Migräne ist nicht nur der häufigste primäre Kopfschmerz, sondern eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen überhaupt – und sie betrifft Frauen häufiger als Männer. In diesem Artikel fassen wir Daten über den Verlauf der Migräne in der Schwangerschaft sowie die Therapieoptionen zusammen. Darüber hinaus stellen wir die wichtigsten Differentialdiagnosen von Kopfschmerzen bei Schwangeren vor und wie primäre/ungefährliche Kopfschmerzen in der Akutphase von sekundären/potentiell gefährlichen Kopfschmerzen unterschieden werden können.

Migraine is not only the most common primary headache disorder, but also one of the most common neurological diseases in general, affecting women more frequently than men. In this article, we summarize data on the course of migraine in pregnancy as well as available treatment options, especially regarding the acute treatment of attacks. Furthermore, we discuss the differential diagnosis of headache in pregnant women, especially focusing on the distinction between primary/non-dangerous vs. secondary/potentially dangerous headaches
Key Words: Migräneprophylaxe, Migräne-Akuttherapie, primäre Kopfschmerzen, sekundäre Kopfschmerzen, «Red Flags»

Migräne und Schwangerschaft

Verlauf der Migräne in der Schwangerschaft

Migräne ist nicht nur der häufigste primäre Kopfschmerz, sondern eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen überhaupt (1) – mit grossem Einfluss auf die Lebensqualität sowie wesentlichen sozioökomischen Konsequenzen, z.B. durch häufiges Fehlen am Arbeitsplatz (2). Migräne betrifft Frauen ca. dreimal häufiger als Männer (3) und ist oft mit gynäkologischen «Komorbiditäten» (wie z.B. Dysmenorrhoe, Endometriose etc.) assoziiert (4). Somit ist sie für den klinischen Alltag von GynäkologInnen sehr relevant.

Die diagnostischen Kriterien für Migräne ohne und mit Aura nach ICHD-3 sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Da Migräne-Attacken nicht immer unilateral sind, ist der klinischen Erfahrung nach für die Diagnosestellung und die Abgrenzung z.B. von Spannungskopfschmerzen vor allem der hohe Leidensdruck der Betroffenen entscheidend. Hierzu zählt, dass Migräneattacken typischerweise mit mittlerer bis starker Schmerzintensität, Rückzugstendenz und Begleitsymptomen einhergehen und sich die Schmerzen bei körperlicher Aktivität verstärken (Tab. 1).

Der Verlauf der Migräne in der Schwangerschaft kann sehr variabel sein, jedoch tritt bei den meisten Migränepatientinnen während der Schwangerschaft eine spontane Besserung der Kopfschmerzen auf. Bei Migräne ohne Aura erleben über 80% der Frauen bis zum Ende des zweiten Trimenons eine Besserung der Kopfschmerzen, wobei am Ende das ersten Trimenons der Anteil der Frauen mit Besserung geringer ist (ca. 50%) (4, 5). Im ersten Trimenon kann es allerdings auch zu einer Verschlechterung der Migräne kommen, z.B. durch die plötzlichen hormonellen Veränderungen, Reduktion des Kaffee-Genusses sowie die reduzierte Einnahme von Akutmedikation (aufgrund von schwangerschaftsbedingter Übelkeit/Erbrechen und/oder aus Angst vor Nebenwirkungen für das Kind). Interessanterweise ist die Wahrscheinlichkeit für eine Besserung einer Migräne mit Aura während der Schwangerschaft insgesamt geringer, wobei eine Aurasymptomatik auch erstmalig in der Schwangerschaft auftreten kann, wahrscheinlich Östrogen-bedingt (6).

