Diagnose bei Anämie

Eine Vielzahl von Nahrungsmittelmängel, erworbene oder genetische Krankheiten, medikamentöse Therapien oder Intoxikationen können eine Anämie verursachen. Diese ist weltweit sehr prävalent und nimmt im Alter zu. Die Abklärung beginnt mit der Zählung von Retikulozyten im Blut und mit Bestimmung des MCV. Im Anschluss müssen weitere Labortests möglichst gezielt eingesetzt werden. Neuere Marker und Algorithmen helfen vor allem bei der Differenzierung von Eisenmangelanämie (IDA) und Anämie der chronischen Erkrankung (ACD).

Anämie, definiert als verminderte Hämoglobin- oder Erythrozytenkonzentration unterhalb eines Geschlechts-, Alters-, Schwangerschafts- und genetisch abhängigen Referenzwertes, ist weltweit mit einer hohen Prävalenz (30%) zu finden. Dabei genügt die Hämoglobin- oder Erythrozytenmasse nicht mehr, die physiologischen Bedürfnisse (Sauerstoffzufuhr ins Gewebe) zu erfüllen. Anämie ist mit erhöhter Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Anämie ist per se keine Krankheit, sondern das Resultat von angeborenen oder erworbenen Defekten, inklusive deren Kombination. Da die Diagnose von einer relativen Zahl abhängt (Gramm Hämoglobin pro Liter Vollblut) führen Zustände, bei welchen das Plasmavolumen erhöht ist (Dilution) zu einer Pseudoanämie (z.B. Herzinsuffizienz, Infusionen, Schwangerschaft). Die Ursachen von echten Anämien sind sehr vielfältig und teils komplex, insbesondere bei gleichzeitig vorliegenden Ätiologien. Es kann in der Schweiz davon ausgegangen werden, dass die Analytik präzise ist und entsprechend adaptierte Referenzwerte angegeben werden.

Auf der Suche nach der Ätiologie

Wenn immer möglich sollte die Ursache(n) gefunden werden, um eine Prognose stellen zu können und eine Vorhersicht einer kausalen Therapie zu haben. Anamnese (allenfalls auch Familienanamnese) und klinischer Untersuch haben eine grosse Bedeutung. Ernährung, Blutungen, Entzündungen und Infekte, Begleiterkrankungen (Rheuma, Krebs, Darmerkrankung), anämisierende Therapien und zeitlicher Verlauf sind zu erwägen. Zusammen mit der Kenntnis über Prävalenzen (Altersheimbewohner, gesundheitsbewusste Sportlerinnen, soziale Faktoren, etc.) in verschiedenen Bevölkerungsgruppen, helfen die erhobenen klinischen Befunde die richtige Auswahl an weiterführenden Abklärungen zu treffen. Es gibt eine riesige (Un)-Zahl an Labor- und anderen Methoden, um Anämien abzuklären.

Reti und MCV (Index) als Einstieg

Mit einem einfachen (heute fast immer maschinellen) Hämatogramm erhält man Auskunft über die gemittelte Grösse (Volumen) der vorliegenden Erythrozytenpopulation. Es werden 3 Gruppen definiert, nämlich Mikrozytose, Normozytose und Makrozytose (entspricht in der Regel dem mikroskopischen Befund im Ausstrich). Zusätzlich ist die Messung der unreifen Erythrozyten, die Retikulozyten sehr wichtig. Hiermit werden zum einen gewisse Differenzialdiagnosen gruppiert und zum andern erfasst, ob die Produktion im Knochenmark gebremst oder stimuliert ist. Bei Kombinationszuständen (z.B. Eisenmangel und B12-Mangel) kann die Einteilung nach Zellgrösse versagen. Der optisch analysierte Blutausstrich ist mit etwas Erfahrung bei vielen Anämien pathognomonisch.

Folgeanalysen gezielt anwenden

Bei Verdacht auf Störung durch Fehlen von Nahrungsmittel (Zufuhr, Aufnahme) sind die entsprechenden Kandidaten zu messen. Dabei können alle MCV-Gruppen betroffen sein. Ausgerechnet beim häufigsten Mangel – dem Eisenmangel (IDA) – gibt es Fallstricke. Das Ferritin ist ein Akutphasenprotein und steigt bei Entzündungen unspezifisch an. Zudem sagt es nur etwas über die Eisenreserven aus. Bei Verwendung als Eisenersatz-Zielwert sind je nach Begleitkrankheit (Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Schwangerschaft) verschiedene Werte zu erreichen. Gelegentlich braucht es zusätzliche Marker wie Transferrin-Sättigung, Zinkprotoporphyrin, löslicher Transferrin Rezeptor, Entzündungsparameter (CRP) oder Hepcidin. Neuere Marker wie Ret He (= durchschnittliche Konzentration von Hämoglobin pro Retikulozyt), %Hypo (Anteil hypochromer Erythrozyten) oder Delta He (Ret He minus Ery He) sind viel spezifischer als z.B. Ferritin zur Abgrenzung von IDA von Anämie der chronischen Erkrankung. Interessant ist auch der Ferritin Index (sTfR/log Ferritin) in Zusammenhang mit Diagnose von Eisenmangel (sog. Thomas Plot). Letztlich empfiehlt es sich allenfalls nach einer erfolglosen probatorischen Therapie, weitere, seltenere Ursachen zu suchen.

Genetisch bedingte Anämien, nämlich Hämoglobinopathien, insbesondere Thalassämien sind auch in unseren Breitengraden gar nicht selten. Das Hämatogramm gibt schon einen Hinweis (Polyglobulie bei milder Anämie). Die Diagnose wird durch Spezialanalytik, bei alpha Thalassämien molekulargenetisch gestellt. G6PD-Mangel und Pyruvatkinase-Mangel sind weitere kongenitale Anämien und zusammen mit Membranerkrankungen (Sphärozytose, etc.) nicht so selten und werden nicht immer im Kindesalter gestellt. Auch hier ist Spezialanalytik gefragt.

Anämien mit maligner klonaler Ursache sind Myelodysplastische Syndrome (MDS), aplastische Anämie (AA) und Leukämien. Hier finden sich neben einer Anämie meist auch Veränderungen der Leukozyten und/oder Thrombozyten. Beim Vorliegen einer makrozytären Anämie im Frühstadium eines MDS kann es schwierig sein die richtige Diagnose zu stellen und es bedarf Erfahrung in Mikroskopie des Blutbildes, Ausschlussanalysen und molekularbiologischen Abklärungen. Anämien treten oft auch im Zusammenhang mit Karzinomen auf ohne oder mit Knochenmarksbefall (Myelophtysis). Die Pathomechanismen sind wohl am ehesten über Entzündungsmediatoren gesteuert. Obendrauf auch durch allfällige (chemo-) Therapien.

Anämie der chronischen Erkrankung (ACD)

Anämie der chronischen Erkrankung ist die 2. häufigste Anämieform mit Anstieg im Alter. Die Ursachen sind vielgestaltig. Ebenso die Pathomechanismen. Ursächlich finden sich Infektionen, Tumore, Nieren- und Autoimmunerkrankungen (Tab. 1).

Wenn immer möglich soll die zu Grunde liegende Krankheit behandelt werden, ansonsten kann Erythropoetin eingesetzt werden, sofern genügend Eisen vorhanden ist. Es ist mehr und mehr klar, dass Hepcidin und Erythroferron pathophysiologisch eine wichtige Rolle spielen. Diese helfen auch in der Diagnostik, besonders bei der Differenzierung von ACD und Eisenmangelanämie wie in Abbildung 6 gezeigt.

Trotz aufwändiger Abklärung gibt es eine Prozentzahl von Fällen, bei denen keine Diagnose gefunden werden kann. In der Altersanämie kann das bis zu 25% der Fälle ausmachen selbst bei Berücksichtigung des korrekt angepassten Referenzwertes.

Prof. Dr. med. Andreas Huber

Private Universität im Fürstentum Liechtenstein
Dorfstrasse 24
FL-9495 Triesen

andreas.huber@ufl.li

Dr. sc. nat. Saskia Brunner-Agten

LaboSalamin
Ave. du Rothorn 10, 3960 Sierre

s.brunner@labosalamin.ch

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

◆ Reti und MCV helfen die Abkärung einer Anämie einzugrenzen.
◆ IDA und ACD sind die häufigsten Anämieformen.
◆ Anämie per se ist keine Krankheit, sondern hat eine zugrunde liegende Ursache(n).
◆ Neuere Marker wie Ret He, Delta He, Hepcidin oder Ferritin-Index sind gute Tools.

1 Bärlocher K. Vitaminmangel am Beispiel der Folate. der informierte @rzt. 2021; 11 Ausgabe 7Juli
2. Walter P, Infanger E, Mühlemann P. Food Pyramid of the Swiss Society for Nutrition. Ann Nutr Metab 2007;51(suppl 2):15–20
3. Rohrmann S, Pestoni G, Krieger JP, Faeh D, Sych J, Chatelan A, Bochud M. menuCH – wie ernährt sich die Schweiz? Schweizer Zeitschrift für Ernährungsmedizin 1, 2020 20-22
4. Huang Z, Yu Liu Y, Qi G, Brand D, and Zheng SG. Role of Vitamin A in the Immune System. J Clin Med. 2018; 7(9): 258. doi: 10.3390/jcm7090258.
5. Charoenngam N, Holick MF. Immunologic Effects of Vitamin D on Human Health and Disease. Nutrients. 2020 Jul 15;12(7):2097. doi: 10.3390/nu12072097.
6. Panagiotou G, Tee SA, Ihsan Y, Athar W, Marchitelli G, Kelly D, Boot CS, Stock N, Macfarlane J, Martineau AR, Burns G, Quinton R. Low serum 25- hydroxyvitamin D (25[OH]D) levels in patients hospitalized with COVID-19 are associated with greater disease severity. Clin Endocrinol (Oxf). 2020 Oct;93(4):508-511.
7. Annweiler C, Hanotte B, Grandin de l’Eprevier C, Sabatier JM, Lafaie L, Célarier T. Vitamin D and survival in COVID-19 patients: A quasi-experimental study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020 Nov;204:105771. doi: 10.1016/j.jsbmb.2020.105771. Epub 2020 Oct 13. PMID: 33065275; PMCID: PMC7553119.
8. Sooriyaarachchi P, Jeyakumar DT, King N, Jayawardena R. Impact of vitamin D deficiency on COVID-19. Clin Nutr ESPEN. 2021 Aug;44:372-378. doi: 10.1016/j.clnesp.2021.05.011. Epub 2021 May 29. PMID: 34330492; PMCID: PMC8164501.
9. Chiu SK, Tsai KW, Wu CC, Zheng CM, Yang CH, Hu WC, Hou YC, Lu KC, Chao YC. Putative Role of Vitamin D for COVID-19 Vaccination. Int J Mol Sci. 2021 Aug 20;22(16):8988. doi: 10.3390/ijms22168988. PMID: 34445700; PMCID: PMC8396570.
10. Lee GY, Han SN. The Role of Vitamin E in Immunity. Nutrients. 2018 Nov 1;10(11):1614. doi: 10.3390/nu10111614. PMID: 30388871; PMCID: PMC6266234.
11. Beck MA, Kolbeck PC, Rohr LH, Shi Q, Morris VC, Levander OA. Vitamin E deficiency intensifies the myocardial injury of coxsackievirus B3 infection of mice. J Nutr. 1994 Mar;124(3):345-58. doi: 10.1093/jn/124.3.345. PMID: 8120653.
12. Tutusaus A, Marí M, Ortiz-Pérez JT, Nicolaes GAF, Morales A, García de Frutos P. Role of Vitamin K-Dependent Factors Protein S and GAS6 and TAM Receptors in SARS-CoV-2 Infection and COVID-19-Associated Immunothrombosis. Cells. 2020;9(10):2186. Published 2020 Sep 28. doi:10.3390/cells9102186
13. Liugan M, Carr AC. Vitamin C and Neutrophil Function: Findings from Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2019 Sep 4;11(9):2102. doi: 10.3390/nu11092102. PMID: 31487891; PMCID: PMC6770220.
14. Peterson CT, Rodionov DA, Osterman AL, Peterson SN. B Vitamins and Their Role in Immune Regulation and Cancer. Nutrients. 2020 Nov 4;12(11):3380. doi: 10.3390/nu12113380. PMID: 33158037; PMCID: PMC7693142.
15. Moser U. Vitamins – wrong approaches. Int J Vitam Nutr Res. 2012 Oct;82(5):327-32. doi: 10.1024/0300-9831/a000127. PMID: 23798051.

