/10.1159/000514628
13. Global Initiative for Asthma. Diagnosis and Management of Difficult-to-treat & Severe Asthma. Diagnosis and Management. A Short GINA Guite for Health Professionals [Internet]. Global Initiative for Asthma; 2023 Aug [cited 2023 Oct 3]. Report No.: Version 4. Available from: https://ginasthma.org/severeasthma/
14. Schleich F, Brusselle G, Louis R, Vandenplas O, Michils A, Pilette C, et al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respir Med. 2014 Dec 1;108(12):1723–32.
15. Brown T, Jones T, Gove K, Barber C, Elliott S, Chauhan A, et al. Randomised controlled trials in severe asthma: selection by phenotype or stereotype. Eur Respir J. 2018 Dec 1;52(6):1801444.
16. Schweizerisches Gesundheitsobservatotium. Atemwegserkrankungen (15+) [Internet]. 2021 [cited 2021 Apr 11]. Available from: https://www.obsan.admin.ch/de/indikatoren/MonAM/atemwegserkrankungen-alter-15
17. Shah SA, Quint JK, Sheikh A. Impact of COVID-19 pandemic on asthma exacerbations: Retrospective cohort study of over 500,000 patients in a national English primary care database. Lancet Reg Health – Eur. 2022 Aug 1;19:100428.
18. Rothe T, Spagnolo P, Bridevaux PO, Clarenbach C, Eich-Wanger C, Meyer F, et al. Diagnosis and Management of Asthma – The Swiss Guidelines. Respiration. 2018; 95(5):364–80.
19. Heaney LG, Conway E, Kelly C, Johnston BT, English C, Stevenson M, et al. Predictors of therapy resistant asthma: outcome of a systematic evaluation protocol. Thorax. 2003 Jul 1;58(7):561.
20. Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, Pfeffer J, Barnes PJ, Chung KF. Syste­­matic assessment of difficult-to-treat asthma. Eur Respir J. 2003 Sep1;22(3):478.
21. Boulet LP, Vervloet D, Magar Y, Foster JM. Adherence: The Goal to Control Asthma. Asthma. 2012 Sep 1;33(3):405–17.
22. Sanchis J, Gich I, Pedersen S. Systematic Review of Errors in Inhaler Use: Has Patient Technique Improved Over Time? CHEST. 2016 Aug 1;150(2):394–406.
23. Bobolea I, Arismendi E, Valero A, Agustí A. Early Life Origins of Asthma: A Review of Potential Effectors. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018;29(3):168–79.
24. Toppila-Salmi S, Lemmetyinen R, Chanoine S, Karjalainen J, Pekkanen J, Bousquet J, et al. Risk factors for severe adult-onset asthma: a multi-factor approach. BMC Pulm Med. 2021 Jul 8;21(1):214.
25. V Siroux, I Pin, MP Oryszczyn, N Le Moual, F Kauffmann. Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Epidemiological study on the Genetics and Environment of Asthma. Eur Respir J. 2000 Mar 1;15(3):470.
26. Jaun F, Tröster LM, Giezendanne S, Bridevaux PO, Charbonnier F, Clarenbach C, et al. Characteristics of Severe Asthma Patients and Predictors of Asthma Control in the Swiss Severe Asthma Registry. Respiration. 2023 Sep 28;1–16.
27. Czira A, Turner M, Martin A, Hinds D, Birch H, Gardiner F, et al. A systematic literature review of burden of illness in adults with uncontrolled moderate/severe asthma. Respir Med. 2022;191:106670.
28. Sadatsafavi M, Rousseau R, Chen W, Zhang W, Lynd L, FitzGerald JM. The Preventable Burden of Productivity Loss Due to Suboptimal Asthma Control: A Population-Based Study. Chest. 2014 Apr 1;145(4):787–93.
29. McDonald VM, Hiles SA, Jones KA, Clark VL, Yorke J. Health-related quality of life burden in severe asthma. Med J Aust. 2018 Jul 1;209(S2):S28–33.
30. Ong ASE, Chan AKW, Sultana R, Koh MS. Impact of psychological impairment on quality of life and work impairment in severe asthma. J Asthma. 2021 Nov 2;58 (11):1544–53.
31. Kharaba Z, Feghali E, El Husseini F, Sacre H, Abou Selwan C, Saadeh S, et al. An assessment of quality of life in patients with Asthma through physical, emotional, social, and occupational Aspects. A cross-sectional study. Front Public Health. 2022;10:883784.
32. Kullowatz A, Kanniess F, Dahme B, Magnussen H, Ritz T. Association of depression and anxiety with health care use and quality of life in asthma patients. Respir Med. 2007;101(3):638–44.
33. Sharma V, Cowan DC. Obesity, Inflammation, and Severe Asthma: an Update. Curr Allergy Asthma Rep. 2021 Dec 18;21(12):46.
34. Sicras-Mainar A, Capel M, Navarro-Artieda R, Nuevo J, Orellana M, Resler G. Real-life retrospective observational study to determine the prevalence and economic burden of severe asthma in Spain. J Med Econ. 2020 May 3;23(5):492–500.
35. Vandenplas O. Socioeconomic impact of work-related asthma. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2008 Aug 1;8(4):395–400.
36. Vellopoulou K, Bakakos P, Loukides S, Maniadakis N, Kourlaba G. The Economic Burden of Asthma in Greece: A Cross-Sectional Study. Appl Health Econ Health Policy. 2019 Oct 1;17(5):629–40.
37. Global initiative for asthma: global strategy for asthma management and prevention [Internet]. 2023. Available from: www.ginasthma.org
38. Holguin F, Cardet JC, Chung KF, Diver S, Ferreira DS, Fitzpatrick A, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J. 2020 Jan 1;55(1):1900588.
39. Mauer Y, Taliercio RM. Managing adult asthma: The 2019 GINA guidelines. Cleve Clin J Med. 2020 Sep 1;87(9):569.
40. James B Fink, Bruce K Rubin. Problems With Inhaler Use: A Call for Improved Clinician and Patient Education. Respir Care. 2005 Oct 1;50(10):1360.
41. Gregoriano C, Dieterle T, Breitenstein AL, Dürr S, Baum A, Maier S, et al. Use and inhalation technique of inhaled medication in patients with asthma and COPD: data from a randomized controlled trial. Respir Res. 2018 Dec 3;19(1):237.
42. Hodkinson A, Bower P, Grigoroglou C, Zghebi SS, Pinnock H, Kontopantelis E, et al. Self-management interventions to reduce healthcare use and improve quality of life among patients with asthma: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020 Aug 18;370:m2521.
43. Gibson P, Powell H, Wilson A, Hensley M, Abramson M, Bauman A, et al. Limited (information only) patient education programs for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2002;(1). Available from: https://doi.org//10.1002/ 14651858.CD001005
44. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Lafferty J, Fraser I, Spears M, et al. Effects of Smoking Cessation on Lung Function and Airway Inflammation in Smokers with Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jul 15;174(2):127–33.
45. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, Boushey HA, Cherniack R, Craig TJ, et al. Smoking Affects Response to Inhaled Corticosteroids or Leukotriene Receptor Antagonists in Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Apr 15;175(8):783–90.
46. Rebecca F. McLoughlin, Vanessa L. Clark, Paola D. Urroz, Peter G. Gibson, Vanessa M. McDonald. Increasing physical activity in severe asthma: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2022 Dec 1;60(6):2200546.
47. Scott HA, Gibson PG, Garg ML, Pretto JJ, Morgan PJ, Callister R, et al. Dietary restriction and exercise improve airway inflammation and clinical outcomes in overweight and obese asthma: a randomized trial. Clin Exp Allergy. 2013 Jan 1;43(1):36–49.
48. Böhmer MM, Brandl M, Brandstetter S, Finger T, Fischer W, Pfeifer M, et al. Factors associated with generic health-related quality of life in adult asthma patients in Germany: Cross-sectional study. J Asthma. 2017 Mar 16;54(3):325–34.
49. Vasileiou E, Sheikh A, Butler C, El Ferkh K, von Wissmann B, McMenamin J, et al. Effectiveness of Influenza Vaccines in Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Infect Dis. 2017 Oct 15;65(8):1388–95.
50. Cates C, Rowe B. Vaccines for preventing influenza in people with asthma. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2013;(2). Available from: https://doi.org//10. 1002/14651858.CD000364.pub4
51. Li L, Cheng Y, Tu X, Yang J, Wang C, Zhang M, et al. Association between asthma and invasive pneumococcal disease risk: a systematic review and meta-analysis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2020 Nov 10;16(1):94.
52. Sheikh A, Alves B, Dhami S. Pneumococcal vaccine for asthma. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2002;(1). Available from: https://doi.org//10.1002/14651858.CD002165

 10.23785/ARZT.2024.03.001
Veröffentlicht am

Update PCOS Diagnostik und Therapie 2023

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist die häufigste Hormonerkrankung bei Frauen im reproduktiven Alter. Schätzungen zufolge sind 10-13% betroffen (1). Die Dunkelziffer ist womöglich deutlich höher, da ein Teil der Erkrankten weiterhin nicht adäquat diagnostiziert und therapiert ist. Dieser Artikel soll als Leitfaden für die Diagnostik, Beratung und Therapie bei PCOS dienen. Grundlage bildet die neuste ESHRE Guideline 2023 (1).

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common hormonal disorder in women of reproductive age. About 10-13% are affected (1). The number of unreported cases may be higher, as some of those affected are still not diagnosed and treated. This article is intended to serve as a guide for the diagnosis, counseling and treatment of PCOS. It is based on the latest ESHRE Guideline 2023 (1).
Key words: PCOS, Health relevance, Rotterdam criteria, individualised therapy

Einfluss auf die Gesundheit

Das PCOS kann mit erheblichen gesundheitlichen Folgen einhergehen und die Lebensqualität einschränken. Psychische Komorbiditäten wie Depressionen, Angst- und Essstörungen werden oft unterschätzt. Unabhängig vom BMI besteht ein erhöhtes Risiko für eine arterielle Hypertonie. 95% der adipösen, aber auch 75% der schlanken Betroffenen zeigen eine Glukosestoffwechselstörung. Eine Dyslipidämie ist ebenso mit einem PCOS assoziiert (2). Durch die chronische Anovulation und hormonelle Dysbalance, oft kombiniert mit einem metabolischen Syndrom, steigt das Risiko für ein Endometriumkarzinom. Auch scheint das Risiko für Ovarialkarzinome erhöht zu sein (3, 4). PCOS ist eine häufige Sterilitätsursache und wird mit einer erhöhten Abortrate assoziiert, wobei insbesondere metabolische Faktoren ursächlich zu sein scheinen (5). Studien zeigen, dass Betroffene verglichen mit gesunden Frauen kumulativ eine ähnlich hohe Wahrscheinlichkeit haben, ein Kind zu gebären. Sie brauchen tendenziell länger für die Geburt ihres ersten Kindes und haben gesamthaft weniger Kinder. Eine frühe Diagnosestellung und Aufklärung scheinen die Chancen auf ein Kind zu erhöhen (6). Das PCOS Zentrum USZ verfolgt das Ziel, die Sensibilität für das Krankheitsbild zu steigern und eine ganzheitliche Betreuung anzubieten.