Akuttherapie der Migräne in der Schwangerschaft

Die Akuttherapie der Migräneattacken bei schwangeren Patientinnen hat natürlich Besonderheiten, nicht nur, weil einige Medikamente (relativ) kontraindiziert sind, sondern auch, weil die Frauen selbst gegenüber Medikamenten oft sehr zurückhaltend sind. Aus diesem Grund sind nicht-medikamentöse «Tricks» oft sehr hilfreich: die Kühlung der Kopfhaut und das Einreiben von Pfefferminzöl, das Vermeiden der so genannten «Triggerfaktoren» (z.B. bestimmte Gerüche, Überarbeitung/Stress etc.), der rechtzeitige Rückzug bereits bei leichten Kopfschmerzen bzw. bei Auftreten der Aura, Entspannungsübungen und ausreichend Schlaf. Darüber hinaus können TENS-Geräte (z.B. zur Stimulation der Nn. supraorbitalis) in der Schwangerschaft als Akuttherapie von Attacken (sowie prophylaktisch) hilfreich sein (4). Bei stärkeren oder lange anhaltenden Migräneattacken kann auch auf subkutane Occipitalisinfiltrationen (mit Steroiden sowie ggf. niedrig-dosiertem Lidocain) zurückgegriffen werden.

Tabelle 2 zeigt die herkömmlichen Akutmedikamente, die in einer Migräneattacke eingesetzt werden, ihre allgemeine Wirksamkeit sowie ihr Sicherheitsprofil in der Schwangerschaft. Zusammengefasst ist bei leichten und mittleren Migräneattacken Paracetamol in der Schwangerschaft, aufgrund des guten Sicherheitsprofils, das Mittel der ersten Wahl. Bei schweren Migräneattacken kann auch auf Triptane zurückgegriffen werden. Wir nutzen meistens Sumatriptan (als Nasenspray oder Tablette), für das es die meisten Daten bei Schwangeren gibt (4, 7, www.embryotox.de) (Tab. 2).

Prophylaxe der Migräne in der Schwangerschaft

Die Möglichkeiten für eine Migräneprophylaxe sollten bereits vor einer Schwangerschaft mit den behandelnden NeurologInnen besprochen werden. Dies gilt besonders für Migränepatientinnen im gebärfähigen Alter mit häufigen und/oder schweren Migräneattacken. In einem ersten Schritt kommen nicht-medikamentöse Prophylaxemassnahmen zum Einsatz, wie zum Beispiel das Achten auf ausreichend Schlaf, einen regelmässigen Schlaf-Wach-Rhythmus, Stressregulation und die Vermeidung von Triggerfaktoren. Darüber hinaus können Entspannungsübungen, Yoga, Akupunktur, Massage/Physiotherapie, Meditation sowie regelmässiger Ausdauersport wirksam sein (8).

Wenn diese Massnahmen ausgereizt sind, können auch bei Schwangeren bzw. Frauen mit Kinderwunsch zusätzlich medikamentöse Prophylaxemassnahmen in Betracht gezogen werden, die Auswahl an geeigneten Präparaten ist in der Schwangerschaft allerdings erheblich kleiner. Magnesium ist hier aufgrund seines Sicherheitsprofils (9) sowie der günstigen gynäkologischen «Nebeneffekte» (z.B. gegen Muskelkrämpfe und Kontrakturen) eine sehr gute Option. Die nachweislich wirksame Dosis zur Migräneprophylaxe beträgt 600 mg/Tag (am besten in 2 Dosen) (10). Bei störendem Durchfall kann die Dosis reduziert werden. Auch Beta-Blocker (Propranolol, Metoprolol) sind eine sichere – und wahrscheinlich im Vergleich zu Magnesium wirksamere – prophylaktische Option in der Schwangerschaft (4) und insbesondere eine gute Wahl bei Patientinnen mit arterieller Hypertonie/erhöhtem Risiko für (Prä-)Eklampsie. Andere Migräneprophylaktika sind in der Schwangerschaft entweder kontraindiziert (Topiramat und Valproat aufgrund der Teratogenität) oder dürfen nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden (z.B. Amitriptylin, Flunarizin). Über die Sicherheit von CGRP-Antikörpern in der Schwangerschaft gibt es bislang zu wenige Daten. Diese neueren Migräneprophylaktika sollten daher bereits drei bis fünf Monate vor Eintritt der Schwangerschaft pausiert werden (4).

Insgesamt ist die Migräneprophylaxe ein deutlich komplexeres Feld als die Akuttherapie. Schwangere mit häufiger/belastender Migräne sollten daher niedrigschwellig neurologisch mitbeurteilt und beraten werden – auch zur diagnostischen Evaluation und zum Ausschluss einer gefährlichen Kopfschmerzursache.

