Die invasive Therapie der symptomatischen Bradykardie hat sich seit der ersten Herzschrittmacherimplantation im Jahr 1958 weiterentwickelt. Die klassische Form der kardialen Schrittmachertherapie ist die Stimulation des rechtsventrikulären Myokards, welche zu einer elektromechanischen interventrikulären Dyssynchronie mit konsekutivem Linksschenkelblock und Schrittmacher-induzierten Kardiomyopathie führen kann. Die seit dem Jahr 2000 aufkommende direkte Stimulation des kardialen Reizleitungssystems im Bereich des His-Bündels erreichte eine physiologischere elektromechanische myokardiale Aktivierung ohne interventrikuläre Dyssynchronie und mit sehr schmalen stimulierten QRS-Komplexen. Leider ist die Technik aber komplex in der Implantation wie auch in der Schrittmacher-Nachsorge und die Reizschwellen der His-Stimulation steigen nicht selten im Verlauf an, was einer breiten Adaptation im klinischen Alltag entgegenwirkte. Aktuell wird zunehmend die Stimulation des infrahissären elektrischen Reizleitungssystems, genauer gesagt des linken Tawara-Schenkels im interventrikulären Septum, als sogenanntes «left bundle branch area pacing» (LBBAP) durchgeführt. Dabei zeigt sich erfreulicherweise ein relativ schmaler stimulierter QRS-Komplex, hohe Erfolgsraten der Implantation, einheitliche und vergleichbar kurze Operationszeiten, sowie zu Beginn und auch im Verlauf stabile Messwerte der Elektroden. Auch ist es durch LBBAP möglich, einen bestehenden Linksschenkelblock zu korrigieren, weshalb LBBAP auch als Option in der kardialen Resynchronisationstherapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz diskutiert wird. Jedoch ist dies insgesamt noch eine junge Technik, die Studienlage ist derzeit noch sehr begrenzt, und es fehlen Daten über den Langzeitverlauf.

Cardiac pacing has undergone significant innovation since the implantation of the first cardiac pacemaker in 1958. Pacing from the right ventricle has been the therapy of choice for many years, but it can lead to unphysiological depolarization of the ventricles with electromechanical dyssynchrony and pacing induced cardiomyopathy. Direct pacing of the conduction system in the region of the His-bundle has emerged since the year 2000, which leads to physiological ventricular depolarization with narrow QRS-complexes and without interventricular dyssynchrony. Implantation of a His-Electrode can however be technically challenging, elevated pacing thresholds are a potential downside and device follow-up is more complex compared to conventional devices. In the last few years, direct pacing of the infrahisian part of the conduction system, the left bundle branch in the interventricular septum, so called «left bundle branch area pacing» (LBBAP), has emerged as an alternative. Direct Pacing of the left bundle branch area results in relatively narrow QRS complexes, high implantation success rates, relatively short and reproducible procedural times as well as low and stable capture thresholds at implantation and during follow up. In some cases, correction of preexisting left bundle branch block is possible during LBBAP, which makes LBBAP interesting as a potential alternative to biventricular pacing in cardiac resynchronization therapy. While LBBAP is a young and promising technique, there is currently very limited scientific data and long-term follow-up results are lacking.
Key Words: pacing, cardiac pacing, LBBAP

Die invasive Therapie der symptomatischen Bradykardie mittels implantierbarer Herzschrittmacher (PM: Pacemaker, Herzschrittmacher) wurde 1958 gegründet, als in der Universitätsklinik Karolinska (Stockholm, Schweden) einem 43-jährigen Patienten erstmalig ein PM implantiert wurde. Der Patient hat bis zu seinem Tod mit 86 Jahren insgesamt 26 PM erhalten und überlebte sowohl den Ingenieur (Rune Elmqvist) als auch den Operateur (Ake Senning) des weltweit ersten implantierbaren PM. In den letzten 65 Jahren hat sich die Schrittmachertherapie deutlich weiterentwickelt. Während die ersten implantierbaren Schrittmachermodelle mit epikardialen Elektroden über eine laterale Thorakotomie abdominal implantiert wurden und die Batterie nur wenige Stunden hielt, werden die heutigen gängigen transvenösen Modelle sub­cutan oder submuskulär pectoral implantiert und haben eine Laufzeit von über einem Jahrzehnt. Ebenfalls wurde in den letzten Jahrzehnten eine «physiologischere» elektrische Stimulation des Herzens angestrebt, im Sinne einer Stimulation des Herzreizleitungssystems (und nicht des ventrikulären Myokards). Die Stimulation des linken Tawara-Schenkels im interventrikulären Septum (LBBAP: Left Bundle Branch Area Pacing) ist der nächste Schritt dieser Stimulation des kardialen Reizleitungssystems.