Diagnostik

Das PCOS wird anhand der Rotterdam-Kriterien diagnostiziert (7). Vorausgesetzt andere Ursachen sind ausgeschlossen, darf beim Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Kriterien die PCOS-Diagnose gestellt werden:

1. Zyklusstörungen

Unregelmässige Menstruationszyklen gelten als klinisches Leitsymptom beim PCOS. Sind mindestens 3 Jahre nach der Menarche vergangen und liegt eine Poly- (< 21 Tage), Oligo- (> 35 Tage oder < 8 Zyklen/Jahr) oder Amenorrhoe (> 90 Tage) vor, ist das Rotterdam-Kriterium erfüllt. Die diagnostisch schwierigste Phase stellt die Pubertät dar. 95% der Adoleszentinnen haben innerhalb von 3 Jahren nach der Menarche regelmässige Zyklen, die restlichen 5% erst innerhalb von 5 Jahren (8). Die Guideline beschreibt Zyklusstörungen im ersten Jahr nach der Menarche als normal im Rahmen der Pubertätsentwicklung. Sofern die Menarche ≥ 1 und ≤ 3 Jahre zurückliegt, ist das Rotterdam-Kriterium der Zyklusstörungen beim Vorliegen einer Poly- (< 21 Tage), Oligo- (> 45 Tage) oder primären Amenorrhoe (keine Menarche bis zum 15. Lebensjahr oder > 3 Jahre nach der Thelarche) erfüllt.

2. Polyzystische Ovarien, Anti-Müller-Hormon (AMH)

Namensgebend für das PCOS ist eine polyzystische Ovarmorphologie (PCOM) (Abb. 1). Die Ovarienbeurteilung sollte frühzyklisch (2.-5. Zyklustag) und ohne Nachweis eines dominanten Follikels, Corpus luteums oder einer Zyste erfolgen. Es muss zwischen dem transvaginalen und transabdominalen Ultraschall unterschieden werden (Tab. 1). Eine PCOM kommt bei Adoleszentinnen sehr häufig vor (9), sodass polyzystische Ovarien frühestens 8 Jahre nach der Menarche diagnostiziert werden dürfen. Bei Adoleszentinnen mit Zyklusstörungen und Hyperandrogenismus darf ohne Ultraschall und nach Ausschluss anderer Ursachen ein PCOS diagnostiziert werden.
Neu gilt auch ein hoher Serum AMH-Wert als Diagnosekriterium für eine PCOM (1). Die Guideline nennt keinen Grenzwert. Folgende Faktoren haben einen Einfluss auf den AMH Wert und sollten bei der Interpretation beachtet werden: Ein hoher BMI kann den Wert erniedrigen, ebenso eine Messung unter hormonellen Kontrazeptiva oder periovulatorisch. Ein hoher AMH Wert ist bei Adoleszentinnen und jungen Erwachsenen zu erwarten (Peak: 20.-25. Lebensjahr) (10). Das Kriterium sollte nur bei Erwachsenen angewendet werden und dient nicht als «Single-Test». Vielmehr sollte der Wert in der Gesamtschau der Befunde bewertet werden.

3. Hyperandrogenismus (klinisch oder laborchemisch)

Es kann entweder ein klinischer oder ein biochemischer Hyper-androgenismus vorliegen. Bei PCOS-Verdacht sollte eine körperliche Untersuchung mit Augenmerk auf einen Hirsutismus, Akne und Alopezie erfolgen. Klinische Androgenisierungszeichen können die Lebensqualität betroffener Frauen deutlich reduzieren (11). Oft erfolgten bereits kosmetische Interventionen (Laser, Rasur, etc.), die die Aussagekraft der körperlichen Untersuchung einschränken. Da Akne bei Adoleszentinnen häufig vorkommt, zählt nur eine schwere Akne oder ein Hirsutismus. Zur Hirsutismusdiagnostik soll der modifizierte Ferriman-Gallwey-Score (mFG) (Abb. 2) angewendet werden. Nur terminales, pigmentiertes Haar mit einem unbehandelten Wachstum > 5 mm zählt. Ein Hirsutismus liegt bei einem mFG ≥ 4-6 Punkten vor. Die Ethnizität der Patientin ist bei der Interpretation zu berücksichtigen.

Eine Hyperandrogenämie kann durch eine frühzyklische Blutentnahme (2.-5. Zyklustag) diagnostiziert werden. Das Gesamttestosteron und Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) sollten bestimmt werden. Hieraus kann der freie Androgenindex (FAI) berechnet werden. Auch eine Bestimmung von Androstendion, DHEA-S und insbesondere 17-OH-Progesteron zum Ausschluss eines late-onset AGS sollten erfolgen. Da unter hormonalen Kontrazeptiva die Androgen-spiegel durch eine Erhöhung des SHBG falsch zu niedrig gemessen werden können, sollten diese mindestens 3 Monate vor der Hormondiagnostik abgesetzt werden.

Weitere Diagnostik

Bei allen Betroffenen sollten jährliche Gewichts- und Blutdruckkon-trollen erfolgen. Auch ist unabhängig vom Alter und BMI eine Lipidkontrolle (Cholesterin gesamt, LDL- und HDL-Cholesterin, Triglyzeride) sowie eine Abklärung auf Glukosestoffwechselstörungen bei Diagnosestellung indiziert. Das Diabetesscreening sollte alle 1 bis 3 Jahre wiederholt werden, falls möglich immer mittels 75g oGTT. Alternativ kann im Wissen einer reduzierten Aussagekraft die Nüchternglukose und/oder der HbA1c Wert bestimmt werden. Auch präkonzeptionell sollte ein oGTT erfolgen. Der Lipidstatus wird abhängig vom Resultat sowie anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren verlaufskontrolliert.

Therapie

So unterschiedlich die Symptome der Betroffenen sind, so individuell sollte das Therapiekonzept sein. Ein Ziel des PCOS Zentrums USZ ist es, mit einem interdisziplinären Team aus Reproduktions-Endokrinologen, Adipositasspezialisten, Dermatologen, Sportmedizinern und Psychiatern/Psychologen einen auf jede Patientin abgestimmten Behandlungspfad zu definieren.

Lifestyle-Management

Die Basis der Therapie bildet eine gesunde Lebensführung mit körperlicher Bewegung und ausgewogener Ernährung. Es werden keine Empfehlungen hinsichtlich eines speziellen Diättypen oder Sportart ausgesprochen. Vor allem bei adipösen Betroffenen kann eine Gewichtsreduktion sich positiv auf den Zyklus, die Fertilität und erhöhte Androgenspiegel auswirken. Der Insulinspiegel und das kardiovaskuläre Risiko sinken signifikant (2).

Kombinierte orale Kontrazeptiva (COC)

Bei Hyperandrogenismus und/oder Zyklusstörungen ohne Kinderwunsch stellen COC nach Ausschluss von Risikofaktoren ein Mittel der Wahl dar. Hierbei werden keine spezifischen Präparate empfohlen. Aufgrund des erhöhten Thromboembolierisikos sollten antiandrogene Pillen mit Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (z.B. Diane 35®) nicht als Erstlinientherapie eingesetzt werden (12). Positive Effekte auf Androgenisierungszeichen (u.a. Hirsutismus) sind meist frühestens nach 6 Monaten zu erwarten.

Metformin

Das orale Antidiabetikum kann die Zykluslängen, die Häufigkeit von Ovulationen als auch die klinische Schwangerschaftsrate verbessern (13). Betroffene mit einem BMI > 25 kg/m2 scheinen besonders zu profitieren. Es handelt sich um einen off-label use. Um häufige zu Beginn der Therapie und oft im Verlauf selbstlimitierende gastrointestinale Nebenwirkungen vorzubeugen, sollte die Dosierung langsam gesteigert werden. Die Startdosis beträgt 500mg/Tag und sollte wöchentlich bis 2.5g/Tag (Erwachsene) bzw. 2g/Tag (Jugendliche) gesteigert werden. Eine Metformintherapie kann mit einem erniedrigten Vitamin B12 Spiegel einhergehen, sodass bei langfristiger Einnahme entsprechende Kontrollen indiziert sind.

Inositol

Inositol wirkt als natürlicher Insulinsensitizer und ist an der Regulation der Androgensynthese im Ovar beteiligt. Die Studienlage ist spärlich, sodass eine Gabe auf individueller Präferenz erfolgen sollte. Metformin sollte bevorzugt eingesetzt werden.

Gestagene

Um Risiken wie Endometriumhyperplasien/-karzinome zu minimieren, sollte bei einer Oligo-/Amenorrhoe spätestens nach 3 Monaten eine Periodeninduktion erfolgen (14). Ist eine kombinierte Pille nicht gewünscht oder führten Metformin bzw. Inositol nicht zur Zyklusregulation, können Gestagenpräparate eingesetzt werden. Bei Wunsch der Patientin nach einem regelmässigen Zyklus, können diese auch monatlich verabreicht werden.

Antiandrogene

Führten kosmetische Therapien (z.B. Laser) und/oder COC für mindestens 6 Monate nicht zu einer Reduktion kutaner Androgenisierungszeichen (v.a. Hirsutismus), können in Kombination mit einer sicheren Verhütung Antiandrogene in Betracht gezogen werden. Die Studienlage ist allerdings eingeschränkt. Therapieoptionen sind Spironolacton (25-100mg/Tag) oder Cyproteronacetat (≥10mg). Bei Finasterid, Flutamid und Bicalutamid muss das Risiko einer Lebertoxizität beachtet werden.

Therapien bei Kinderwunsch

Aromatase-Inhibitoren

Letrozol gilt als first-line Therapie zur Ovulationsinduktion bei infertilen Frauen mit PCOS, sofern keine weiteren Sterilitätsursachen des Paares vorliegen. Mehrere Studien haben gegenüber Clomiphenzitrat die höhere Wirksamkeit und bessere Lebendgeburtenraten gezeigt; insbesondere bei übergewichtigen Frauen (15). Es handelt sich um eine off-label Anwendung. Die Dosierung beträgt 2,5-7,5mg/Tag vom 5.-9. Zyklustag. Regelmässige Ultraschallkontrollen sind indiziert und die Ovulation muss bei einem Leitfollikel (≥ 18 mm) und gutem Endometrium (≥ 7 mm, Bilayer) induziert werden. Die Anwendung von Letrozol gilt als sicher und es bestehen keine Unterschiede hinsichtlich Teratogenität verglichen mit Clomiphenzitrat oder natürlicher Konzeption.

Gonadotropine

Diese gelten als second-line Therapie zur Ovulationsinduktion bei Frauen mit PCOS ohne weitere Sterilitätsursachen des Paares und wo Aromataseinhibitoren nicht zum Erfolg führten. Es sollte ein low-dose step up Protokoll gewählt werden, sprich der Beginn mit einer möglichst niedrigen Dosierung. Die Effektivität verschiedener Präparate scheint sich nicht zu unterscheiden. Die Behandlung erfordert ein hohes Mass an fachlicher Expertise. Es müssen regelmässige Follikulometrien stattfinden. Die Präparate sind teuer und werden nach entsprechender Kostengutsprache von den Krankenkassen übernommen.

Assistierte Reproduktionsmedizin

Eine IVF/ICSI sollte nur durchgeführt werden, sofern die first- und second line Therapien nicht zum Ziel führten. Das erhöhte Risiko für ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) kann durch die Anwendung eines Antagonistenprotokolls sowie einem «freeze all» reduziert werden. Hierbei werden alle Embryonen nach der Befruchtung zunächst eingefroren und zu einem späteren Zeitpunkt transferiert.

