Die subklinische Hypothyreose ist eine häufige Diagnose, die nicht immer einer Behandlung bedarf. Gerade im Alter sinkt der Bedarf an Schilddrüsenhormonen ab, ohne dass klinische Symptome für eine Hypothyreose auftreten. Eine grosse, randomisierte Studie und mehrere Metaanalyen konnten bei TSH-Werten <7mU/l keinen relevant negativen Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko, die Knochengesundheit oder die neurokognitive Funktion zeigen. Jedoch ergaben die Untersuchungen, dass bei einem Anstieg des TSH >10mU/l eine Schilddrüsenhormonsubstitution nach sorgfältiger Prüfung sinnvoll sein kann. Insgesamt sollte die Substitutionstherapie bei über 65-Jährigen niedrigdosiert begonnen werden.

Subclinical hypothyroidism is a common disease and does not necessarily require treatment. Especially in the elderly, the need for thyroid hormones decreases, often without clinical symptoms. A large, randomized study and several meta-analyses showed no relevant negative influence on cardiovascular risk, bone health or neurocognitive function at TSH levels <7mU/l. However, in individuals with a TSH >10mU/l, thyroid hormone substitution may be beneficial after careful consideration. Overall, substitution therapy should be started at low doses in people over 65 years of age.

Key Words: Subclinical hypothyroidism; elderly people, levothyroxine treatment

Die Hypothyreose ist in allen Altersgruppen eine der häufigsten chronischen Erkrankungen. In Europa liegt die Prävalenz bei Frauen zwischen 5-20% und bei Männern zwischen 3-8% (1). Bei der manifesten Hypothyreose liegt der TSH-Wert über dem oberen Referenzbereich bei gleichzeitig erniedrigten freien Schilddrüsenhormonen (fT4 und fT3). Die subklinische oder latente Hypothyreose zeigt ein erhöhtes TSH bei normalen peripheren Schilddrüsenhormonwerten. Ein generelles Bevölkerungsscreening auf Schilddrüsenfunktionsstörungen wird gemäss den aktuellen Guidelines nicht empfohlen. Jedoch hat der weitverbreitete Einsatz automatisierter Laboranalysen dazu geführt, dass die Schilddrüsenfunktion öfter kontrolliert wird und auch milde Schilddrüsenfehlfunktionen gehäuft detektiert werden. Die klinische Bedeutung dieser oft relativ milden Schilddrüsenhormonveränderungen, insbesondere bei älteren Personen, ist nach wie vor ungewiss. In den letzten Jahren konnten mehrere Untersuchungen zeigen, dass bei einer subklinischen Hypothyreose in vielen Fällen keine Behandlung notwendig und insbesondere bei älteren Personen sogar nachteilig sein kann. Im Gegensatz dazu ist eine adäquate Behandlung der manifesten Hypothyreose zur Reduktion der Morbidität und Mortalität, sowie der Verbesserung der Lebensqualität wichtig (2).
Seit vielen Jahren ist bekannt, dass der Schilddrüsenhormonbedarf im Alter absinkt (3) und die TSH-Werte im Durchschnitt höher liegen als bei jungen Erwachsenen, ohne dass eine schilddrüsenspezifische Erkrankung vorliegt (4). Die verschiedenen Aspekte der oft nur laborchemisch gestellten Diagnose einer subklinischen Hypothyreose werden im Folgenden in der Patientengruppe der über 65-Jährigen genauer betrachtet.

TSH-Verlauf beim Älterwerden

Grosse Observationsstudien konnten mit dem Älterwerden eine Verschiebung des TSH hin zu höheren Konzentrationen nachweisen (2). In einer grossen amerikanischen Untersuchung an über 16’000 schilddrüsengesunden Personen ab zwölf Jahren zeigte sich ein kontinuierlicher Anstieg des TSH mit zunehmendem Alter. In der Gruppe der über 65-Jährigen fanden sich in ungefähr 15% der Studienteilnehmenden ein TSH-Wert >4.5mU/l. Interessanterweise lagen die TSH-Werte aber zum grössten Teil in einem Bereich von 4.5-7mU/l und nur in ca. 5% der Bestimmungen lag der TSH-Wert über 10mU/l (5).
Symptome bei subklinischer Hypothyreose Häufig beschriebene Symptome der Hypothyreose (Müdigkeit, trockene Haut, Muskelschwäche und Ödeme) sind in allen Altersgruppen bei der subklinischen Hypothyreose im Allgemeinen deutlich weniger stark ausgeprägt als bei einer manifesten Hypothyreose. Gerade bei älteren Patientinnen und Patienten mit einer subklinischen Hypothyreose sind die Symptome häufig sehr mild bis nicht vorhanden. Die TRUST-Studie ist eine der grössten, doppelblinden, randomisierten Studien, welche Patientinnen und Patienten im Alter über 65 Jahren (Durchschnittsalter 74 Jahre) mit einer subklinischen Hypothyreose untersucht hat. In dieser europäischen Studie wurde an mehr als 700 Teilnehmenden der Zusammenhang zwischen Symptomen und dem Schilddrüsenhormonstatus untersucht. Die Studienteilnehmer wurden 1:1 in eine Behandlungsgruppe und eine Placebogruppe randomisiert. Die Personen in der Behandlungsgruppe erhielten zum Erreichen eines TSH-Wertes im Referenzbereich eine Schilddrüsenhormonsubstitution. Befragt nach der Veränderung der Lebensqualität, klinischen Symptomen einer Hypothyreose und speziell nach Müdigkeit zeigte sich im Follow-Up nach zwölf Monaten kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen (6).

