Im ersten Trimester einer normalen Schwangerschaft erfolgt eine Zunahme von fT3 und fT4 mit einer moderaten Suppression von TSH, beides im Zusammenhang mit der Zunahme der hCG-Spiegel. Die Schilddrüsenfunktion der Mutter in der Frühschwangerschaft ist ein wichtiger Faktor für die frühe Entwicklung des fetalen Gehirns, da die fetale Schilddrüse vor 12-14 Wochen kein T4 produzieren kann, so die Referentin. Es sollten spezifische Referenzbereiche für TSH bestimmt werden. Für den Fall, dass Zentren eigene Referenzwerte nicht bestimmen können, haben frühere Leitlinien feste Referenzbereiche für TSH angegeben. Diese Leitlinien empfehlen feste Obergrenzen für TSH von 2.5mU/l für das erste und zweite Trimester und 3.0mU/l für das dritte Trimester. Bei schwangeren Frauen kommt offene Hypothyreose in 0.5%, subklinische Hypothyreose in 3.5% und isolierte Hypothyroxinämie in 2.1% vor.

Die häufigsten Gründe für Hypothyreose während er Schwangerschaft sind Hashimoto Thyreoiditis postoperative oder postablative Hypothyreose oder schwerer Jodmangel.

Die Aetiologie der Hypothyroxinämie ist weniger klar. Man spricht von Jodmangel, Übergewicht, Eisenmangel, Exposition gegenüber umweltbedingten, endokrinen Disruptoren, Exposition gegenüber angiogenen Faktoren.

Auswirkungen der Hypothyreose, Hypothyreose und Hypothyroxinämie auf Schwangerschaft und fetale Ergebnisse.

Hypothyreose: Auswirkungen auf die Entwicklung im Säuglingsalter: Eine entsprechende Fallkontrollstudie (Haddow JE et al. NEJM 1999;341:549-555) rekrutierte Frauen mit Hypothyreose während der Schwangerschaft (2. Trimester pränatal) mit hohem TSH ≥ 97.7 Perzentile ohne Berücksichtigung des Behandlungsstatus. Ihre Kinder wurden zwischen März 1996 und Dezember 1997 getestet. 47 Frauen hatten TSH- Werte über der 99.7. Perzentile der Werte aller schwangeren Frauen, 15 Frauen hatten Werte zwischen der 98. und 99.7 Perzentile inklusive in Kombination mit tiefen Tyroxin-Werten. und 124 vergleichbare Frauen hatten normale Werte. Ihre Kinder wurden 15 Tests unterzogen, die sich auf Intelligenz, Aufmerksamkeit, Sprache, Lesefähigkeit, schulische Leistungen und visuell-motorische Leistungen bezogen. Die Kinder der 62 Frauen mit hohen Serum-Thyrotropin-Werten schnitten bei allen 15 Tests etwas schlechter ab. Von den 62 Frauen mit Schilddrüsenmangel wurden 48 während der Studie nicht behandelt. Die gesamte IQ-Punktzahl ihrer Kinder war im Mittel 7 Punkte tiefer als diejenigen der Kinder aus den 124 vergleichbaren Kontrollen. 19 Prozent hatten Punktezahlen von 85 oder weniger. Eine nicht diagnostizierte Hypothyreose bei schwangeren Frauen kann sich nachteilig auf den Fetus auswirken; daher ist ein Screening auf Schilddrüsenunterfunktion während der Schwangerschaft gerechtfertigt.

Eine weitere Studie (Männisto T et al. J Endocrinol Metab 2013;98: 2725-2733) zeigte an einer US amerikanischen Kohorte, dass primäre Hypothyreose während der Schwangerschaft mit Präeklampsie, überlagerter Präeklampsie, Gestationsdiabetes, Frühgeburt, Kaiserschnittnach spontanen Wehen und Aufnahme in die Intensivstation einherging. Die Daten deuten darauf hin, dass entweder ein besseres Management von Schilddrüsenerkrankungen während der Schwangerschaft erforderlich ist oder dass es einen intrinsischen Aspekt der Schilddrüsenerkrankung gibt, der zu schlechten Schwangerschaftsergebnissen führt.

Subklinische Hypothyreose während der Schwangerschaft ist ferner mit einem höheren Risiko für Präeklampsie vergesellschaftet (Toloza FJK et al Lancet Diabetes Endocrinol 2022; 10: 243-252). Es bestand ein U-förmiger Zusammenhang zwischen TSH und Präeklampsie. Die Resultate ergänzen die Gesamtheit der Nachweise über das Risiko negativer mütterlich-fetaler Ergebnisse einer Schilddrüsenfehlfunktion während der Schwangerschaft.

Isolierte Hypothyroxinämie: Konsequenzen für die Entwicklung in der Kindheit

Die isolierte Hypothyroxinämie in der Frühschwangerschaft kann ein wichtiger Risikofaktor für eine gestörte Entwicklung des Kindes sein (Pop et al Clin Endocronol 1999;50:149-153). Sie kommt vor in einer Jod-ausreichenden Gegend im Südosten der Niederlande. Es handelt sich um Frauen ohne frühere Schulddrüsenstörung mit normalen Schwangerschaften und Geburten. 220 Kinder mit normalem TSH und FT4 wurden eine Woche nach Geburt untersucht. Eine Untersuchung der neurologischen Entwicklung erfolgte im Alter von 10 Monaten, Bayley Skalen der kindlichen Entwicklung und mütterliche TSH, fT4 und TPO- Antikörper wurden untersucht an Woche 12 und 32 der Schwangerschaft. Niedriges fT4 war assoziiert mit einem niedrigeren mittleren Score für den psychologische Entwicklungsindex der Bayley Skala. Unterschiede im mentalen Score waren nicht statistisch signifikant. Es gab keine Korrelation zwischen den Scores und fT4 in der 32. Schwangerschaftswoche. Erhöhte anti-TPO Antikörper (>50U/l) sind mit einem relativen Risiko von 3.1 in der 12.

Schwangerschaftswoche assoziiert. Niedrige mütterliche Plasmawerte von fT4 während der frühen Schwangerschaft stellen einen wichtigen Risikofaktor für eine beeinträchtigte kindliche Entwicklung dar.

Eine weitere Studie (Levie et al. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 2967-2979) bestätigt eine konsistente Assoziation zwischen niedrigen mütterlichen FT4 Konzentrationen und niedrigerem IQ der Kinder in verschiedenen Ländern mit unterschiedlichem Jod-Status.

Diese Studien deuten darauf hin, dass die Nachkommen von einer Behandlung der Mutter wegen einer subklinischen Hypothyreose profitieren würden, stellen aber die Auswirkungen eines routinemässigen Screenings in Frage.

Pränatales Schilddrüsenscreening und kognitive Funktion des Kindes: Die CATS-Studie (Lazarus JH et al. NEJM 2012; 366; 493-501): bestätigte die derzeitigen Leitlinien, die ein antenatales Screening auf Hypothyreose während der Schwangerschaft nicht empfehlen. Die CATS-Studie fand keinen Nutzen eines routinemässigen Screenings auf mütterliche Hypothyreose in der 12. Bis 13. Gestationswoche im Hinblick auf die Prävention einer beeinträchtigten kognitiven Funktion beim Kind.

Behandlung der subklinischen Hypothyreose oder Hypothyroxinämie in der Schwangerschaft

Zwei multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie wurden parallel in 15 Zentren durchgeführt. Die Patientinnen hatten eine Hypothyroxinämie (normales TSH und fT4 <0.86 ng/dl, oder TSH >4.0mU/l und normales T4. Die Behandlung erfolgte mit 50µg Levothyroxin oder entsprechendes Placebo, bzw. 100µg Levothyroxin oder entsprechendes Placebo.

Der primäre Endpunkt (Ergebnisse zur Bewertung von Kognition, Motorik, Sprache, Aufmerksamkeit, Verhalten und soziale Kompetenz im Alter von 12, 24, 36 Monaten) wurde nicht erreicht. Die Behandlung mit Levothyroxin ändert den IQ im Alter von 3 Jahren nicht. Aber die Behandlung mit Levothyroxin startete erst an Woche 16-18. Es gab 3 Punkte Differenz im IQ-Score. Die Kinder von Müttern, die positiv für anti-TPO Antikörper waren oder die den höchsten TSH-Wert oder die tiefsten fT4 Konzentration hatten, erzielten die höchste IQ-Zunahme als Folge der Behandlung mit Levothyroxin.

Effekte von Levothyroxin auf Schwangerschaftsergebnisse bei subklinischer Hypothyreose ohne anti-TPO Antikörper

Bei Verwendung des TSH-Grenzwertes von 2,5 mIU/L wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen mit und ohne Levotyroxin-Behandlung in Bezug auf Frühgeburten festgestellt [relatives Risiko (RR): 0,86; 95% Konfidenzintervall (CI): 0,47 bis 1,55; P = 0,61]. Eine log-binomiale Modellanalyse auf der Grundlage eines Grenzwertes von 4,0 mIU/L zeigte jedoch eine signifikant niedrigere Frühgeburtenrate bei Frauen, die mit LT4 behandelt wurden, im Vergleich zu Frauen, die keine Behandlung erhielten (RR: 0,38; 95% CI: 0,15 bis 0,98; P = 0,04).

Angesichts dieser Erkenntnisse ist es sinnvoll, Frauen mit subklinischer Hypothyreose mit LT4 zu behandeln, insbesondere wenn ihr TSH-Wert >10mU/l ist.

Die Diagnose und das Management der Hypothyreosen in der Zeit vor der Schwangerschaft stellen besondere Herausforderungen dar. Bei der Entscheidung über die Behandlung ist es wichtig, die Risiken und den Nutzen der Behandlungen nicht nur für die Mutter, sondern auch für den Feten abzuwägen. Ein systematisches Screening wird nicht empfohlen.

Hyperthyreose bei Schwangeren

Die Prävalenz der klinisch transienten Schwangerschafts-Thyreotoxikose beträgt 2-3%. Sie löst sich in der Regel bis zur 16. Schwangerschaftswoche auf. Sie ist assoziiert mit hohen hCG- Spiegeln von >180000IU/l.

Die Prävalenz vorexistierender Graves Hyperthyreose: beträgt 0.5-1.3%, diejenige neuauftretender Graves Hyperthyreose 0.05%. Ein Prozent gebären hyperthyreote Neugeborene. Die Prävalenz der autonomen Sekretion von Schilddrüsenhormonen beträgt 0.1%.

Offene Hyperthyreose während der Schwangerschaft ist assoziiert mit Bluthochdruckerkrankungen, Frühgeburt, in Bezug auf Gestationsalter kleinen Neugeborenen und intrauterinem fetalem Tod.

Statistische Belege für die positive Wirkung einer medizinischen Behandlung liegen nur für Ergebnisse wie Abruptio Placentae, fetale Wachstumsverzögerung, Schwangerschaftsdiabetes, postpartale Blutungen und Totgeburt vor.

Bei subklinischer Hyperthyreose wurde kein Nutzen von der Behandlung demonstriert.

Die Plazenta

T4 wird über die Plazenta auf den Fetus übertragen. Dasselbe gilt für Jod, anti-TPO Antikörper, anti-TSH-Rezeptorautoantikörper (TRAK), anti-Thyreoidea-Synthese- Autoantikörper. T3, TSH, TBG sind dagegen nicht Placenta-gängig.

Risiko für fetale Hyperthyreose korreliert mit TRAK-Spiegel

Mütterliche Thyroxin-bindende Autoantikörper von über 5 IU/l weisen auf das Risiko einer neonatalen Hyperthyreose hin. Bei diesen Müttern trägt eine TRAK-Messung (2. Generationstest) dazu bei, diejenigen genauer zu identifizieren, die eine engmaschige fetale Ultraschallkontrolle der Schilddrüse benötigen.

Morbus Basedow bei schwangeren Frauen

Serum-TSH-Rezeptor Antikörper (TRAK) sollten bei der ersten Vorstellung in der Schwangerschaft bestimmt werden, wenn eine Anamnese für Basedow-Krankheit vorliegt, und bei einer Erhöhung erneut in der 18. Bis 22. Schwangerschaftswoche. Wenn erhöht, fetale Ultraschallüberwachung. Keine Blockade, keine T3-Behandlung.

Fazit

Niedrige mütterliche Plasmawerte von fT4 während der frühen Schwangerschaft stellen einen wichtigen Risikofaktor für eine beeinträchtigte kindliche Entwicklung dar.

Die Hypothyreose bei Schwangeren ist mit einem erhöhten Risiko für Präeklampsie, vorzeitiger Plazentalösung, Frühgeburt, sehr früher Frühgeburt (< 32 SSW) und einer eingeschränkten neuropsychologischen Entwicklung des Kindes assoziiert.

Ob eine subklinische Hypothyreose (normaler fT4-Wert bei erhöhtem TSH-Wert) und eine Hypothyroxinämie (normaler TSH-Wert, verminderter fT4-Wert) in der Schwangerschaft zu einer Einschränkung der kognitiven Entwicklung der Kinder führt, ist umstritten und die Therapie mit Levothyroxin in diesen Situationen wird kontrovers diskutiert.

Offene Hyperthyreose während der Schwangerschaft ist assoziiert mit Bluthochdruckerkrankungen, Frühgeburt, in Bezug auf Gestationsalter kleinen Neugeborenen und intrauterinem fetalem Tod.