«Ovarian drilling»

Bei dieser «Ovarstichelung» wird meist laparoskopisch die Kapsel der Ovarien entweder mit Strom oder Laser «durchlöchert». Betroffene zeigen postoperativ häufig regelmässigere Menstruationszyklen, niedrigere Androgenspiegel, weniger Akne und Hirsutismus sowie bessere Schwangerschaftschancen (16). Die Methode wird als second-line Therapie bei anovulatorischen Frauen mit PCOS und Kinderwunsch, sofern eine monofollikuläre Stimulation missglückte und keine weiteren Sterilitätsfaktoren vorliegen, empfohlen. Aufgrund der Invasivität und fehlenden Standardisierung des operativen Eingriffes sowie Risiken einer sekundären Ovarialinsuffizienz bzw. Adhäsionen wird die Indikation zurückhaltend gestellt.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Mareike Roth-Hochreutener

Leitung PCOS Zentrum USZ, Universitätsspital Zürich
Klinik für Reproduktions-Endokrinologie
Frauenklinikstrasse 10
8091 Zürich

Die Autorin hat deklariert, keine potentiellen
Interessenskonflikte zu haben.

◆ Die PCOS-Diagnose wird anhand der Rotterdam-Kriterien (1. Zyklusstörungen,
2. PCOM oder hoher AMH-Wert, 3. klinischer oder laborchemischer
Hyperandrogenismus; ≥ 2 von 3 Kriterien zutreffend) nach Ausschluss anderer Ursachen gestellt.
◆ Das kardiovaskuläre Risiko (Diabetes mellitus, Hypertonie, Adipositas,
Dyslipidämie) sowie das Risiko für gynäkologische Karzinome (Endometrium,
Ovar) sind erhöht. Es sollten entsprechend regelmässige
Kontrollen von Blutdruck, Gewicht, Blutzucker und Lipidstatus erfolgen.
◆ Die Therapie muss individuell und bedürfnisorientiert sein.
◆ Lifestyle-Massnahmen mit Gewichtsreduktion und gesunder Ernährung
bilden den Grundstein der PCOS-Therapie.

1. Teede HJ, Tay CT, Laven J, Dokras A, Moran LJ, Piltonen TT, et al. Recommendations from the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome†. Human Reproduction. 2023;38(9):1655-79.
2. Guan C, Zahid S, Minhas AS, Ouyang P, Vaught A, Baker VL, et al. Polycystic
ovary syndrome: a „risk-enhancing“ factor for cardiovascular disease. Fertil Steril. 2022;117(5):924-35.
3. Fearnley EJ, Marquart L, Spurdle AB, Weinstein P, Webb PM. Polycystic ovary syndrome increases the risk of endometrial cancer in women aged less than 50 years: an Australian case-control study. Cancer Causes Control. 2010;21(12):2303-8.
4. Ding DC, Chen W, Wang JH, Lin SZ. Association between polycystic ovarian syndrome and endometrial, ovarian, and breast cancer: A population-based cohort study in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2018;97(39):e12608.
5. online A. S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten
Spontanaborten 2022 [Available from: https://register.awmf.org/de/leitlinien/
detail/015-050.
6. Persson S, Elenis E, Turkmen S, Kramer MS, Yong EL, Sundström-Poromaa I.
Fecundity among women with polycystic ovary syndrome (PCOS)-a populationbased study. Hum Reprod. 2019;34(10):2052-60.
7. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-7.
8. Metcalf MG, Skidmore DS, Lowry GF, Mackenzie JA. Incidence of ovulation in the years after the menarche. J Endocrinol. 1983;97(2):213-9.
9. Kristensen SL, Ramlau-Hansen CH, Ernst E, Olsen SF, Bonde JP, Vested A, et al. A very large proportion of young Danish women have polycystic ovaries: is a revision of the Rotterdam criteria needed? Hum Reprod. 2010;25(12):3117-22.
10. Kelsey TW, Wright P, Nelson SM, Anderson RA, Wallace WH. A validated model of serum anti-müllerian hormone from conception to menopause. PLoS One. 2011;6(7):e22024.
11. Ekbäck MP, Lindberg M, Benzein E, Årestedt K. Health-related quality of life,
depression and anxiety correlate with the degree of hirsutism. Dermatology.
2013;227(3):278-84.
12. Combined hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a guideline. Fertil Steril. 2017;107(1):43-51.
13. Sharpe A, Morley LC, Tang T, Norman RJ, Balen AH. Metformin for ovulation
induction (excluding gonadotrophins) in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2019;12(12):Cd013505.
14. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018;33(9):1602-18.
15. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, Coutifaris C, Schlaff WD, Casson P, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2014;371(2):119-29.
16. Debras E, Fernandez H, Neveu ME, Deffieux X, Capmas P. Ovarian drilling in polycystic ovary syndrome: Long term pregnancy rate. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2019;4:100093. 17. Khan A, Karim N, Ainuddin JA, Fahim MF. Polycystic Ovarian Syndrome: Correlation between clinical hyperandrogenism, anthropometric, metabolic and endocrine parameters. Pak J Med Sci. 2019;35(5):1227-32.

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Invasiver Brustkrebs bei Frauen im Alter von ≥ 80 Jahren

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und nimmt mit zunehmendem Alter deutlich zu. Die Entwicklung der onkologischen Behandlungen hat zu einem Rückgang der Brustkrebssterblichkeit geführt. Dennoch ist die Betreuung der Patientinnen ≥ 80 Jahren wenig kodifiziert und beinhaltet keine klare Definition der Behandlungsziele sowie der potenziellen Auswirkungen auf die Funktionalität und Lebensqualität. Die auf den verfügbaren Daten basierenden Therapieempfehlungen sollten die Lebenserwartung der Patientin, ihre Ziele und die geriatrische Beurteilung einbeziehen. Dieser Artikel fasst die aktuelle Literatur und die Anpassungen zusammen, die bei Patientinnen ≥ 80 Jahre mit frühem oder metastasierendem Brustkrebs möglich sind.

Breast cancer is the most common cancer in women and increases considerably with age. Developments in oncological treatments have led to a reduction in breast cancer mortality. However, for patients ≥ 80 years, there are few treatment guidelines, that is why it is important to clearly define the objectives of the treatment as well as its potential effects on functionality and quality of life. Treatment recommendations based on available data must take into account the patient’s life expectancy, goals and geriatric assessment. This article summarizes the current literature and possible adaptations in patients ≥ 80 years with early or metastatic breast cancer.
Key words: oncogeriatrics, elderly patients and breast cancer, localised breast cancer, metastatic breast cancer

Das Medianalter bei der Diagnose von Brustkrebs liegt in der Schweiz bei 64 Jahren; 36% der Patientinnen sind 70 Jahre und älter, 15% 80 Jahre und älter. Die spezifische 5-Jahres-Überlebensrate steigt seit Jahren an und liegt bei 88% (1) für alle Stadien. Im Jahr 2022 betrug die Lebenserwartung einer 80-jährigen Frau 10,4 Jahre (2). Diese sehr alten Patientinnen sind in den Studien nicht vertreten, die, von Ausnahmen abgesehen, Folgendes umfassen: Patientinnen in gutem Allgemeinzustand, ohne Organdysfunktion mit einen Leistungsstatus nach WHO 0 oder 1, d. h. normale Aktivität oder eingeschränkt für wichtige körperliche Aktivitäten, aber Patientin ambulant und in der Lage, leichte Arbeit zu verrichten. Es besteht also eine gewisse Unsicherheit über die Wirksamkeit und Toxizität von onkologischen Behandlungen bei dieser Bevölkerungsgruppe, die zudem eine hohe Prävalenz von Komorbiditäten und Polymedikation aufweist. Die Internationale Gesellschaft für geriatrische Onkologie (SIOG) hat Empfehlungen für die ältere Bevölkerung herausgegeben (3).

Geriatrisches Assessment

Die gute Praxis empfiehlt ein geriatrisches Assessment für alle älteren Krebspatienten ≥70 Jahre (3). In der Routine können anhand des G8-Screening-Scores Patientinnen identifiziert werden, die ein umfassenderes geriatrisches Assessment benötigen (4). Mehrere randomisierte Studien haben gezeigt, dass eine Anpassung der Behandlung die Toxizität von Behandlungen reduziert, die Anzahl der Behandlungen verringert und die Krankenhausaufenthalte und die Lebensqualität verbessert werden, während gleichzeitig das Überleben präserviert wird (5,6). Eine Bewertung der Lebens-erwartung mithilfe von Tools, in evidenzbasierten und in ePrognosis aufgelisteten Verfahren sollte durchgeführt werden.

Lokalisierter Brustkrebs

Wenn die Lebenserwartung <10 Jahre beträgt, ist das Mammographie-Screening sinnlos, da eine Reduzierung der Brustkrebssterblichkeit unwahrscheinlich ist (7). Die Standardbehandlung ist in der Tabelle 1 zusammengefasst. Die Wahl der Therapie hängt in erster Linie ab vom Stadium TNM und dem histologischen Phänotyp (Tabelle 2). Etwa 90% der Patientinnen im Alter von ≥ 80 Jahren weisen RH+ HER2- Tumoren auf (8).

Chirurgische Behandlung der Brust

Angesichts des fehlenden Unterschieds beim Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zur Mastektomie, ist die brusterhaltende Chirurgie (BCS) mit Strahlentherapie der Goldstandard geworden (9). Eine Hormontherapie ohne Operation sollte die Ausnahme bleiben, da sie eine schlechtere lokale Kontrolle beinhaltet, die manchmal einen chirurgischen Eingriff erforderlich macht (10), sowie die Tatsache, dass in einer neueren Studie ein schlechteres OS nach 5 Jahren bei Frauen im Alter von 80 Jahren und älter mit RH+ Krebs festgestellt wurde (11).

Axilläre chirurgische Behandlung

Die Phase-III-Studie NSABP-32, fand keinen Unterschied im Überleben oder der lokoregionären Kontrolle bei Patientinnen mit RH+ Brustkrebs ohne klinischen Befall der Axilla, die mit der Technik des Lymphknotenschnitts des Sentinel-Lymphknoten (GS) versus die axilläre Ausräumung behandelt wurden, was GS zur Referenz für diese Patientinnen macht (12). Diese Praxis verringert die Komplikationen der klassischen Dissektion (Schmerzen, Taubheitsgefühl, Schwellung, etc. und eine Einschränkung der Armbewegung). Seit 2016 wird in einigen Leitlinien empfohlen, von einer routinemässigen Anwendung der GS-Biopsie bei Frauen im Alter von ≥70 Jahren mit RH+, HER2- Krebs, <2cm, vom Grad 1 oder 2 abzusehen (13). Vor kurzem hat die SOUND-Studie (N=1405, 36%>65 Jahre) keinen Unterschied beim krankheitsfreien Überleben von Frauen ohne Fernerkrankungen mit <2cm, RH+, HER- Brustkrebs gezeigt (14).

Postoperative Strahlentherapie

Die postoperative Strahlentherapie (RT) reduziert das lokoregionale Rezidiv und senkt bei N+ Patientinnen die Mortalität durch Brustkrebs (15). Die Indikation bei älteren Patientinnen sollte nach einer Risikostratifizierung beurteilt werden (16). Zwei randomisierte Studien, haben gezeigt, dass die RT nach CCS das Gesamt- oder brustkrebsspezifische Überleben bei Patientinnen im Alter von ≥ 70 Jahren mit RH+ Brustkrebs, die eine Hormontherapie mit Tamoxifen (Tam) erhielten, nicht verbessert (17,18). In diesen beiden Studien war die Rate des lokoregionalen Rezidivs ohne Strahlentherapie höher (10% Tam vs. 2% Tam+RT nach 10 Jahren (17) und 4,1% Tam vs. 1,3% Tam+RT nach 5 Jahren (18)). Allerdings zeigte die prospektive Kohortenstudie LUMINA (Alter Median 67,1 Jahre), dass Lokalrezidive nach 5 Jahren gering waren (2,3 %), obwohl bei postmenopausalen Frauen (8 % ≥ 75 und 3% ≥ 80) mit Niedrigrisikokrebs (Luminal A, Grad 1 oder 2, T1N0), die mit CCS und Hormontherapie behandelt wurden, keine RT durchgeführt wurde (19). Die Strahlentherapie der gesamten Brust wird daher immer noch empfohlen nach CCS, aber bei Krebs mit niedrigem Risiko ist es bei Patientinnen mit begrenzter Lebenserwartung sinnvoll, auf eine Bestrahlung zu verzichten.

Neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie

Präoperativ waren nur 6,3% der 8949 eingeschlossenen Patientinnen in 8 randomisierten Studien 65 Jahre oder älter und keine über 80 Jahre alt (20). Die Erfahrung eines Referenzzentrums zeigt, dass höhere Toxizitäten zur Reduktion oder zum vorzeitigen Abbruch der Behandlung bei 78% versus 57% (p < 0,001) der 74 Patientinnen im Alter von 71 bis 76 Jahren führten (21). Die Indikation für eine solche Behandlung sollte nur bei hoch selektierten Patientinnen in Betracht gezogen werden, bei erhöhtem Rezidivrisiko, auf der Grundlage von Scores (22) oder bei RH-Karzinomen, bei denen die meisten Rückfälle innerhalb von 5 Jahren auftreten. Wie bei der neoadjuvanten Chemotherapie sind die Standardschemata, die in dieser Altersgruppe vorgeschlagen werden können, die folgenden: 4 Zyklen Docetaxel und Cyclophosphamid (TC), 4 Zyklen Doxorubicin – Cyclophosphamid, oder 6 Zyklen Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil (CMF). Insbesondere wöchentliches Paclitaxel kann mit der Anti-HER2-Therapie kombiniert werden und auch bei schwächeren Patientinnen eingesetzt werden (22).

Anti- HER2-Behandlungen

Bei HER2+-Krebs sollte eine Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab unabhängig vom Alter eingeführt werden, obwohl ältere Patientinnen ≥60 Jahre in der HERA-Studie mit 16% unterrepräsentiert waren (23), und eine erhöhte kardiale Toxizität aufwiesen, was die Notwendigkeit von Behandlungsunterbrechungen in fast 40% der Fälle (24) bedeutete. Die SIOG empfiehlt eine adjuvante Chemotherapie (Docetaxel oder Paclitaxel wöchentlich) in Kombination mit 1 Jahr Trastuzumab. Angesichts des erhöhten Risikos für Toxizität, insbesondere im Verdauungstrakt, sollte die Kombination mit Pertuzumab nur gesunden Patientinnen vorbehalten sein (22). Eine Behandlung mit kürzerer Behandlungsdauer (6 Monate) kann für schwächere Patientinnen mit einem kardiologischen Risiko in Betracht gezogen werden (25, 26). Die Phase-III-Studie Short-HER zeigt ein vergleichbares krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben mit 9 Wochen Trastuzumab versus 1 Jahr bei niedrigem Risiko (N0) und intermediärem Risiko (weniger als 4 befallene Lymphknoten) (27). Die Anwendung von Trastuzumab allein, ohne Chemotherapie, kann bei besonders anfälligen Patientinnen ebenfalls in Betracht gezogen werden (28).

Trastuzumab Emtansine (T-DM1) als adjuvante Therapie bei einer Erkrankung mit Resttumor reduziert das Risiko von Rückfällen und Tod nach neoadjuvanter Trastuzumab-basierter Behandlung im Vergleich zu Trastuzumab adjuvant. Toxizitäten wie Neuropathie und Pneumopathie stellen das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei älteren Patientinnen in Frage (29).

Hormontherapie

Die Wirksamkeit der endokrinen Therapie ist altersunabhängig und die Wahl der Behandlung hängt vom geschätzten Rezidivrisiko, den Komorbiditäten der Patientin und den erwarteten Nebenwirkungen der endokrinen Therapie, darunter Osteoporose und Muskelschmerzen, der Skelettmuskulatur (Aromatasehemmer (AI)) oder dem Risiko von Thromboembolien und Endometriumkarzinom (Tam) (30) ab. Die IA sind dem Tam in Bezug auf das Risiko eines erneuten Auftretens des Brustkrebses und der Mortalität überlegen und sollten bevorzugt werden. Die Nicht-einhaltung der endokrinen Therapie in jedem Alter ein grosses Problem und scheint bei den 80-Jährigen und Älteren (n=100) mit 52% gegenüber 24,2% in der Gesamtbevölkerung (n=1192) zuzunehmen (31). In einer Studie mit 437 Patientinnen im Alter von ≥ 60 Jahren, weigerten sich die Patientinnen im Alter von ≥ 80 Jahren (n=79) häufiger, mit der Hormontherapie zu beginnen. (13,0 Prozent gegenüber 4,5 Prozent, P = 0,01) (32). Dieses Problem sollte angesprochen werden, bevor man sich bei einer lokalisierten Erkrankung gegen eine Operation entscheidet.

Behandlung von metastasierendem Krebs

Die Behandlung jeder Patientin mit metastasierendem Brustkrebs, unabhängig von ihrem Alter, ist nicht kurativ und zielt darauf ab, den Krebs zu kontrollieren und die Lebensqualität zu erhalten. Wir beschränken uns auf die ersten Behandlungslinien (Tabelle 2).

Je höher die RH-Expression, desto wahrscheinlicher ist es, dass der Krebs auf eine Hormonbehandlung anspricht, die dann die erste Wahl darstellt. Wenn eine Bedrohung der Organfunktion eine schnelle Tumorreaktion voraussetzt, kann eine Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Die Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6) (Ribociclib, Abemaciclib, Palbociclib) in Kombination mit einem IA oder Fulvestrant (Antiöstrogen) verbessern die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben (PFS) (33). Ein besseres Gesamtüberleben wird in der 2. Linie erhalten. In der Erstlinie hat bislang nur Ribociclib plus Letrozol einen Vorteil beim OS auch bei den ≥ 75-Jährigen nachgewiesen (median 63,9 Monate vs. 51,4 Monate mit Letrozol plus Placebo) (34). Die Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren scheint altersunabhängig zu sein (198 Patientinnen ≥75 Jahre, d. h. 10,8% der eingeschlossenen Population), zum Preis erhöhter Toxizitäten (88,8% Grad 3-4 bei ≥ 75 Jahren versus 73,4% bei <75 Jahren), was Dosisänderungen oder sogar den Abbruch der Behandlung erforderlich machte (33). Zum Zeitpunkt der Progression wird ein Wechsel der endokrinen Therapie (von IA zu Fulvestrant, von Fulvestrant zu IA) vorgeschlagen. Die Fortsetzung der Behandlung mit dem CDK4/6-Inhibitor wird weiterhin diskutiert (35), doch sollte diese begonnen werden, wenn sie nicht bereits vorher eingeführt wurde, in Anbetracht des erwarteten Nutzens für das OS (36). Bei Resistenz gegen eine Hormontherapie, können andere Therapien diskutiert werden (Chemo, zielgerichtete Therapien (37)).

HER2+-Krebs

Bei Patientinnen mit HER2+-Krebs wird die Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit Pertuzumab und wöchentlichem Paclitaxel als Erstlinientherapie empfohlen (38). Für Patientinnen, die nicht für Taxane in Frage kommen oder die ein Schema wünschen, das weniger toxisch ist (wenig oder keine Alopezie oder Komplikationen im Verdauungstrakt, Infektionen und Neuropathie), können Vinorelbin oder Capecitabine Alternativen sein (22,39,40). Bei sehr fragilen Patientinnen kann Trastuzumab +/- Pertuzumab allein oder in Kombination mit einer Hormontherapie bei RH+ in Betracht gezogen werden (41,42). Nach der Erstlinientherapie mit Trastuzumab ist der konjugierte Antikörper Trastuzumab-Deruxtecan (T-dxd) mit einem besseren OS im Vergleich zu T-DM1 (OS nach 24 Monaten 77,4% vs. 69,9%) assoziiert (43). Bei Patientinnen im Alter von ≥ 65 Jahren wurde eine Zunahme der Toxizitäten (Verdauung und Hämatologie) beobachtet, die in 25,4% der Fälle zum Abbruch der Behandlung führten, verglichen mit 18,7% bei den jüngeren Patientinnen. Das Risiko einer Lungenerkrankung ist auch höher (17,5% gegenüber 11,8%) (44). Die Anwendung dieser Behandlung muss daher bei älteren Patientinnen sehr vorsichtig sein. T-DM1 könnte bei Unverträglichkeit eingesetzt werden (45).

Triple-negative (TN) oder hormonresistente Krebserkrankungen

Eine Chemotherapie kann Patientinnen mit TN-metastasiertem Krebs oder bei RH+ Krebs, der gegen eine endokrine Therapie resistent ist oder deren Krankheit schnell fortschreitet oder die Funktion von Organen bedroht, vorgeschlagen werden. Eine Monochemotherapie ist vorzuziehen, wegen des höheren Risikos von Nebenwirkungen (22). Die Wahl basiert auf dem Nebenwirkungsprofil, Komorbiditäten und den Wünschen der Patientin. Die Hinzufügung eines Checkpoint-Inhibitors (CPI) zur Erstlinien-Chemotherapie verbessert bei PDL1-exprimierenden TN-Tumoren das OS um etwa 7 Monate (medianes Alter 55 Jahre, 23% ≥ 65 Jahre (46); (medianes Alter 53 Jahre, 21% > 65 Jahre (47)). Die Verwendung dieser neuen Therapien müssen bei älteren Patientinnen mit der grössten Vorsicht angewendet werden. Die schlechte Prognose von TN-Tumoren mit dem Einsatz von Chemo allein, wird auch verbessert in der 2. Linie durch den Antikörper Sacituzumab, gegen Trop2 konjugiert mit Govitecan (einem Topoisomerase-Inhibitor), mit einem medianen Überleben von 12,1 versus 6,7 Monaten (medianes Alter 54 Jahre, (29-82) (48)). Diese neuen Therapien sollten bei älteren Patientinnen mit grösster Vorsicht eingesetzt werden.

Schlussfolgerung

Brustkrebspatientinnen im Alter von ≥80 Jahren stellen einen wachsenden Anteil der Bevölkerung dar. Die therapeutischen Entscheidungen sollten auf der Lebenserwartung, den Vorteilen der potenziellen Behandlung, den Wünschen der Patientin und den potenziellen Nebenwirkungen der Behandlung beruhen. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Onkologen und Geriatern ist von entscheidender Bedeutung, um ein Gleichgewicht zwischen den Zielen der onkologischen Behandlung und der Erhaltung der Lebensqualität der Patienten zu erreichen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Marie-Gabrielle Courtès

Abteilung für Onkologie
Spital Wallis – CHVR
Av. Grand-Champsec 86
1951 Sitten

PD Dr. med. Sandro Anchisi

Abteilung für Onkologie
Spital Wallis – CHVR
Av. Grand-Champsec 86
1951 Sitten

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im
Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Ältere Frauen mit Brustkrebs stellen eine wachsende Population dar.
◆ Die Sterblichkeit durch Brustkrebs sinkt dank der Weiterentwicklung der onkologischen Behandlungsmethoden.
◆ Patientinnen ≥80 Jahre sind in klinischen Studien kaum vertreten, was die Entwicklung von Standards in dieser Population schwierig macht.
◆ Eine Anpassung der Behandlungen ist nach einer geriatrischen Beurteilung erforderlich, unter Berücksichtigung der Lebenserwartung, der Komorbiditäten und den Wünschen der Patientinnen.