Einfluss auf Kognition und Depression

In einzelnen Untersuchungen zur Assoziation zwischen subklinischer Hypothyreose und Gedächtnisstörung oder Demenz zeigten sich teilweise widersprüchliche Resultate, je nachdem ob es sich um Querschnitts- oder Beobachtungsstudien handelte. Insgesamt konnte aber in mehreren Metaanalysen bei Personen, welche älter als 65 Jahre waren, kein direkter Zusammenhang zwischen einer subklinischen Hypothyreose und kognitiven Einschränkungen hergestellt werden (7, 8). Auch in Bezug auf eine Depression ist die Assoziation geringer als im klinischen Alltag oft angenommen wird (9). Die Datenlage bezüglich depressiver Symptome bei älteren Patientinnen und Patienten mit einer subklinischen Hypothyreose ist spärlich. In eine Subgruppenanalyse von über 400 Teilnehmenden aus dem Kollektiv der TRUST-Studie konnte durch Gabe einer Schilddrüsenhormonsubstitution im Vergleich zur Placebogruppe nach 12 Monaten kein Unterschied bezüglich der depressiven Symptomatik detektiert werden (10).

Auswirkung auf das kardiovaskuläre Risiko

Eine subklinische Hypothyreose mit TSH-Werten >10mU/l ist mit einer erhöhten Rate von Herzinsuffizienz assoziiert. Ausserdem kann es durch eine subklinische Hypothyreose, v.a. bei TSH-Werten >7mU/l zu einer Verschlechterung einer bereits vorliegenden Herzinsuffizienz kommen. Auch das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit ist bei TSH-Werten >10mU/l erhöht (11).
Eine Auswertung von 55 Kohortenstudien ergab bei Personen mit einer subklinischen Hypothyreose eine erhöhte Mortalität jeglicher Ursache (all-cause mortality) bei einem TSH >10mU/l. Gemäss den Autoren einer kürzlich publizierten amerikanischen Kohorten­studie mit mehr als 10’000 Teilnehmenden könnte v.a. das höhere kardiovaskuläre Risiko einen wichtigen Faktor für die Zunahme der Mortalität darstellen (12). Dahingegen konnte eine Metaanalyse von mehr als einer halben Million Patienten weder eine erhöhte Gesamtmortalität noch eine Erhöhung der Todesfälle durch kardiovaskuläre Ereignisse in der Untergruppe der über 65-Jährigen mit einer subklinischen Hypothyreose zeigen, wohingegen in der Gruppe der unter 65-Jährigen eine Assoziation bestand.
Die TRUST-Studie war ursprünglich als kardiovaskuläre Outcomestudie geplant. Zur Analyse des Effekts der Levothyroxin-Substitution bei Personen mit einer subklinischen Hypothyreose war aber weder die Dauer noch der Umfang der Untersuchung ausreichend. Über den Beobachtungszeitraum von einem Jahr konnte in keiner der beiden Gruppen ein Effekt auf die kardiovaskulären Endpunkte erhoben werden. Ebenso konnte kein signifikanter Unterschied beim Auftreten von Vorhofflimmern detektiert werden (6). In einer kürzlich veröffentlichten englischen Studie wurden 95 Patienten mit einer milden, subklinischen Hypothyreose und einem akuten Myokardinfarkt untersucht. Nach einem Jahr wurde in der Gruppe mit einer Schilddrüsenhormonsubstitution keine signifikante Verbesserung der linksventrikulären Funktion erreicht. (13)

Effekt auf den Knochen

Der negative Einfluss einer Schilddrüsenüberfunktion auf den Knochenmineralgehalt ist bekannt. Der Einfluss einer subklinischen Hypothyreose ist weniger genau untersucht, jedoch haben zwei kürzlich publizierte Metaanalysen den Effekt einer subklinischen Hypothyreose auf die Knochendichte untersucht. In der einen Analyse hatten 450 von 5458 Personen eine subklinische Hypothyreose. In einer Metaanalyse von 2015, welche 13 Kohortenstudien eingeschlossen hat, erfüllten 4092 von 70’298 Patientinnen und Patienten die Kriterien einer subklinischen Hypothyreose. Keine der beiden Untersuchungen konnte einen negativen Effekt auf die Knochendichte oder das Frakturrisiko zeigen (14, 15).

Risiko für die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose

Ein mögliches Argument zur Behandlung einer subklinischen Hypothyreose ist die Verhinderung der Entwicklung einer manifesten Hypothyreose. Das jährliche Risiko eine manifeste Hypothyreose zu entwickeln liegt jedoch im tiefen einstelligen Prozentbereich. Höhere TSH-Werte bei Erstdiagnose, weibliches Geschlecht und positive TPO-Antikörper sind hier als Risikofaktoren für die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose zu nennen (16, 17). Im Gegenzug zeigen mehrere Untersuchungen, dass sich bei einem einmaligen Nachweis einer subklinischen Hypothyreose die Schilddrüsenhormonwerte in 20-50% der Fälle wieder normalisieren. Es ist jedoch anzumerken, dass die Rate der spontanen Erholung der Schilddrüsenfunktion hauptsächlich von der initialen Höhe des TSH abhängig war (18, 19).

Potentielle Überbehandlung

In den letzten Jahren haben die Patienten, welche mit Schilddrüsenhormonen behandelt werden, stetig zugenommen. Bei älteren Personen ist das Risiko für eine Übertherapie erhöht. In diesem Kollektiv entwickeln 13-28% eine iatrogene Hyperthyreose. Bei einer Schilddrüsenhormonübersubstitution insbesondere mit TSH-Werten <0.1mU/l stieg das Risiko für Vorhofflimmern und Frakturen signifikant an. (11) Aus diesem Grund sollte die Indikation zum Beginn einer Schilddrüsenhormonsubstitution streng gestellt und mit einer niedrigeren Dosis (Levothyroxin 25-50µg/Tag) begonnen werden.(6)