Left Bundle Branch Area Pacing

Die klassische Form der transvenösen Schrittmachertherapie ist die Stimulation des rechtsventrikulären Myokards (RVP: Right Ventricular Pacing), was naturgemäss zu einer elektromechanischen Dyssynchronie mit meist relativ breiter Linksschenkelblock-Konfiguration im EKG führt. Ein Teil der Patienten mit hohem RVP-Stimulationsanteil kann daher eine sogenannte Schrittmacher-induzierte Kardiomyopathie entwickeln mit negativem Remodelling des linken Ventrikels, Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion, erhöhter Inzidenz von Vorhofflimmern und erhöhter Mortalität (1-3). Die um das zweite Jahrtausend aufkommende Stimulation des His-Bündels (HBP: His-Bundle-Pacing), also des herzeigenen Reizleitungssystems unmittelbar unterhalb des AV-Knotens, zeigte eine physiologische elektromechanische Erregung der Ventrikel, schmale QRS-Komplexe und eine tiefere Inzidenz der Schrittmacher-induzierten Kardiomyopathie sowie damit assoziierten Hospitalisationen (4, 5). Leider hatte das HBP aber deutliche Limitationen, die eine breite Adaptation ausserhalb universitärer Zentren und Studien limitierten: Variierende Implantationszeiten machten eine strukturierte Patientenplanung schwierig, die Erfolgsraten waren sehr stark von der Erfahrung des Operateurs abhängig, Elektroden-Dislokationen mit benötigten operativen Revisionen waren (vor allem initial) nicht selten und zusätzlich zeigten sich nicht selten zu Beginn oder im Langzeitverlauf ansteigende Reizschwellen mit entsprechend schnellem Batterie-Verbrauch des PM. Aktuell wird deshalb vermehrt die Stimulation des infrahissären linken Tawara-Schenkels im interventrikulären Septum etwas weiter unterhalb des AV-Knotens und des His-Bündels (LBBAP: Left Bundle Branch Area Pacing) präferenziert (6). Dabei zeigte sich erfreulicherweise ein relativ schmaler stimulierter QRS-Komplex (schmaler als RVP, weniger schmal als HBP), hohe Erfolgsraten der Technik, einheitliche und vergleichbar kurze Operationszeiten, sowie zu Beginn und im Verlauf stabile Reizschwellen der Elektroden (6-8). Entsprechend wird heute zunehmend das LBBAP als optimaler Kompromiss zwischen idealer physiologischer elektrischer Stimulation des Herzens und kurz- sowie langfristiger technischer Machbarkeit angesehen.

Implantation und potenzielle Komplikationen

Die Patientenvorbereitung vor einer LBBAP-Implantation ist analog einer klassischen Schrittmacherimplantation. Neben einer standardmässigen Blutuntersuchung (Infektparameter, Elektrolyte, Nierenfunktion) wird eine präoperative Echokardiographie zur Evaluation der linksventrikulären systolischen Funktion, Septumdicke, Dimensionen der Herzhöhlen sowie möglicher Klappenpathologien empfohlen. Während der Implantation erfolgt zusätzlich die kontinuierliche Ableitung eines 12-Kanal-EKGs mit schneller Laufgeschwindigkeit (meist 100mm/s) zwecks Dokumentation der Stimulationsmorphologie während der LBBAP-Implantation. Falls die Implantation in einem Elektrophysiologie-Labor durchgeführt wird, kann ergänzend neben dem 12-Kanal-EKG fortlaufend das endokardiale Signal von der Spitze der Elektrode im Herzen dargestellt werden. Zur Implantation können verschiedene Elektroden mit oder ohne innere Lumen sowie dazugehörige lange Schleusen verwendet werden (9, 10). Die anschliessende LBBAP-Implantationstechnik hat sich seit der Erstbeschreibung 2017 nicht wesentlich verändert (6, 11). Nach der venösen Punktion erfolgt die Platzierung der Elektrode über eine lange Schleuse am basalen rechtsventrikulären interventrikulären Septum. Die Lokalisation der idealen Position erfolgt anhand anatomischer und elektrokardiographischer Kriterien mittels Pacemapping (11). Das anschliessende Einschrauben der Elektrode in das interventrikuläre Septum hinein erfolgt durch Drehen der gesamten Elektrode und unter Monitorisierung des Elektrogramms, der unipolaren Impedanz, der radiologischen Dokumentation sowie des Oberflächen-EKGs während der unipolaren Stimulation (11, 12). Die Drehbewegungen sollten gestoppt werden, wenn die typische LBBAP-Stimulationsmorphologie erreicht wurde (Abb. 1) oder ventrikuläre Extrasystolen mit LBBAP-Morphologie während dem Einschrauben provoziert werden (sogenannte «template beats» oder «fixation beats») (13-15). Ein plötzlicher Abfall der unipolaren Stimulationsimpedanz >200 Ohm, anhaltende unipolare Stimulationsimpedanzen < 400 Ohm, polymorphe VES mit Rechtsschenkelblock-Morphologie oder ein reduziertes Sensing sind Hinweise für eine mögliche Perforation in den linken Ventrikel.

Bezüglich der elektrophysiologischen Kriterien für eine erfolgreiche Stimulation des linksseitigen Tawara-Schenkels (LBB) herrscht derzeit kein wissenschaftlicher Konsens. Diese sind derzeit noch Gegenstand der aktuellen Forschung und wurden noch nicht in grossen prospektiven Studien validiert (16). Trotzdem haben sich in der aktuellen Literatur folgende Kriterien zunehmend konsolidiert: Bei Betrachtung des stimulierten Oberflächen-EKGs sollte bei Erreichen von LBBAP eine rechtsschenkelblockartige QRS-Morphologie (qR oder rsR‘ in V1) auftreten (Abb. 1). Die Zeit bis zur Aktivierung des linken Ventrikels (V6RWPT: Zeit bis zur R-Zacke in V6) sollte bei hohem und tiefem Output stabil kurz (<70-90ms) und idealerweise nicht länger als intrinsisch gemessen sein, als Zeichen der Stimulation des LBB (11, 15, 17). Das V6-V1-Interpeak-Intervall widerspiegelt die Zeit zwischen der Aktivierung des linken und des rechten Ventrikels und ist bei einem V6-V1 Intervall >33ms ein weiteres diagnostisches Kriterium für LBB-Stimulation (18). Manchmal lässt sich auf dem von der Elektrodenspitze abgeleiteten Elektrogramm ein scharfes hochfrequentes Linksschenkelpotential 20 – 35ms vor dem lokalen ventrikulären Elektrogramm nachweisen (19). Zuletzt existieren verschiedene aufwändigere Stimulations-Manöver (Nachweis von nicht-selektiver und selektiver LBB-Stimulation) (20). Wenn eine zufriedenstellende Position der Elektrode erreicht wurde, kann ergänzend ein Septogramm zur Darstellung der Tiefe der Elektrode im interventrikulären Septum erfolgen mittels Kontrastmittel-Applikation über die lange Schleuse (Abb. 1).