 

1. https://www.bfs.admin.ch/bfs/fr/home/statistiques/sante/etatsante/maladies/cancer/specifiques.hml. Consulte le 12.11.2023
2. https://www.bfs.admin.ch/bfs/fr/home/statistiques/population/naissances-deces/esperance-vie.html. Consulte le 12.11.2023
3. Dale W, Klepin HD, Williams GR, et al. Practical assessment and management of vulnerabilities in older patients receiving systemic cancer therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol 2023; 41:4293-312
4. Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, et al. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One 2014 Dec 11;9:e115060
5. management on the toxic effects of cancer treatment (GAP70+): a cluster-randomised study. Lancet 2021; 398:1894-1904.
6. Li D, Sun C-L, Kim H, et al. Geriatric assessment–driven intervention (GAIN) on chemotherapy-related toxic effects in older adults with cancer: A randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021; 7:e214158
7. Badgwell BD, Giordano SH, Duan ZZ, et al. Mammography before diagnosis among women age 80 years and older with breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26:2482–8.
8. Jenkins EO, Deal AM, Anders CK, et al. Age-specific changes in intrinsic breast cancer subtypes: A focus on older women. Oncologist 2014; 19:1076-83
9. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002; 347:1233-41.
10. Hind D, Wyld L, Reed MW. Surgery, with or without tamoxifen, vs tamoxifen alone for older women with operable breast cancer: cochrane review. Br J Cancer 2007; 96:1025-9.
11. De Boer AZ, de Glas NA, Marang-van de Mheen PJ, et al. Effect of omission of surgery on survival in patients aged 80years and older with early-stage hormone receptor-positive breast cancer. Br J Surg 2020; 107:1145–53
12. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11:927-33
13. Grossi S, Le J, Armani A. Omitting axillary staging in selected patients: Rationale of Choosing Wisely in breast cancer treatment. Surgery 2023; 174:413-5.
14. Gentilini OD, Botteri E, Sangalli C, et al. SOUND Trial Group. Sentinel lymph node biopsy vs no axillary surgery in patients with small breast cancer and negative results on ultrasonography of axillary lymph nodes: The SOUND randomized clinical trial. JAMA Oncol 2023; 9:1557-64.
15. McGale P, Taylor C, Correa C, et al. Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10 years recurrence and 20 years breast cancer mortality: metaanalysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 2014; 383: 2127-35.

16. Stueber TN, Diessner J, Bartmann C, et al. Effect of adjuvant radiotherapy in elderly patients with breast cancer. PLoS One 2020; 15: e0229518.
17. Hughes Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer: long-term follow-up of CALGB 9343.J Clin Oncol 2013; 31: 2382-7.
18. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJ, et al; PRIME II investigators. Breast-conserving surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16:266-73.
19. Whelan TJ, Smith S, Parpia S, et al; LUMINA study investigators. Omitting radiotherapy after breast-conserving surgery in luminal A breast cancer. N Engl J Med. 2023; 389:612-9.
20. Von Waldenfels G, Loibl S, Furlanetto J, et al. Outcome after neoadjuvant chemotherapy in elderly breast cancer patients – a pooled analysis of individual patient data from eight prospectively randomized controlled trials. Oncotarget 2018; 9: 15168-79
21. Williams AD, Dang CT, Sevilimedu V, et al. Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in the elderly: Are we accomplishing our treatment goals? Ann Surg Oncol 2022; 29:8002-11.
22. Biganzoli L, Battisti NML, Wildiers H, et al. Updated recommendations regarding the management of older patients with breast cancer: a joint paper from the European Society of Breast Cancer Specialists (EUSOMA) and the International Society of Geriatric Oncology (SIOG). Lancet Oncol 2021; 22:e327-e340.
23. Meron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. 11 years’ followup of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 2017; 389: 1195–205
24. Reeder-Hayes KE, Meyer AM, Hinton SP, et al. Comparative toxicity and effectiveness of trastuzumab-based chemotherapy regimens in older women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2017; 35: 3298–305
25. Pivot X, Romieu G, Debled M, et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14:741-8.
26. Earl HM, Hiller L, Vallier AL, et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2019; 393:2599-2612.
27. Conte P, Bisagni G, Piacentini F, et al. Nine-week versus one-year trastuzumab for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: 10-year update of the ShortHER phase III randomized trial. J Clin Oncol. 2023; 41:4976-81.
28. Sawaki M, Taira N, Uemura Y, et al. Randomized controlled trial of trastuzumab with or without chemotherapy for HER2-positive early breast cancer in older patients. J Clin Oncol 2020; 38:3743–52.
29. Loibl S, Mano M, Untch M, et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. Presented at: 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2023; San Antonio, TX. Abstract GS03-12
30. Crystal JS, Rand J, Johnson J, et al. Adjuvant endocrine therapy is associated with improved overall survival in elderly hormone receptor-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2020;184:63–74.
31. Dragvoll I, Bofin AM, Søiland H, et al. Predictors of adherence and the role of primary non-adherence in antihormonal treatment of breast cancer. BMC Cancer 2022; 22:1247.
32. Guth U, Myrick ME, Kandler C, et al. The use of adjuvant endocrine breast cancer therapy in the oldest old. Breast 2013; 22:863-68.
33. Howie LJ, Singh H, Bloomquist E, et al. Outcomes of older women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-negative metastatic breast cancer treated with a CDK4/6 inhibitor and an aromatase inhibitor: an FDA pooled analysis. J Clin Oncol 2019; 37:3475-83.
34. Hart L, Im S, Tolaney SM, et al. Efficacy, safety, and quality of life with ribociclib + endocrine therapy in elderly patients with HR+/HER2– advanced breast cancer across the MONALEESA-2, -3, and -7 trials. Presented at the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2023; San Antonio, TX; abstract PS02-01.
35. Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. Randomized phase II trial of endocrine therapy with or without ribociclib after progression on cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer: MAINTAIN trial. J Clin Oncol 2023; 41:4004-13.
36. Sonke G, van Ommen-Nijhof, Wortelboer N, et al. Primary outcome of the phase 3 SONIA trial (BOOG 2017-03). J Clin Oncol 2023; 41: 17_suppl, LBA1000.
37. André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol 2021; 32:208-17.
38. Miles D, Ciruelos E, Schneeweiss A, et al; PERUSE investigators. Final results from the PERUSE study of first-line pertuzumab plus trastuzumab plus a taxane for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer, with a multivariable approach to guide prognostication. Ann Oncol 2021; 32:1245-55.
39. Perez EA, López-Vega JM, Petit T, et al. Safety and efficacy of vinorelbine in combination with pertuzumab and trastuzumab for first-line treatment of patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer: VELVET Cohort 1 final results. Breast Cancer Res 2016; 18:126.
40. Andersson M, López-Vega JM, Petit T, et al. Efficacy and safety of pertuzumab and trastuzumab administered in a single infusion bag, followed by vinorelbine: VELVET cohort 2 final results. Oncologist 2017; 22:1160-8.
41. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al: Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatmentof HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:719-26
42. Huober J, Weder P, Ribi K, et al. Pertuzumab plus trastuzumab with or without chemotherapy followed by emtansine in ERBB2-positive metastatic breast cancer: A secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2023; 9:1381–89.
43. Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 401:105-17.
44. Krop IE, Wildiers H, Hurvitz SA, et al. An age-specific pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast01, -02, and -03.J Clin Oncol 2023; 41:16_suppl, 1006
45. Krop IE, Kim SB, Gonzalez-Martin A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15(7):689-69
46. Schmid P, Rugo HS, Adams S, et al; IMpassion130 Investigators. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; 21(1):44-59
47. Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al; KEYNOTE-355 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2022; 387:217-26.
48. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al; ASCENT clinical trial Investigators. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2021; 384:1529-41.

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Anatomisches Verständnis des Beckenbodens (Teil 1)

Man muss die Anatomie profund kennen und interpretieren, wenn man die Pathologien des Beckenbodens verstehen und denselben chirurgisch rekonstruieren will. Wir wollen hier die Anatomie des Beckenbodens aus urogynäkologischer Sicht in 2 Teilen in insgesamt 10 Tableaus besprechen.

You need to know and interpret the anatomy in depth if you want to understand the pathologies of the pelvic floor and reconstruct it surgically. Here we will discuss the anatomy of the pelvic floor from an urogynecological perspective in 10 pictures.
Key Words: Pathologies of the pelvic floor, anatomy of the pelvic floor, urogynecological perspective

Erstes Tableau:
muskuläre Auskleidung des kleinen Beckens und m. levator ani

Das kleine Becken ist ventral vom m. obturatorius internus (I) ausge-kleidet, dorsal vom m. piriformis (II) und vom m. coccygeus (rot) (III), (welcher mit dem ligamentum sacrospinale eine Einheit bildet und dieses von innen bedeckt). Der m. levator ani (violett) (IV) ist topfförmig und vereinigt sich mittig dorsal mit der Gegenseite, während er gegen ventral eine Lücke offenlässt: den hiatus genitalis (V). Der Hiatus kann durch Levatorabrisse oder Überdehnung erweitert sein. Der vergrösserte Hiatus gilt als Mutterläsion des Genitaldeszensus. Der Levator inseriert an der Hinterwand des os pubis aber vor allem an einer strangförmigen Faszien-Verdickung der Muskelfaszie des m. obturatorius internus, dem arcus tendineus levator ani (VI). Eine strangförmige Verdickung in der Muskelfaszie des Levators wiederum wird als arcus tendineus fascia pelvis (VII) bezeichnet, welche dem Ansatz der endopelvinen Faszie am Levatormuskel entspricht. Darum ist es verständlich, dass vermittelt über den m. obturatorius internus durch Wechsel der Beinstellung die Spannung im kleinen Becken beeinflusst werden kann: Durch Innenrotation und Adduktion erhöht sich die Spannung («zurückhalten»), durch Aussenrotation, Flexion und Abduktion entspannt der Beckenboden (gebären). Ebenso ist es verständlich, dass diese ausgeklügelte Aufhängung, vergleichbar mit derer einer Hängebrücke, mit keiner unseren Operationen in den Ursprungs­zustand zurückversetzt werden kann, so sie einmal zerstört ist. Insofern sind alle unsere Deszensusoperationen Hilfsrekonstruktionen. Alleine schon fehlt uns die Operation, um die Mutterläsion, den Levatorabriss, nach der Geburt zu korrigieren.
Das diaphragma urogenitale ist in diesem Tableau nur im Sagittalschnitt unten rechts mit seinem Ansatz am unteren Schambeinast ersichtlich (VIII). Wie man sich die Einteilung des m. levator ani herleitet, ist für die hiesigen Überlegungen nicht entscheidend, oben links ein modernes Konzept aus der Gruppe von DeLancey.

Zweites Tableau:
diaphragma urogenitale, äussere Beckenboden­muskulatur und Perinealkeil (perineal body (PB))

Das diaphragma urogenitale (I) ergänzt den m. levator (II) beim Abschluss des kleinen Beckens nach kaudal und verschliesst dieses zusätzlich dachziegelartig gegen ventral. Im Englischen wird das diaphragma urogenitale als «perineal membrane» bezeichnet, was berücksichtigt – weil vor allem die kaudale Muskelfaszie prominent und der Muskel (m. transversus perinei profundus) wenig ausgeprägt –, dass das Diaphragma vor allem bindegewebig ist. Gegen dorsal wird das Diaphragma durch die mm. perinei profundi superficiales (III) abgeschlossen, seitlich spannt es sich zwischen den unteren Schambeinästen aus. Gegen dorsal ist das Diaphragma zweidimensional und wird gegen ventral zu einer dreidimensionalen Struktur, weil es den Rhab­domyosphinkter (IV) der Urethra aufnimmt.