Schlussfolgerung

Es konnte gezeigt werden, dass durch eine subklinische Hypothyreose bei Patienten, welche älter als 65 Jahre sind, kein erhöhtes krankheitsspezifisches Risiko in Bezug auf Symptome, Lebensqualität aber auch harte Endpunkte wie generelle Mortalität besteht. Neuere Daten aus randomisierten Studien sind mehrheitlich auf die TRUST-Studie und ihre Unterstudien begrenzt. Aber auch in älteren Observationsstudien und retrospektiven Analysen konnte bei TSH-Werten <7mU/l weder ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von klinischen Symptomen noch für eine erhöhte Mortalität und Morbidität gezeigt werden. Einzig im Kollektiv mit einem erhöhten kardiovaskulären Risikoprofil konnte gezeigt werden, dass sich die Gefahr für das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit, eines Schlaganfalls oder eine Herzinsuffizienz bei TSH-Werten >10mU/l erhöht ist. Hier sollte nach wiederholt erhöhten TSH-Werten eine niedrigdosierte Schilddrüsenhormonsubstitution erwogen und ein TSH-Ziel-Wert <7mU/l, idealerweise zwischen 3 – 6mU/l, angestrebt werden (11). Anhand der vorliegenden Daten kann aber keine generelle Empfehlung für eine Schilddrüsenhormonsubstitution bei Personen über 65 Jahren mit einer subklinischen Hypothyreose ausgesprochen werden (20).

Fokale Leberherde sind ein häufiger Zufallsbefund in der sonografischen Routinediagnostik. Während es sich in gesunden Organen in der Mehrzahl um gutartige Tumore oder Pseudotumore handelt, sind in zirrhotischen Lebern Malignome, allen voran das HCC, häufiger. Wenn mittels B-Bild– und Duplexsonografie die Diagnose nicht sicher möglich ist, stehen mit der Kontrastmittelsonografie, der MRT und der CT hochwertige kontrastgestützte Bildgebungsverfahren zur Verfügung. Besonders für den fokalen Herdbefund in der Zirrhose existieren Diagnosealgorithmen mit Fokus auf der Bildgebung, die die laborchemische und bioptische Diagnostik zunehmend in den Hintergrund stellen. Der Artikel soll die Kenntnis der häufigsten Läsionen, ihrer bildgebenden Charakteristika und ihres Managements vermitteln.

Focal liver lesions are frequent findings in routine abdominal ultrasound. The differential diagnosis covers a wide spectrum of causes, including
benign and malignant primary liver tumors, metastatic disease, or focal lesions related to infectious or metabolic diseases. In healthy livers the majority of solid lesions are benign, whereas the likelihood of malignancy, especially HCC, rises in cirrhosis or chronic hepatitis. When conventional
ultrasound cannot establish the diagnosis, further workup is needed and includes contrast-enhanced imaging (CEUS, CT, MRI) or biopsy in cases of diagnostic uncertainty. The article provides an overview of the frequently found lesions, their characteristic imaging features and their clinical management.

Key Words: focal liver lesion, ultrasound, contrast-enhanced imaging, liver cyst, hemangioma, focal nodular hyperplasia, adenoma, metastasis, HCC

Einleitung

Zufällig entdeckte Leberherde sind häufig, in verschiedenen Studien werden Prävalenzen von bis zu 30 % beschrieben. Leberherde werden aufgrund der weiten Verbreitung der Ultraschalldiagnostik meist zufällig im Rahmen von Routine- und Vorsorgeuntersuchungen entdeckt. Die Differentialdiagnose fokaler Leberherde umfasst ein breites Spektrum benigner und maligner Befunde, die von Pseudotumoren und Gewebsveränderungen im Rahmen metabolischer, inflammatorischer infektiöser und rheumatologischer Erkrankungen über lebereigene gutartige und bösartige Neoplasien bis zu Metastasen solider Tumoren und Mitbeteiligung bei hämatologischen Neoplasien reicht. Da viele dieser differenzialdiagnostisch zu erwägenden Befunde sehr selten sind und oftmals durch die bereits bekannte Grunderkrankung in Betracht gezogen werden können, stellt ein kleineres Spektrum fokaler Herde den Grossteil der im Alltag entdeckten Läsionen dar. In verschiedenen Studien hat sich gezeigt, dass ein zufällig gefundener Leberherd in der Mehrzahl der Fälle benigne ist (1). Seitz und Kollegen beschreiben in der grossen DEGUM-Multicenterstudie eine Häufigkeit benigner Läsionen von ca. 55%, in kleineren Serien waren bis zu 83% hepatischer Inzidentalome gutartig (2). Eine maligne Erkrankung in der Vorgeschichte erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass der Zufallsbefund maligne ist, um das ca. 1,8-fache (1). In Zirrhoselebern verhalten sich die Häufigkeiten anders, hier wurden in der o.g. DEGUM-Studie 83% der Läsionen als maligne identifiziert.

Primäre B- Bild – und Duplexsonografie

Eine Vielzahl diagnostisch wertvoller Informationen zu einem zufällig entdeckten Leberherd lassen sich bereits in der konventionellen B- Bild und Duplex-/ Dopplersonografie erlangen. Hierbei ist neben der Charakterisierung der Läsion selbst die Beurteilung des Leberparenchyms sowie der intraabdominellen Organe und peritonealen Strukturen unumgänglich. Bezogen auf die Läsion ist die Frage der Anzahl, Verteilung, Echogenität und Echotextur zu beantworten. Wichtig ist vor allem auch, ob es sich um nicht raumfordernde Herdbefunde – die meistens fokalen Fettverteilungsstörungen, seltener Parenchymveränderungen durch Stoffwechselerkrankungen entsprechen können – oder Raumforderungen mit oder ohne
Kriterien einer Invasion in Gefässe oder Nachbarstrukturen handelt. Da bestimmte Läsionen ein charakteristisches Perfusionsmuster aufweisen oder sich eine vermeintliche Zyste als Gefässmalformation entpuppen kann, muss in jedem Fall der farbkodierte Doppler wie auch der PW- Doppler zugeschaltet werden. Die Beurteilung der Restleber hat allen voran die Aufgabe, Hinweise auf eine möglicherweise nicht bekannte Zirrhose zu finden. Dies ist auch deshalb von Bedeutung, da die Wahrscheinlichkeit für einen malignen Prozess in einer Zirrhose deutlich höher liegt. Bei Verdacht auf ein Malignom sollte unbedingt versucht werden, Anhaltspunkte auf das Stadium der Erkrankung, (z.B. Aszites bei Peritonealkarzinose), Komplikationen (z.B. Darmpassagestörung, Pfortaderthrombose) oder gar den Primarius (Pankreas, Intestinaltrakt) zu erlangen,
was Umfang und Dringlichkeit der weiterführenden Diagnostik beeinflusst.