1. November 202124. November 2021

Demenz-Biomarker in Plasma und Liquor

Die Suche nach neuen Behandlungen, die auf die asymptomatische Periode vor dem Beginn einer kognitiven Beeinträchtigung und Demenz abzielen, ist, in Kombination mit Studien zu diagnostischen und prognostischen Biomarkern, ein vielversprechender Weg für die Zukunft. Wir geben einen Überblick über die Demenz-Biomarker, die für den aktuellen klinischen Einsatz validiert sind und zeigen, in welche Richtungen sich die Praxis in diesem Bereich orientieren kann.

Wissenschaftliche Fortschritte führen zu einem «klinisch-biologischen» Ansatz bei der Diagnose von Demenz unter Verwendung von Biomarkern, die eine genauere und frühere Diagnose von Demenz vor dem Auftreten von kognitiven Störungen ermöglichen (1). Das Interesse einer frühzeitigen Diagnose besteht darin, eine pharmakologische Behandlung und angemessene Unterstützung für den Patienten und sein Umfeld einsetzen zu können (2). Aus diesem Grund wird die Entwicklung neuer Behandlungen, die auf die asymptomatische, aber biologisch aktive Periode der Krankheit abzielen, von Studien zu diagnostischen und prognostischen Biomarkern begleitet.
Die Entwicklung von Biomarkern für Demenz hat sich seit Mitte der 2000er Jahre deutlich weiterentwickelt, vor allem durch die Identifizierung und Validierung von Liquor (LCR)-Biomarkern für die Alzheimer-Krankheit (AD) (3). Das Ziel dieses Artikels ist es, eine Zusammenfassung der aktuellen klinischen Anwendung der Demenz-Biomarker sowie einige vielversprechende Wege für die Zukunft zu präsentieren (Tab. 1).

Alzheimer-Krankheit und Liquor

Die AD ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Sie macht 60% aller Demenzerkrankungen aus (1). Die Neuropathologie umfasst die Bildung von extrazellulären Aggregaten des Peptids β-Amyloid42 (Aβ42), die als Amyloid-Plaques bezeichnet werden, und die neurofibrilläre Degeneration, die aus intraneuronalen Clustern von hyperphosphorylierten Tau-Proteinfilamenten besteht. Es besteht eine Korrelation zwischen dem Ausmass der neurofibrillären Degeneration und dem Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung, im Gegensatz zu den Amyloid-Plaques-Ablagerungen, die zu Beginn der Symptome oft diffus sind (1).
Drei Haupt-Biomarker im Liquor sind bei AD anerkannt und wurden in zahlreichen Studien untersucht. Dies sind Aβ42, dessen Konzentration aufgrund seiner Akkumulation in kortikalen Plaques abnimmt, das Gesamt-Tau-Protein (Tau) und das phosphorylierte Tau (p-Tau); hohe Konzentrationen der beiden letztgenannten Marker korrelieren jeweils mit neuronalem Verlust und neurofibrillärer Degeneration. Ihre Sensitivität und Spezifität erreichen 85-90% (4). Solche Konzentrationen werden auch im Liquor von Patienten mit Alzheimer im Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) gefunden. Bei letzterer sind kognitive Störungen nicht mit einer signifikanten Beeinträchtigung der Autonomie des Patienten verbunden wie bei Demenz. In der Tat geht die Senkung von Aβ42 im Liquor der kognitiven Beeinträchtigung der AD um mindestens 10 Jahre voraus (4). Allerdings treten Amyloid-Plaques mit zunehmendem Alter häufiger auf, so dass dieser Marker ab einem Alter von 80 Jahren weniger spezifisch ist.

Kontraindikationen für Liquor-Biomarker-Tests sind solche, die mit der Durchführung der Lumbalpunktion im Zusammenhang stehen, wie z.B. intrakranieller Bluthochdruck, Krampfanfälle, erhöhtes Blutungsrisiko (einschliesslich gerinnungshemmender Behandlungen) oder Hautinfektionen an der Punktionsstelle. Das Risiko des Absetzens der Antikoagulation für eine Lumbalpunktion sollte immer sorgfältig abgewogen werden. Die Daten in der Literatur divergieren hinsichtlich der Überlegenheit von Liquor-Biomarkern im Vergleich zu anderen Biomarkern, die auf strukturellem, funktionellem oder Amyloid-Neuroimaging (MRT, 18F-FDG-PET oder Amyloid-PET) basieren. Daher gibt es keine Empfehlung für die bevorzugte Verwendung eines bestimmten Biomarkers. Vielmehr hängt die Wahl von den Kosten und der Verfügbarkeit der Untersuchung sowie von der lokalen Expertise der Memory Clinic ab.
In der aktuellen klinischen Praxis sind Biomarker der AD im Liquor nützlich für die Diagnose der AD, insbesondere im milden Stadium und bei der Differenzialdiagnose atypischer Krankheitsbilder (frühes Alter, vor allem Beeinträchtigungen, die nicht das Gedächtnis betreffen etc.) (Tab. 2).

Andere Demenzerkrankungen und Liquor-Biomarker

Die klinische Verwendung von Liquormarkern für AD in der Differentialdiagnose von Demenz ist in Tabelle 3 zusammengefasst.
Schliesslich sei hier noch an seltenere Erkrankungen wie Creutzfeldt-Jakob erinnert, für die das Vorhandensein des 14-3-3-Proteins im Liquor eine grosse diagnostische Hilfe darstellt, sowie an Autoimmun-, paraneoplastische und infektiöse Enzephalitiden, bei denen spezifische Antikörper im Liquor gefunden werden können. Obwohl diese Assays in der Praxis verfügbar sind, sind sie nicht Gegenstand der täglichen Routine, vervollständigen jedoch das Vorgehen bei einem auffälligen Krankheitsbild.

Andere Biomarker sind bei bestimmten kognitiven Pathologien erhöht, wie z.B. das Leichtketten-Neurofilament (L-CNF), das die axonale Zerstörung widerspiegelt, oder Entzündungsmarker wie die Matrix-Metalloprotease 9 (5, 6).
Die Parkinson-Krankheit und die Lewy-Körper-Demenz sind das Ergebnis aus der Anhäufung von Alpha-Synuclein (α-syn) im Gehirn in Einschlüssen, die «Lewy-Körper» genannt werden und bei Patienten mit diesen beiden verwandten Krankheiten beobachtet werden (7). Amyloid-Plaques und neurofibrilläre Degeneration sind ebenfalls häufig vorhanden (bei bis zu 40% der Fälle). Die Bestimmung der α-syn-Konzentration im Liquor erlaubt keine Differenzialdiagnose zwischen den Synucleinopathien. Es werden jedoch verminderte Gesamt-α-syn-Konzentrationen und erhöhte oligomere und phosphorylierte α-syn-Konzentrationen bei Parkinson-Patienten im Vergleich zu Kontrollen beobachtet, die mögliche Marker in der zukünftigen klinischen Praxis darstellen.

Diese Mischformen mit der AD unterscheiden sich in der Prognose; niedrige Konzentrationen von Aβ42 im Liquor sind mit der Entwicklung von kognitiven Beeinträchtigungen bei Patienten mit Parkinson-Krankheit verbunden. Bei der Lewy-Körper-Demenz sind die Tau-Konzentrationen höher als bei der Parkinson-Krankheit, aber niedriger als bei der Alzheimer-Krankheit, wobei ein Zusammenhang zwischen der gefundenen Konzentration und dem Schweregrad der Demenz besteht. Derzeit ist die Verwendung dieser Marker ausserhalb der Diagnose von AD nicht klinisch validiert.

Biomarker für Demenz im Plasma

Sie haben Vorteile gegenüber Liquormarkern, wie z.B. die einfache Durchführung eines Bluttests in verschiedenen Umgebungen (Büro, Krankenhaus, zu Hause), die Annehmlichkeit, den Assay zu anderen Markern hinzufügen zu können, die bereits Teil der üblichen Gesundheitsuntersuchung sind, mit einem weniger invasiven und potenziell weniger teuren Verfahren als Positronen-Emissions-Tomographie (PET-Amyloid, PET-Tau).
Bislang sind sie nur Gegenstand von Forschungsprotokollen, und keiner der genannten Marker ist ausreichend genau, standardisiert und reproduzierbar, um in der klinischen Praxis eingesetzt zu werden. Darüber hinaus haben Biomarker, die die Aktivität des zentralen Nervensystems widerspiegeln, eine sehr niedrige Konzentration im peripheren Blut und können das Produkt einer Aktivität ausserhalb des Gehirns sein oder entsprechend einer Störung ihrer Clearance schwanken.
Die meisten bisherigen Studien haben sich auf die klassischen Marker der AD konzentriert: Aβ, Tau und p-Tau, gefolgt von genetischen Markern und Biomarkern, die auf anderen Mechanismen basieren, die mit der Demenz zusammenhängen, wie Entzündung, Immunantwort, oxidativer Stress, DNA-Schäden, mitochondriale Dysfunktion und neuronale oder mikrovaskuläre Schäden. Derzeit gibt es über 150 Blut-Biomarker. Wir fassen hier diejenigen mit dem grössten Potenzial für den klinischen Einsatz zusammen:
1. Aβ42, Aβ40 und das Aβ42/Aβ40-Verhältnis: Mehrere Studien haben zunehmend niedrigere Plasmaspiegel von Aβ42, Aβ40 und Aβ40/Aβ40 bei Menschen mit subjektivem kognitivem Abbau, einer MCI und Demenz aufgrund von AD im Vergleich zu Menschen ohne Erkrankung oder kognitive Beschwerden dokumentiert. Dennoch gibt es eine grosse Variabilität mit schlechter Übereinstimmung zwischen den verschiedenen vorgeschlagenen Techniken. Die periphere Expression von Aβ, insbesondere diejenige sekundär zur Freisetzung von Aβ-Peptiden aus Thrombozyten und Endothelzellen, hauptsächlich in der 40-Aminosäure-Version des Peptids (Aβ40), sowie andere Serumproteine sind zusätzliche Störfaktoren, die die Nützlichkeit dieser Tests verringern (8).

2. Tau und p-Tau: Der Test mit dem grössten klinischen Potenzial ist der p-Tau-Assay, der am besten mit den Liquorwerten korreliert. Zwei Isoformen zeigen die ermutigendsten Ergebnisse: p-Tau181 und p-Tau217. Letzteres hat sich in einer kürzlich durchgeführten Studie als überlegen erwiesen, die zeigte, dass p-Tau217 eine Sensitivität und Spezifität von 91% bei der Differenzierung von Demenz aufgrund von AD im Vergleich zu anderen neurodegenerativen Ätiologien aufweist. Dies ist das signifikanteste Ergebnis aller bisher untersuchten Plasmamarker, erfordert aber eine Validierung auf Ebene der Gesamtbevölkerung (9, 10).

3. Nf-L: Dies ist ein Protein, das ausschliesslich im neuronalen Zytoplasma vorkommt und als sensibler, aber unspezifischer Marker für axonale Verletzungen bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen beschrieben und in Liquor und Plasma gemessen wird. Erhöhte Serumspiegel wurden bei Menschen mit Alzheimer, aber auch in Fällen von vaskulärer Demenz einschliesslich Post-Schlaganfall, frontotemporale Demenz, atypische Parkinson-Syndrome, Normaldruckhydrozephalus und Schädel-Hirn-Trauma gefunden. Bei AD würde Nf-L den neuronalen Verlust in Verbindung mit Amyloid wie dem p-Tau-Protein, aber auch mit anderen Mechanismen widerspiegeln und wäre somit ein globaler Marker für den Schweregrad des neuronalen Verlusts (11).

4. Amyloid-Vorläuferprotein-Spaltungsenzym 1 von β (BACE1): Dies ist das Enzym, das für die erste Spaltung verantwortlich ist, die die Aβ-Peptide verursacht. Die im Plasma gemessene Enzymaktivität ist progressiv erhöht bei Patienten mit MCI, bei denen die Erkrankung im Verlauf eines 3-Jahres-Follow-up zu einer Demenz vom Alzheimer-Typ fortgeschritten ist (12).