Die vordere Kolporrhaphie wird teilweise auch als Diaphragmaplastik bezeichnet, was zum Teil richtig ist: Mit dem unteren Drittel durchbricht die Vagina ja das Diaphragma. Wenn im ventralen Bereich nach Durchführen einer vorderen Kolpotomie das Gewebe gerafft wird, ist es Gewebe des Diaphragmas. Die Schwellkörper (V) (hellviolett) sind an der Unterseite des Diaphragmas anhaftend und werden von den äusseren Beckenbodenmuskeln (dunkelblau) umhüllt.

Die mm. ischiocavernosi (VI) umhüllen die crus clitorides. Die mm. bulbospongiosi (VII) werden auch als uretherovaginaler Sphinkter bezeichnet, umhüllen die bulbi (corpus cavernosi) und die Bartholindrüse und vereinigen sich zentral im Perinealkeil mit dem m. sphincter ani externus (VIII) dorsal und den mm. transversi perinei superficiales (III) lateral.

Diese zentrale Fusion der äusseren Beckenbodenmuskeln erschwert es manchmal, eine Sphinkterriss (OASI) von einem DRII zu unterscheiden. Die fehlende Rekonstruktion eines DR II kann zu einer klaffenden Vulva führen. Die Perineoplastik gehört zur Rekonstruktion des hinteren Kompartiments und die Wiedervereinigung des mm. bulbo-spongiosi rekonstruiert einen muskulären Damm. Der Perinealkeil (PB: perineal body) (IX) ist eine zentrale stabilisierende Struktur im Beckenboden, welche circa 3 cm lang ist und sich circa 3 cm in die Tiefe des spatium rectovaginale ausdehnt und das septum rectovaginale aufnimmt (so es ein solches gibt, was immer noch Gegenstand von wissenschaftlichen Diskussionen ist). Da der Perinealkeil von dorsal, von ventral und von lateral bindegewebige und muskuläre Strukturen aufnimmt und sich gegen kranial verjüngt wird er auch gerne mit einem Kiefernzapfen (pine cone) verglichen.

Drittes Tableau:
Konzept endopelvine Faszie und vorderes Kompartiment, levels of vaginal support, Parametrien

Die endopelvine Faszie (auch pubozervikale Faszie) (I) beschreibt die bindegewebige Haltestruktur, welche sich von ventral kaudal nach dorsal kranial im kleinen Becken ausdehnt und die Verbindung zwischen Vagina und seitlicher Beckenwand garantiert. DeLancey unterteilt den «vaginal support» didaktisch in 3 levels:
Level I entspricht dem Apex also der Zervix und dem oberen Drittel der Vagina, welcher durch die Parametrien (ligg. cardinalia (II) und ligg. sacrouterina (III)) nach dorsal kranial gehalten werden. Die Zugrichtung wird am besten im Sagittalschnitt an der stehenden Frau erkennbar (oben rechts).

Die Parametrien entsprechen der kranialen Fortsetzung der endopelvinen Faszie. Am häufigsten findet man eine Senkung des vorderen Kompartiments (Cystocele) in Kombination mit einer Senkung der Apex. Der Apex muss in der Regel bei einer Prolapschirurgie mit angehoben werden, um eine suffiziente Korrektur zu erhalten. Für die Korrektur des Apex haben wir glücklicherweise viele effektive Operationen, sowohl von vaginal (z.B. sacrospinale Fixation (Richter)) wie auch laparoskopisch (z.B. Sacrozervikopexie).

Der Level II entspricht der seitlichen Fixation der Vagina an der Beckenwand beziehungsweise eben der Fixation der endopelvinen Faszie am arcus tendineus fascia pelvis (IV) beziehungsweise eben am m. levator ani (V). Das wird am besten im Koronarschnitt in der Mitte oben im Tableau deutlich.

Die Blase hat keine eigene Aufhängung, sondern ruht auf der endopelvinen Faszie. Ein- und Ausrisse der endopelvinen Faszie sind Erklärungsmodelle für die verschiedenen Zystozelenformen: Traktionszystozelen bei lateralen Abrissen, Pulsationscystocelen bei zentralen Einrissen der endopelvinen Faszie. Bei der vorderen Kolporrhaphie rafft man im mittleren Anteil der Vagina die endopelvine Faszie. Die vordere Raffung korrigiert demzufolge die Pulsationscystocele.

Level III entspricht der kaudalen ventralen Fixation des untersten Vaginaldrittel. Anatomische Strukturen, welche dem level III zugeordnet werden, sind: diaphragma urogenitale, distale Anteile der endopelvinen Faszie und des arcus tendineus fascia pelvis, Perinealkeil, mediale und kaudaler Anteile des m. levator ani (m. puboviszeralis).

Viertes Tableau:
Urethra, pubourethrale Ligamente

Will man sich um die Anatomie kümmern, welche die Urinkontinenz vermittelt, kann man sich auf wenig Einfaches beschränken.
Im Sagittalschnitt postuliert man pubourethrale Bänder (I), welche für die mittlere Urethra ein Hypomochlion herstellen und damit das Absinken der Urethra beim plötzlichen Anstieg des intraabdominalen Druckes verhindern: Bilder unten rechts. Sind die pubourethralen Ligamente nicht intakt, sinkt der uretherovesikale Übergang beim intraabdominalen Druckanstieg nach unten hinten weg, der uretherovesikale Winkel (β-Winkel) öffnet sich, die Urethra zeigt ein funneling: Die Patientin erlebt eine Belastungsinkontinenz. Suburethrale (retropubische) Bänder rekonstruieren die pubourethralen Ligamente. Während wir bei der Dezensuschirurgie eher unnatürliche Fixationspunkte brauchen, rekonstruieren wir mit den retropubischen Bänder exakt die defekte Anatomie. Anatomisch entsprechen die «pubourethralen Bänder» dem kaudalen ventralen Anteil der endopelvinen Faszie (II) beziehungsweise der arci tendinei fascia pelvis (III).Daneben gibt es noch weitere Kontinenzstrukturen, die allerdings keinen Impact auf die chirurgische Rekonstruktion haben:Der glatte Sphinkter der Urethra (IV) ist eine Fortsetzung der Blasenmuskulatur und wird sympathisch innerviert. In der Schweiz haben wir kein Medikament, welches den glatten Sphinkter tonisiert, wohl aber Medikamente die relaxieren: α-1-Rezeptor-Blocker kann man anwenden, um den infravesikalen Widerstand zu senken, zugelassen bei Mann bei Resturin aber auch anwendbar bei der Frau. Der Rhabdomyoshinkter der Urethra (V) ist dreiteilig (m. sphinkter urethrae, m. compressor urethrae, m. uretherovaginalis) und im diaphragma urogenitale (VI) integriert. Die motorische Innervation ausgehend vom Onuf`schen Kern (S2, S3, S4) kann man mit SNRI verstärken. Das kann man therapeutisch nutzen (D: Duloxetin) oder muss man als unerwünschte Nebenwirkung von Psychopharmaka beachten.

Fünftes Tableau:
hinteres Kompartiment, Konzept rektovaginale Faszie

Für das hintere Kompartiment kann man ein ähnliches Konzept wie für das vordere Kompartiment denken: Die rektovaginale Faszie (I): eine durchgehende bindegewebige Struktur, die den perineal body (II) kaudal mit dem perizervikalen Ring (III) kranial verbindet und die Vagina seitlich über einen arcus tendineus fascia rectovaginalis (IV) an der Beckenwand an den m. levator ani (V) verankert. Analog zum vorderen Kompartiment mit der endopelvinen Faszie liessen sich so die verschieden Rectocelen durch Defekte in ebendieser rektovaginalen Faszie erklären (Skizze rechts unten). Es gab Operationen, die auf ebendiesem anatomischen Konzept beruhten: side specific rectocele repair.
Ob es eine solche durchgehende Struktur wirklich gibt oder ob sich der Perinealkeil nicht einfach im spatium rectovaginale verläuft, darüber lässt sich immer noch trefflich streiten (Skizze unten links). Wenn man die Querschnitte der Vagina (zum Beispiel im MRI) von kranial nach kaudal durchblättert (Skizze links) wird man im oberen und mittleren Drittel U-förmige Querschnitte antreffen, kaudal einen H-förmigen. Im untersten Drittel scheint die Vagina also sowohl über einen arcus tendineus fascia pelvis (VI) als auch über einen arcus tendineus fascia rectovaginalis am Levatormuskel (IV) fixiert. Im unteren Drittel der Vagina stimmt mal das Konzept der rektovaginalen Faszie. Dem kann man auch beim Operieren Rechnung tragen: Eine tiefe vordere Rectocele korrigiert man, indem man den distalen Anteil der rektovaginalen Faszie rafft (hintere Kolporrhaphie) und die rekonstruierte Faszie an den rekonstruierten Perinealkeil verankert.

Histologisch (Mitte oben) gibt es im Übrigen keine durchgehende rektovaginale Faszie. Vielmehr verdichtet sich das Bindegewebe des Spatiums von kranial nach kaudal (im Bild von rechts nach links).

Zeichnungen: Daniel Passweg

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Die Bilder dürfen verwendet werden, dies ist mit dem Elsevier Verlag vertraglich geklärt.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Daniel Passweg

Frauenklinik Stadtspital Weid und Triemli
Birmensdorferstrasse 501
8063 Zürich

daniel.passweg@triemli.zuerich.ch

PD Dr. med. Cornelia Betschart Meier

Stellvertretende Klinikdirektorin
Klinik für Gynäkologie, USZ
Frauenklinikstrasse 10
8006 Zürich

cornelia.betschart@usz.ch

Eine ausführliche textbasierte Darstellung der urogynäkologischen Anatomie durch die gleichen Autoren ist im Elsevier Verlag geplant:
G. Naumann, Urogynäkologie, Kapitel: urogynäkologische Anatomie

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Normaldruckhydrozephalus – Ein Fallbericht

Der Normaldruckhydrozephalus (NPH) ist eine wichtige Diagnose, da er zu den behandelbaren Demenzen und Gangstörungen gehört. Die klassische Trias muss nicht immer vollständig erfüllt sein. Die Diagnostik erfolgt mit einer Bildgebung, wo sich erweiterte innere Liquorräume zeigen, die über das Ausmass einer generalisierten Atrophie hinausgehen. Mit einem Liquorablass von mind. 30-50ml mit standardisierter Testung von Gangbild und kognitiven Funktionen kann die Diagnose erhärtet und der Therapieeffekt abgeschätzt werden.