Weiterführende Diagnostik

Labordiagnostik, Tumormarker

Im klinischen Kontext einer zufällig entdeckten Leberläsion besitzen Laborparameter einschliesslich der Tumormarker kaum diagnostischen Nutzen und sollten daher sehr zurückhaltend bestimmt werden, auch um diagnostische Dilemmata zu vermeiden. Bei bereits bekannter maligner Erkrankung kann eine Bestimmung der spezifischen Marker sinnvoll sein.

Biopsie

Mit zunehmendem Stellenwert der kontrastmittelgestützen Bildgebung ist die Biopsie im Rahmen der Primärdiagnostik in den Hintergrund geraten, stellt aber bei diagnostischen Unsicherheiten den Goldstandard dar.

Kontrastmittelgestützte Bildgebung

Kontrastmittelsonografie (CEUS)

Zunehmende Bedeutung und Verbreitung auch im ambulanten fachärztlichen Bereich hat in den letzten Jahren die kontrastmittelverstärkte Ultraschalldiagnostik erlangt.
Hierbei wird nach intravenöser Applikation eines Kontrastverstärkers dessen Verteilung innerhalb der Läsion sowie im umgebenden Gewebe in Echtzeit dargestellt (real-time-Untersuchung). Die Beurteilung des arteriellen Vaskularisierungsmusters sowie des KM-Verhaltens im Laufe weniger Minuten nach Applikation ermöglicht in vielen Fällen eine Artdiagnose der Läsion sowie mit hoher Sicherheit eine Unterscheidung zwischen benignen und malignen Läsionen. Letztere gelingt insbesondere bei Leberraumforderungen deshalb, weil maligne Läsionen nicht über die duale Perfusion gesunden Lebergewebes verfügen- also nicht sowohl arteriell wie auch portalvenös versorgt werden. Das für den Ultraschall verwendete Kontrastmittel besteht aus Mikroblasen mit einem Lipidmantel, die nach der Untersuchung abgeatmet bzw. verstoffwechselt werden. Das Nebenwirkungsprofil ist extrem günstig, lediglich sehr seltene allergische Reaktionen sind beschrieben. Nachteil der Methode ist die Abhängigkeit von Erfahrung des Untersuchers und den Untersuchungsbedingungen.

CT, MRT

Die CT und gleichermassen die MRT mit Gadolinium oder leberspezifischen Kontrastmitteln sind heutzutage Standardverfahren, deren Vorteil gegenüber der CEUS die Untersucherunabhängigkeit ist, während das Nebenwirkungsprofil der Kontrastmittel sowie die höheren Untersuchungskosten Nachteile darstellen. In grossen Studien hat sich die Kontrastmittelsonografie in Bezug sowohl auf die Identifikation maligner versus benigner Läsionen als auch auf die Artdiagnose der kontrastverstärkten CT- wie auch MRT- Diagnostik als ebenbürtig erwiesen (3,4).

Häufige Lebertumore

Zystische Leberherde

Die unkomplizierte dysontogenetische Leberzyste ist ein häufiger Zufallsbefund in ca. 2-3% der sonografischen Untersuchungen. Die Kriterien der sonografisch blanden Zyste umfassen vor allem eine zarte Kapsel und ein echofreies Lumen ohne Hinweise auf solide Zystenanteile oder eine Perfusion. Liegen diese Kriterien vor, ist die Diagnose ohne weitere Diagnostik sicher zu stellen. Zeigen sich Zysten mit verdickter Kapsel, echogenen, septierten, solide wirkenden oder gar perfundierten Binnenstrukturen, muss in der Regel, wenn nicht eindeutig der klinische Kontext weiterhilft, eine zusätzliche Kontrastbildgebung erfolgen. Mögliche Differenzialdiagnosen sind sekundär eingeblutete oder infizierte Zysten, Leberabszesse, Zysten im Rahmen infektiöser Erkrankungen (z.B. Echinokokkosen), prädominant zystische Metastasen oder die seltenen biliären Zystadenome oder Zystadenokarzinome.

Leberhämangiome

Hämangiome sind die häufigsten gutartigen soliden Lebertumore. In Autopsien sind sie in bis zu 20% gesunder Lebern zu finden (5). In der überwiegenden Zahl der Fälle sind die Läsionen asymptomatisch, Ausnahmen können die > 10 cm messenden Riesenhämangiome darstellen. Grössenänderungen im Verlauf sind möglich. Unterschieden wird zwischen kavernösen Hämangiomen mit langsamem Blutfluss und meist im Verlauf vorhandenen Teilthrombosierungen und meist kleineren Läsionen mit hohem Blutfluss. Das klassische sonografische Bild des kavernösen Hämangioms entspricht einer < 3cm grossen, weitgehend homogenen, echoreicheren Läsion, die manchmal ein zuführendes Gefäss, jedoch in der Regel keine Binnenperfusion im Farbdoppler erkennen lässt. Auch hier ist bei typischem Erscheinungsbild die Diagnose durch B- Bild und Duplexsonografie möglich. Eine zusätzliche Kontrastbildgebung ist meist notwendig, wenn Hämangiome mit hohem Blutfluss oder Hämangiome in Fettlebern als echoarme Herdbefunde imponieren oder infolge intratumoraler Teilthrombosen und Sklerosierungen echoinhomogenere Gebilde vorliegen. Beinhaltet die Vorgeschichte des Patienten eine Tumor- oder chronische Lebererkrankung, empfehlen die aktuellen Leitlinien auch im Falle typischer sonografischer Befunde eine kontrastmittelgestützte Bildgebung (5). Hämangiome zeigen in allen bildgebenden Verfahren typische Kontrastphänomene: ein peripher- noduläres Enhancement und im Verlauf eine nach zentral zunehmende KM-Anflutung, auch als Irisblendenphänomen bezeichnet. In seltenen Fällen können vor allem sehr grosse Hämangiome komplexere KM- Bilder erzeugen, die eine Zuordnung schwierig machen.
Die Kontrastmittelsonografie zeigt in Studien Sensitivitäten um 75% und Spezifitäten bis 100% (6). Alternativ kommen die Multidetektor-CT oder MRT in Frage, wobei die MRT mit Sensitivitäten und Spezifitäten bis 99% bei Detektion und Artdiagnose die höchste Genauigkeit aufweist (7,8). Routinemässige Verlaufskontrollen sind aufgrund des gutartigen und komplikationsarmen Verlaufs nicht notwendig, ebenso wenig muss die Einnahme eines Kontrazeptivums pausiert oder beendet werden.