5. Sonstiges: Mikro-RNAs (miRNAs) sind kleine RNAs (18-25 Nukleotide), die die Expression anderer Gene auf der post-transkriptionellen Ebene regulieren. Eine Klasse von miRNAs, die mit verschiedenen an der AD beteiligten Genen assoziiert sind, weist in der RT-PCR-
Analyse eine verminderte Serumexpression auf und ist daher ein potenzieller Marker im Prodromalstadium (13).
Die Unterexpression anderer Klassen von mRNAs ist bei vaskulärer Demenz und der Lewy-Körperchen-Krankheit beschrieben worden (14).
Mehrere entzündliche Biomarker sowie Moleküle, die an der endothelialen Dysfunktion und
der Kaskade der Koagulation beteiligt sind, werden auch bei vaskulärer Demenz und AD untersucht (6). Auf ähnliche Weise wie bei den Liquor-Biomarkern werden die Plasmaspiegel von Gesamt-, phosphoryliertem und aggregiertem α-syn bei der Lewy-Körper- und der Parkinson-Krankheit untersucht (17).

Schlussfolgerungen

Der klinisch-biologische Ansatz in der Demenzdiagnostik sowie therapeutische Studien, die auf die präsymptomatischen Phasen der Erkrankungen abzielen, haben die Suche nach Biomarkern in Plasma und Liquor beschleunigt.
Obwohl in der gegenwärtigen Praxis nur Biomarker für die Alzheimer-Krankheit im Liquor verwendet werden, besteht die Aussicht, verschiedene Panels von Plasma- und Liquor-Biomarkern zu entwickeln, die sowohl die Ätiologie(n) der Demenz genau bestimmen können, als auch den Schweregrad der Krankheit widerspiegeln und daher zur Therapieüberwachung eingesetzt werden können.

Dr. med. Emilie Gaud-Lüthi

Service de Gériatrie, Département des Réadaptations et Gériatrie
Hôpitaux Universitaires de Genève
Hôpital des Trois Chêne
Chemin du Pont-Bochet 3
1226 Thônex

Dr. med. Aline Mendes

Service de Gériatrie, Département des Réadaptations et Gériatrie
Hôpitaux Universitaires de Genève
Hôpital des Trois Chêne
Chemin du Pont-Bochet 3
1226 Thônex

Aline.mendes@hcuge.ch

Die Autorinnen haben keinen Interessenskonflikt im Zusammenhang mit dem Artikel zu deklarieren.

◆ Der «klinisch-biologische» Ansatz zur Demenzdiagnose mit Hilfe von Biomarkern ermöglicht es, zeitigere Diagnosen zu stellen, vor oder zu Beginn von kognitiven Störungen. Dies ist besonders wichtig bei der Suche nach neuen pharmakologischen Behandlungen.
◆ Liquor-Biomarker sind in einem frühen Stadium der Alzheimer-Krankheit verändert und ihre Realisierung ist derzeit in atypischen klinischen Situationen und zur Bestätigung der Ätiologie angezeigt.
◆ Biomarker im Plasma sind Gegenstand mehrerer Forschungsprotokolle und haben in letzter Zeit einige ermutigende Ergebnisse geliefert, aber ihre Verwendung in der klinischen Praxis ist nicht validiert.

1. Elahi FM, Miller BL. A clinicopathological approach to the diagnosis of dementia. Nat Rev Neurol. 2017 Aug;13(8):457–76.
2. Simonsen AH, Herukka S-K, Andreasen N, Baldeiras I, Bjerke M, Blennow K, et al. Recommendations for CSF AD biomarkers in the diagnostic evaluation of de¬mentia. Alzheimers Dement J Alzheimers Assoc. 2017 Mar;13(3):274–84.
3. Hampel H, O’Bryant SE, Molinuevo JL, Zetterberg H, Masters CL, Lista S, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer disease: mapping the road to the clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(11):639–52.
4. Olsson B, Lautner R, Andreasson U, Öhrfelt A, Portelius E, Bjerke M, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic re¬view and meta-analysis. Lancet Neurol. 2016 Jun;15(7):673–84.
5. Llorens F, Schmitz M, Ferrer I, Zerr I. CSF biomarkers in neurodegenerative and vascular dementias. Prog Neurobiol. 2016 May;138–140:36–53.
6. Cipollini V, Troili F, Giubilei F. Emerging Biomarkers in Vascular Cognitive Impair¬ment and Dementia: From Pathophysiological Pathways to Clinical Application. Int J Mol Sci. 2019 Jun;20(11). DOI: 10.3390/ijms20112812
7. Parnetti L, Paciotti S, Farotti L, Bellomo G, Sepe FN, Eusebi P. Parkinson’s and Lewy body dementia CSF biomarkers. Clin Chim Acta Int J Clin Chem. 2019 Aug;495:318–25.
8. Ritchie C, Smailagic N, Noel-Storr AH, Takwoingi Y, Flicker L, Mason SE, et al. Plasma and cerebrospinal fluid amyloid beta for the diagnosis of Alzheimer’s di¬sease dementia and other dementias in people with mild cognitive impairment (MCI). Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun;(6):CD008782.
9.. Janelidze S, Mattsson N, Palmqvist S, Smith R, Beach TG, Serrano GE, et al. Plasma P-tau181 in Alzheimer’s disease: relationship to other biomarkers, diffe¬rential diagnosis, neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer’s de¬mentia. Nat Med. 2020;26(3):379–86.
10. Janelidze S, Stomrud E, Smith R, Palmqvist S, Mattsson N, Airey DC, et al. Ce¬rebrospinal fluid p-tau217 performs better than p-tau181 as a biomarker of Alzheimer’s disease. Nat Commun. 2020 03;11(1):1683.
11. Gaetani L, Blennow K, Calabresi P, Filippo MD, Parnetti L, Zetterberg H. Neurofi¬lament light chain as a biomarker in neurological disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Aug;90(8):870–81.
12. Shen Y, Wang H, Sun Q, Yao H, Keegan AP, Mullan M, et al. Increased Plasma Beta-Secretase 1 May Predict Conversion to Alzheimer’s Disease Dementia in In¬dividuals With Mild Cognitive Impairment. Biol Psychiatry. 2018 01;83(5):447–55.
13. Takousis P, Sadlon A, Schulz J, Wohlers I, Dobricic V, Middleton L, et al. Differen¬tial expression of microRNAs in Alzheimer’s disease brain, blood, and J Alzheimers Assoc. 2019;15(11):1468–77.
14. Shigemizu D, Akiyama S, Asanomi Y, Boroevich KA, Sharma A, Tsunoda T, et al. A comparison of machine learning classifiers for dementia with Lewy bodies using miRNA expression data. BMC Med Genomics. 2019 30;12(1):150.
15. Engelhart MJ, Geerlings MI, Meijer J, Kiliaan A, Ruitenberg A, van Swieten JC, et al. Inflammatory proteins in plasma and the risk of dementia: the rotterdam study. Arch Neurol. 2004<,61(5):668-72.
16. Ray S, Britschgi M, Herbert C, Takeda-Uchimura Y, Boxer A, Blennow K, et al. prediction of clinical Alzheimer’s diagnosis based on plasma si¬gnaling proteins. Nat Med. 2007; 13(11):1359–62.
17. Chang C-W, Yang S-Y, Yang C-C, Chang C-W, Wu Y-R. Plasma and Serum Alpha-Synuclein as a Biomarker of Diagnosis in Patients With Parkinson’s Disease. Front Neurol. 2020 Jan;10. DOI: 10.3389/fneur.2019.01388

https://doi.org/10.23785/ARZT.2021.10.001

29. Oktober 2021

Monoklonale Gammopathien

Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern (mAbs – aus dem englischen «monoclonal antibodies») in der Medizin hat eine lange und faszinierende Geschichte, welche mit der Entwicklung der Hybridom-Technik nach Köhler und Milstein in den 70er-Jahren ihren Ursprung hat (1). Seitdem haben sich mAbs in mehreren Bereichen der Medizin, insbesondere auch als Arzneimittel, etabliert. Trotz nunmehr langjähriger Anwendung im klinischen Alltag wurden Interferenzen durch therapeutische mAbs bei labormedizinischen Abklärungen erst im letzten Jahrzehnt erkannt. Im Folgenden wird ein kurzer Überblick des heutigen Kenntnisstands präsentiert.

L’utilisation des anticorps monoclonaux (mAbs) en médecine a une longue et fascinante histoire, qui trouve son origine dans le développement de la technique de l’hybridome selon Köhler et Milstein dans les années 1970 (1). Depuis lors, les mABs ont été établis dans plusieurs domaines de la médecine, notamment en tant que médicaments. Malgré de nombreuses années d’utilisation dans la pratique clinique quotidienne, les interférences des mABs thérapeutiques dans les examens médicaux de laboratoire n’ont été reconnues qu’au cours de la dernière décennie. Nous présentons ci-après un bref aperçu de l’état actuel des connaissances.

Die ursprünglichen therapeutischen mAbs wurden aus Maus- und Ratten-Hybridomen erstellt (–momab). 1986 wurde Muromomab-CD3 als erster mAb zur Behandlung akuter Abstossungsreaktionen nach allogener Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation zugelassen. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit und der ausgeprägten Immunogenität, fand die erste Generation limitierten Eingang in den klinischen Alltag. Durch moderne biotechnologische Verfahren konnte die mAb-Struktur humanisiert werden. Es entstanden zunächst chimäre (-ximab), später humanisierte (-zumab) und humane (-umab) Antikörper mit verbesserter Pharmakokinetik, Antigen-Spezifität und reduzierter Immunogenität. Infolgedessen wurden therapeutische Antikörper zur prädominanten Klasse neuentwickelter Arzneimittel und Bestsellern der Pharmaindustrie mit einem geschätzten jährlichen Umsatz von ca. 115 Milliarden US$ im Jahr 2019 und erwarteten 300 Milliarden US$ bis 2025(2, 3) (Abb. 1).

Interferenzen durch therapeutische mAbs bei labormedizinischen Abklärungen wurden erst in jüngerer Zeit erkannt. Störungen unterschiedlicher analytischer Methoden können bei Laborabklärungen in der Transfusions- und Transplantationsmedizin sowie Hämato-Onkologie auftreten (4), wie in den folgenden Abschnitten dargestellt wird:

Interferenz bei Histokompatibilitätsprüfung (Crossmatch Testing)

Bei Transplantatempfängern vorkommende Antikörper gegen HLA-Antigene (HLA-Allele) des Spenders können zu einer Transplantatabstossung führen. Vor einer Transplantation erfolgt daher ein sogenannter HLA-Crossmatch, bei dem das Serum des Empfängers gegen B- und T-Lymphozyten des Spenders im lymphozytotoxischen Test untersucht wird, um zu überprüfen, ob beim Empfänger zytotoxische HLA-Antikörper vorhanden sind. Für eine erfolgreiche Transplantation wird ein negativer Crossmatch vorausgesetzt (5). Die Anwesenheit von bestimmten therapeutischen mAbs (z.B. Rituximab; anti-CD20) im Empfängerserum kann durch Bindung an CD20-Antigene auf B-Lymphozyten zu einem falsch-positiven Crossmatch und demzufolge zur Ablehnung des Transplantatspenders führen. Dank einer rechtzeitigen Mitteilung der aktuellen Medikation, kann das HLA-Labor durch Vorbehandlung des Patientenserums die Interferenz beseitigen und eine fehlerhafte Interpretation der Resultate vermeiden. Weitere therapeutische mAbs, die im Crossmatch interferieren, sind Daclizumab (anti-CD25) und Alemtuzumab (anti-CD52). Beide Arzneimittel werden für die Reduktion des Risikos einer Graft-versus-Host-Reaktion eingesetzt.

Interferenz beim Antikörpersuchtest und der Verträglichkeitsuntersuchung

Störungen von Laboruntersuchungen in der Transfusionsmedizin durch Daratumumab-Behandlung wurden schon während Phase-I/II-Studien erkannt. Daratumumab und das neu zugelassene Isatuximab sind humane monoklonale IgG-Kappa-Antikörper mit einer hohen Affinität zum Oberflächenantigen CD38, welche immer häufiger für die Therapie des Multiplen Myeloms (MM) eingesetzt werden. Da CD38 auch auf der Erythrozytenoberfläche exprimiert wird, kann die Behandlung mit anti-CD38 mAbs bis zu sechs Monate nach der letzten therapeutischen Gabe zu Interferenzen bei Antikörpersuchtests, Antikörperdifferenzierungen und Kreuzproben führen. Daher sollte bei diesen Patienten vor Beginn der Behandlung eine umfassende Bestimmung transfusionsrelevanter Blutgruppen erfolgen, um eine möglichst rasche Freigabe kompatibler Erythrozytenkonzentrate zu ermöglichen.