Normal pressure hydrocephalus (NPH) is an important diagnosis because it is one of the treatable dementias and gait disorders. The classic triad does not always have to be completely fulfilled. The diagnosis is made with imaging, which shows enlarged internal CSF spaces that go beyond the extent of generalised atrophy. With a CSF drain of at least 30-50 ml with standardised testing of gait and cognitive functions, the diagnosis can be confirmed and the therapeutic effect assessed.
Key Words: Normal pressure hydrocephalus (NPH), treatable dementias, gait disorders, CSF spaces, CSF drain

Fallbericht

Eine 77-jährige Patientin war lange aufgrund von Rücken- und Beinschmerzen bei degenerativen Veränderungen der Wirbelsäule bei Schmerzmedizinern und Rheumatologen in konservativer Behandlung. Im weiteren Verlauf entwickelte die Patientin eine Gangataxie, die primär auf die Wirbelsäulenveränderungen mit Affektion neuraler Strukturen zurückgeführt wurde. Einige Monate später traten jedoch auch kognitive Störungen mit Einschränkungen des Kurzzeitgedächtnisses hinzu. Anamnestisch wurde auch eine intermittierende Urininkontinenz berichtet, was somit das klassische Bild einer Hakim-Trias vervollständigte. Sodann erfolgte die Vorstellung bei einem neurologischen Kollegen, welcher die bildgebende Diagnostik veranlasste. Das MRI zeigte eine typische Erweiterung aller vier Ventrikel und zusätzliche Zeichen einer beginnenden Liquordiapedese der Vorderhörner in der FLAIR- und T2-Sequenz. Nach zweimaliger Liquor-Punktion und Liquorablassversuch von ca. 35-40 ml Liquor zeigte die Patientin jedoch keine klare Besserung der Symptomatik und es wurden Zweifel an der Diagnose des NPH erhoben. Sieben Monate später wurde die Patientin aufgrund zunehmender Vigilanz-Schwankungen und Zunahme der Gangataxie erneut zugewiesen. Die cerebrale Bildgebung zeigte eine Zunahme der inneren Liquorräume. In der Folge wurde die Indikation zur Einlage einer lumbalen Drainage im Rahmen einer stationären Abklärung gestellt. Ein Tag nach Implantation der lumbalen Drainage (mit einem Fluss von 5-10 ml/Stunde) zeigte die Patientin eine signifikante Besserung des Gangbildes und der Kognition. Nach Entfernung der kontinuierlichen Lumbaldrainge kam es wieder zu einer Verschlechterung der Symptomatik. Damit wurde die Indikation für die VP-Shunt-Einlage gestellt. Der peri- und postoperative Verlauf gestaltete sich komplikationslos und die Patientin konnte im Verlauf bei deutlicher Besserung der Symptomatik, mit selbständigem und sicherem Gang, entlassen werden.

Bei der ersten postoperativen Kontrolle nach 6 Wochen gab die Patientin zwar eine Besserung der Hakim-Trias an, beklagte jedoch starke positionsabhängige Kopfschmerzen. Das Schädel-CT zeigte typische radiologische Zeichen einer Überdrainage mit sehr schmalen Seitenventrikeln und subduralen Hygromen. Nach Umstellungen des Shunt-Ventil-Druckes auf höhere Drücke verschlechterte sich die Gangataxie weiter und es konnte keine Besserung der positionsabhängigen Überdrainage erreicht werden. Somit wurde die Indikation zur Implantation eines positionsabhängigen Antisiphon-Gravitationsventils gestellt und in Lokalanästhesie infraklavikulär im distalen Shunt-Schlauch zwischengeschaltet. Die Patientin zeigte bereits nach 2-3 Tagen eine komplette Regredienz der Kopfschmerzsymptomatik bei gleichzeitiger Normalisierung des Gangbildes. Nach 6 Wochen hatte die inzwischen klinisch unauffällige Patientin auch im Schädel-CT eine komplette Resorption der subduralen Hygrome sowie eine Normalisierung der inneren Liquorräume. Ein Jahr postoperativ zeigte die Patientin weiterhin einen sehr erfreulichen Verlauf mit völliger Selbstständigkeit im Alltag, wobei weiterhin leichte kognitive Einschränkungen vorhanden waren.

Klinische Präsentation & Differentialdiagnostik

Die klassische Hakim-Trias beinhaltet eine Gangstörung, eine dementielle Entwicklung sowie eine Blasenfunktionsstörung (1, 2). Die Symptome können auch sequentiell auftreten, wie in dem beschriebenen Fall, oder müssen nicht zwingend vollständig vorliegen.

Gangstörung

Die Gangstörung ist sicherlich führend, wobei sich meist eine Verlangsamung zeigt, mit breitbasigem, kleinschrittigem Gangbild. Das Gangbild ähnelt dem «lower body parkinsonism», wie wir es von den vaskulären Parkinsonformen kennen (3). Die Differentialdiagnose zu einem Parkinson-Syndrom ist somit naheliegend, wobei die NPH-Patienten meist eine gesteigerte Mitbewegung der Arme zeigen (4). Generell ist eine Beteiligung des Oberkörpers für einen NPH äusserst untypisch. Wenn sich ein deutlicher Rigor an den Armen oder sogar ein Ruhetremor zeigt, muss eher an ein Parkinson-Syndrom gedacht und probatorisch mit L-Dopa behandelt werden. In der späteren Phase können auch Instabilität und Stürze auftreten, mit einer Retropulsionstendenz, wobei wiederum eine Progressive supranukleäre Blickparese (PSP) davon abzugrenzen ist (5).

Dementielle Entwicklung

Praktisch alle Patienten weisen auch kognitive Defizite auf, wobei sicherlich auch hier die Verlangsamung als Zeichen einer subkortikalen Demenz im Vordergrund steht. Daneben können sich auch frontale Zeichen finden, bis hin zur Disinhibition. Nichtsdestotrotz können die kognitiven Störungen sehr heterogen sein und machen es deswegen nicht selten schwierig, die richtigen Tests sowohl für den Liquorablass, als auch für den postoperativen Verlauf (Outcome) zu wählen. Folgende Hauptbereiche sind meist beteiligt: globale Funktion, exekutive Funktionen, Kurzzeitgedächtnis und Lernen, psychomotorische Geschwindigkeit und räumliche Wahrnehmung (6). Es ist naheliegend, dass sich entsprechend nicht der Minimentalstatus (MMSE), sondern eher der MoCA-Test anbietet, nicht zuletzt, weil Letzterer auch in unterschiedlichen Varianten vorliegt, sodass kurzfristige Lerneffekte vermieden werden können (1).

Blasenfunktionsstörung

Die Urininkontinenz wird bei weniger als 50% der Patienten beobachtet, vor allem im späteren Verlauf. Als frühes Zeichen findet sich eine autonome Blasenentleerungsstörung mit Detrusorüberaktivität, d.h. Drang-, respektive Urgesymptomatik (7).

Pathophysiologie

Zugrunde liegt wahrscheinlich eine Liquorresorptionsstörung, welche idiopathisch, aber auch symptomatisch – z.B. nach Trauma, SAB oder Meningitis – auftreten kann. Nicht selten verstreichen hierbei mehrere Jahre zwischen dem auslösenden Agens und der klinischen Entwicklung. Leichte oder transiente Druckerhöhungen, resp. das Auftreten von Scherkräften führen allmählich zur Ausweitung der Liquorräume und zur Liquordiapedese durch die Ventrikelwände. Mit der Ausweitung kann sich der Druck wieder normalisieren. Eine schwedische Studie fand erhöhte Neurofilament-Leichtketten und niedrigere Amyloid-Vorläufer- und Tau-Proteine (8). Die Autoren interpretieren ihre Daten als Hinweis für einen reduzierten periventrikulären Metabolismus, keine wesentliche kortikale Degeneration, jedoch periventrikuläre axonale Degeneration. Die Liquorbiomarker unterschieden sich charakteristisch von älteren gesunden Kontrollen und Patienten mit Alzheimer-Demenz.

Diagnostik

Im Vordergrund der Diagnostik steht natürlich wie immer die passende Anamnese und die klinische Untersuchung. Als entscheidende Zusatzdiagnostik folgt dann eine zerebrale Bildgebung und bei entsprechendem Verdacht auf einen NPH ein Liquorablassversuch (Tab. 1).

Bildgebung

Neben den klinischen Kriterien müssen auch die radiologischen Befunde zur Vervollständigung der Diagnostik des NPH hinzugezogen werden. Obwohl in einem CT die Erweiterung der Ventrikel und eine Hirnatrophie gut darstellbar sind, wird empfohlen, für die Diagnostik des NPH möglichst immer ein MRI des Schädels zu veranlassen, um insbesondere sonstige Parenchymläsionen und die Liquorkommunikation im Ventrikelsystem besser dazustellen. Eindeutige radiologische Unterscheidungskriterien zwischen einem idiopathischen und sekundären NPH gibt es nicht. Da jedoch die Patienten mit einem idiopathischen NPH in der Regel älter sind, zeigen sich dort häufiger Zeichen einer Hirnatrophie.

Typischerweise ist beim NPH eine überproportionale Erweiterung der Seitenventrikel mit Ballonierung der Frontalhörner, Temoralhörner und des dritten Ventrikels zu beobachten (Abb. 1-3). Als quantitative Kriterien haben sich einerseits ein erhöhter Evans-Index >0.3 (Verhältnis zwischen maximaler Weite der Vorderhörner und dem maximalen inneren Schädeldurchmesser auf einem axialen Schnittbild, vgl. Abb. 1) sowie der Corpus-callosum-Winkel etabliert (1, 9, 10). Zur genauen Berechnung des Corpus-Callosum-Winkels bedarf es einer 3-D-Rekonstruktion, was aufgrund der Praktikabilität im Alltag eher sekundär ist und idealerweise von radiologischen Kollegen bei der Fragestellung berechnet wird. Dabei wird auf einer koronaren Schicht auf die Commissura posterior zentriert und exakt zur AC-PC Orthogonal-Linie und Fissura longitudinalis cerebri ausgerichtet. Auf dieser Schichtebene wird dann der Winkel zwischen der medialen Wand des Seitenventrikels gemessen (Normalwerte 100-120°, NPH 50-80°, Cut Off 90°). Das Sulcus cinguli-Zeichen ist eine neuere MR-Beschreibung, wobei sich der posteriore Anteil enger als der anteriore darstellt (11).

Liquorablass (Miller Fisher-Test)

Der Liquorablass kann in der Regel unproblematisch in der neurologischen Praxis durchgeführt werden. Wichtig ist hierbei, dass neben allfälliger Liquordiagnostik (Ausschluss Meningitis, Blutungsresiduen, pathologische Tumorzellen des ZNS, ggf. Demenzdiagnostik) und der Druckmessung, v.a. ausreichend Liquor (mind. 30-50ml) abgelassen und genügend lange bis zur Reevaluation gewartet wird. Effekte vor einer Stunde sind nicht zu erwartet, wenn sich noch keine Veränderungen zeigen, sollte zwischen 24 und 48 Stunden nochmals nachuntersucht werden.

Als relativ kurzdauernde, pragmatische Verlaufsparameter bietet sich ein vorgegebener Gehtest mit maximaler Geschwindigkeit an. In einer kürzlichen Studie erwies sich der TUG (Timed Up & Go) als bester Test für Geschwindigkeit, Gleichgewicht und Ausdauer (12). Aber auch Flurlängenmessungen auf Zeit, mit Dokumentation der Schrittzahl, bieten sich an. Im Weiteren soll auch die kognitive Veränderung vor und nach dem Ablass dokumentiert werden (z.B. MoCA-Test oder als pragmatische Lösung auch Frauen-, resp. Männernamen in einer Minute aufzählen).
Letztlich sollte zwingend der Patient, resp. die Angehörigen über den subjektiven Eindruck gefragt werden, insbesondere was die Blasenstörung angeht.

Der Liquorablass kann bereits länger anhaltende therapeutische Wirkung haben.