Fokale noduläre Hyperplasie

Die FNH macht ca. 8% der gutartigen Lebertumore aus und wird gehäuft bei Frauen jungen und mittleren Alters gefunden. Die Läsion besteht histopathologisch aus einer Hyperplasie von Lebergewebe als Antwort auf gesteigerten lokalen arteriellen Blutfluss infolge einer Gefässmalformation (9). Sie tritt in bis zu 30% multifokal auf. Im B- Bild stellt sich die FNH als zumeist isoechogene Läsion mit feinen fibroseartigen Strangmustern und einer zentralen echoreicheren Narbe dar. Bei richtiger Duplexeinstellung lässt sich oft bereits ein bei der typischen Form zentral, bei atypischen Formen peripher liegendes stern- oder radspeichenartig sich aufzweigendes arterielles Gefäss erkennen. Im PW- Doppler weist es typischerweise einen niedrigen Resistenzindex mit Werten bis zu 0,2 auf (10). Die Erstdiagnose sollte eine kontrastgestützte Bildgebung umfassen. Sowohl Kontrastmittelsonografie als auch MRT mit hepatobiliären Kontrastmitteln besitzen eine sehr hohe diagnostische Aussagekraft. Die diagnostische Genauigkeit der Kontrastmittelsonografie betrug in einer aktuellen Studie knapp 99% bei einer Sensitivität von 85% und einer Spezifität von 99,5% (11). Typisch für die FNH sind das rasche arterielle Anfluten mit zentrifugaler Ausbreitung, die Radspeichenstruktur der Gefässe mit zentraler Narbe und das Isoenhancement in den späten Phasen. In seltenen Fällen diagnostischer Unsicherheit, insbesondere wenn die Abgrenzung vom hochdifferenzierten HCC schwerfällt, kann zunächst die Kombination einer MRT mit einer Kontrastmittelsonografie zusätzliche Sicherheit bringen (5), ansonsten können eine bioptische Klärung oder alternativ bildgebende Verlaufskontrollen im Abstand weniger Monate erwogen werden. Die FNH ist durch einen komplikationsarmen Verlauf gekennzeichnet, wenn auch in manchen Fällen ein Grössenwachstum beobachtet werden kann. Hämorrhagische Ereignisse sind extrem selten, eine maligne Entartung tritt nicht auf. Entgegen früherer Annahmen muss die Einnahme von Kontrazeptiva nicht beendet werden, dann sind jedoch anfängliche sonografische Verlaufskontrollen in Abständen von 1-2 Jahren sinnvoll.

Hepatozelluläres Adenom

Das HCA ist ein seltener Lebertumor mit einer geschätzten Prävalenz von 1:25000 und tritt in 85% in Frauen jungen bis mittleren Alters auf (9). Besonders genetische Faktoren und hormonelle Einflüsse spielen bei der Entstehung eine Rolle. Neuere Studien konnten nachweisen, dass Leberadenome eine molekulargenetisch heterogene Entität darstellen, und Genotyp- Phänotyp- Korrelationen herausarbeiten(12). Im Gegensatz zur FNH besitzen bestimmte molekulargenetische Subtypen des Adenoms ( Beta-Catenin- aktivierte Tumore ) das Potential maligner Entartung. Auch hämorrhagische Komplikationen sind häufiger, wobei Blutungen in der Regel bei Adenomen > 5 cm Grösse auftreten. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zum gut differenzierten HCC, das selten auch in nicht zirrhotischen Lebern auftreten kann, bereitet beim HCA in allen bildgebenden Modalitäten Schwierigkeiten. Daher wird im Zweifel eine Biopsie angestrebt, selten auch eine primäre Resektion. Das Management hängt in erster Linie von Geschlecht, Tumorgrösse und Ergebnis der Molekulargenetik ab. Bei Tumorgrösse über 5 cm, bei Nachweis einer Beta-Catenin-Aktivierung, bei Männern oder bei Vorliegen einer Glykogenspeichererkrankung sollte primär eine Resektion angestrebt werden, alternativ stehen ablative Verfahren wie die Radiofrequenzablation oder die transarterielle Embolisation zur Verfügung. In allen andern Fällen ist eine Beobachtung mittels halbjährlicher Bildgebung möglich und eine Resektion im Falle signifikanter Grössenzunahme.