Neben den typischen Operationskomplikationen analog den konventionellen RVP-PM gibt es einige spezifische zu bedenkende Komplikationen bei LBBAP-PM Implantationen: Mikro-Dis­lokationen mit Verlust der LBB-Stimulation werden in 4-12% der Implantationen beschrieben, was sicher auch von der Erfahrung des Operateurs abhängig gemacht werden kann (21,  22). Makrodislokationen der Elektrode, entweder zurück in rechten Ventrikel oder eine späte Perforation des Septums mit Dislokation der Elektrode in den linken Ventrikel werden in 1-2% der Implantationen beschrieben. Akute septale Perforationen nach linksventrikulär während der Implantation werden in 3-14% der Implantation berichtet, diese scheinen aber keine relevante klinische Konsequenz für die Patienten zu haben bei intraoperativer Detektion und Replatzierung der Elektrode (23-26). Ebenfalls kann eine Verletzung des rechten Tawara-Schenkels mit konsekutivem Rechtsschenkelblock auftreten, entsprechend ist die vorübergehende Einlage einer Backup-Elektrode vor Implantation einer LBBAP-Elektrode bei vorbestehendem Linksschenkelblock empfehlenswert. Ergänzend treten während dem Eindrehen der Elektrode selten Verletzungen der septalen Koronararterien mit möglicher Myokardischämie, septale Hämatome oder Koronarfisteln auf.

Nachsorge

Im Gegensatz zu den HBP-PM zeichnen sich die LBBAP-PM durch stabile Messwerte (Sensing, Impedanzen, Reizschwellen) und weitgehend analoge Device-Programmierung sowie Nachsorge wie die konventionellen RVP-PM aus. Im Alltag fällt bei einer Nachkontrolle eines LBBAP-PM potenziell einzig eine manchmal auf unipolar programmierte Stimulation der LBBAP-Elektrode und auffällig schmale QRS-Komplexe auf, ansonsten unterscheidet sich eine Standardabfrage des LBBAP-PM meistens nicht von einem konventionellen RVP-PM. Auch in der Röntgenkontrolle fällt bis auf eine etwas proximalere Lage der LBBAP-Elektrode kein Unterschied zu einem RVP-PM auf (Abb. 2). Falls in der Nachsorge die LBB-Stimulation erneut geprüft werden möchte, ist diese detaillierte Nachsorge allerdings deutlich umfangreicher: Die LBBAP-Elektrode muss dann unter 12-Kanal-EKG-Ableitungen getestet werden in bipolarer sowie unipolarer Stimulation, sowie in hohem und tiefem Output mit Anwendung der bekannten Kriterien für LBB-Stimulation (Abb. 1, Abb. 3). Bei der LBBAP-Stimulation in bipolarer Konfiguration sollte darauf geachtet werden, ob es gegenüber der unipolaren Stimulation zu rein myokardialer Stimulation mit Verlust der LBB-Stimulation oder auch nur zu einem höheren Anteil an myokardialer Stimulation kommt. Die Wahl des Stimulationsmodus (uni- vs. bipolar) kann anschliessend neben den Reizschwellen auch vom Vorliegen und der Selektivität einer LBB-Stimulation abhängig gemacht werden. Schrittmachersysteme mit LBBAP-Elektroden sind MRI tauglich analog den konventionell implantierten RVP-Elektroden.

Wissenschaftliche Datenlage und Ausblick

Es existieren bisher leider nur eine sehr begrenzte Anzahl an nicht-randomisierten Studien und Registern für das LBBAP. Das grosse europäische multizentrische MELOS-Register mit >2500 Patienten demonstrierte eine Erfolgsrate einer LBBAP-Implantation von 92.4% mit stabilen Messwerten über >6 Monate, aber mit einer Komplikationsrate von 8% spezifisch für die LBBAP-Implantation (7). Die Mehrheit der kleineren prospektiven Studien zeigte ähnliche Ergebnisse mit einer Erfolgsrate um 90%, Operationsdauer vergleichbar mit einer RVP-Implantation und einer Komplikationsrate um 8-15% (24, 25). Allerdings ist die Definition einer «erfolgreichen» LBBAP-Implantation sehr heterogen, da bisher keine international akzeptierten Kriterien für LBBAP-Stimulation definiert wurden. Auch wenn die überwiegende Mehrheit dieser Komplikationen keine direkte langfristige Konsequenz für die Patienten beinhaltete (3.7% akute Perforation in den linken Ventrikel, 1.5% Elektrodendislokation, 1% Thoraxschmerzen, etc), sind es doch für die Implantationstechnik spezifische und somit potenziell verhinderbare Komplikationen. Langfristig unklar verbleibt aktuell zudem das «Überleben» von Elektroden in LBBAP-Position, beziehungsweise ob die Rate an Elektrodendefekten mit den aktuell verwendeten Elektroden höher sein könnte als in einer konventionellen RVP-Position. Etwas beunruhigend wurde diesbezüglich auch bereits ein früher Elektrodenbruch einer LBBAP-Elektrode berichtet (27). Auch stellt sich langfristig die Frage nach der Extrahierbarkeit von LBBAP-Elektroden angesichts der zu erwartenden Fibrose entlang der Elektrodenspitze im interventrikulären Septum. Hierzu existieren einzelne Fallberichte mit problemloser Extraktion durch leichten manuellen Zug ohne weitere Hilfsmittel und Komplikationen, allerdings waren die Elektroden auch alle <2 Jahren implantiert (28-30).