Interferenz in der Serum-Elektrophorese und Immunfixation

Seit 2016 sind Daratumumab (anti-CD38) und Elotuzumab (anti-SLAMF-7) sowie seit 2020 Isatuximab (anti-CD38) für die Behandlung des MM in der Schweiz zugelassen. Als neue Option wurde kürzlich Belantamab (anti-BCMA) Mafodotin zur Monotherapie bei rezidiviertem, refraktärem MM für die EU bestätigt – die Schweiz könnte nachziehen (6). Als humane monoklonale IgG-Kappa-Antikörper können diese mAbs sowohl mittels Serum-Protein Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Elektrophorese (IFE) nachgewiesen werden (Abb. 2). Beide Methoden werden routinemässig für das Screening (Gammopathie-Abklärung) und die Überwachung eines endogenen monoklonalen Proteins (M-Protein) angewendet (7). Diese Interferenz ist stark von der Pharmakokinetik der einzelnen mAbs abhängig. Bei Patienten mit einem endogenen IgG-Kappa-Myelomprotein unter Behandlung mit Daratumumab kann die Überwachung des Therapieansprechens erschwert und eine komplette Remission maskiert werden. Umgekehrt kann bei Myelom-Patienten in Remission ein Rezidiv oder sogar eine Progression der Erkrankung vorgetäuscht werden. Spezielle Analysenansätze erlauben heute die Unterscheidung zwischen endogenem und therapeutischem monoklonalen M-Protein bei Daratumumab-Behandlung (8). Ob ein solch aufwändiger Ansatz erforderlich ist, kann nur durch das durchführende Labor aufgrund der elektrophoretischen Migrationseigenschaften des endogenen M-Proteins beurteilt werden.
Darüber hinaus können weitere therapeutische mAbs, hauptsächlich Rituximab und Bevacizumab (9), als niedrig-konzentriertes monoklonales IgG-Kappa-M-Protein bei einer Gammopathie-Abklärung nachgewiesen werden. Bei fehlenden Angaben zu einer mAb-Behandlung werden solche Fälle in der Regel als MGUS (monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz) diagnostiziert, eine klinisch asymptomatische klonale Plasmazellproliferation ohne Malignitätskriterien und ohne Therapiebedarf. Nichtdestotrotz stellt eine MGUS die Vorstufe einer malignen lymphoproliferativen Erkrankung (MM, lymphoplasmozytisches Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom) dar und hat klinische Folgen. Weiterführende Abklärungsuntersuchungen, jährliche serologische Verlaufskontrollen und eine unnötige psychische Belastung der Patienten müssten in Kauf genommen werden. Um das Risiko einer Interferenz bei der Abklärung einer Gammopathie zu minimieren, sollte die entsprechende Blutentnahme frühestens zwei Tage nach der Gabe monoklonaler mAbs durchgeführt werden.

Durch die rasante Zunahme an neuen therapeutischen mAbs und deren potenziellem kombinierten Einsatz wird in näherer Zukunft der Umgang mit Interferenzen bei Laboruntersuchungen komplexer werden. Neue Labormethoden, die nicht durch therapeutische mAbs gestört werden, sind schon in Entwicklung (10). Ob diese Einsatz im Routinelabor finden werden, ist noch unklar. In der Zwischenzeit können die Kenntnis potenzieller Risiken und der systematische Informationsaustausch zwischen Klinikern und Labor die beschriebenen Interferenzen grossteils vermeiden.

Dr. sc. nat. Luca Bernasconi

Institut für Labormedizin
Kantonsspital Aarau AG
Tellstrasse 25
5000 Aarau

luca.bernasconi@ksa.ch

Cand. FAMH Peter Neyer

Institut für Labormedizin
Kantonsspital Aarau AG
Tellstrasse 25
5000 Aarau

Dr. sc. ETH Gregoire Biollaz

Freiguterstr. 12
8022 Zürich

LB gibt an, von der Firma Sebia GmBH innerhalb der letzten 5 Jahre einmalig ein Vortrags-Honorar bekommen zu haben.
Die beiden anderen Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

◆ Die Behandlung mit therapeutischen mAbs führt zur Störung verschiedener Laboruntersuchungen.
◆ Interferenzen können durch eine sorgfältige Planung der Blutentnahmezeit vermieden oder anhand geeigneter Labormethoden beseitigt werden.
◆ Der Informationsaustausch zwischen Klinikern und Labor (und vice versa) erlaubt es, den meisten Interferenzen aus dem Weg zu gehen.

Take-Home Message
◆ Le traitement par des mABs thérapeutiques entraîne des interférences avec divers tests de laboratoire.
◆ L’interférence peut être évitée en planifiant soigneusement le temps de prélèvement du sang ou éliminée en utilisant des méthodes de laboratoire appropriées.
◆ L’échange d’informations entre les cliniciens et le laboratoire (et vice versa) permet d’éviter la plupart des interférences.

29. Oktober 2021

Metastasierendes Endometriumkarzinom

Das Endometriumkarzinom ist der häufigste gynäkologische Tumor in der westlichen Welt, mit zunehmender Inzidenz. Dies ist hauptsächlich dem zunehmenden Übergewicht und Alter geschuldet (1). Die meisten Endometriumkarzinome treten bei postmenopausalen Frauen auf und führen durch eine Postmenopausenblutung zu früher Diagnostik, was die günstige Prognose erklärt. Das relative 5-Jahres-Überleben ist über 80% (2). Kommt es zu einem Rezidiv, ist die Prognose ungünstig. Es stellt sich die Frage: Können wir Patientinnen identifizieren, die trotz niedrigem Initial-Stadium und biologisch günstigen Eigenschaften rezidivieren werden?

Le carcinome de l’endomètre est la tumeur gynécologique la plus fréquente dans le monde occidental, avec une incidence croissante. Cela est principalement dû à l’augmentation de l’obésité et de l’âge. La plupart des carcinomes de l’endomètre surviennent chez les femmes ménopausées et permettent un diagnostic précoce grâce aux saignements post-ménopausiques, ce qui explique le pronostic favorable. La survie relative à 5 ans est supérieure à 80 %. En cas de récidive, le pronostic est défavorable. La question est la suivante : peut-on identifier les patients qui vont récidiver malgré un stade initial bas et des caractéristiques biologiquement favorables.

Neue Definition der Risikogruppen

Die Einteilung aufgrund histologischer Subtypen (früher Typ 1: endometrioid, verbunden mit Übergewicht, Hormonrezeptor-Überexpression, günstiger Prognose, sowie Typ II: hauptsächlich seröse Histologie, schlechte Prognose) ist ungenügend, um das Rezidivrisiko akkurat abschätzen zu können (3). Das hat zur Weiterentwicklung der Bestimmung molekularer Eigenschaften des Endometriumkarzinoms geführt. Das Ziel ist, die Prognose dieser Patientinnen zu verbessern und die Therapien masszuschneidern. Im Sinne einer De-Eskalation werden möglicherweise sogenannte Standard-Therapien nicht (mehr) indiziert werden. Die Subgruppe der Patientinnen mit Polymerase epsilon (POLƐ)-Mutationen haben zum Beispiel eine exzellente Prognose und werden, wenn nicht als solche identifiziert, möglicherweise überbehandelt (Tab. 1). Ob die günstige Prognose allerdings aufgrund des sehr guten Therapie-Ansprechens oder der Verlauf tatsächlich auch spontan hervorragend wäre, ist zur Zeit unklar. Andererseits sind Tumoren mit p53-Dysfunktion prognostisch ungünstig mit genomischer Instabilität und rascher Tumorprogression (4).

Molekulare Subgruppen, Rezidivrisiko

Im Jahr 2013 wurde der Cancer Genome Atlas (TCGA) zum Endometriumkarzinom publiziert, ein Durchbruch in der Klassifikation des Endometriumkarzinoms (5). Vier molekulare Subklassen mit unterschiedlicher Prognose wurden identifiziert. Retrospektive Untersuchungen an Adjuvant-Studien beim Endometriumkarzinom (Post-Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma PORTEC- 1, 2 und 3-Studien) entsprechend der molekularen Subtypsierung konnten zeigen, dass histologisch aggressive Tumore bei POLƐ-Mutation eine sehr gute Prognose mit geringem Rückfallrisiko aufweisen gegenüber anderen Subtypen mit gleicher Histologie (4). Betrachtet man ausschliesslich die G3-Tumoren, findet sich eine POLƐ-Mutation in 12%, eine MMMR-Defizienz in 40%, p53-Mutation in 18% und NSMP in 30% aller Karzinome (6).

2021 wurden die aktualisierten ESGO-ESTRO-ESP – Guidelines zur Behandlung des Endometriumkarzinoms publiziert , worin die neuen Definitionen der Risikogruppen bereits aufgenommen wurden. Diese prognostischen Faktoren sind von grosser Bedeutung. Noch stehen uns keine robusten Daten zu prädiktiven Aussagen zur Verfügung. Die retrospektive Analyse der PORTEC3-Studie zeigte beispielsweise bei MMRd-Patientinnen mit adjuvanter Radiotherapie keine Prognoseverbesserung durch die Zugabe einer adjuvanten Chemotherapie. Diese Daten basieren jedoch auf der geringen Zahl von 2 x 70 Patientinnen. Diese wichtigen Daten werden zur Zeit in grossen Phase III-Studien erhoben, wie zum Beispiel in der PORTEC 4a-Studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03469674) (8). In dieser internationalen, prospektiven Studie werden Patientinnen mit high-intermediate Risiko-Endometriumkarzinomen randomisiert zu einer individuellen Behandlung, basierend auf molekularpathologischen Eigenschaften, versus der Standardbehandlung, welche auf herkömmlichen kliniko-pathologischen Empfehlungen beruht (s. Abb. 1). Die Patientinnen werden nach der Operation entweder weiter beobachtet ohne Therapie oder erhalten eine Brachytherapie oder eine perkutane Radiotherapie. Im weiteren sollen die molekularen Erkenntnisse aus der PORTEC 3-Studien-Population (TransPORTEC ) in einem komprehensiven internationalen Projekt bezüglich molekularer Risikostratifizierung unterschiedlichen, eben personalisierten adjuvanten Therapien zugeführt werden (Refining Adjuvant treatment IN endometrial cancer Based On molecular features (RAINBO Projekt), TransPORTEC platform trials). Die Planung und Finanzierung dieser grossen internationalen Studie läuft auf Hochtouren. Erste Patientinnen sollen 2022 eingeschlossen werden können. In der Schweiz wird dies im Rahmen unserer kooperativen Forschungsgruppe, der Schweizerische Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung (SAKK), möglich sein. Alle diese Resultate werden mit Ungeduld erwartet und werden uns der Präzisionsmedizin grosse Schritte weiterbringen.

Histologische Subtypen des Endometriumkarzinoms

Die prognostisch ungünstigen serösen Endometriumkarzinome treten in ca 10% auf und sind häufig p53 mutiert. Die Wirksamkeit der Erstlinienchemotherapie ist gleich wie bei den übrigen Histologien, mit allerdings einem Trend zu geringerem Ansprechen. Hellzellige Histologie ist ein Prädiktor für schlechteres progressionsfreies Überleben (HR, 1,52) (9). Ungefähr 30% der Endometriumkarzinome zeigen eine HER2- Überexpression. In einer randomisierten Phase II-Studie konnte die Zugabe von Trastuzumab zu Paclitaxel und Carboplatin eine Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens von 4.6 Monaten in der metastasierten Situation zeigen (10).
Karzinosarkome sind keine Sarkome. Gemäss der aktuellen WHO-Klassifikation (2020) sind sie, molekularpathologisch charakterisiert, eine aggressive Variante des Endometriumkarzinoms. In den Metastasen finden sich üblicherweise Karzinomanteile vorherrschend. Der Terminus « Maligner Müller’scher Mischtumor» wird nicht mehr verwendet.