Metastasen

Die häufigsten bösartigen Leberläsionen sind Metastasen, vornehmlich bei Primärtumoren des Gastrointestinaltraktes. Das sonographische Erscheinungsbild ist vielgestaltig und erfordert eine weiterführende Diagnostik. Der Nachweis wie auch die bildgebende Charakterisierung gelingt am sichersten mit der MRT, die Kontrastmittelsonografie weist ebenfalls eine Sensitivität und Spezifität von bis zu 90 % auf (13). Die Notwendigkeit einer Biopsie zur histopathologischen Beurteilung wird im Rahmen eines onkologischen Gesamtkonzeptes festgelegt.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Das HCC tritt in der überwiegenden Zahl der Fälle in einer zirrhotischen Leber auf. Ist keine Zirrhose vorhanden, sind in Europa die chronischen Hepatitiden die häufigsten Präkanzerosen. Insgesamt liegt über 90% der HCCs eine chronische Erkrankung zugrunde. Die differenzialdiagnostische Herausforderung liegt in der Abgrenzung von Regeneraten und dysplastischen Knoten in der Zirrhoseleber. Im konventionellen Ultraschall sind uni- oder multifokale, iso-, hyper- und hypoechogene Erscheinungsformen möglich. Jeder sonografisch entdeckte Herdbefund in einer Zirrhose muss wegen des Verdachts auf ein HCC einem durch die aktuellen Leitlinien festgelegten diagnostischen Algorithmus zugeführt werden (14,15). HCCs durchlaufen einen Prozess zunehmender Entdifferenzierung, dem eine Zunahme der arteriellen Vaskularisation entspricht. Die Leitlinien betonen den Stellenwert der kontrastgestützten Bildgebung, in der das HCC eine früharterielle Hyperperfusion und ein verzögertes Washout aufweist. Der Nachweis dieser typischen Kontrastmittelbefunde gelingt in CT, MRT und Kontrastultraschall mit vergleichbarer diagnostischer Genauigkeit (13) und erlaubt ohne weitere Diagnostik die Diagnose eines HCC (Abb. 2). Probleme bereiten in allen bildgebenden Verfahren kleinere Tumore < 2 cm, da diese nur in ca. 50% die charakteristischen Kontrastmittelphänomene aufweisen (16). In solchen Fällen wird, falls technisch möglich, primär eine Biopsie angestrebt. Herdbefunde < 1 cm Grösse in einer Zirrhose werden in der Regel in 6-monatigen Abständen kontrolliert.

Aufgrund der steigenden Lebenserwartung ist künftig mit mehr chronischen Schmerzpatienten im Allgemeinen und im Speziellen im geriatrischen Patientenkollektiv zu rechnen. Chronische Schmerzen sind oftmals sehr komplex und verlangen immer nach einem individuell abgestimmten Beurteilungs- und Therapieverfahren. Oftmals gehen psychologisch-psychosomatische und physikalische Therapieoptionen neben den medikamentösen Therapiemöglichkeiten vergessen. Bei den medikamentösen Therapieoptionen sollte immer eine Nutzen-Risiko Abwägung insbesondere beim geriatrischen Patienten durchgeführt werden. Das oftmals angewendete WHO Stufenschema soll nur bei Tumorschmerzen konsequent angewendet werden. Nicht vergessen werden sollten minimal-invasive Schmerztherapiemethoden. Falls richtig indiziert, können sie insbesondere bei älteren Menschen oftmals hilfreich und mit wenig Risiken assoziiert sein.

Due to increasing life expectancy, more chronic pain patients in general and in particular in the geriatric patient population can be expected in the future. Chronic pain is often very complex and always requires an individually tailored assessment and therapy process. Often, psychological-psychosomatic and physical therapy options are forgotten alongside drug therapy options. In the case of drug therapy options, a risk-benefit analysis should always be carried out, especially in geriatric patients. The WHO step-by-step regimen, which is often used, should only be applied consistently in cases of tumor pain. Minimally invasive pain therapy methods should not be forgotten. If properly indicated, they can often be helpful and associated with few risks, especially in older people.
Key Words: Geriatrics, pain medicine, multimodal pain therapy, opioids

Einführung

Aufgrund der Fortschritte in der modernen Medizin und anderen
Faktoren (z.B. Ernährung, Wohlstand, Bildungsniveau) ist künftig mit einer weiteren Zunahme der Lebenserwartung zu rechnen (1). Zusammen mit der erhöhten Schmerz-Vulnerabilität im Alter sowie der erhöhten Inzidenz von chronischen Schmerzen nach Tumorbehandlungen und Operationen (2) führt dies zu einer weiteren Zunahme von chronischen Schmerzen im Alter. So wird die Prävalenz von chronischen Schmerzen in der geriatrischen Patientenpopulation bereits jetzt auf 50 bis 85 % geschätzt (3). Ebenso leiden Bewohner von Pflegeeinrichtungen häufig unter chronischen Schmerzen (4, 5).
Dabei stellt die «Schmerzfreiheit» kein sinnvolles therapeutisches Ziel dar. Im Fokus des ärztlichen Bemühens sollte die Verbesserung der Funktionalität sowie vor allem eine gute Lebensqualität mit und trotz Schmerzen stehen (6).

Ätiologien

Die wichtigsten Ätiologien für Schmerzen im Alter sind degenerative, osteoporotische und entzündliche Krankheiten des Bewegungsapparats, neuro­pathische Schmerzen, Ischämie und Schmerzen bedingt durch Tumorerkrankungen als Folge der diversen Tumortherapien oder duch den Tumor selber (3). Kombinationen diverser Schmerzlokalisationen und -ursachen sind in der geriatrischen Patientengruppe häufig.

Geriatrische Schmerztherapie

Eine multimodale Schmerztherapie, mit Einbezug von pharmakologischen und nicht-pharmakologischen Therapieoptionen, stellt auch beim geriatrischen Patienten mit chronischen Schmerzen das erfolgversprechendste Konzept dar (7). Eine entsprechende S3-Guideline wird voraussichtlich im Dezember 2024 publiziert (www.awmf.org).