Sekundäre Kopfschmerzen in der Schwangerschaft

«Red Flags»

Sekundäre Kopfschmerzen sind insgesamt viel seltener als Migräne oder andere primäre Kopfschmerzen. Da sie jedoch potentiell gefährlich sind, ist eine gründliche Kopfschmerz­anamnese besonders wichtig, um diese Kopfschmerzursachen – z.B. eine hypertensive Schwangerschaftserkrankung, eine intrakranielle Hypertension oder eine cerebrale Venenthrombose – nicht zu verpassen (11).

Die wichtigsten klinischen «Red Flags» für sekundäre Kopfschmerzen in der Schwangerschaft/im Wochenbett sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Sobald ein solches Warnsymptom vorliegt, sollte eine umgehende neurologische Mitbeurteilung veranlasst werden. Häufig – vor allem bei akutem Kopfschmerzbeginn und neuen neurologischen Symptomen – ist eine sofortige cerebrale MR-Bildgebung (Magnetresonanztomographie) angezeigt. Wenn zusätzlich Infektzeichen bestehen, kann auch eine notfallmässige Lumbalpunktion indiziert sein (Tab. 3). Als Akronym für Warnzeichen bei Kopfschmerzen in der Schwangerschaft wird in der Literatur auch «PREGNANT» benutzt (P=proteinuria, R=rapid onset, E=elevated blood pressure (or temperature), G=gestational age in 3rd trimester, N=neurological signs/symptoms, A= altered level of consciousness, N=no known headache history, T=thrombocytopenia or thrombocytosis) (12).

Beispiele von sekundären Kopfschmerzen in der Schwangerschaft und im Wochenbett

Einige der sekundären Kopfschmerzen treten in der Schwangerschaft und/oder im Wochenbett häufiger auf als in der gleich­altrigen Gesamtbevölkerung. Mit diesen sollten GynäkologInnen daher besonders gut vertraut sein. Wir stellen fünf sekundäre Kopfschmerzen im Folgenden etwas genauer vor:

Hypertensive Schwangerschafterkrankungen und PRES

Über 50% der sekundären Kopfschmerzen bei Schwangeren sind auf eine hypertensive Schwangerschaftserkrankung zurückzuführen (13). Die Präeklampsie ist die häufigste dieser Gestosen; sie betrifft 3 – 5% aller Schwangeren (14). Neben den Leitsymptomen Hypertonie kann sie auch zu neuartigen, progredienten Kopfschmerzen führen (15). Wenn zusätzlich Seh­störungen, Verwirrtheit oder epileptische Anfälle auftreten, sollte eine cerebrale MRI-Bildgebung notfallmässig erfolgen. Nicht selten zeigt sich dort als Komplikation der Grunderkrankung ein Posteriores Reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES). Es handelt sich hierbei um eine Autoregulationsstörung cerebraler Gefässe, die überwiegend das hintere Stromgebiet betrifft, zu epileptischen Anfällen und/oder Sehstörungen bis zur kortikalen Blindheit führen kann und intensivmedizinisch behandelt werden muss (16).

Cerebrale Venenthrombosen

Das Risiko für cerebrale Venenthrombosen ist durch eine Schwangerschaft deutlich erhöht (4, 17); die meisten Fälle treten im dritten Trimenon und im Wochenbett auf, wahrscheinlich Östrogen-assoziiert (18). Das Leitsymptom der cerebralen Venenthrombose ist ein akuter und starker Kopfschmerz, der sich langsam weiter verschlechtert. Auch epileptische Anfälle, fokal-neurologische Symptome und Hirndruckzeichen (Papillenödem, Vigilanzminderung, häufiges Erbrechen) können auftreten (19). Diagnostisch sollte bei progredienten Kopfschmerzen in der Schwangerschaft daher immer auch eine MR-Venographie («TOF», ohne Gadolinium) erfolgen (4). In mehr als einem Drittel der Fälle kommt es durch die venöse Abflussstörung zusätzlich zu intracerebralen Stauungsblutungen (18, 19).