Das Risiko für fetale Hyperthyreose korreliert mit den TRAK-Spiegeln.

Patientinnen mit Ovarialkarzinom sind schwierig zu behandeln und schwierig zu diagnostizieren, weil wir keine guten Screeningmethoden und keine Früh-Symptome haben, die eine frühe Diagnose erlauben würden, stellte Frau Prof. Dr. med. Christine Brambs, Luzern, fest. Die Prognose ist schlecht, insbesondere bei Patientinnen, bei denen die Diagnose zu einem späten Stadium erfolgt. Die Risikofaktoren für Ovarialkarzinom sind bekannt, z.B. Ovulation, Reduktion der Ovulation durch Einnahme von Ovulationshemmern und Stillen. Es gibt aber auch eine genetische Komponente, die die Behandlung beeinflusst. Diese besteht gewöhnlich aus 2 Komponenten, der Chirurgie und einer medikamentösen Therapie, ausser bei Diagnose in einem sehr frühen Stadium. Die Chirurgie ist extrem wichtig, insbesondere die Qualität der chirurgischen Massnahmen. Das Ziel der primären Operation sollte die vollständige Resektion sein.

Bedeutung genetischer Komponenten

Warum ist die genetische Komponente wichtig? Warum empfehlen die Guidelines, dass die Patientinnen alle eine genetische Testung und Beratung erhalten?

BRCA1/2 Mutationen sind Keimbahnmutationen, die in etwa 20% vorkommen. Sie werden im Blut getestet, nicht im Tumor. Bei HRD, welches für homologe Rekombinationsdefizienz steht, handelt es sich um einen Defekt in der DNA-Reparatur. Der Ausfall dieses homologen Rekombinations-Reparatursystems verstärkt insgesamt die genomische Instabilität der Tumorzellen. Bei Krebserkrankungen wird dies häufig durch Mutationen in den für das homologe Reparatursystem relevanten Genen verursacht. Zu diesen zählen zum Beispiel BRCA1, BRCA2.

Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen haben eine bessere Prognose als Nichtmerkmalsträgerinnen. Als mögliche Ursachen für die Differenzen werden Unterschiede in der Tumorbiologie und ein besseres Ansprechen von Merkmalsträgerinnen auf die platinhaltigen Chemotherapien diskutiert.
Die Genetik spielt aber auch bei den neueren Therapien eine hervorragende Rolle. Das Enzym Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) fungiert als Sensor für DNA-Schäden. Es erkennt DNA-Schäden und erleichtert die DNA-Reparatur, indem es die DNA-Reparaturmaschinerie zu den Schadensstellen rekrutiert. Wenn dieses Enzym nicht funktionsfähig ist, z.B. weil es durch eine medikamentöse Therapie blockiert wird oder bei HRD positiven Zellen kommt es zum Zelltod.

Angesichts der Empfindlichkeit von BRCA-mutierten Krebs­arten gegenüber Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP1)-Inhibitoren und Platinanaloga ist es wichtig, die Häufigkeit somatischer BRCA(1/2)-Veränderungen zu bestimmen.

Erhaltungstherapie

Einige Dinge haben sich in den letzten Jahren geändert. Patientinnen mit der Diagnose eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (III-IV) sollten zusätzlich eine Erhaltungstherapie erhalten. Als Erhaltungstherapie können folgende Substanzklassen oder Kombinationen eingesetzt werden (S3-Leitlinie von 2022)

• Bevacizumab
• PARP-Inhibitoren
• PARP-Inhibitoren + Bevacizumab

PARP-Studien: Erstlinie

Verschiedene Studien haben die Therapiepraxis verändert. Die Referentin präsentierte die wichtigsten Studien:
– Maintenance Olaparib in patients wiht newly diagnosed advanced ovarian cancer (Moore K et al. N Engl J Med 2018 Dec 27;379:2495-2505). Die Erhaltungstherapie mit Olaparib brachte Frauen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs und einer BRCA1/2-Mutation einen erheblichen Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben, wobei das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes unter Olaparib um 70 % geringer war als unter Placebo.
– Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (Gonzàlez-Martin A et al. Olaparib plus Bevacizumab as first-line mainenance in ovarian cancer. N Engl J Med 2019;381:2391-2402). Bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs, die auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprachen, hatten diejenigen, die Niraparib erhielten, ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben als diejenigen, die ein Placebo erhielten, unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines Mangels an homologer Rekombination.

– Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in ovarian cancer (Ray-Coquard I et al. N Engl J Med. 2019;381:2416-2428). Es zeigte sich dabei, dass bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die eine Erstlinien-Standardtherapie einschliesslich Bevacizumab erhielten, die zusätzliche Gabe von Olaparib zu einem signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben führte, der bei Patientinnen mit HRD-positiven Tumoren, einschliesslich solcher ohne BRCA-Mutation, erheblich war.

Die Studien wurden typischerweise mit Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom durchgeführt, die eine chirurgische Therapie hinter sich hatten. Die Studien waren ähnlich in ihrem Konzept. Die erste Studie, die herauskam, war SOLO-1: Olaparib verglichen mit Standard of Care. Das primäre Ziel war PFS. Die Patientinnen hatten BRCA-Mutationen. Die Resultate waren eindrücklich und Praxis verändernd. Die nächste Studie war PRIMA, Niraparib vs. Placebo bei Patientinnen mit und ohne BRACA-Mutationen. Auch Patientinnen mit Wildtyp. Auch hier ergaben sich eindrückliche Resultate. Patientinnen mit HRD profitierten in Bezug auf PFS. Bei Patientinnen ohne HRD waren die Resultate auch positiv aber lange nicht so eindrücklich wie bei denjenigen mit HRD.

Die dritte Studie, die die Referentin präsentierte war PAOLA-1: Olaparib plus Bevacizumab vs. Placebo bei Patientinnen mit BRCAm/wt und HRDd/p. Das Design ist etwas unglücklich. Heute würde man Olaparib + Bevacizumab vs. Olaparib allein vergleichen, um die Wirkung von Bevacizumab zu analysieren. Dies ist mit diesem Studiendesign nicht möglich, so die Referentin. Die Studie zeigt einen Effekt bei HRD-positiven Patientinnen und weniger bei solchen ohne HRD.

Biomarker sind wichtig

BRCA und HRD sind wichtig für die Therapieentscheidung. Die Referentin präsentierte eine Übersicht über verschiedenen Gruppen von Patientinnen und die entsprechenden Medikamente, die verabreicht werden könnten. Ob ein PARP-Inhibitor verabreicht werden soll oder nicht, oder eine Kombination eines PARP-Inhibitors mit Bevacizumab wird im Wesentlichen durch die Biomarker-Analyse bestimmt. Die Übersicht zeigt, dass Erhaltungstherapie beim Ovarialkarzinom ziemlich komplex geworden ist.

PARP-Inhibitoren in weiteren Linien

NOVA-Studie: In der ENGOT-OV16/NOVA-Studie verlängerte die Erhaltungstherapie mit Niraparib, das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit platinsensitivem, rezidivierendem Ovarialkarzinom, die auf ihre letzte platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten. In NOVA wurde der klinische Nutzen bei Patientinnen, die auf ihre letzte platinhaltige Therapie teilweise (PR) und vollständig (CR) angesprochen hatten untersucht. Dabei zeigte sich, dass Patientinnen einen klinischen Nutzen aus der Erhaltungstherapie mit Niraparib unabhängig vom Ansprechen auf die letzte platinbasierte Therapie erzielten. Die Resultate zeigen aber auch, dass Patientinnen ohne BRCA-Mutationen und negativen HRD-Status von Niraparib nicht profitierten.

Die FDA zog infolgedessen die Zulassung von PARP-Inhibitoren teilweise zurück: Die Zulassung von Olaparib, Niraparib und Rucaparib wird durch die FDA beschränkt auf Patientinnen mit BRCA 1/2-Mutationen und/oder positivem HRD-Status. Dies illustriert die Dynamik dieser Erkrankung und ihrer Therapieoptionen, so die Referentin.

Krebsprävention bei BRCA-Mutationsträgern

Glücklicherweise wurden wirksame Strategien entwickelt, um das Risiko für die Entwicklung von Brust- und Eierstockkrebs bei Frauen mit BRCA1/2-Mutationen zu verringern, so dass Gentests auf diese Mutationen ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Frauen mit einer ausgeprägten Familienanamnese für diese Krankheiten sind.

Die Ovariektomie hat sich als sehr wirksame Methode zur Risikoreduktion erwiesen. Als Beispiel wird dabei stets die Filmschauspielerin Angelina Jolie zitiert, die sich aus prophylaktischen Gründen einer Ovarektomie und Mastektomie unterzogen hat.

Take Home Messages

• Es gibt genetische Komponenten beim Ovarialkarzinom
• Genetische Beratung und Testung sind wichtig
• Wahl der adäquaten Erhaltungstherapie
• PARP Erstlinie
• PARP ≥2. Linie
• Biomarker sind wichtig
• Die Genetik spielt eine Schlüsselrolle bei der Prävention des Ovarialkarzinoms