Schmerzassessment

Eine strukturierte Schmerzanamnese mit Erhebung der sechs Dimensionen des Schmerzes (Lokalisation, Dauer, Qualität, Verbesserung, Verschlechterung, Begleitbeschwerden) bildet auch in der Geriatrie die Basisdiagnostik (8) und sollte neben der Erhebung einer vertieften psychosozialen Anamnese sowie der patientenseitigen Erwartungshaltung routinemässig erfolgen (9). Dazu existieren spezifisch für das geriatrische Patientenkollektiv entwickelte Instrumente, wie beispielsweise den «Geriatric Pain Measure» (GPM) und das «Geriatric Painful Events Inventory» (10). Aufgrund der häufig bestehenden kognitiven und/oder kommunikativen Einschränkungen stellt die Schmerzerfassung jedoch oft eine zusätzliche Herausforderung dar. Hier können mehrdimensionale Fremdbeurteilungsskalen mit Beurteilung von Mimik, Gestik, Sprache, Körperhaltung, Verhalten sowie physischen Indikatoren (z.B. Schwitzen, Hypertonie, Tachykardie) hilfreich sein (z.B. BISAD-, BESD-, PAINAD-, MOBID-2-, Doloshort- oder Doloplus-2-Skala) (11). Ein besonderes Augenmerk sollte bei der Schmerz­erfassung auf das Vorhandensein von «Red Flags» gelegt werden (7), um kausal behandelbare Ursachen oder Ursachen mit hoher und unmittelbarer Patientengefährdung nicht zu verpassen.

WHO Stufenschema und neueste Empfehlungen

Im Jahre 1985 publizierte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) das WHO-Stufenschema zur Therapie von nozizeptiven Tumorschmerzen (12). In den letzten Jahren wurde die Validität des WHO-Stufenschemas vor allem in der Schmerztherapie von nicht-tumorbedingten Schmerzzuständen zusehends hinterfragt, nicht zuletzt vor dem Hintergrund der «Opioid-Krise» in den USA (13). Aktuelle schmerzmedizinische Publikationen zu Tumor bedingten Schmerzen empfehlen, auch minimal-invasive schmerzthera­peutische Verfahren in Erwägung zu ziehen (insbesondere bei
loko-regionalen Schmerzen) und sehen insbesondere die Dauertherapie mit Opioiden äusserst kritisch (14) (15-17) (Abb. 1). Allgemein wird heute empfohlen, das WHO Stufenschema nur bei Karzinompatienten zu verwenden, nicht aber bei chronischen oder akuten Schmerzzuständen bei Nicht-Tumor-Patienten; bei akuten Schmerzen ist es oft sogar sinnvoll, mit der Stufe 4 (minimal invasive Schmerztherapie) zu beginnen.

Nicht-Opioidanalgetika

Nicht-Opioidanalgetika gehören zu den am meisten verordneten sowie eingenommen Medikamenten weltweit und hemmen (wie auch Paracetamol) die Cyclooxygenasen-Isoenzyme COX-1 und COX-2 in unterschiedlichem Ausmass. Diese wirken analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch sowie im Fall von Metamizol spasmolytisch. Kombinationen von zwei Präparaten der gleichen Substanzklasse müssen unbedingt vermieden werden. Wechselwirkungen von Nicht-Opioidanalgetika mit anderen, Patienten eigenen Dauermedikationen sind häufig. So konnte eine erhöhte Blutungsgefahr bei der Kombination von NSAR-Analgetika mit SSRI-Antidepressiva, mit Steroiden sowie mit verschiedenen Antikoagulantien nachgewiesen werden. Eine wichtige Besonderheit der selektiven COX-2-Hemmer ist die höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (18) (19), weshalb diese Substanzen besonders beim geriatrischen Patientenkollektiv mit Bedacht verordnet werden müssen. Des Weiteren hebt die gleichzeitige antiemetische Therapie mit Setronen (z.B. Tropisetron) die analgetische Potenz von Paracetamol auf (20). Bei Paracetamol können auch bereits nach kurzer Behandlungsdauer Leberzellschädigungen auftreten, insbesondere bei akzidentiell zusätzlicher Einnahme von «over the counter» Kombinationspräparaten. Der Patient muss auf diese Gefahr unbedingt hingewiesen werden. Neuere Untersuchungen lassen auch darauf schliessen, dass Paracetamol u.U. den Blutdruck erhöhen und für kardiovaskuläre Komplikationen verantwortlich sein kann. Die Gefahr einer Agranulozytose unter Metamizol wird in der Regel überschätzt bei ansonsten gutem Wirkung-Nebenwirkungsprofil dieser Substanz (21). Dennoch müssen sich Arzt und Patient über diese, wenn auch sehr seltene, Nebenwirkung im Klaren sein, auch wenn mitunter schwere Nebenwirkungen bei NSAID’s deutlich häufiger auftreten (Faktor 10 bis 100).

Opioidanalgetika

Opioide können bei akuten nozizeptiven Schmerzen, welche ein ungenügendes Ansprechen auf Nicht-Opioidanalgetika zeigen, zusammen mit diesen kurzzeitig indiziert sein. Die analgetische Potenz bei neuropathischen Schmerzen ist hingegen deutlich reduziert. Eine Opioid-Langzeittherapie (mehr als 90 Tage) bei
chronischen nicht Tumor-bedingten Schmerzen wird heutzutage sehr kritisch betrachtet und sollte in der Regel vermieden werden (16, 22). Grundsätzlich stellen z.B. Kopfschmerzerkrankungen und Fibromyalgie keine Indikationen für Opioidanalgetika dar.
Zu beachten ist, dass eine Therapie mit Opioidanalgetika bei ca. 80% der Patienten mit leichten bis moderaten und bei 8% mit starken unerwünschten Arzneimittelwirkungen einhergeht (23).
Zur Therapie von akuten Schmerzexazerbationen haben sich nicht-retardierte Opioidpräparate bewährt (z.B. Morphin Tropfen). Der Einsatz von Opioiden und deren Dosierung muss immer individuell und situativ erfolgen. Des Weiteren scheinen Opioide das Schmerzerlebnis im limbischen System (Stichwort: Stimmungsaufhellung) zu beeinflussen, was bei Risikopatienten rasch zu Abhängigkeit, Missbrauch oder gar Suchtverhalten führen kann, ganz besonders bei rasch wirksamen, rasch anflutenden Opioid-Formen. Wegen häufig auftretender Nausea und Obstipation sollte parallel eine Verordnung mit Antiemetika sowie Laxanzien zumindest in der initialen Phase erfolgen.
Vor allem bei älteren Schmerzpatientinnen und -patienten kann es unter einer neu initiierten Opioidschmerztherapie zu Dysphorie, Sedierung, Delirium sowie zum Auftreten von Halluzinationen kommen. Einige Opioide, wie beispielsweise das in der Schweiz sehr verbreitete Tramadol, besitzen neben der analgetischen Wirkung auch einen therapeutisch bedeutsamen antidepressiven Effekt, welcher durch eine Noradrenalin-Serotonin Wiederaufnahme vermittelt wird.
Die Opioid-haltigen transdermalen Systeme (Fentanyl oder Buprenorphin) sind hochpotente pharmakologische Systeme und zeichnen sich vor allem durch eine sehr langsame Kinetik (Steady state erst innerhalb von Tagen) aus, so dass eine «Steuerung» der Schmerztherapie mit dieser Applikationsform sehr anspruchsvoll ausfällt. Der korrekte Einsatz erfordert klinische Erfahrung, da es ansonsten rasch zu Über- oder unter Unterdosierungen kommen kann. So sind diese Systeme etwa bei Kachexie und akuten Schmerzsituationen kontraindiziert.