Idiopathische Intrakranielle Hypertension (IIH)

Bei der idiopathischen intrakraniellen Hypertension (IIH) handelt es sich um eine intrakranielle Liquordruckerhöhung unklarer Ursache. Die Leitsymptome der IIH sind chronische Kopfschmerzen und Sehstörungen (Verschwommensehen, Gesichtsfeldeinschränkungen, seltener Doppelbilder etc.). In der Schwangerschaft kann sich eine vorbestehende IIH verschlechtern und im schlimmsten Fall zu einem vollständigen und permanenten Visusverlust führen (20), weshalb bei Kopfschmerzen in Kombination mit Sehstörungen eine rasche ophthalmologische und neurologische Vorstellung mit Frage nach Papillenschwellung und eine Lumbalpunktion mit Druckmessung (in Seitenlage) indiziert sind.

Reversibles Cerebrales Vasokonstriktionssyndrom (RCVS)

Das Reversible Cerebrale Vasokonstriktionssyndrom (RCVS, auch «Postpartale Angiopathie») ist – ähnlich dem PRES – eine vorübergehende Verengung von hirnversorgenden Gefässen, wahrscheinlich als Folge einer Fehlregulation der Gefässwände. Es handelt sich um einen neurologischen Notfall, der je nach Ausmass und Dauer der Gefässverengungen zu Hirninfarkten mit bleibenden neurologischen Ausfällen führen kann (21). Es gibt verschiedene Auslöser für das RCVS, unter anderem kann es in der Spätschwangerschaft – dann meist vergesellschaftet mit (Prä-)Eklampsie – und im Wochenbett auftreten. Klinisch manifestiert es sich typischerweise mit (rezidivierenden) Donnerschlagkopfschmerzen, die z.T. auch von neurologischen Ausfällen begleitet sein können, z.B. einer Hemiparese. Die Diagnose kann mittels MR-Angiographie (in der Schwangerschaft «TOF», ohne Gadolinium) gestellt werden, in der sich klassischerweise Vasospasmen nachweisen lassen.

Liquorunterdrucksyndrom

Als Folge einer periduralen Anästhesie (PDA) im Zuge der Geburt kann im Wochenbett ein Liquorunterdrucksyndrom entstehen. Klinisch äussert sich dieses mit lageabhängigen, helmförmigen Kopfschmerzen ausschliesslich oder verstärkt in aufrechter Position, die rasch nachlassen, sobald sich die Patientin hinlegt. Auch Ohrdruck/Tinnitus, Nackensteife, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit, Doppelbilder (i.R. einer Abduzensparese) und Schwindel können auftreten. Wenn die Beschwerden direkt nach einem periduralen Eingriff auftreten und als eindeutig lageabhängig beschrieben werden, ist ein MRI nicht zwingend notwendig. Falls keine Besserung durch konservative Therapie (Bettruhe, Coffein, Analgetika) eintritt, kann die Punktionsstelle mit einem Blutpatch verklebt werden. Folgeschäden durch einen PDA-assoziierten Liquorunterdruck sind selten (22).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Über 6200 Mamma- und Ovarialkarzinome werden jährlich in der Schweiz diagnostiziert (1). Ca. 5-10% der diagnostizierten Mammakarzinome und 10-15% der epithelioiden Ovarialkarzinome haben eine genetische Ursache (2). Die Grundlage einer genetischen Ursache aller Krebsarten liegt an Varianten in bestimmten Genen, die meistens an der Regulierung des Zellwachstums oder der DNA-Reparatur beteiligt sind (3). Nicht alle dieser Varianten sind von einem Elternteil geerbt. Es können auch neue Varianten zum ersten Mal in einer Keimzelle oder im befruchteten Ei selbst während der frühen Embryogenese auftreten Zudem können sporadische Varianten auch erst in (somatischen) Tumorzellen auftreten (4).

Over 6200 mammary and ovarian carcinomas are diagnosed annually in Switzerland (1). Approximately 5-10% of diagnosed breast carcinomas and 10-15% of epithelioid ovarian carcinomas have a genetic cause (2). The basis of a genetic cause of all cancers is due to variants in certain genes, most of which are involved in the regulation of cell growth or DNA repair (3). Not all of these variants are inherited from a parent. New variants may also appear for the first time in a germ cell or in the fertilized egg itself during early embryogenesis In addition, sporadic variants may also first appear in (somatic) tumor cells (4).
Key Words: Genetic counseling, Genetics, breast cancer, ovarian cancer, germline mutation

Familienstudien haben seit langem bewiesen, dass die Verwandten ersten Grades (d.h. Eltern, Geschwister und Kinder) und zweiten Grades (d.h. Grosseltern, Tanten oder Onkel, Enkel, Nichten oder Neffen) der von Tumorleiden betroffenen Personen ein höheres Risiko einer Tumorerkrankung haben. Diese Individuen können eine erhöhte Anfälligkeit für Krebs infolge einer oder mehrerer Genvarianten erben, welche in den elterlichen Keimbahnzellen vorhanden sind. Krebs, der sich bei diesen Personen entwickelt, kann als erblicher oder familiärer Krebs klassifiziert werden.