Dem erhöhten Komplikationsrisiko und Unklarheiten des Elektrodenverhaltens im langfristigen Verlauf gegenüber steht der potenzielle Benefit einer «physiologischeren» elektromechanischen ventrikulären Aktivierung, analog dem nachgewiesenen klinischen Vorteil des HBP gegenüber dem RVP bezüglich der Inzidenz einer «Schrittmacher-assoziierten-Kardiomyopathie» (1-3). Eine retro­spektive Kohorten-Vergleichsstudie mit 703 Patienten (LBBAP 321, RVP 382 Patienten) zeigte schmalere QRS-Komplexe unter LBBAP im Vergleich zu RVP (121+-23ms vs 156 +- 27ms, p < 0.001) sowie eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts (Mortalität, Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz, Upgrade auf biventrikuläres Schrittmachersystem) bei einem Pacinganteil > 20% für LBBAP im Vergleich zu RVP (8). LBBAP zeigte gegenüber RVP auch eine Reduktion des Auftretens von Vorhofflimmern (31). Dementsprechend dürften Patienten mit einem hohen erwarteten Anteil an prozentualer ventrikulärer Stimulation potenziell am meisten von einer LBBAP-Implantation profitieren. Zunehmend attraktiv wird das LBBAP auch im Rahmen der kardialen Resynchronisationstherapie (CRT) für Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und Linksschenkelblock, entweder zusammen mit einer linksventrikulären Elektrode (dann als Alternative zur konventionellen RVP-Implantation) oder allein als Ersatz einer linksventrikulären Elektrode (dann als «Bail-out» bei ansonsten gescheiterter CRT-Implantation). Allerdings ist die Erfolgsrate einer LBBAP-Implantation bei Patienten mit Herzinsuffizienz als deutlich niedriger zu bewerten (MELOS-Register: 82%) (7). Andererseits war eine LBBAP-Implantation bei Pa-tienten mit Linksschenkelblock und Herzinsuffizienz mit einer deutlichen Abnahme der QRS-Dauer (152 +- 32ms zu 137 +- 22ms; p< 0.01) und Verbesserung der LVEF (33 +- 10% auf 44 +- 11%, p<0.01) assoziiert (32). Die Implantation einer LBBAP-Elektrode anstelle einer RVP-Elektrode im Rahmen einer CRT-Implantation wird Left-Bundle-Optimized-CRT (LOT-CRT) genannt und zeigte gegenüber konventioneller CRT eine deutlichere Abnahme der QRS-Dauer und eine deutliche Zunahme der linksventrikulären systolischen Funktion, sodass eine nochmals inkremental bessere elektromechanische Synchronisierung proklamiert wird, allerdings auch in diesem Kontext ohne bisherige kontrollierte randomisierte Studien (33, 34). Bezüglich der Bail-Out-LBBAP-Implantation anstelle einer LV-Elektrode für CRT-Implantationen gibt es ebenfalls noch keine randomisierten Studien, jedoch konnte in Beobachtungsstudien immerhin gezeigt werden, dass LBBAP gegenüber CRT für Patienten mit Herzinsuffizienz mit einer stärkeren Reduktion der QRS-Dauer, signifikant grösseren Verbesserung der LVEF und signifikant weniger Tod oder Hospitalisation assoziiert war (35).

Konklusion

Das LBBAP zeigt aus Beobachtungsstudien vielversprechende Resultate mit Blick auf eine neue Schrittmachertherapie der Bradykardie und potenziell auch Herzinsuffizienz. Die LBBAP-Implantationstechnik zeigt hohe Erfolgsraten, vertretbare Komplikationsraten und stabile Messwerte der Elektroden. Ob sich das LBBAP als Technik in der Zukunft durchsetzen kann und breite Anwendung findet, hängt massgeblich von den dringend benötigten Resultaten aus prospektiv kontrolliert-randomisierten Studien mit harten Endpunkten, Langzeitdaten über das Elektrodenverhalten und einem Konsens bezüglich der Kriterien für LBBAP ab. Solange diese nicht verfügbar sind, sollten Indikationsstellungen individualisiert und mit einer ausführlichen Aufklärung der Patienten erfolgen.

Abkürzungsverzeichnis
PM – Pacemaker, Herzschrittmacher
RVP – Right Ventricular Pacing
HBP – His Bundle Pacing
LBBAP – Left Bundle Branch Area Pacing
LBB – Left Bundle Branch, linker Tawara-Schenkel
V6RWPT – V6 R-Wave Peak Time, Zeit bis Peak der R-Zacke in V6
CRT – Cardiac Resynchronization Therapy
LOT-CRT – Left Bundle Optimized Cardiac Resynchronization Therapy

Prakt. med. Caroline Wiederkehr 1
Dr. med. Andreas Müller 1
PD Dr. med. Alexander Breitenstein 2
Dr. med. Daniel Hofer 1,2
1 Rhythmologie, Klinik für Kardiologie, Stadtspital Triemli
Birmensdorferstrasse 497, 8063 Zürich
2 Rhythmologie, Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100, 8091 Zürich

Adipositas wird heute als chronische Erkrankung angesehen, welche das Leben betroffener Menschen sowohl gesundheitlich als auch seelisch erheblich beeinträchtigt. Leider zeigen klassische Therapieansätze, welche alleinig auf kognitive Strategien zur Optimierung des Lebensstils insbesondere des Ess- sowie des Bewegungsverhaltens fokussieren, nur unzureichend Wirkung im Hinblick auf die angestrebte Gewichtsreduktion. Bislang war daher die bariatrische Chirurgie die einzige effektive Methode, das Körpergewicht und die überschüssige Fettmasse von Menschen mit Adipositas nachhaltig zu reduzieren. Erfreulicherweise scheint nun ein Durchbruch in der medikamentösen Adipositasbehandlung gelungen zu sein; ein lang ersehnter Lichtblick in der Adipositastherapie. Doch wo Licht ist, gibt es auch Schatten. Wir möchten hier eine differenzierte Übersicht über praxisrelevante Aspekte der aktuellen und zukünftigen medikamentösen Adipositastherapie geben.