Co-Analgetika und topische Analgetika

Co-Analgetika wie beispielsweise trizyklische Antidepressiva, SSRI, NSRI, Gabapentinoide und Ketamin sowie Lokalanästhetika i.v. sind wichtige therapeutische Pfeiler in der komplexen Schmerzmedizin. Diese hier ausführlich darzustellen, sprengt den Rahmen dieses Artikels, weshalb diese nur kursorisch genannt werden (Abb. 2).

Cannabinoide

Bezüglich den vor allem auch in den Medien zum Teil schon fast überschwänglich gepriesenen Therapieoptionen mit Cannabinoiden sollte mit sachlich nüchterner, evidenzbasierter Haltung begegnet werden. Eine wissenschaftliche Begründung für den breitflächigen Einsatz von THC bei chronischen Schmerzen gibt es zurzeit nicht. Metaanalysen schätzen die NNT bei chronischen Schmerzen bei etwa 25, die NNH bei etwa 6 (24). Eigene Daten aus unserer CBD Forschung in einem akuten Schmerzmodell sind sehr enttäuschend (25, 26).

Physikalische und psychologische Therapiemodalitäten

Die nicht-pharmakologischen Schmerztherapien haben insbesondere bei der Behandlung von chronischen Schmerzen einen sehr hohen Stellenwert.
Abbildung 2 zeigt die wichtigsten physikalischen Therapiemodalitäten. Die körperlichen Übungen müssen vom Patienten auch im häuslichen Umfeld selbstständig angewendet werden können. Für multimodalen Therapieansätze besteht insgesamt eine gute Evidenzlage bezüglich ihrer Wirksamkeit (27).
Die wichtigsten Formen psychologisch-psychosomatischer Therapieformen sind ebenfalls in Abbildung 2 aufgeführt. Die Wirksamkeit von psychologischen Verfahren bei akuten Rückenschmerzen sowie bei chronischen Schmerzen ist wissenschaftlich belegt. Es scheinen jedoch keine wesentlichen Wirkunterschiede zwischen den einzelnen (verhaltenstherapeutischen) Ansätzen zu bestehen (28). Eine grosse Herausforderung stellt in der täglichen Praxis die Gewinnung des Patienten für das «bio-psycho-soziale» Krankheitsmodell dar. Dabei hat sich vor allem die schmerzedukative Arbeit mit gut verständlichen Metaphern sowie graphischen Erklärungsmodellen durch den Schmerzmediziner bewährt.

Interventionelle Schmerztherapie

Bei allen Patienten mit einem streng regionalen Schmerzgeschehen ist zu überlegen, ob die Möglichkeit einer interventionellen Schmerztherapie oder lokalen Therapie (statt einer systemischen Therapie) besteht. Die interventionellen Therapiemodalitäten spielen auch in der geriatrischen Schmerztherapie eine wichtige Rolle. Grundsätzlich lassen sich Infiltrationen in der Nähe der Wirbelsäule, in die gros­sen Gelenken sowie Interventionen an den peripheren Nerven unterscheiden. Diese interventionellen Schmerztherapien finden meistens unter Zuhilfenahme von bildgebenden Verfahren statt (Ultraschall, C-Bogen, CT). Es handelt sich somit um eine möglichst spezifische Therapie eines anatomischen Schmerzgenerators.
Als Beispiele für diagnostisch-therapeutische Interventionen an der Neuraxis in der geriatrischen Patientenpopulation gelten die interlaminäre epidurale Steroidinfiltration bei Spinalkanalstenose, die periradikuläre Wurzelinfiltration mit Steroiden bei Neuroforaminalstenosen, die intra- bzw. periartikulären Steroidinfiltrationen in die Facettengelenke sowie die intra- oder periartikulären Steroidinfiltrationen wie z.B. ins ISG Gelenk. Bei therapieresistenten Kniegelenkarthrosen können Blockaden der Nn. geniculares der Kniegelenke oftmals eine deutliche Verbesserung der Schmerz Situation insbesondere bei geriatrischen Patienten herbeiführen, bei denen eine prothetische Massnahme nicht mehr möglich oder erwünscht ist. Die Darstellung der Möglichkeit von ablativen Schmerztherapieverfahren sprengt den Rahmen dieses Artikels ebenso wie die Durchführung von regelmässig wiederkehrenden Schmerzinfusionstherapien mit Lokalanästhetika und Ketamin. Ebenso kann an dieser Stelle auf weitere Therapiestrategien wie Neuraltherapie, Hypnose oder traditionelle chinesische Medizin nicht eingegangen werden.