In diesem Bereich spielt eine genetische Beratung eine wichtige Rolle, das Risiko eines erblich bedingten Tumors zu erkennen. Ziel dafür ist, rechtzeitig mögliche Vorbeugungsmassnahmen unternehmen zu können.

Die genetische Beratung – Grundlagen

Mamma- und Ovarialkarzinome sind zwei gynäkologische Tumorerkrankungen, bei denen wir es häufig mit einem erblichen Hintergrund zu tun haben. Bei Patientinnen ohne Genvarianten beträgt das Lebenszeitrisiko eines Mammakarzinoms etwa 12-13%, während das Risiko eines Ovarialkarzinoms bei 1-2% liegt. Bei Patientinnen mit bestimmten Genvarianten ist das Risiko beider Tumoren deutlich erhöht. Unter HBOC (Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome) versteht man eine klinische Bedingung, bei der sowohl Brust- als auch Ovarialkarzinome deutlich häufiger als in der Allgemeinpopulation auftreten. Dies liegt an bestimmten Genmutationen, welche in der Familie vererbt werden können. Das führt dazu, dass diese Tumorleiden meist auch mehrere Familienmitglieder betreffen.

Unter Berücksichtigung bereits aufgetretener Erkrankungsfälle in der Familie und spezieller Zusatzkriterien (z.B. Erkrankungsalter, Bilateralität oder Histologie des Tumors), kann eine Wahrscheinlichkeit für eine vererbte Tumorerkrankung wie HBOC für die betreffende Person ermittelt werden.

Bei der genetischen Beratung wird das Risiko geschätzt, und je nach Höhe des Risikos wird bei der Krankenkasse eine Kostengutsprache für eine genetische Ersttestung beantragt. Im ersten Schritt wird mit der Patientin die persönliche Anamnese (Risiko- und Schutzfaktoren für/von Tumoren, benigne Erkrankungen/Zeichen mit Hinweis auf einen genetischen Hintergrund) und der Familienstammbaum erhoben. Es werden auch ausführlich die Bedeutung dieser Testung und die möglichen Implikationen diskutiert. In den neu adaptierten und erweiterten Schweizer Richtlinien (4) werden die Bedingungen auf der Basis von Stammbaum und Tumorkriterien aufgelistet, wann eine genetische Testung zulasten der Krankenkasse indiziert ist (Tab. 1).

Zusätzlich zur Beachtung dieser Indikationsliste werden stammbaumbasierte Risikoberechnungen mit verschiedenen Computerprogrammen durchgeführt (z.B. werden in Basel CancerGeneTM und CanRiskTM verwendet). Das damit errechnete Risiko, entspricht der Wahrscheinlichkeit, dass Mutationen in bestimmten Genen zu finden sind. Darüber hinaus kann mit diesen Software­programmen auch das Risiko einer Tumorerkrankung in 5-10 Jahren und das Lebenszeitrisiko für bestimmte Tumoren berechnet werden, was speziell auch in der Beratung von Ratsuchenden hilft, bei denen schlussendlich keine genetische Veranlagung gefunden wird. Wenn das Risiko für das Vorliegen einer Mutation in diesen Genen >5-10% ist, ist die Indikation für eine genetische Testung auch gegeben.

Da sich die Kosten für eine genetische Ersttestung auf ca. 4000.- sFr. belaufen, wird, wenn immer möglich, vorgängig eine Kostengut­sprache bei der Krankenkasse dafür eingeholt. Der Test selbst erfolgt durch eine Blutentnahme (2 Röhrchen EDTA-Blut), die Analyse nimmt aber mehrere Wochen in Anspruch, weshalb bei Tumorpatientinnen möglichst früh an eine genetische Testung gedacht werden soll, damit das Resultat insbesondere für die operativen Entscheide rechtzeitig vorliegt.