Lumbale Liquordrainage zur Diagnostik

Bei Situationen, wo die einmalige Lumbalpunktion mit Liquorablass keine eindeutige Diagnostik zulässt, stellt die Einlage einer lumbalen Drainage in einem stationären Setting eine zusätzliche diagnostische Möglichkeit dar (13). Das Gangbild zeigt manchmal erst nach 24 Stunden eine eindeutige Besserung. Insbesondere die Beurteilung der kognitiven Leistung ist nach 2-3 tägiger Liquordrainge gegenüber einer einmaligen Liquorpunktion überlegen (14). Ein weiterer Vorteil ist, dass der postpunktielle Kopfschmerz nach Ablassen von einer relativ grossen Liquormenge von 30-40 ml in relativ kurzer Zeit bei der Einmal-Punktion im Vergleich zur langsamen kontinuierlichen Drainage seltener ist. Die Einlage der lumbalen Drainage erfolgt im Rahmen eines stationären Aufenthalts. Hierbei wird unter sterilen Bedingungen ein lumbaler Spinalkatheter ca. 15 cm intrathekal eingelegt und an ein externes Ableitungssystem mit einem Auffangrohr zur Messung der Liquormenge angeschlossen. Die Menge der Liquordrainage wird über die Höhe des Auffangrohres im Verhältnis zum Gehörgang eingestellt und wird 2-stündlich dokumentiert, um eine Überdrainage zu vermeiden (max. 5-10 ml/h). Somit wird ca. 120-240 ml/24 h drainiert. Bei Mobilisation des Patienten für den Toilettengang, Essen oder Gangprüfung kann die Drainage abgeklemmt werden. Somit sind die Patienten nicht an eine strikte Bettruhe gebunden. Eine Thromboseprophylaxe erfolgt in der Regel mit niedermolekularem Heparin (z.B. 1x täglich Fragmin 5000 I.E.).

Gangprüfung und kognitive Testung werden nach jeweils 24 und 48 Stunden gemäss standardisiertem Protokoll durchgeführt. Danach wird die lumbale Drainage entfernt und nach 4-stündiger Bettruhe können die Patienten nach Hause. Weitere diagnostische Tests, wie der Infusionstest, die kontinuierliche Liquordruckmessung und hämodynamische Tests, haben sich aufgrund der Praktikabilität und fehlendem Vorteil der Vorhersage hinsichtlich des Erfolges einer Shunt-Operation bis heute nicht durchgesetzt.

Operative Therapie & Prognose

Während Mumenthaler und Mattle vor 25 Jahren noch darauf hinwiesen, dass die Diagnose eher zu häufig gestellt wurde und entsprechend zu viele Patienten einen Shunt erhielten, spricht die aktuelle Leitlinie der DGN eine deutlich andere Sprache (15, 1). Die ventrikuloperitoneale Drainage (VP-Shunt) stellt heute den Goldstandard zur operativen Behandlung des idiopathischen NPH dar. Es gibt allerdings für besondere klinische Konstellationen folgende alternative OP-Techniken: die endoskopische Dritt-Ventrikulostomie, der ventrikulo-atriale Shunt (Herzvorhof) oder sehr selten auch ein lumboperitonealer Shunt. Der lumboperitonale Shunt wird aufgrund von signifikant höheren Komplikationsraten (ca. 30% LP versus ca. 10% bei VP) nur in Ausnahmefällen eingesetzt (16). Zur Vermeidung von Implantat-assoziierten Komplikationen wurde die «implantatlose» endoskopische Ventrikulostomie des dritten Ventrikels (ETV) bei der Behandlung des idiopathischen NPH untersucht (17, 18). Bei dieser Methode wird über einen endoskopischen Zugang eine Verbindung zwischen dem dritten Ventrikel und der präpontinen Zisterne zur internen Umleitung des Liquorflusses hergestellt. Die ETV führte bei ca. 2/3 der Patienten zu einer initialen klinischen Besserung. Klinische Studien zeigen jedoch eine signifikante Überlegenheit der VP-Shunt-Gruppe, sodass die ETV bei idiopathischem NPH nicht primär indiziert ist (19, 20). Bei Patienten mit vielen intraperitonealen Voroperationen, Infekten des Peritonealraumes oder Dauerimplantation einer abdominellen Ableitung (z.B. PEG-Sonde, Zystofix, Anus-Präter) wird eine VP-Shunt-Einlage nicht empfohlen. Hier kann alternativ eine ETV versucht werden. Falls sich die Symptomatik nicht verbessert, besteht die Option einer ventrikulo-atrialen (VA) Drainage bei gesunder Herzfunktion.

Etwa 10-15% der Patienten zeigen eine positionsabhängige Überdrainage nach der VP-Shunt-Einlage. In einigen Kliniken wird bei jeder NPH-OP ein Gravitationsventil (Anti-Siphon-Device) implantiert. Da jedoch auch ein grosser Teil der Patienten ohne dieses Zusatzventil gute Resultate zeigt, wird eine sekundäre Implantation eines solchen Ventils erst bei klinischer Manifestation einer positionsabhängigen Überdrainage bevorzugt.

Prognose und Komplikationen

Das Resultat der postoperativen Verbesserung der Symptomatik hängt entscheidend von der Patientenselektion und präoperativ korrekten Abklärung ab. Weiterhin ist die postoperative, interdisziplinäre Betreuung der Shunt-Patienten essentiell. Dadurch kann gewährleistet werden, dass die für den Patienten individuell angepasste Ventil-Druck-Einstellung gefunden wird. Hinreichende Erfahrung im Umgang mit Komplikationen und korrekte Diagnostik der potentiellen Shunt-Dysfunktionen sind ergänzend wichtig. Die Erfolgsraten der Shunt-Operationen variieren in der neusten Literatur zwischen 75-90% (16, 21). Während die perioperative Mortalitätsrate mit nahezu 0% angegeben ist, beträgt das Risiko einer Nebenwirkung oder Komplikation ca. 11% und das Risiko für bleibende neurologische Defizite bei ca. 6% (16). Pujari et al. 2008 zeigten bei einem Follow-up bis 7 Jahre eine Verbesserung des Gangbildes, der Kognition und der Inkontinenz bei jeweils 87%, 84% und 80% der Patienten (22). Bei knapp einem Viertel der Patienten sind im Langzeit-Verlauf Revisionsoperationen notwendig (16, 21, 23, 24).

Historisches

Salomón Hakim Dow (1922-2011) war ein kolumbianischer Neurochirurg mit libanesischen Wurzeln (25). Nach seinem PhD in Harvard beschrieb er zusammen mit dem Neurologen und Neuropathologen Raymond Delacy Adams (1911-2008) seine Beobachtungen. Als er einen 16-jährigen Jungen mit schwerem Schädelhirntrauma nach Verkehrsunfall nach einem Monat wiedersah, vermutete er einen Hydrozephalus als Ursache der persistierenden Somnolenz. Der Liquordruck war jedoch bei 15cm CSF. Trotzdem liess er 15ml CSF ab, worauf der Patient aufklarte. Im Pneumoencephalogramm stellte er einen inneren Hydrozephalus fest. Weil sich der Zustand des Jungen am kommenden Tag wieder verschlechterte, entschloss er sich im Verlauf, einen Ventrikelshunt einzulegen. Der Junge verbesserte sich fortan so gut, dass er nach vier weiteren Monaten wieder in die Regelschule zurückkehren konnte.

Mit zwei weiteren Fällen beschrieben die beiden erstmalig die Trias aus «mental dullness, inattentiveness, psychomotor retardation, unsteadiness of gait, and incontinence of urine», also mentale Trägheit, Gangataxie und Urininkontinenz (2). Im selben Jahr folgte dann auch die Beschreibung des atraumatischen, resp. idiopathischen Normaldruckhydrozephalus bei drei über 60-jährigen Patienten (26).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med. Ali Reza Fathi

Neurochirurgie Fathi AG
Schachen 22
5000 Aarau

Prof. Dr. med. Andreas R. Gantenbein

Facharzt Neurologie
Neurologie am Untertor
Erachfeldstrasse 2
8180 Bülach
www.neurologie-untertor.ch

andreas.gantenbein@zurzachcare.ch

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. Paulus W et al. S1-Leitlinie Normaldruckhydrozephalus 2018. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 22.05.2022).
2. Hakim S et al. The special clinical problem of symptomatic hydrocephalus with normal cerebrospinal fluid pressure. Observations on cerebrospinal fluid hydrodynamics. J Neurol Sci 1965; 2(4):307-27.
3. Oertel JMK et al. There is more to NPH than lower body Parkinsonism. Acta Neurochir (Wien) 2021;163(10):2673-4.
4. Schniepp R et al. Walking assessment after lumbar puncture in normal-pressure hydrocephalus: a delayed improvement over 3 days. J Neurosurg 2017; 126(1):148-57.
5. Selge C et al. Subjective body vertical: a promising diagnostic tool in idiopathic normal pressure hydrocephalus? J Neurol 2016; 263(9):1819-27.
6. McGovern RA et al. Predicting Cognitive Improvement in Normal Pressure Hydrocephalus Patients Using Preoperative Neuropsychological Testing and Cerebrospinal Fluid Biomarkers. Neurosurgery 2019; 85(4):E662-9.
7. Sakakibara R et al. Mechanism of bladder dysfunction in idiopathic normal pressure hydrocephalus. Neurourol Urodyn 2008; 27(6):507-10.
8. Jeppsson A et al. Idiopathic normal-pressure hydrocephalus: pathophysiology and diagnosis by CSF biomarkers. Neurology 2013; 80(15):1385-92.
9. Evans WA Jr. An encephalographic ratio for estimating ventricular enlargement and cerebral atrophy. Arch Neurol Psychiatry. 1942;47(6):931-7.
10. Ishii K et al. Clinical impact of the callosal angle in the diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus. Eur Radiol 2008;18:2678-83.
11. Adachi M et al. Upper midbrain profile sign and cingulate sulcus sign: MRI findings on sagittal images in idiopathic normal-pressure hydrocephalus, Alzheimer’s disease, and progressive supranuclear palsy. Radiat Med. 2006; 24(8):568-72.
12. Davis A et al. Standardized regression-based clinical change score cutoffs for normal pressure hydrocephalus. BMC Neurol. 2020; 20(1):140.
13. Williams MA et al. Diagnosis and Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus. Continuum. 2016;22:579-99.
14. Chaudhry P et al. Characteristics and reversibility of dementia in Normal Pressure Hydrocephalus. Behav Neurol. 2007;18:149-58.
15. Mumenthaler M et al. Hydrozepahlus malresorptivus. In: Neurologie, 10. Auflage, Thieme 1997, S. 151-2.
16. Halperin JJ et al. Practice guideline: Idiopathic normal pressure hydrocephalus: Response to shunting and predictors of response: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2015; 85:2063-71.
17. Gangemi M et al. Endoscopic thirdventriculostomy in idiopathic normal pressure hydrocephalus: an Italian multicenter study. Neurosurgery. 2008;63:62-7.
18. Hailong F et al. Endoscopic third ventriculostomy in the management of communicating hydrocephalus: a preliminary study. J Neurosurg. 2008;109:923-30.
19. Pinto FC et al. Role of endoscopic third ventriculostomy and ventriculoperitoneal shunt in idiopathic normal pressure hydrocephalus: preliminary results of a randomized clinical trial. Neurosurgery 2013;72:845-53.
20. Tudor KI et al. Endoscopic third ventriculostomy (ETV) for idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH). Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD010033.
21. McGirt MJ et al. Diagnosis, treatment, and analysis of long-term outcomes in idiopathic normal-pressure hydrocephalus. Neurosurgery. 2008;62 Suppl 2:670-7.
22. Pujari S et al. Normal pressure hydrocephalus: long-term outcome after shunt surgery. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Nov;79(11):1282-6.
23. Mori K. Management of idiopathic normal-pressure hydrocephalus: a multiinstitutional study conducted in Japan. J Neurosurg. 2001;95:970-3.
24. Zemack G et al. Seven years of clinical experience with the programmable Codman Hakim valve: a retrospective study of 583 patients. Journal of neurosurgery. 2000;92:941-8.
25. https://www.hydroassoc.org/dr-salomon-hakim-a-giant-in-the-field-of-hydrocephalus (abgerufen am 22.05.2022)
26. Adams RD et al. Symptomatic occult Hydrocephalus with „normal“ cerebrospinal-fluid pressure. A treatable syndrome. N Engl J Med 1965; 273:117-26.