Today, obesity is regarded as a chronic disease that has a considerable impact on the lives of affected people, both in terms of health and mental health. Unfortunately, classical therapeutic approaches, which focus solely on cognitive strategies to optimize lifestyle, in particular eating and exercise behavior, are insufficiently effective in achieving the desired weight reduction. Until now, therefore, bariatric surgery has been the only effective method for sustainably reducing the body weight and excess fat mass of people with obesity. Fortunately, a breakthrough now seems to have been achieved in the pharmacological treatment of obesity; a long-awaited ray of hope in obesity therapy. But where there is light, there is also shadow. We would like to provide a differentiated overview of practical aspects of current and future drug-based obesity therapy.
Key Words: obesity, medical treatment for obesity, GLP-1 analogues

Nach langem Dunkel endlich Licht

Die Entwicklung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion war über die letzten Jahrzehnte hinweg eine Geschichte mit Höhen und Tiefen (1, 2). Es wurde eine ganze Reihe an Medikamenten für die Behandlung von Adipositas zugelassen, welche jedoch im Verlauf wieder vom Markt verschwanden, da sie in der breiten Anwendung eine zu hohe Rate an unerwünschten Nebenwirkungen zeigten, welche das Risiko/Nutzen Verhältnis als nicht akzeptabel erscheinen liess. Umso erfreulicher ist es, dass nun Medikamente entwickelt wurden, welche einerseits deutlich effektiver sind, anderseits ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis aufzuweisen scheinen. Es handelt sich dabei insbesondere um Substanzen, welche als Agonisten am «Glucagon-like peptide-1»/(GLP-1)-Rezeptor wirken. Diese Substanzgruppe kennen wir bereits seit bald 2 Jahrzehnten in der Therapie des Typ-2-Diabetes, wo sie nicht nur einen grossen Nutzen in Bezug auf die glykämische Kontrolle, sondern auch in Bezug auf die Prävention von kardiovaskulären Folgeerkrankungen zeigt. Obgleich bislang bei Menschen mit Adipositas, welche nicht zusätzlich unter einem Diabetes leiden, keine kardiovaskulären Endpunktstudien vorliegen, lassen die Erfahrungen aus dem Bereich der Diabetestherapie jedoch hoffen, dass bereits angelaufene Studien, welche diese Fragestellung untersuchen, ebenfalls positiv ausfallen werden.

Was sind GLP-1-Rezeptoragonisten?

GLP-1 ist ein körpereigenes Hormon, welches von spezialisierten Darmzellen insbesondere nach der Nahrungsaufnahme ausgeschüttet wird. Es handelt sich dabei um ein Peptidhormon, welches innerhalb weniger Minuten in der Blutbahn durch die Dipeptidylpeptidase (DDP) 4 aufgespalten und dadurch deaktiviert wird. GLP-1-Rezeptoragonisten (RA) stellen Analoga des ursprünglichen Hormons dar, welche derart modifiziert wurden, dass sie einerseits nicht durch DPP4 inaktiviert werden, andererseits, beispielsweise mittels Bindung an Albumin, lange in der Blutbahn zirkulieren. Die in der Adipositastherapie eingesetzten Medikamente werden dabei subkutan (s.c.) injiziert, da die Aufnahme von Peptiden über den Gastrointestinaltrakt prinzipiell möglich, jedoch nur mit hohem Aufwand zu erreichen ist.

Welche GLP-1-RA gibt es für die Adipositastherapie?

Für die Adipositastherapie sind in der Schweiz aktuell zwei Substanzen zugelassen. Unter dem Namen Saxenda® ist Liraglutid bereits seit einigen Jahren im Einsatz und wird aktuell unter Erfüllung der in der Spezialitätenliste definierten Limitatio von den Krankenkassen über maximal 3 Jahre finanziert (Tab. 1). Das Zweite von der Swissmedic für die Adipositastherapie zugelassene Medikament trägt den Namen Wegovy® und beinhaltet die Substanz Semaglutid, welche in der Diabetestherapie unter dem Namen Ozempic® gut bekannt ist. Obgleich zugelassen, ist Wegovy® aufgrund der grossen Nachfrage in den USA auf dem Europäischen sowie Schweizer Markt aktuell noch nicht verfügbar. Im Unterschied zu den in der Diabetestherapie eingesetzten Dosen werden für die Adipositastherapie deutlich höhere Dosen der entsprechenden Substanzen eingesetzt. Konkret beträgt die Höchstdosis von Saxenda® 3 mg s.c. pro Tag sowie bei Wegovy® 2.4 mg s.c. einmal pro Woche.

Eine dritte Substanz, welche bislang zwar nicht für die Adipositastherapie zugelassen ist, jedoch in einer grossen Phase-3-Studie bei Menschen mit Adipositas bereits getestet wurde, möchten wir hier ebenfalls vorstellen. Dieses designte Peptid namens Tirzepatid wirkt sowohl agonistisch am GLP-1-Rezeptor als auch am Rezeptor des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP). Erwähnenswert ist, dass diese auch als Bi-Agonist bezeichnete Substanz von der Swissmedic bereits zur Therapie des Typ-2-Diabetes unter dem Namen Mounjaro® (3) zugelassen ist. Ebenfalls aufgrund einer hohen Nachfrage in den USA, welche offensichtlich die momentanen Produktionskapazitäten übersteigt, ist das Medikament auf dem Europäischen sowie Schweizer Markt bislang noch nicht verfügbar. Aktuell ist es für den Beginn von 2024 für den Einsatz in der Diabetes­behandlung angekündigt.

Wie wirken die Medikamente in der Adipositastherapie?

Haupteffekt der genannten Medikamente ist eine Verminderung des Appetits sowie eine frühzeitige Sättigung nach der Nahrungsaufnahme (4–7). Experimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass durch die Gabe von GLP-1-RA die Verarbeitung von Nahrungsreizen im Gehirn deutlich beeinflusst wird (8). Dies erleichtert es betroffenen Personen, Kontrolle über ihr Essverhalten auszuüben, um eine Energierestriktion zu erreichen. Leider gibt es jedoch auch Hinweise darauf, dass die Appetit-reduzierenden Effekte nach einer längeren Behandlungsdauer etwas nachlassen respektive von Gegenregulationsmechanismen teilweise überspielt werden (5), was zu einem Wiederanstieg des Körpergewichts führen könnte. In der Tat zeigte eine über 3 Jahre durchgeführte Studie bei Personen mit Prädiabetes, dass die nach etwa einem Jahr erreichte Gewichtsreduktion von 9.2% trotz fortgeführter Behandlung mit 3 mg Liraglutid nicht ganz erhalten werden konnte, sodass die Nettogewichtsreduktion nach
3 Jahren nur noch 7.1% betrug. Bezüglich 2.4 mg Semaglutid zeigte eine kürzlich veröffentlichte Studie, dass die nach 68 Wochen erreichte, maximale Gewichtsreduktion unter einer fortgeführten Behandlung im anschliessenden zweiten Jahr auf stabilem Niveau gehalten werden konnte (9) (Mittlerer Gewichtsverlust nach 2 Jahren 15.2%).

Dosis-Wirkung-Beziehung

Weniger mit Adipositasmedizin vertraute Leserinnen und Leser wird es möglicherweise überraschen, dass bei Anti-Adipositas-Medikamenten ebenso wie in anderen pharmakologischen Bereichen der Medizin eine klare Dosis-Wirkung-Beziehung besteht. Abbildung 1 illustriert sowohl für Liraglutid als auch für Semaglutid diese Dosis-Wirkung-Beziehung aus Phase-2-Studien (10, 11). Für die klinische Praxis ist dies von grosser Bedeutung, da sich durch eine Dosisanpassung des verabreichten GLP-1-RA die Entwicklung des Körpergewichtes bei den meisten Patienten recht gut voraussehen und ggf. auch steuern lässt.

Effektivität der Anti-Adipositas-Medikamente

Um die Effektivität der erwähnten Substanzen darzustellen, haben wir die Daten von drei grossen Phase-3-Studien zusammengefasst (12–14). Aus streng wissenschaftlicher Sicht ist diese Gegenüberstellung nicht valide, da es sich nicht um ganz vergleichbare Untersuchungskollektive handelt. Auch die Basistherapie im Sinne einer Lifestyleintervention, welche sowohl die Verum- als auch die Placebo-Gruppen erhielten, war zwischen den Studien nicht identisch. Der Body-Mass-Index (BMI) zu Beginn der Behandlung war mit 38 kg/m2 in den unterschiedlichen Behandlungsgruppen sowie auch die Behandlungsdauer (Liraglutid und Tirzepatid 72 Wochen, Semaglutid 68 Wochen) jedoch gut vergleichbar. An dieser Stelle sei nochmals explizit erwähnt, dass Tirzepatid nicht zur Behandlung der Adipositas zugelassen ist und dass wir uns bei der Darstellung der Ergebnisse auf die höchste, der in der Studie eingesetzten Tirzepatid Dosen von 15 mg s.c. pro Woche beschränken.

Wie in Abbildung 2 gut erkennbar, ist 2.4 mg Semaglutid einmal pro Woche s.c. deutlich wirksamer bzgl. Gewichtsreduktion als die tägliche Applikation von 1 mg Liraglutid. Noch effektiver scheint jedoch die wöchentliche Gabe von 15 mg Tirzepatid zu sein. Da auch in den Placebogruppen, wohl aufgrund der gleichzeitigen Lebensstilintervention, das Gewicht etwas abnahm, ist immer der medikamentöse Nettoeffekt jeweils durch Subtraktion des in der Placebogruppe erzielten Gewichtsverlusts von dem der medikamentösen Behandlungsgruppe zu errechnen (Abb. 2).

Eine klinisch relevante, in der klinischen Adipositasforschung übliche Darstellungsweise ist auch die Angabe des prozentualen Anteils der behandelten Personen in verschiedenen Gewichtsreduktionskategorien. Wie in Abbildung 3 ersichtlich, zeigten deutlich mehr Personen unter Semaglutid als unter Liraglutid eine erfolgreiche Gewichtsreduktion, wobei sich die Erfolgsquote unter Tirzepatid nochmals deutlich erhöht zeigte.

Insgesamt sind die gewichtsreduzierenden Effekte der beschriebenen Medikamente sehr beeindruckend und scheinen sich der Effektivität von bariatrischen Operationen wie dem Roux-en-Y-Magen­bypass oder der Schlauchmagenresektion, welche einen langfristigen Gewichtsverlust von etwa 25 bis 30% generieren, anzunähern (15).

Die Medikamente wirken nur solange man sie einsetzt

Adipositas ist eine chronische Erkrankung. Wir gehen heute davon aus, dass ein einmal erreichtes Körpergewicht im Sinne eines «Setpoints» über komplexe Regulationsmechanismen gegen Gewichtsreduktionsbemühungen sehr effektiv verteidigt wird. Wissenschaftliche Untersuchungen zeigen konsistent, dass es zu einem Wiederanstieg des Körpergewichtes kommt, sobald die Therapie, sei es eine Ernährungs- oder Bewegungs-Intervention, eine medikamentöse Therapie oder auch eine invasive Therapie, wie ein Magenballon oder Magenband, beendet wird. Dieses Grundprinzip der Adipositasmedizin wurde auch für die Behandlung mit Semaglutid einmal mehr eindrucksvoll dokumentiert. Abbildung 4 fasst zur Illustration die Daten der STEP 4 (16) sowie der STEP 1 trial extention Studie (17) zusammen. In der STEP 4 Studie wurden die eingeschlossenen Personen nach einer 20-wöchigen Semaglutid Behandlung, entweder zu je einer Gruppe mit weiteren Semaglutid- oder Placebo-Gaben randomisiert. In der STEP 1 trial extention Studie wurde Semaglutid nach 68 Wochen gestoppt. Es zeigte sich, dass es nach einem Wechsel auf Placebo oder nach Semaglutid-Stopp zu einem zügigen Wiederanstieg des Körpergewichts kam. Folglich sollte eine medikamentöse Adipositasbehandlung eine Dauertherapie darstellen, um langfristig erfolgreich zu sein.

Sowohl auf therapeutischer Seite als auch auf Patientenseite besteht jedoch oft noch die Vorstellung, dass man das Gewicht nur einfach reduzieren müsse und es dann ohne weitere pharmakologische oder chirurgische Massnahmen und ohne Ausübung einer dauerhaften, extrem ausgeprägten kognitiven Kontrolle auf dem reduzierten Niveau persistiere. Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Evidenz ist diese Wunschvorstellung leider als veraltet und naiv zu bezeichnen. Vielmehr muss gerade vor diesem Hintergrund gefordert werden, dass vor Einleitung einer medikamentösen Adipositastherapie eine differenzierte Aufklärung über den zu erwartenden Wiederanstieg des Körpergewichts nach Beendigung der pharmakologischen Therapie erfolgen muss und für ein neues Krankheitsverständnis mit dauerhafter Behandlungsnotwendigkeit analog zur medikamentösen Therapie des Cholesterins oder des Blutdrucks geworben werden sollte.

Was sind die Schattenseiten?

Wie die meisten medikamentösen Therapien haben auch die beschriebenen Medikamente der Adipositastherapie Nebenwirkungen. Eine Übersicht der in den drei analysierten Studien vermehrt beobachteten Nebenwirkungen haben wir in Tabelle 2 zusammengefasst. Dabei stehen gastrointestinale Beschwerden klar im Vordergrund. Diese treten meist zu Beginn der Behandlung auf und lassen sich durch eine langsame Dosissteigerung oft limitieren. Im weiteren Verlauf verschwinden sie dann häufig oder reduzieren sich zumindest auf ein akzeptables Ausprägungsniveau. Es gibt jedoch auch Personen, welche die Medikamente schlichtweg nicht vertragen oder ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen. In dieser Situation sollte die Therapie frühzeitig beendet werden.

Als klinisch wohl relevanteste Nebenwirkungen ist die erhöhte Inzidenz von symptomatischen Gallensteinen zu erwähnen, welche auch zu einer erhöhten Rate an Cholecystektomien führt. Dabei ist die vermehrte Gallensteinbildung nicht als unmittelbare Folge der medikamentösen Therapie zu sehen, sondern als Folge der Gewichtsreduktion, da auch andere gewichtsreduzierende Behandlungen, wie die Durchführung einer sehr energierestriktiven Diät oder einer bariatrischen Operation, zu einer erhöhten Gallenstein-Inzidenz führen.

Sorge bereitet ein unkritischer Einsatz der Medikamente

Die oben beschriebenen Nebenwirkungen erachten wir insgesamt als unproblematisch und gehen davon aus, dass sie das Risiko-Nutzen-Verhältnis auch im Langzeitverlauf nicht wesentlich verschieben werden. Grössere Sorge macht uns der zunehmend unkritische Einsatz der Medikamente insbesondere im Selbstzahlerbereich, welcher keiner Regulation unterliegt. So können wir sowohl in unserem Umfeld als auch in den Massenmedien und auf Social-Media-Kanälen beobachten, dass es einen riesigen Hype um die beschriebenen Medikamente gibt. So werden sie offensichtlich nicht selten auch ohne eine medizinische Indikation unter der Motivation der subjektiven Selbstoptimierung des Körpergewichts eingesetzt. Während das Risiko-Nutzen-Verhältnis bei gegebener medizinischer Indikation aufgrund des übergewichts-bedingten, erhöhten gesundheitlichen Risikos zugunsten des Nutzens liegt, ist dies bei Personen mit nur geringem Übergewicht sowie damit fehlenden assoziierten Komorbiditäten oder gar bei Normalgewicht mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht der Fall.

Potenziell problematisch ist auch der unreflektierte Einsatz der Medikamente bei Frauen im gebärfähigen Alter, welche keine konsequente Antikonzeption durchführen, und bei Frauen, die noch einen offenen Kinderwunsch hegen. Da bislang keine Daten hinsichtlich des Einsatzes der Medikamente während der Schwangerschaft vorliegen, muss die medikamentöse Therapie vor dem Eintritt einer Schwanger­schaft, spätestens jedoch mit Feststellen einer Schwangerschaft abgesetzt werden. Der dann zu erwartende, rapide Wiederanstieg des Gewichtes könnte den Schwangerschaftsverlauf erheblich komplizieren sowie auch langfristig die metabolische Entwicklung des heranwachsenden Kindes über epigenetische Mechanismen der fetalen Programmierung ungünstig beeinflussen. Aus unserer Sicht besteht diesbezüglich ein dringender wissenschaftlicher Klärungsbedarf, damit therapiebedürftige Frauen adäquat aufgeklärt und beraten werden können (18). Im Hinblick auf diese Problematik und der Unwahrscheinlichkeit von durchführbaren Anwendungsstudien in dieser Fragestellung ist es um so wichtiger, Schwangerschaften unter GLP-1-RA zu sammeln und wissenschaftlich auszuwerten. Wir möchten daher Kollegen und Kolleginnen, die Patientinnen mit eingetretener Schwangerschaft unter aktiver Therapie betreuen, ermuntern diese zu melden (19).

Wo liegt die Grenze zwischen Lifestyle und medizinischer Indikation?

Wir wissen heute sehr gut, dass das allein quantitative Ausmass des Übergewichtes gemessen am BMI wenig über die gesundheitliche Gefährdung der betroffenen Person aussagt. Fettverteilungsmuster, Fettzellvolumen, Ausmass der subklinischen Inflammation sowie der Insulinresistenz, genetische und epigenetische Prägung und viele weitere Faktoren entscheiden, ob und wann Übergewicht respektive Adipositas zu gesundheitlichen Problemen führt. Nicht vergessen werden sollten jedoch auch die funktionellen Einschränkungen sowie psychosozialen und sozioökonomischen Folgen der Adipositas, welche das Leben von betroffenen Menschen deutlich erschweren. In der klinischen Praxis ist es daher unerlässlich, eine sorgfältige Evaluation durchzuführen, bevor eine Behandlungsempfehlung abgegeben und gegebenenfalls eine Behandlung eingeleitet werden kann.

Die Limitatio der Spezialitätenliste definiert als Kriterium für eine Kostenübernahme einer Behandlung mit Saxenda® einen BMI von >28 (bis 35) kg/m2 verbunden mit dem Bestehen mindestens einer Übergewichts-assoziierten Komorbidität wie Prädiabetes, Dyslipidämie oder arterieller Hypertonie (Tab. 3). Einerseits macht die Konzentration der Finanzierung der Therapie auf Personen mit entsprechenden Komorbiditäten aus unserer Sicht Sinn, andererseits kann jedoch die explizite Einschränkung auf einzelne Komorbiditäten problematisch sein. Neben dieser BAG-seitig willkürlich definierten Komorbiditäten könnte man ebenso als finanzierungsbegründende Komorbiditäten das Schlafapnoesyndrom oder die Steatosis hepatis respektive Steatohepatitis aufführen. Ebenso sollten funktionelle Einschränkungen wie beispielsweise eine Gonarthrose sowie auch psychosoziale Beeinträchtigungen durch das Übergewicht Berücksichtigung finden. Letztlich ist es wie immer Aufgabe der ärztlichen Tätigkeit, eine differenzierte Abwägung hinsichtlich einer potenziellen Behandlungsindikation vorzunehmen.

Strukturierte Begleitung immer notwendig

Generell sollte der Einsatz der beschriebenen Anti-Adipositas-Medikamente strukturiert begleitet werden, so wie dies auch in den Zulassungsstudien immer der Fall war. Durch die Medikation wird das Essverhalten der behandelten Person erheblich beeinflusst, so dass es insbesondere darum geht, dass nicht nur eine quantitative Veränderung der Ernährung, sondern auch eine qualitative Anpassung stattfindet. Eine begleitende, qualifizierte Ernährungsberatung sowie ggf. auch Trainingstherapie kann hierbei unterstützend sehr wirksam sein (20).

Fehlende Finanzierung der Dauerbehandlung

Aktuell ist die Finanzierung der medikamentösen Adipositas­therapie zeitlich aktuell auf maximal 3 Jahre limitiert. Wir müssen leider davon ausgehen, dass sich dies zumindest kurzfristig auch nicht grundlegend ändern wird. Da es sich bei der Adipositas jedoch um eine chronische Erkrankung handelt und mit einem zügigen Wiederanstieg des Gewichts nach Absetzen der Medikation zu rechnen ist, macht eine zeitliche Begrenzung der Therapiefinanzierung medizinisch gesehen keinen Sinn. Eine Selbstfinanzierung der Therapie ist für viele betroffene Personen aufgrund ihrer sozioökonomischen Schlechterstellung nicht realistisch und aus unserer Sicht vor dem Hintergrund des Anspruchs auf soziale Gerechtigkeit auch nicht akzeptabel. Genau wie die bariatrisch-chirurgischen
Therapien sollte die Durchführbarkeit einer medikamentösen Therapie nicht von dem sozial-ökonomischen Status der betroffenen Person abhängig sein. Es kann nicht sein, dass es am Ende heisst: «Medikamente für Reiche, Operationen für Arme». Um eine solche Entwicklung zu verhindern, ist es dringend erforderlich, dass die Adipositas in der Gesellschaft, von Gesundheitsfachpersonen sowie insbesondere von regulatorischen Entscheidungsträgern endlich als chronische Erkrankung anerkannt wird.

Zweitabdruck aus «der informierte arzt» 03-2023

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