Für eine genetische Keimbahntestung muss ein schriftliches informiertes Einverständnis der betroffenen Person auf jeden Fall vorliegen. Es kann deshalb in Situationen mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen auch einmal sinnvoll sein, das Einverständnis einer Patientin für eine DNA-Asservierung für eine spätere (posthum) von den Nachkommen gewünschte genetische Untersuchung einzuholen. Genetische Beratungen bei Tumorpatient­innen können von allen mit dem Krankheitsbild vertrauten Ärzte/Ärztinnen angeboten werden unter Berücksichtigung/Erfüllung der gesetzlich verlangten Dokumentation der entsprechend notwendigen Inhalte. Genetische Beratungen bei Gesunden (für prädiktive Testungen zu Lasten der Krankenkassen) sind Ärzten/ Ärztinnen mit einem Facharzttitel in Medizinischer Genetik oder Mitgliedern des Netzwerkes für genetische Testung auf Krebsprädisposition und Risikoberatung (CPTC) der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) vorbehalten (www.sakk.ch).

Während Medizinische Genetiker/Genetikerinnen (SGMG) sich auf die Beratung sämtlicher erblich bedingter Krankheiten spezial­isiert haben, beraten die Mitglieder des SAKK CPTC Netzwerkes nur Patientinnen/Patienten und deren Familien, bei denen es um erbliche Krebserkrankungen geht (4).

2017 wurden erstmals Schweizer Richtlinien über die Beratung und Testung bei genetisch bedingtem Brust- und Eierstockkrebs veröffentlicht und 2021 von der CPTC der SAKK aktualisiert (Tab. 1).
Folgende Aspekte sind von entscheidender Bedeutung:

• frühes Alter des Auftretens von Krebs
• erhöhte Zahl von Krebsfällen über Generationen hinweg
• Bilateralität der Tumorerkrankung
• Auftreten mehrerer typischer Tumoren bei derselben Person oder nahen Verwandten
• besondere ethnische Herkunft (z.B. Ashkenazim-jüdische Abstammung)
• Histologie

Folgende Themen sind bei der Beratung zu erläutern:

• Aufklärung des Vererbungsmusters
• verfügbare Testmöglichkeiten
• mögliche Befunde (pathogene Varianten, Varianten mit
• unklarer Bedeutung VUS)
• Krankheitsmanagement
• gezielte Behandlung
• Überwachungs- und Präventionsmöglichkeiten.

Die genetische Testung – das Vorgehen

In den letzten Jahren wurden mehrere Gene identifiziert, welche mit erblicher Anfälligkeit für Brust- und Eierstocktumoren assoziiert sind. Die Hochrisikogene, deren Mutationen am häufigsten solche Tumoren verursachen sind BRCA1, BRCA2 (Brust und Ovar) und PALB2 (Brust). Diese werden häufig zuerst auf mögliche Veränderungen getestet, da die empfohlenen Konsequenzen bei Vorliegen einer Mutation für die Primärtherapie eine Rolle spielen und auch schon mit Studien belegt sind und nur noch wenig unklare Varianten gefunden werden (3-5%).

Von besonderem Interesse ist die Tatsache, dass diese Genveränderungen nicht nur mit gynäkologischen Tumoren korrelieren, sondern auch mit anderen Malignomen wie männlichem Brustkrebs, Prostatakarzinom und Pankreaskarzinom (5).

Wenn bei einem zweizeitigen Vorgehen in den Genen BRCA1, BRCA2 oder PALB2 keine pathogene Mutation gefunden wird, kann/soll je nach Ausgangssituation eine Erweiterung auf ein Panel von weiteren selterenen Hochrisiko- oder Mittelrisiko-Genen erweitert werden (z.B. unser Panel in Basel: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11 und TP53). Diese Veranlagungen können seltene Krebssyndrome verursachen wie z.B. Li-Fraumeni-, Cowden-, Peutz-Jeghers- oder auch Lynch-Syndrome. Diese sind nicht nur mit Brust- bzw. Ovarialkrebs verbunden, sondern auch mit anderen Tumoren wie Melanomen, Kolonkarzinomen und Prostatakarzinomen.