Anforderungen an die Pathologie

Die Bestimmung der vier molekularen Subgruppen des Endometriumkarzinoms gemäss TCGA-Atlas ist kostspielig und aufwändig. Talhouk et al. entwickelten einen pragmatischen Algorithmus, den Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer (ProMisE). Hiermit lassen sich, validiert, molekular verschiedene Subgruppen ähnlich der TCGA-Klassifizierung identifizieren (11). Die vier Gruppen beinhalten:

POLƐ Exonuclease Domain Mutationen (POLƐ EDMs)
MMR-Defizienz (MMRd)
p53 Abnormal / Wildtyp
NSMP: kein spezifisches molekulares Profil

Ausser der POLƐ-Hotspot-Analyse (mittels NGS (next generation sequencing) / Sanger-Sequenzierung) werden diese Bestimmungen kostengünstig mittels Immunhistochemie durchgeführt. Sehr selten (ca 5%) finden sich bei Endometriumkarzinomen nicht nur p53 Mutationen, sondern auch POLƐ-Mutationen oder eine MMR-Defizienz.

Wie gehen wir praktisch vor?

Diese molekulare Klassifizierung wird bereits vielerorts routinemässig durchgeführt. Die Daten, welche uns leiten in der Auswahl der adjuvanten Systemtherapie nach molekularen Subgruppen, werden in prospektiven Studien allerdings erst generiert. Folgende Untersuchungen sind in der metastasierten Situation empfohlen:

ER (Östrogen-) und PgR (Progesteronrezeptoren) bei allen Typen
Immunhistochemische Biomarker wie Programmed death ligand-1 (PD-L1), MSI, evtl tumor molecular burden (TMB)
HER2-Status bei den serösen Endometriumkarzinomen

Etwa 3% aller Endometriumkarzinome und kolorektale Karzinome entstehen im Rahmen eines Lynch-Syndromes (HNPCC, hereditäres non-polyposis colorectal carcinoma). An unserem Zentrum testen wir alle Endometriumkarzinome immunhistochemisch bei Primärdiagnose auf Mismatch-Reparatur-Defizienz in den Genen MLH1, MSH2, MSH6, und PMS2. Falls ein Expressionsverlust vorliegt (MMRd) und zusätzlich in MLH1 eine sog. Promotor-Hypermethylierung ausgeschlossen werden konnte, werden diese Tumoren zusätzlich auf Mikrosatelliten-Instabilität untersucht. Bestehen anamnestisch Risikofaktoren auf ein Lynch-Syndrom, werden nach genetischer Beratung zusätzlich die MSI-Untersuchungen ergänzt auch bei den Patientinnen ohne MMR-Defizienz. Findet sich eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), werden molekulargenetische Untersuchungen an der Keimbahn angeschlossen zur Abklärung eines Lynch-Syndroms.

Wie wichtig das molekulare Profil der Endometriumkarzinome ist, sehen wir am gezielten und erfolgreichen Einsatz der Immuntherapie in der metastasierten Situation. Eine PD-L1-Überexpression qualifiziert für eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie. Speziell MSI-H und hoher molecular tumor burden (TMB) sind hier prädiktiv (13).
Ein weiterer immunhistologisch bestimmbarer prognostischer Parameter ist das L1-cell adhesion molecule (L1-CAM). Seine Überexpression zeigt sich in zahlreichen Studien als wichtiger Prognose-Faktor (14). Es fehlen uns bis dato prädiktive Ansätze. Die Kombination von histopathologischen (lymphovaskuläre Invasion LVSI und L1-CAM) und neuen molekularen Faktoren werden wohl in Zukunft die die höchste prognostische Aussagekraft haben.

Erstlinienbehandlung des metastasierten Endometriumkarzinoms

Palliative endokrine Therapie

Eine antihormonelle Systemtherapie kann ein oft längeres Therapie-Ansprechen bei über der Hälfte der Patientinnen zeigen. Progestagene (Medroxyprogesteron-Azetat 200 (–300) mg und Megestrol-Azetat 160 mg tgl sind empfohlen (letzteres in der Schweiz nicht mehr erhältlich)). Den Nebenwirkungen wie gehäuft thrombo-embolischem Geschehen sowie relevanter Gewichtszunahme muss Rechnung getragen werden (15). Low grade Tumore mit langsamer Wachstumstendenz mit Hormonrezeptor-Positivität scheinen den grössten Nutzen einer endokrinen Therapie zu haben. Allerdings kann die endokrine Behandlung auch bei hormon-rezeptor-negativer Erkrankung indiziert werden (16).

Eine Steigerung der endokrinen Wirksamkeit konnte mit der Kombination von Aromatasehemmern und Everolimus erzielt werden. Auch hier gilt das spezifische (dosis-abhängige) Nebenwirkungsspektrum von Everolimus zu beachten (Mucositiden, interstitielle Pneumonitiden) (17). Am europäischen Onkologie-Kongress ESMO 2020 wurden Phase II- Daten präsentiert zu einer Kombination von Aromatasehemmern (Letrozol) und CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib), wodurch eine klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) erreicht wurde, mit den erwarteten Nebenwirkungen (18). Diese Resultate sollen in einer Phase III-Studie bestätigt werden. Palliative Chemotherapien in der ersten Therapie-Linie waren ursprünglich anthracyklin-basiert. Doxorubicin wurde allein versus Kombinationen mit Cyclophosphamid und auch Cisplatin untersucht (19). In der GOG-209- Studie konnte gezeigt werden, dass TAP (Paclitaxel, Doxorubicin, Cisplatin) vs Carboplatin/Paclitaxel bei fast 1400 Patientinnen mit fortgeschrittenen oder metastasierten Endometriumkarzinomen non-inferior war zu TAP mit gleichen Gesamtüberlebensraten (20). Carboplatin/Paclitaxel bleibt die Standardbehandlung in der ersten Linie.
Die Kombinationsbehandlungen mit Bevacizumab zeigten eine Verbesserung der Wirksamkeit, gering auch im Gesamtüberleben (21). Allerdings wurde von der FDA keine Zulassung für Bevacizumab erteilt.

Zweitlininenbehandlung

In der Auswahl der Zweitlinien-Therapie besteht kein Standard. Die Behandlung im Rahmen klinischer Studien ist deshalb immer zu prüfen. Vor der Einführung der Immuntherapie wurde im erneuten Rezidiv eine weitere platin-basierte Therapie versucht, wobei hier das Ansprechen > 60% betrug, allerdings nur nach längerem platin-freien Intervall (>24 Monate) (22). Platin- und taxanfreie Regimes zeigten geringe Aktivität.

Verschiedene PD-1- und Anti PD-L1 Checkpoint-Inhibitoren wurden in den letzten wenigen Jahren beim metastasierten Endometriumkarzinom er-folgreich eingesetzt. Man kann von einem wahren Durchbruch in der Rezidiv-Behandlung sprechen, wo zuvor kaum wirksame Therapieoptionen bestanden. Programmed death-1 (PD-1) ist ein Immuncheckpoint Rezeptor, welcher von tumorinfiltrierenden T-Zellen exprimiert wird. Wird er durch PD-L1 aktiviert, ist die T-Zell Aktivität gehemmt und begünstigt dadurch eine Immun-Evasion. Liegt eine Defizienz in der Mismatch -Reparatur (MMRd) vor, kann dies den Tumor sensitiv auf Anti-PD-L1 – Therapien machen (23). Das Nebenwirkungsspektrum mit den immun-assoziierten Veränderungen muss hier beachtet werden, zumal ein Grossteil unserer Patientinnen älter und häufig ko-morbide ist. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen unter Pembrolizumab sind Fatigue, Pruritus, Diarrhoe, Übelkeit mit vermindertem Appetit, Hautausschlag, Fieber, Husten, Atemnot sowie muskulo-skelettale Schmerzen. Die immun-vermittelten Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Colitis, Hepatitis, Endokrinopathien und Nephritis sind selten, aber potentiell fatal. Infusionsreaktionen werden öfters beobachtet. Es konnten langdauernde Remissionen beobachtet werden (24). 2017 wurde Pembrolizumab als erste Substanz tumor-agnostisch von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassen. Dies erfolgte aufgrund Phase II-Daten bei soliden Tumoren mit Mikrosatelliten-Instabilität-high (MSI-H)/MMRd, nach Progression auf eine konventionelle Therapie. Es wurde eine signifikante Wirksamkeit gezeigt mit Gesamt-Ansprechraten (ORR) von 34% .(25) 2019 wurde dann die Kombination von Pembrolizumab mit Lenvatinib, einem oralen VEGFR1-3 Hemmer, von Makker et al erfolgreich eingesetzt (26). Noch im selben Jahr wurde diese Behandlung von der FDA als breakthrough in der Zweitlininenbehandlung zugelassen, und zwar bei biomarker-unselektierten Patientinnen. 85% waren mikrosatelliten-stabil, nur 25% waren PD-L1-positiv. Es konnten hohe Ansprechraten (RR) von 36% in dieser vorbehandelten Population erzielt werden, insbesondere auch bei serösen Histologien. Fast 40% hatten ein langdauerndes Ansprechen. Die Nebenwirkungen waren leider beträchtlich, so litten fast 70% aller Patientinnen an einer G3/4-Toxizität (hpts. Nausea, Diarrhoe, art. Hypertonie, Fatigue). Dosis-Anpassungen waren in 70% notwendig.

Es ist bemerkenswert, dass diese Zulassungen ohne Daten aus randomisierten Phase III-Studien erfolgten. Ob die Krankenkassen unseren Patientinnen Kostengutsprache für diese Therapien erteilen, kommt mehr denn je einer Lotterie gleich. Zahlreiche Studien sind unterwegs mit weiteren Checkpoint-Inhibitoren, so zum Beispiel die italienische Phase III-Studie AtTEnd (NCT03603184), in der MMR-unabhängig Carboplatin/Taxol +/- Atezolizumab untersucht wird. Pembrolizumab/Lenvatinib wird in einer Phase III-Studie untersucht werden versus Doxorubicin oder Paclitaxel (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03517449).
Dostarlimab (Jemperli®), ein weiterer Anti-PD-1-Antikörper, wurde in der GARNET-Studie (NCT02715284, multizenter, open-label Studie für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren) bei Patientinnen mit MMRd rezidiviertem Endometriumkarzinomen untersucht. Bei den 71 eingeschlossenen Patientinnen waren die Resultate so beeindruckend, dass die Zulassung im April 2021 durch die FDA beschleunigt erfolgte für Patientinnen mit MMR-defizientem Endometriumkarzinom nach Progression auf eine platin-haltige Chemotherapie. Ebenso wurde der entsprechende diagnostische Test mittels VENTANA MMR RxDx Panel zugelassen . Dostarlimab wird weiter in einer Phase III-Studie untersucht in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel (NCT03981796, RUBY).
Jemperli® wurde in einer Dosierung von 500 mg iv alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von 1000 mg iv alle 6 Wochen, verabreicht. Die overall response rate (ORR) war bei diesen vor-behandelten Patientinnen hoch mit 42.3% (95% CI: 30.6%, 54.6%), die mittlere Dauer des Ansprechens (duration of response DOR) war nicht erreicht; 93.3% der Patientinnen zeigten nämlich ein Ansprechen ≥ 6 Monate (Range: 2.6 – 22.4 Monate, es war ongoing beim letzten Assessment). Die Nebenwirkungen waren mit 34% SAE’s erheblich, in ≥ 20% wurde Müdigkeit, Asthenie, Nausea, Diarrhoe und Anämie rapportiert. Immun-assoziierte Reaktionen wurden im erwarteten Rahmen beobachtet.

Was bringt die Zukunft?

Wenn auch gerade in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte in der Behandlung des metastasierten Endometriumkarzinoms erzielt werden konnten, muss unser Verständnis dieser heterogenen Krankheit stetig wachsen. Ein Fokus wird auf ihrer präzisen Klassifizierung bleiben sowie der weiteren aufwändigen Untersuchung in randomisierten klinischen Studien. Daten aus der PORTEC 4-a-Studie (NCT03469674) sowie Resultate der Phase III-Studie mit Paclitaxel, Carboplatin und Pembrolizumab (NCT02549209) werden unser Verständnis für diese Krankheit hoffentlich verbessern und uns die Therapie- Empfehlungen individuell gestalten lassen. Kombinationsbehandlungen mit Immuntherapie, Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren, anti-angiogenen Substanzen sowie mit Radiotherapie, werden untersucht.

Dr. med. Ursula Hasler-Strub

Stv. Leitende Ärztin Medizinische Onkologie
FMH Medizinische Onkologie
Kantonsspital Graubünden
Loestrasse 170
7000 Chur

ursula.hasler-strub@ksgr.ch

Die Autorin hat im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

◆ Patientinnen mit metastasiertem Endometriumkarzinom haben eine ungünstige Prognose.
◆ Eine palliative endokrine Therapie (Megestat) ist oft langdauernd wirksam und gut verträglich. Wenn die Krankheit nach einer palliativen Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel voranschreitet, bestehen neu Therapieansätze mit Immuntherapien: Pembrolizumab bei PD-L1-positiven MMRd (Mismatch Repair defizienten) Patientinnen sowie Pembrolizumab/Lenvatinib bei PD-L1-negativen Patientinnen.
◆ Dostarlimab, ein weiterer PD-L1-Antikörper, wurde kürzlich von der FDA für MMRd rezidivierte Endometriumkarzinome zugelassen. Hier muss eine sorgfältige Auswahl der Patientinnen erfolgen wegen potentiell schwerwiegender Nebenwirkungen.
◆ In Zukunft werden vielversprechende Weiterentwicklungen (zB Immuntherapien in Kombination mit Radiotherapie) erwartet.

Messages à retenir
◆ Les patientes atteintes d’un carcinome endométrial métastatique ont un pronostic défavorable.
◆ Le traitement endocrinien palliatif (mégestat) est souvent de longue durée et bien toléré. Si la maladie progresse après une chimiothérapie palliative au carboplatine/paclitaxel, il existe de nouvelles approches thérapeutiques avec des immunothérapies : Pembrolizumab pour les patients PD-L1 positifs MMRd (mismatch repair deficient) et pembrolizumab/lenvatinib pour les patients PD-L1 négatifs.
◆ Le dostarlimab, un autre anticorps PD-L1, a récemment été approuvé par la FDA pour le cancer de l’endomètre récurrent MMRd. Une sélection rigoureuse des patients est nécessaire en raison des effets secondaires potentiellement graves.
◆ De nouveaux développements prometteurs (par exemple, les immunothérapies en combinaison avec la radiothérapie) sont attendus à l’avenir.

1. Noone AM, Howlader N, Krapcho M, et al (eds): SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015
2. Sant M, Chirlaque Lopez MD, Agresti R, et al. Survival of women with cancers of breast and genital organs in Europe 1999–2007: results of the EUROCARE-5 study. Eur J Cancer 2015;51:2191–205
3. Bokhman JV.: Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983;15(1):10-17.).
4. Leon-Castillo A, de Boer SM, Powell ME, et al. Molecular classification of the PORTEC-3 trial for high-risk endometrial cancer: impact on prognosis and benefit from adjuvant therapy. JClin Oncol 2020;38:3388–97.
5. Kandoth C, Schultz N, et al, Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 2013;497:67–73.
6. Church DN, Stelloo E, Nout RA, et al: Prognostic significance of POLE proofreading mutations in endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 107:402, 2014
7. Concin N et al.: ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2021;31(1):12-39.
8. Wortman BG, Bosse T, Nout RA, et al: Molecular-integrated risk profile to determine adjuvant radiotherapy in endometrial cancer: Evaluation of the pilot phase of the PORTEC-4a trial. Gynecol Oncol 151:69-75, 2018
9. McCluggage WG, Colgan T, Duggan M, et al. Data set for reporting of endometrial carcinomas: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) between United Kingdom, United States, Canada, and Australasia. Int JGynecol Pathol 2013;32:45–65.
10. Fader AN, Roque DM, Siegel E, et al. Randomized phase II trial of carboplatin-paclitaxel versus carboplatin-paclitaxel-trastuzumab in uterine serous carcinomas that overexpress human epidermal growth factor receptor 2/neu. J Clin Oncol 2018;36:2044–51
11. Talhouk A, McConechy MK, Leung S, et al. Confirmation of ProMisE: a simple, genomics-based clinical classifier for endometrial cancer. Cancer 2017;123:802–13.
12. Stelloo E, Nout RA, Osse EM, et al. Improved risk assessment by integrating molecular and clinicopathological factors in early-stage endometrial cancer—combined analysis of the PORTEC cohorts. Clin Cancer Res 2016;22:4215–24.
13. Piulats JM, Matias-Guiu X: Immunotherapy in Endometrial Cancer: In the Nick of Time. Clin Cancer Res. 2016; 22(23): 5623–5.
14. Van Gool IC, Stelloo E, Nout RA, et al. Prognostic significance of L1CAM expression and its association with mutant p53 expression in high-risk endometrial cancer. Mod Pathol 2016;29:174–81.
15. van Weelden WJ, Massuger LFAG, et al, ENITEC. Anti-estrogen treatment in endometrial cancer: a systematic review. Front Oncol 2019;9:359.)
16. Ethier J-L, Desautels DN, Amir E, et al. Is hormonal therapy effective in advanced endometrial cancer? A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2017;147:158–66.
17. Slomovitz BM, Jiang Y, Yates MS, et al. Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. JCO 2015;33:930–6.
18. A randomised double-blind placebo-controlled phase II trial of palbociclib combined with letrozole (L) in patients (pts) with oestrogen receptor-positive (ER+) advanced/recurrent endometrial cancer (EC): NSGO-PALEO / ENGOT-EN3 trial (LBA28 – ESMO 2020)
19. Thigpen JT, Brady MF, Homesley HD, et al: Phase III trial of doxorubicin with or without cisplatin in advanced endometrial carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 22:3902-3908, 2004
20. Miller DFV, Filiaci V, Fleming G, et al. Randomized phase III non inferiority trial of first line chemotherapy for metastatic or recurrent endometrial carcinoma: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 2012;125S:771–3.
21. Aghajanian C, Sill MW, Darcy KM, et al.: Phase II trial of bevacizumab in recurrent or persistent endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2011; 29(16): 2259–65.
22. Rubinstein M, Halpenny D, Makker V, et al. Retreatment with carboplatin and paclitaxel for recurrent endometrial cancer: a retrospective study of the Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience. Gynecol Oncol Rep 2019;28:120–3.
23. Longoria TC, Eskander RN: Immunotherapy in endometrial cancer – an evolving therapeutic paradigm. Gynecol Oncol Res Pract. 2015; 2: 11.
24. Ott PA, Bang YJ, Berton-Rigaud D, et al.: Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Advanced Programmed Death Ligand 1-Positive Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol. 2017; 35(22): 2535–41.
25. Mittica G, Ghisoni E, Giannone G, et al. Checkpoint inhibitors in endometrial cancer: preclinical rationale and clinical activity. Oncotarget 2017;8:90532–44.
26. Makker V, Taylor MH, Aghajanian C, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer. J Clin Oncol 2020;38:2981–92.
27. Oaknin A et al. Clinical Activity and Safety of the Anti–Programmed Death 1 Monoclonal Antibody Dostarlimab for Patients With Recurrent or Advanced Mismatch Repair–Deficient Endometrial Cancer JAMA Oncol. 2020;6(11):1766-1772.

26. Oktober 2021

Beitrag der Neuro-Bildgebung bei der Diagnose von kognitiven Störungen

Die kognitive Beeinträchtigung ist ein weit verbreiteter Zustand mit Behinderungen, die erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben. Im diagnostischen Prozess können bildgebende Verfahren und nuklearmedizinische Techniken die Ätiologie des kognitiven Verfalls oft feststellen und so eine bessere, individualisierte und angepasste Pflege ermöglichen. In diesem Artikel fassen wir die Indikationen und den Beitrag der verschiedenen bildgebenden Verfahren zusammen, die in der klinischen Praxis eingesetzt werden.

Angesichts einer alternden Bevölkerung sind kognitive Störungen zu einem vorrangigen Problem der öffentlichen Gesundheit geworden, mit einer Prävalenz in der Schweiz im Jahr 2019 von 154 700 Personen und fast 29 500 neuen Fällen pro Jahr (Quelle: BAG). Die wirtschaftlichen Auswirkungen sind sehr wichtig, mit fast 11,8 Milliarden Franken Ausgaben im Jahr 2017, gemäss einer Studie aus dem Jahr 2019 im Auftrag der Alzheimer-Gesellschaft, wobei die Verluste im Zusammenhang mit den vorzeitigen Rücktritten von Arbeitskräften nicht eingerechnet sind. Angesichts dieser Tatsache sind Untersuchungsstrategien zur Erstellung einer korrekten Diagnose wichtig, um einen frühzeitigen und korrekten auf diese Patienten abgestimmten Zugang zu medizinischer und sozialer Versorgung zu ermöglichen.

Dies kann eine personalisierte Begleitung beinhalten, aber auch das Bereitstellen von Behandlungen, um den fortschreitenden Abbau zu verlangsamen und die Symptome zu verringern.
Das klinische Bild allein, ohne bildgebende Untersuchung, ermöglicht bei einem kognitiven Verfall keine präzise Unterscheidung, ob dieser beispielsweise durch eine Depression oder eine neurodegenerative Erkrankung verursacht wird. Zu den Hauptursachen der Demenz gehören die neurodegenerative Alzheimer-Krankheit (AD), die nur zwei Drittel der Fälle betrifft, die vaskuläre Demenz, die Lewy-Körper-Demenz und die frontotemporale Demenz.

Die Erstdiagnose einer kognitiven Beeinträchtigung basiert auf der klinischen und neuropsychologischen Beurteilung, nach deren Durchführung ätiologische Hypothesen erst aufgestellt werden können, die dann dank Bildgebung bestätigt oder verworfen werden können. Tatsächlich ist es nun möglich, dank des technologischen Fortschritts der anatomischen und der molekularen Neuro-Bildgebung, die sich gegenseitig ergänzen, in der Mehrheit der Fälle eine genaue ätiologische Diagnose zu stellen (1).

Anatomische-Bildgebung mit MRT

Das primäre Ziel der anatomischen Bildgebung ist der Ausschluss einer behandelbaren Ursache, chirurgisch oder nicht chirurgisch, welche die kognitive Beeinträchtigung erklärt (z.B. Hämatom, Epi-/Subduralhämatom, Hydrozephalus, Tumor, Enzephalitis). Sie ermöglicht eine gezielte Diagnose, insbesondere durch die Suche nach einer generalisierten oder auf eine Region des Gehirns beschränkten Hirnatrophie, die mit einer primären degenerativen Demenz kompatibel ist, sowie die Suche nach vaskulären Läsionen, wie z.B. die Folgeerscheinungen nach Infarkt oder Signalanomalien der weissen Substanz. Das zuerst empfohlene Bildgebungsverfahren ist die MRT, die empfindlicher ist als das CT, mit einem Protokoll bestehend aus den in Tabelle 1 (2) zusammengefassten Sequenzen (Abb. 1).

Fortschrittliche MRT-Techniken, die in der klinischen Routine nicht verwendet werden, die aber zur Diagnose einer Demenz beitragen können, sind DTI (diffusion tensor imaging), ASL-Perfusion (arterial spin labeling) und Resting State-functional-MRI (funktionelle MRT).
MRT-Untersuchungen können leicht wiederholt werden zur Überwachung der Progressionsrate einer neurodegenerativen oder vaskulären Erkrankung, oder um die Wirkung einer begonnenen Behandlung zu beurteilen. Wiederholte MRTs sind auch nützlich, um Nebenwirkungen von Anti-Amyloid-Behandlungen wie ARIA (amyloid-related imaging anomalies) auszuschliessen. Wenn eine MRT-Untersuchung nicht verfügbar oder kontraindiziert ist, oder bei wenn Patienten klaustrophobisch sind oder die eine Untersuchung von einer gewisser Dauer nicht ertragen können, kann ein CT ohne Injektion von Kontrastmittel angeboten werden. Dies erlaubt insbesondere, die zerebrale Trophik und das Vorhandensein vaskulärer Folgeerscheinungen abzuschätzen, auch wenn der Kontrast zur MRT geringer ist.

Molekulare Bildgebung mit PET und SPECT

Bei einer klinisch atypischen oder sich schnell entwickelnden Form kognitiver Beeinträchtigung bei jungen Patienten (<65 Jahre), oder bei allen Fällen, bei denen der Arzt sich nicht genügend auf die klinische, neuropsychologische und psychosoziale Bewertung und morphologische Bildgebung abstützen kann, ist die molekulare Bildgebung ein wertvolles ergänzendes Werkzeug (3). Mehrere Bildgebungsmodalitäten mit verschiedenen Radiotracern sind derzeit dazu im Einsatz. Unter ihnen sind die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit 18F-Fluorodeoxyglukose (18F-FDG), Amyloid-PET und die SPECT (Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie) mit 123I-Ioflupan (DaT-Scan).

Ein PET-Scan des Gehirns mit 18F-FDG ermöglicht es, eine Bildgebung des Hirnstoffwechsels durchzuführen, unter Verwendung eines Radiotracers bestehend aus einem Glukosemolekül, an dem eine Hydroxylgruppe durch 18-Fluor ersetzt ist. Der Radiotracer wird in die Zellen durch Glukosetransporter transportiert und danach phosphoryliert, wodurch er in den Zellen festgehalten wird und so die Untersuchung des regionalen Stoffwechsels der Zellen ermöglicht. Die Untersuchung wird mit Hybridgeräten durchgeführt, welche die PET-Erfassung mit einer CT-Bildgebung (PET/CT) kombinieren. Da das Gehirn glukoseabhängig und stoffwechselaktiv ist, reflektiert die Kartographie des zerebralen Kohlenhydratstoffwechsels das Spiegelbild der neuronalen Aktivität und ermöglicht so eine topographische Erkennung der hypo- oder hyperfunktionellen Zonen, die einem synaptischen Verlust oder einer synaptischen Dysfunktion entsprechen.

Bei Hypometabolismus, der je nach neurodegenerativer Erkrankung eine unterschiedliche Topographie hat, ist die PET F18-FDG zur Unterscheidung nützlich (4) (Abb. 2, 3).
Zum Beispiel zeigt das visualisierte topografische Muster des Stoffwechsels bei AD einen eher posterioren Hypometabolismus in der Region des temporoparietalen Neokortex und ebenfalls des posterioren cingulären Kortex, ohne Beeinträchtigung der primären Bereiche des Kleinhirns und der zentralen grauen Kerne, mit einer Sensitivität von 80% und einer Spezifität von 90% für AD im Stadium der Demenz. Diese Untersuchung wird derzeit gemäss Krankenpflege-Leistungsverordnung (KLV) im folgenden Rahmen übernommen: «…zur Abklärung von Demenz: als weiterführende Untersuchung in unklaren Fällen, nach inkonklusiver Liquordiagnostik oder wenn eine Lumbalpunktion nicht möglich oder kontraindiziert ist, nach interdisziplinärer Vorabklärung und nach Verordnung durch Fachärzte und Fachärztinnen für Allgemeine Innere Medizin mit Schwerpunkt Geriatrie (Weiterbildungsprogramm vom 1. Januar 2000, revidiert am 21. Juni 2018 …), Psychiatrie und Psychotherapie oder Neurologie; bis zum vollendeten 80. Altersjahr, bei einem Mini-Mental-Status-Test (MMST) von mindestens 10 Punkten und einer Dauer der Demenz von maximal 5 Jahren, keiner vorausgegangenen Untersuchung mit PET oder SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography).» (KLV, Anhang 1, Änderungen per 1.1.2021, S. 6/12).

Amyloid-Radiotracer haben das Studium der Alzheimer-Krankheit revolutioniert

Eine neuere Gruppe von Radiotracern hat die Untersuchung der AD revolutioniert durch die Möglichkeit, die Präsenz von extrazellulären kortikalen Beta-Amyloid Plaques, einen der beiden erforderlichen molekularen Marker für die neuropathologische Diagnose von AD, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu messen. 18F-Flutemetamol, 18F-Florbetaben und 18F-Florbetapir wurden von Swissmedic für diese Indikation zugelassen. Der Mechanismus dieser Tracer ist, dass sie an die Amyloid-Plaques binden. Sie stellen somit einen pathophysiologischen Tracer dar. Dadurch zeigt die Analyse der Bilder eine physiologische Fixierung der weissen Substanz in einem negativen Fall. Demgegenüber wird eine Zunahme der Fixierung im kortikalen Bereich als positiv für die Ablagerung von Amyloid-Plaques betrachtet. Eine negative Bildgebung ermöglicht es, die Diagnose AD auszuschliessen (hohe Spezifität). Eine positive Bildgebung hingegen – insbesondere in Verbindung mit einem Neurodegenerationsmarker wie temporomesiale Atrophie oder posteriorer Hypometabolismus – erlaubt es, unter den Probanden solche mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und solche, die wahrscheinlich zu einem Demenzstadium der AD fortschreiten zu differenzieren (5) (Abb. 4, 5). Die Erfassung in der frühen Phase unmittelbar nach Injektion des Radiotracers ermöglicht die Abschätzung der zerebralen Perfusion und liefert ähnliche Informationen wie die mit dem 18F-FDG-PET-Scanner erhaltenen, so dass beide Informationen mit der gleichen Untersuchung dank einer mehrphasigen Erfassung kombiniert werden können.

PET-Scans mit Amyloid-Tracern werden gemäss KLV mit den gleichen Indikationen und Einschränkungen wie für PET-Scans mit 18-FDG übernommen.

Da die Untersuchung nach einer zuvor erfolgten Prüfung durch PET 18F-FDG nicht zulässig ist, kann dem Patienten derzeit nur ein PET-Scan, entweder für FDG oder Amyloid, vorgeschlagen werden, der im Rahmen der obligatorischen Krankenversicherung rückerstattet wird. Beide Überprüfungen liefern jedoch Informationen, die sich ergänzen, und die von verschiedenen wissenschaftlichen Gesellschaften vorgeschlagenen Entscheidungsdiagramme empfehlen, beide Überprüfungen durchzuführen, um eine schlüssige Diagnose gemäss dem klinischen Bild und dem Testresultat zu erhalten.

DaT-Scan

Die 123I-Ioflupan SPECT (DaT-Scan) ermöglicht eine Analyse der synaptischen Endigungen dopaminerger Neuronen, die speziell bei der Lewy-Körper-Demenz, der Parkinson-Demenz, und bei anderen Parkinson-Syndromen, die mit einer Demenz einhergehen können, wie z. B. die progressive supra-nukleäre Lähmung, die multisystemische Atrophie und die kortikobasale Degeneration, betroffen sind. Diese Neuronen, die hauptsächlich in der Substantia nigra zu finden sind, haben Axone, die in das Striatum hineinreichen. Daher ist ihre Funktion auf die Freisetzung von Dopamin angewiesen. Der Radiotracer zielt auf den Dopamin-Transporter (Dopamin-Transporter, DaT). Im nigrostriatalen System kommt es daher zu einer verminderten oder gar fehlenden Anreicherung des Radiotracers. Der DaT-Scan hilft bei der Differenzialdiagnose, insbesondere zwischen Lewy-Body-Demenz und AD (7). Diese Indikation wird derzeit nicht von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.

Tau-Radiotracer

Zu den neuesten pathophysiologischen Radiotracern, die für die Diagnostik der AD entwickelt wurden, gehören schliesslich die Tau-Radiotracer, von denen 18F-Flortaucipir der am weitesten verbreitetste ist (8). Hyperphosphorylierung und abnorme intrazelluläre Aggregation von Tau-Proteinen bilden den zweiten molekularen Marker der AD, in Verbindung mit extrazellulären Amyloid-Plaques. Die Tracer binden somit selektiv an die neurofibrillären Cluster und ermöglichen es, die fortschreitende Akkumulation des Radiotracers in verschiedenen Hirnregionen entsprechend den topographischen Mustern der Braak-Stadien, wie sie in neuropathologischen Studien gefunden werden, sichtbar zu machen. Diese Tracer haben ein grosses Potenzial für das Staging und die Überwachung der AD, aber auch für die Unterscheidung der AD von Nicht-AD-Pathologien, da sie eine präzise Messung der fortgeschrittenen neuropathologischen Stadien der AD ermöglichen, die fast ausnahmslos mit dem Vorhandensein von Amyloid-Plaques verbunden sind (Abb. 8, 9). Die Tau-PET-Bildgebung hat im Mai 2020 einen wichtigen Meilenstein für den Einsatz in der klinischen Praxis erreicht, indem sie die FDA-Zulassung in den USA für diese Indikation erhalten hat. In der Schweiz wird diese Bildgebungsmodalität in Forschungsstudien eingesetzt, ist aber noch nicht für die klinische Anwendung zugelassen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Diagnose von kognitiven Störungen ein wichtiges Thema in der aktuellen Medizin ist, sowohl für die Anpassung der Behandlung dieser Patienten als auch für die Umsetzung und Entwicklung neuer Behandlungen. Um dies zu erreichen, wird die Minimalbeurteilung eine neuropsychologische Bewertung beinhalten, aber auch eine zerebrale Bildgebung, von der die MRT die Untersuchung der ersten Wahl ist. Die molekulare Neuro-Bildgebung kann ein wertvolles diagnostisches Werkzeug sein, da sie durch die Verwendung von topographischen Radiotracern wie 18F-FDG und pathophysiologischen Radiotracern wie den dopmaninergen Amyloid- und Tau-Tracern erlaubt, der «anatomisch-pathologischen» Diagnose in vivo näher zu kommen.

Übersetzung des Originalartikels aus «la gazette médicale» 07_2020

Pre Elsa Hervier

– Service de Médecine Nucléaire et Imagerie Moléculaire,
Département Diagnostique, Hôpitaux Universitaires de Genève
– NIMTlab, Faculté de Médecine, Université de Genève
Service de Médecine Nucléaire et Imagerie Moléculaire
Département Diagnostique, Hôpitaux Universitaires de Genève
Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4
1205 Genève

elsa.hervier@hcuge.ch

Dr Max Scheffler

Service de Radiologie, Département Diagnostique, Hôpitaux Universitaires de Genève
Service de Médecine Nucléaire et Imagerie Moléculaire
Département Diagnostique, Hôpitaux Universitaires de Genève
Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4
1205 Genève

Pre Valentina Garibotto

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenskonflikte in Bezug auf den Inhalt dieses Artikels haben. VG hat Forschungsgelder vom Schweizerischen Nationalfonds und der Verlux-Stiftung erhalten sowie Gelder für Forschung und wissenschaftliche Präsentationen durch ihre Institution von Siemens Healthineers, GF Healthcare, Life Molecular Imaging, Cerveau Technologies, Roche und Merck.

◆ Bei Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung lässt sich anhand des klinischen Bildes allein die Ätiologie des kognitiven Verfalls nicht mit zufriedenstellender Präzision differenzieren.
◆ Derzeit umfasst die Minimalbeurteilung bei Patienten eine neuropsychologische Beurteilung und eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, wobei die MRT, in der Regel ohne Kontrastmittelinjektion, die Erstuntersuchung ist.
◆ Das molekulare Neuroimaging ist ein ergänzendes und sehr nützliches Diagnosewerkzeug für Patienten, deren Diagnose nach der ersten Beurteilung unsicher bleibt, denn es ermöglicht eine «anatomisch-pathologische» Diagnose in vivo.

1.Scheltens, P., Blennow, K., Breteler, M.M., de Strooper, B., Frisoni, G.B., Salloway, S., Van der Flier, W.M., 2016. Alzheimer’s disease. Lancet. 388, 505-17.
2. Park, M., Moon, W.J., 2016. Structural MR Imaging in the Diagnosis of Alzheimer’s Disease and Other Neurodegenerative Dementia: Current Imaging Approach and Future Perspectives. Korean J Radiol. 17, 827-845.
3. Frisoni, G.B., Boccardi, M., Barkhof, F., Blennow, K., Cappa, S., Chiotis, K., Demonet, J.F., Garibotto, V., Giannakopoulos, P., Gietl, A., Hansson, O., Herholz, K., Jack, C.R., Jr., Nobili, F., Nordberg, A., Snyder, H.M., Ten Kate, M., Varrone, A., Albanese, E., Becker, S., Bossuyt, P., Carrillo, M.C., Cerami, C., Dubois, B., Gallo, V., Giacobini, E., Gold, G., Hurst, S., Lonneborg, A., Lovblad, K.O., Mattsson, N., Molinuevo, J.L., Monsch, A.U., Mosimann, U., Padovani, A., Picco, A., Porteri, C., Ratib, O., Saint-Aubert, L., Scerri, C., Scheltens, P., Schott, J.M., Sonni, I., Teipel, S., Vineis, P., Visser, P.J., Yasui, Y., Winblad, B., 2017. Strategic roadmap for an early diagnosis of Alzheimer’s disease based on biomarkers. Lancet Neurol. 16, 661-676.
4. Nobili, F., Arbizu, J., Bouwman, F., Drzezga, A., Agosta, F., Nestor, P., Walker, Z., Boccardi, M., 2018. European Association of Nuclear Medicine and European Academy of Neurology recommendations for the use of brain (18) F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in neurodegenerative cognitive impairment and dementia: Delphi consensus. Eur J Neurol. 25, 1201-1217.
5. Chiotis, K., Saint-Aubert, L., Boccardi, M., Gietl, A., Picco, A., Varrone, A., Garibotto, V., Herholz, K., Nobili, F., Nordberg, A., 2017. Clinical validity of increased cortical uptake of amyloid ligands on PET as a biomarker for Alzheimer’s disease in the context of a structured 5-phase development framework. Neurobiol Aging. 52, 214-227.
6. Boccardi, M., Nicolosi, V., Festari, C., Bianchetti, A., Cappa, S., Chiasserini, D., Falini, A., Guerra, U.P., Nobili, F., Padovani, A., Sancesario, G., Morbelli, S., Parnetti, L., Tiraboschi, P., Muscio, C., Perani, D., Pizzini, F.B., Beltramello, A., Salvini Porro, G., Ciaccio, M., Schillaci, O., Trabucchi, M., Tagliavini, F., Frisoni, G.B., 2020. Italian consensus recommendations for a biomarker-based aetiological diagnosis in mild cognitive impairment patients. Eur J Neurol. 27, 475-483.
7. Vaamonde-Gamo, J., Flores-Barragan, J.M., Ibanez, R., Gudin, M., Hernandez, A., 2005. [DaT-SCAN SPECT in the differential diagnosis of dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease]. Rev Neurol. 41, 276-9.
8. Dodich, A., Mendes, A., Assal, F., Chicherio, C., Rakotomiaramanana, B., Andryszak, P., Festari, C., Ribaldi, F., Scheffler, M., Schibli, R., Schwarz, A.J., Zekry, D., Lovblad, K.O., Boccardi, M., Unschuld, P.G., Gold, G., Frisoni, G.B., Garibotto, V., 2020. The A/T/N model applied through imaging biomarkers in a memory clinic. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 47, 247-255.

26. Oktober 2021

Fahreignung trotz Tumor im Gehirn

Es gibt in der Schweiz, wie auch in den meisten europäischen Ländern, keine spezifischen Leitlinien zur Frage der Fahreignung bei Patienten mit einem Tumor im Gehirn. Für einzelne Symptome, wie z.B. Epilepsie, gibt es von den entsprechenden Fachgesellschaften verbindliche Empfehlungen zur Fahreignung. Im Folgenden wollen wir bestehende Richtlinien für neuro-onkologisch tätige Kliniker zusammenfassen und eine strukturierte Fahreignungsabklärung für Patienten mit einem Tumor im Gehirn vorschlagen.

Der Wunsch nach Fahrtätigkeit nach der Diagnose und Behandlung eines Tumors im Gehirn (primärer Hirntumor oder Metastasen) wird von Patienten häufig geäussert. Die involvierten Ärzte suchen Kriterien, woran sie sich orientieren können, um eine Balance zwischen einem möglichst sicheren Strassenverkehr und dem Bedürfnis ihrer Patienten zu finden.
Im Prinzip gibt es vier Grundpfeiler, auf denen die Einschätzung und Entscheidung für eine temporäre Fahreignung attestiert werden kann und Regeln, wann eine solche wieder aufgehoben wird. Der behandelnde Arzt hat dabei laut Strassenverkehrsgesetz (SVG, Art. 15d) ein Melderecht an die zuständige Behörde, falls der Patient den Empfehlungen nicht nachkommen sollte oder wenn Zweifel an der Fahreignung bestehen. Es besteht eine ärztliche Aufklärungs- und Dokumentationspflicht, vorteilhaft mit einer Unterschrift des Patienten. Der Fahrzeugführer selber steht laut SVG Art. 31 in der Pflicht, das Fahrzeug sicher zu beherrschen im Sinne der Selbstverantwortung. Im Folgenden beschränken wir uns auf das Fahren von Motorwagen der Kategorie B und B1 und Motorräder der Kategorie A und A1, von landwirtschaftlichen Fahrzeugen (Kat. G) und Fahrzeugen bis 45km/h (Kat. F) sowie Mofa und E-Bikes (Kat. M), d.h. auf die Kategorien der 1. medizinische Gruppe, und auf Personen mit einem gültigen Fahrausweis.
Bevor eine ausführliche Untersuchung zur Wiedererlangung der Fahreignung initiiert wird, ist eine Lebenserwartung des Patienten von mindestens einem halben Jahr vom behandelnden Arzt einzuschätzen.

1. Neurologie: Anamnese, fachärztlicher Untersuch und EEG

Hinsichtlich Fahreignung und Epilepsie gibt es in der Schweiz ausführliche Richtlinien (1). Bei einem hohen Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle (> 40% im nächsten Jahr) ist die Fahreignung in der Regel aufgehoben, auch wenn bislang Anfallsfreiheit besteht. Nach Auftreten eines epileptischen Anfalls kann eine Erst- oder Wiederzulassung als Motorfahrzeuglenker in der Regel erfolgen, wenn eine Anfallsfreiheit (mit oder ohne Antiepileptika) von einem Jahr besteht. Abb. 1 illustriert die zu erwartende Anfallshäufigkeit nach Tumorart mit der geforderten 40% Grenze (2-5).
Ob bei fehlenden anamnestischen Hinweisen auf ein epileptisches Geschehen ein EEG vor Wiedererlangen der Fahreignung bei Patienten mit einem Tumor im Gehirn gefordert werden soll, wird von Schweizer Neurologen kontrovers beurteilt. Aus rechtlichen Aspekten könnte ein normales EEG aber von Vorteil sein.
Ärztlich und selbstverordnete Medikamente, die Compliance bei der Einnahme von Antiepileptika (bei Unklarheit ist ein Medikamentenspiegel anzuordnen) und alle eigen- oder fremdanamnestisch aufgefallenen Symptome müssen genau erfragt werden.
Die fachärztlich-neurologische Untersuchung prüft Ausfälle, auch diskreter Art, wie zum Beispiel sensorische oder motorische Schwächen, welche die Bremsfähigkeit beeinträchtigen könnten, sucht Hinweise für einen Neglekt und prüft Visus und Gesichtsfeld. Liegt der Tumor oder die Metastase im Bereich der Sehbahn/Sehrinde oder bei unklaren Befunden ist eine ophthalmologische Untersuchung inklusive apparativer Gesichtsfelduntersuchung notwendig (-> 3).

2. Repetitive Bildgebung

Die bildgebende Nachsorge mittels MRI erfolgt in regelmässigen und der Tumorart angepassten zeitlichen Abständen. Der Befund wird nach RANO-Kriterien beurteilt, welche auch den Steroidbedarf und die neurologische Beurteilung beinhalten (6). Ist der Befund in einer Domäne nicht stabil oder zweifelhaft, wird kurzfristig (z.B. in zwei Monaten) das Bild wiederholt und die Freigabe einer Fahreignung aufgeschoben. Die Fahreignung ist jeweils nur temporär, d.h. von einer Bildgebung zur nächsten und zusammen mit einer neurologischen Anamnese und Untersuch zu gewähren.

3. Ophthalmologische Erfordernisse

Die Erfordernisse für Gesichtsfeld und Visus sind für die Fahreignung in der Schweiz klar im Anhang 1 der Verkehrszulassungsverordnung (VZV) geregelt (sog. Mindestanforderungen). Der Fernvisus muss mindestens 0.5 beim besseren Auge und 0.2 beim schlechteren Auge betragen, bei Einäugigkeit minimal 0.6. Das Gesichtsfeld muss mindestens 120° betragen und zwar mit einer Ausdehnung nach links und nach rechts von jeweils mindestens 50°, nach unten und oben von jeweils mindestens 20°. Homonyme Hemi- oder Quadrantenanopsie sind ebenso wenig mit Fahreignung kompatibel, wie Doppelbilder. Das zentrale Gesichtsfeld (20°) muss normal sein, d.h. es dürfen keine deckungsgleichen Defekte mit einer relativen Defekttiefe von mehr als 10 dB vorliegen. Bei einäugigem Sehen muss das Gesichtsfeld bei normaler Augenbeweglichkeit normal sein (Abb. 2).

4. Neuropsychologisches Assessment

Neuropsychologische Test-Batterien können sehr subtile Defizite aufdecken, die aber für Aufmerksamkeit und Reaktionszeit am Steuer bedeutend sind. Solche Defizite können der fachärztlichen neurologischen Untersuchung entgehen (7). Das neuropsychologische Assessment konzentriert sich auf Tests, welche für die Fahreignung relevant sind und neben der geteilten Aufmerksamkeit, der höheren visuellen Wahrnehmung (Visuokonstruktion), das Gedächtnis, und die Exekutivfunktionen berücksichtigen.
Wir empfehlen ein einmaliges Assessment vor der Wiederaufnahme der Fahrtätigkeit und danach erneut bei Auffälligkeiten oder einmal jährlich bei infiltrativ wachsenden Tumoren wie z.B. den Gliomen. Da dies die zeitlich und organisatorisch aufwendigste Untersuchung zur Fahreignung darstellt, wird sie als letzte eingeplant, nämlich wenn keine Kontraindikationen für die Fahreignung in den Untersuchungen unter 1.-3. aufgefallen sind.

Lesen Sie auch den Artikel von Frau Dr. med. Kristina Keller «Fahreignung von Tumorpatienten – was ist zu beachten?» in «info@onkologie» Ausgabe 01-2019

Dr. med. Silvia Hofer

Universitätsspital Zürich
Institut für Pathologie und Molekularpathologie
Schmelzbergstrasse 12
8091 Zürich

silvia.hofer@usz.ch

Dr. med. Kristina Keller

Universität Zürich
Institut für Rechtsmedizin
Abteilung Verkehrsmedizin
Kurvenstrasse 31
8006 Zürich

Kristina.Keller@irm.uzh.ch

Die Autorinnen haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

◆ Um die Fahreignung für Patienten mit einem Tumor im Gehirn zu ermöglichen, braucht es minimale Erfordernisse, die der Sicherheit auf der Strasse geschuldet sind.
◆ Um solche Untersuchungen im zeitlichen Ablauf zu strukturieren und in der Schweiz zu harmonisieren ohne Mehrkosten zu verursachen, läuft zur Zeit eine Pilotstudie für Glioblastom-Patienten, welche am Universitätsspital Zürich und am Luzerner Kantonsspital offen ist (GLIODRIVE, BASEC ProjectID 2020-00365, Kontakt: silvia.hofer@usz.ch, Abb. 3).
◆ Bei Akzeptanz von Seiten der behandelnden Ärzte und der Patienten können die Abläufe auf alle hirneigenen Tumoren und auf Hirnmetastasen ausgeweitet und angepasst werden.

1. Arnold P et al. Fahreignung mit Epilepsie, Swiss Medical Forum 2019;19(45-46):737-740. doi.org/10.4414/smf.2019.08402
2. Liigant A et al. Seizure disorders in patients with brain tumors. Eur Neurol 2001; 45:46-51. doi.org/10.1159/000052089
3. Skardelly M et al. Predictors of preoperative and early postoperative seizures in patients with intra-axial primary and metastatic brain tumors: A retrospective observational single center study. Ann Neurol. 2015;78(6):917–928. doi:10.1002/ana.24522.
4. van Breemen MSM et al. Epilepsy in patients with brain tumours: epidemiology, mechanisms, and management. Lancet Neurol 2007; 6:421–430. doi.org/10.1016/S1474-4422(07)70103-5
5. Wolpert F et al. Risk factors of the development of epilepsy in patients with brain metastases. Neuro-Oncology 2020; 22(5), 718-728. DOI: 10.1093/noz172
6. Wen Pet al. Response assessment in neuro- oncology clinical trials. J Clin Oncol 2017; 35:2439-2449. DOI:10.1200/JCO.2017.72.7511
7. Valencia-Sanchez C et al. Clinical evaluation of fitness to drive in patients with brain metastases. Neuro-Oncology Practice 2019; 6(6): 484–489. doi:10.1093/nop/n