Die Auswahl der Gene, die in einer Testung berücksichtigt werden, soll auf den persönlichen und familiären Merkmalen basieren, welche die Wahrscheinlichkeit eines Tumorleidens vorhersagen. In der Beratung ist es häufig so, dass in der Familie einer Ratsuchenden noch keine pathogene Genvariante bekannt ist. Da ist es am besten, wenn zunächst ein von einem Tumor betroffenes Familienmitglied getestet wird, da bei dieser Person die höchste Wahrscheinlichkeit besteht, eine vorhandene familiäre Veranlagung auch zu finden.
Heute werden mehrere Gene mit Next-Generation-Sequencing-Technologien (NGS) gleichzeitig getestet. Ein Multi-Gen-Panel-Test ist effizienter und kostengünstiger in der Bestimmung von potentiell oder klar pathogenen Genvarianten.

Nicht alle Genevarianten in einem Risikogen haben aber eine eindeutige Korrelation zu einem erhöhten Krebsrisiko. Auch in den bekannten mit Tumoren assoziierten Genen gibt es Varianten unklarer Signifikanz (VUS), die zwar nicht dem Bevölkerungsdurchschnitt entsprechen, aber lediglich gutartige Polymorphismen sind, welche nicht mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergehen. Deshalb werden bei unklaren Varianten primär KEINE Massnahmen abgeleitet und sie sollen NICHT in Therapieentscheide einbezogen werden. Es macht aber Sinn, nach einigen Jahren nochmals die genetischen Datenbanken abfragen zu lassen, was bis dahin über die unklare Variante bekannt ist, so dass diese möglicherweise neu klassiert und die Empfehlungen angepasst werden können.

Nach der Testung: mögliche Massnahmen

Mutationen in BRCA1, BRCA2 und PALB2

Ein hohes Lebenszeitrisiko einer Tumorerkrankung wird als >30% für Mammakarzinome und 3-5% für Ovarialkarzinome definiert. Eine pathogene Mutation in BRCA1, BRCA2 und PALB2 korreliert in der Regel mit einem hohen Lebenszeitrisiko für Tumoren.

Nach Erkennen eines stark erhöhten Krebsrisikos bei BRCA1– oder BRCA2-Mutationsträgerinnen können je nach Lebenssituation prophylaktische operative Eingriffe im Sinne einer bilateralen Mastek­tomie und/oder einer bilateralen Salpingoophorektomie (Adnexek­tomie) angeboten werden mit einer Risikoreduktion für die entsprechenden Tumoren von über 95% (als kassenpflichtige Leistung).

Eine Studie hat vor kurzem bewiesen, dass eine bilaterale Mastektomie speziell in jungen Patientinnen mit pathogener BRCA-1-Genvariante zu einer reduzierten Sterblichkeitsrate im Vergleich zu einer einfachen Früherkennung mit seriellen Kontrollen führt (7).
Alternativ stehen hinsichtlich des Mammakarzinoms (leider nicht für Ovarialkarzinome) Früherkennungsprogramme zur Verfügung mit der Idee, Tumoren zwar nicht verhindern, aber in einem günstigeren Stadium erkennen zu können (4,8). Als weitere Option kann das Risiko eines Mamakarzinoms durch eine 5-jährige Chemoprävention mit einem Antihormon (i.d.R. Tamoxifen) um 30% reduziert werden.

Bei pathogenen PALB2-Mutationsträgerinnen ist das Lebenszeit-Risiko für ein Mammakarzinom auch deutlich erhöht (ca. 50%), aber nicht so hoch wie bei Mutationen in BRCA1 oder BRCA2. Es kann individuell auch prophylaktische Mastektomie beidseits diskutiert werden, wird derzeit aber von der Krankenkasse nicht als Pflichtleistung anerkannt.

Selbstverständlich stehen PALB2-Mutationsträgerinnen auch eine intensivierte Überwachung mit Bildgebung ab jungem Alter zu. Bezüglich Ovarialkarzinom liegt derzeit leider keine effektive Früherkennungsmöglichkeit vor. Halbjährliche Kontrollen mit Vaginal­ultraschall und Tumormarkerverlauf CA-125 haben in Studien bisher nicht den erhofften Effekt gezeigt (10).

Deshalb wird bei hohem Lebenszeitrisikos für ein Ovarialkarzinom eine prophylaktische bilaterale Adnexektomie empfohlen (11). Für BRCA-Mutationsträgerinnen (speziell BRCA1) wird in Studien auch eine Senkung der Sterblichkeitsrate nach einer Salpingo-Oophorektomie bewiesen (12). In diesem Zusammenhang spielt auch das Patientenalter eine wichtige Rolle. Patientinnen
mit pathogener BRCA-1-Mutation sollen nach Beendung der Familienplanung im Alter von 35-40 Jahren operiert werden, während Patientinnen mit pathogener BRCA-2-Genvariante diese Operation allenfalls etwas hinauszögern können (40-45 Jahre).

Derzeit wird in der noch laufenden TUBA-Studie untersucht (13), ob ein sequentielles Vorgehen in jungem Alter zunächst einer Salping­ektomie bds. und später noch einer Ovarektomie bds. eine Option unter Berücksichtigung von Nutzen und Nebenwirkungen ist. Darüber hinaus können Patientinnen mit diesen Mutationen von zielgerichteten Therapien profitieren, falls ein Tumor diagnostiziert wird. Die Inhibitoren der Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase (PARP-Inhibitoren) stellen z.B. eine sehr zukunftsträchtige therapeutische Option dar (14).

Kürzlich haben vereinzelte Studien nämlich bewiesen, dass eine Therapie mit PARP-Inhibitoren wie Olaparib, Niraparib und Talazoparib (15, 16) sowohl zu einer verminderten Progression der Grunderkrankung als auch zu einer Erhöhung des Überlebens führt.
Schlussendlich soll auch erwähnt werden, dass bei BRCA1-Muta­tionsträgerinnen besser auf eine hormonelle (kombinierte Ovulations­hemmer) Antikonzeption verzichtet werden soll, insbesondere wenn Mammakarzinome in jungem Alter in der Familie prädominant vorkommen. In Familien mit vorwiegend Ovarialkarzinomen kann die Einnahme eines Ovulationshemmers aber protektiv sein. Die Vor- und Nachteile der verschiedenen Optionen sollen dementsprechend während der Beratung diskutiert werden (17).

Andere Genmutationen

Mutationen in anderen Genen, welche im Gen-Panel untersucht werden, sind häufig mit unterschiedlichen Tumorleiden assoziiert. Anhand der spezifisch gehäuft vorkommenden Tumorerkrank­ungen je nach betroffenem Gen werden entsprechende Früherkennungsprogramme empfohlen (z.B. Koloskopie, Gastroskopie und Schilddrüsensonografie). Prophylaktische operative Eingriffe werden in der Regel nicht empfohlen ausser bei Mutationen im Zusammenhang mit dem Lynchsyndrom bei Mutationen in MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 (prophylaktische Hysterektomie und Adnek­tomie nach Abschluss der Familienplanung je nach Art der Mutation und Stammbaum).

Bei pathogenen Mutationen in weniger bekannten Genen im Zusammenhang mit Tumoren stehen online Risikoeinschätzungen und eine Zusammenstellung der aktuellen Empfehlungen (NCCN, ESMO, Graffeo) zum Management online zur Verfügung (www.ask2me.ch)

Schlussfolgerung

Keimbahnmutationen in Zusammenhang mit einer erhöhten Anfälligkeit für Tumoren haben mittlerweilen auf verschiedenste Aspekte des Managements von Erkrankten und ihren Familienangehörigen einen zunehmend grossen Einfluss, wie z.B. Prävention, Screening und Behandlung. Die Beratung und Testung von Personen mit erblicher Krebsveranlagung sind in den letzten Jahren zunehmend komplexer geworden, und hochspezialisiertes Personal mit interdisziplinären Kompetenzen wird zur Beratung zunehmend benötigt.

Genetische Tests auf Keimbahnmutationen sollen bei jenen Personen in Betracht gezogen werden, bei denen sich therapeutische oder prophylaktische Konsequenzen daraus ergeben. Somit können das effektivste Management und die effizienteste Nutzung von Gesundheitsressourcen den betroffenen Familien angeboten werden.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG