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Osteoporose Update: Screening, Diagnostik und Therapie

In der Schweiz ist jede 2. Frau uns jeder 5. Mann von Osteoporose betroffen. Die Frakturen finden sich in der Wirbelsäule, der Hüfte, des Vorderarms, des Humerus und des Beckens, so PD Dr. med. Christof Iking-Konert, Stadtspital Zürich. Wirbelkörperfrakturen sind nicht selten. Sie sind klinisch inapparent.

Der Referent präsentierte eine typische Osteoporose-Geschichte:
Patientin 66-jährig, BMI 23.3, Raucherin, FRAX® 23% für MOF (Major Osteoporotic Fracture), ohne DXA (Dual-Energy X-ray absorptiometry) gerechnet.

Ein grosser Anteil der Frauen mit hohem Frakturrisiko erhalten in der Schweiz keine Behandlung, so der Referent.

Diagnose einer Osteoporose

Eine frühe Diagnose wäre wichtig, aber eine kassenpflichtige Indikation für eine Knochendichtemessung beinhaltet die folgenden Punkte:
– Klinisch manifeste Osteoporose inkl. Osteoporose-assoziiert Frakturen
– Langzeit -Cortisonbehandlung (>5mg/d)
– Hypogonadismus (inkl. frühe Menopause)
– Primärer Hyperparathyreoidismus
– Gastrointestinale Erkrankungen mit Malabsorption (inkl. Morbus Crohn, Zöliakie)
– Osteogenesis imperfecta
– HIV-Erkrankung
– Therapie mit Aromatasehemmer (nach der Menopause) oder mit der Kombination GnRH
– Basislaborparameter: Differentialdiagnostik, Hinweis auf Analogon + Aromatasehemmer (vor der Menopause) oder antiandrogener Therapie
– Verlaufsmessung bei bekannter Osteoporose alle 2 Jahre inkl. Verlaufsmessung unter Therapie.

FRAX® Risikorechner zur Bestimmung des Frakturrisikos

Mit dem FRAX-Risiko-Rechner kann unter Berücksichtigung von klinischen Risikofaktoren das 10-Jahres-Risiko einer Hüft- oder Osteoporose-Fraktur abgeschätzt werden. Bei Vorhandensein einer Knochendichtemessung am Schenkelhals lässt sich das Frakturrisiko noch genauer abschätzen.

Basislaborparameter Differentialdiagnostik/Hinweis auf

Creatiniclearance (GFR).

  • Erniedrigt bei renaler Osteopathie, höhergradige Niereninsuffizienz als Kontraindikation für verschiedene Medikamente

C-reaktives Protein

  • erhöht bei entzündlicher Erkrankung und Malignom-Hinweis BSG erhöht bei entzündlicher Erkrankung, rheumatische Erkrankung, Autoimmun-Erkrankung, bei auffälligem Wert zusätzlich wegen möglichem Hinweis auf eine Paraproteinämie: Elektrophorese.

Grosses Blutbild
TSH
BZ/HbA1c

Serum-Calcium (erhöht)

  • Primärer Hyperparathyreoidismus paraneoplastisches Syndrom oder andere Ursachen einer Hyperkalzämie (erniedrigt) z.B. sekundärer Hyperparathyreoidismus, Malabsorption Medikamente. Hypocalcämie als Kontraindikation für mehrere Osteoporose.

Serum-Phosphat (erhöht)

  • Niereninsuffizienz, Stadium 4 Sekundärer renaler Hyperparathyreoidismus

Serum-Phosphat (erniedrigt)

  • Malabsorption, Hypophosphatämie, z.B. im Rahmen einer XLH

Serum-Natrium(erniedrigt)

  • Risikofaktor für Hüftfrakturen, erhöhtes Sturzrisiko

Alkalische Phosphatase (erhöht)

  • z.B. Osteomalazie, erniedrigt: mögliche Hinweis auf Hypophosphatasie, unter langjähriger antiresorptiver Therapie

Gamma-GT ( erhöht) (erniedrigt)

  • DD hepatisch bedingte AP-Erhöhung, Zöliakie oder Alkoholabusus (Sturzrisiko) Leberschädigung

Abweichende Parameter Empfohlene Differenzialdiagnostik

Serum-Calcium erniedrigt Albumin korrigiertes Calcium berechnen, z.B. bei MGUS AP Iso-Enzyme

Serum-Calcium erhöht

  • Parathormon, 24h-Ausscheidung Calcium und Phosphat

Vitamin D (Sarcoidose)

  • Vitamin D Hypervitaminose ?

Vitamin D (Sarcoidose) erhöht

  • AP Isoenzyme, ggf. Skelettszintigraphie

Vitamin D (Sarcoidose) erniedrigt

  • AP Isoenzyme, Pyridoxal-5-Phosphat

(Vit B6), ggf. Humangenetik

TSH fT3, fT4, Thyroxin- oder Trijodthyronin- Substitution?

Monoklonale Gammopathie Immunfixation, Leichtketten
Creatinin, GFR erniedrigt PTHm 1,25(OH)2Vitamin D

je nach Klinik Zöliakie-AK etc.
angelehnt an DVO Osteoporose Leitlinien-DVO e.V.

Zurück zur Patientinnenvignette – es kommt wie es kommen muss

Die Patientin BMI 23.3, Raucherin, 68-jährig wird vorstellig wegen Rückenschmerzen. Nachweis einer frischen LWK4-Fraktur. FRAX für MOF 30% (T-Score (Schenkelhals): -2.8 SD. Fragilitätsfrakturen sind der wichtigste Risikofaktor für eine neue Fraktur, deshalb ist die Frakturprävention nach einer schon erlittenen Fraktur so wichtig. Der Referent verwiest auf einen Artikel im Swiss Medical Weekly von 2020 (Lippuner K et al. 2020 recommendations for osteoporosis treatment according to fracture risk from the Swiss Association against Osteoporosis (SVG). Swiss Med. Weekly 2020, 150:w20352).

Therapie der Osteoporose

Sturzprävention durch Bewegung. Physiotherapie: ambulante Gangsicherheitskurs. Jede dritte Person über 65 Jahre ist ein Sturzopfer. Zwischen Osteoklasten (Knochenabbau) und Osteoblasten (Knochenaufbau) herrscht ein Gleichgewicht. Ab der Menopause überwiegt der Knochenabbau.
Der erste Therapiemechanismus ist der antiresorptive Mechanismus: Bisphosphonate, Desnosumab und SERM (Selektiver Erstrogen-Rezeptor-Modulator) hemmen die Osteoklasten und sind antiresorptiv. Der zweite Mechanismus ist der osteoanabole Mechanismus. Die Osteoblasten werden aktiviert. Medikamente sind die Parathormon Analoga (Teriparatid) und die Antikörper gegen Sklerostin (Romosozumab).
SGVO-Richtlinie zur Behandlung der Osteoporose. Interventionsschwellen nach Frakturrisiko nach FRAX: Die Interventionsschwellen für die Osteoporosetherapie basierend auf dem 10-Jahresrisiko für schwere osteoporotische Frakturen sind in der folgenden Abb. wiedergegeben (Ferrari S et al Swiss Med Wkly 2020:150:w20352)

Medikamentöse Therapie der Osteoporose bei älteren Erwachsenen

Ziel der Osteoporosebehandlung ist es, Knochenbrüche zu verhindern. Zur Senkung des Frakturrisikos stehen mehrere pharmakologische Wirkstoffe zur Verfügung, die entweder die Knochenresorption verringern oder die Knochenbildung anregen. Bisphosphonate sind die am weitesten verbreiteten Antiresorptiva, die die Knochenumsatzmarker auf niedrige prämenopausale Konzentrationen senken und die Frakturraten reduzieren (Wirbelkörper um 50-70 %, Nicht-Wirbelkörper um 20-30 % und Hüfte um ~40 %). Bisphosphonate erreichen ein Plateau nach 3-5 Jahren.

Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen RANKL, der die Entwicklung und Aktivität von Osteoklasten wirksam hemmt. Denosumab wird alle 6 Monate durch subkutane Injektion verabreicht. Die Wirksamkeit von Denosumab kann bis 10 Jahre nachgewiesen werden. Zur Stimulierung der Knochenbildung stehen heute zwei Klassen von Anabolika zur Verfügung.

Teriparatid und Abaloparatid zielen beide auf den Parathormon-1-Rezeptor ab Romosozumab ist ein monoklonaler Anti-Sklerostin-Antikörper, der die Knochenbildung anregt und die Resorption hemmt. Romosozumab wird als monatliche subkutane Injektion über 1 Jahr verabreicht. Head-to-Head-Studien deuten darauf hin, dass Anabolika eine größere Wirksamkeit gegen Frakturen haben und eine größere Zunahme der Knochendichte bewirken als antiresorptive Medikamente. Die Wirkung von Anabolika ist vorübergehend, so dass ein Übergang zu antiresorptiven Medikamenten erforderlich ist.

Langzeittherapie bei postmenopausaler Osteoporose

Die Hüfte BMD DATA Switch Study zeigte, dass bei postmenopausalen osteoporotischen Frauen, die von Teriparatid auf Denosumab umgestellt wurden, die Knochenmineraldichte weiter zunahm, während die Umstellung von Denosumab auf Teriparatid zu einem fortschreitenden oder vorübergehenden Knochenverlust führte. Diese Ergebnisse sollten bei der Wahl der Erst- und Folgebehandlung von postmenopausalen Osteoporose-Patientinnen berücksichtigt werden.

Die osteoanabole Therapie mit Romosozumab hat sich als besser als die antiresorptive Therapie mit Alendronat erwiesen (Saa g KG et al N Engl J Med 2017;377:1417-1427).

Optionen nach Denosumab für postmenopausale Osteoporose – ECTS-Empfehlungen

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Die Stiftung Prof. Dr. Max Cloëtta feiert ihr 50-jähriges Bestehen!

«Pushing Frontiers in Medicine» war das Thema des zukunftsweisenden Jubiläumssymposiums, das aus diesem Anlass am 28. September 2023 im Swiss Re Centre for Global Dialogue in Rüschlikon stattfand. Es war ein denkwürdiger, anregender und festlicher Anlass, der den Dialog zwischen den Disziplinen anregte, die Vernetzung, den Austausch und die Interaktion förderte.

Der Präsident der Stiftung, Prof. Dr. Fritjof Helmchen erinnerte in seiner Begrüssungsrede an Prof. Dr. Max Cloëtta (1886-1940), der im Jahre 1907 Ordinarius für Pharmakologie an der Universität Zürich wurde. 1910 wurde er Dekan der Medizinischen Fakultät und 1914 in der schwierigen Zeit während des Ersten Weltkriegs Rektor der Universität Zürich. Sein Sohn Antoine Cloëtta (1902-1978) studierte Medizin und Ökonomie in Zürich und Genf. Er war Managing Director bei Hoffmann-La Roche und gründete die Stiftung zu Ehren seines Vaters im Jahre 1973.

Die Hauptziele der Stiftung sind Unterstützung der medizinischen Forschung durch Positionen in der medizinischen Forschung. MD/PhD-Stipendien (1994-2009), Klinische Medizin plus Stipendien (seit 2010), jährliche Verleihung des Cloëtta Preises.

Keynote Lecture 1

Neue globale Herausforderungen für die Gesundheit

Neu auftretende und wieder auftretende Krankheiten sind die Zoonosen, wie Prof. em. Dr. Marcel Tanner, Präsident der Schweizerischen Akademien der Wissenschaften und Direktor emeritus des Schweizerischen Tropen- und Public Health Instituts erklärte. Grenzen in der Medizin verschieben heisst Werkzeuge, Produkte zur Diagnose, Behandlung und Prävention von Krankheiten der Armut und nicht übertragbare Krankheiten (NTDs).

Die Basis sind grosse Fortschritte (Genomics, Proteomics) neue Medikamente, Vakzinen und Diagnostika und mehr.
Wo ist dann das Problem?
– Keine Vakzinen oder nur wenige, teilweise wirksame
– Medikamenten-Pipeline generell schwach
– Schwache Diagnostika /Diagnose-Strategien – Point of Care
– Kein adäquater, effektiver Rahmen für Forschung und Entwicklung
– IP /Patente, globaler Zugang und Vermarktung/Preispolitik
Hauptaugenmerk auf Zugang:
– Akzeptable und angemessene Werkzeuge. Definition von Diagnostik und Pflegeservice-Paketen
– Strategien und Anwendungen (wann, was und wie?)
– Strategien der Diagnostik und Überwachung, nicht der Kontrolle
– Skalierung auf nationale Ebene

Von der Wirksamkeit zur Gemeinschaft – Vom Zugang zum Wirksamwerden
Von der Wirksamkeit zur Effektivität
Wirksamkeit 80%
Zugang x 80%
Zielgenauigkeit x 80%
Einhalten der Vorschriften durch Anbieter x 75%
Adhärenz der Verbraucher x 75%
Wirksamkeit = 29%

Celloquartett
Sebastian Bonhoeffer, Ulrike Dederer, Fritjof Helmchen, Jürg Kesselring
Serenade für Streicher, C-Dur op. 48, 1. Satz von Piotr lljitsch Tschaikovsky

Keynote Lecture 2

In einem zweiten Hauptvortrag schilderte Prof. Fiona Watt, emeritierte Direktorin des Centre for Stem Cells and Regenerative Medicine am King’s College London, ehemalige geschäftsführende Vorsitzende des British Medical Coucils und derzeitige Direktorin der European Molecular Biology Organization (EMBO), einen Überblick über ihre Karriere.

Sie erwarb ihren Doktortitel an der Universität Oxford bei Sir Henry Harris. Die Referentin schilderte zunächst, wie Sir Henry Harris ihr erklärte, dass es nur zwei intellektuelle Herausforderungen in der Wissenschaft gebe: Differenzierung und Krebs. Sie wählte «Differenzierung». Fiona Watt war danach Postdoktorandin am MIT bei Prof. Howard Green, wo sie mit der Untersuchung der epidermalen Differenzierung begann. Fünf Jahre nachdem sie ihr erstes Labor am Kennedy Instute for Rheumatology in London eingerichtet hatte, wechselte sie an das Cancer Research UK (CRUK) London Research Institute, welches heute zum Francis Crick Institute gehört. Danach zog sie nach Cambridge und wurde stellvertretende Direktorin des CRUK Cambridge Institute und des Wellcome Trust Centre for Stem Cell Research. Im Jahre 2012 gründete sie das Zentrum für Stammzellen und regenerative Medizin am King’s College London. Sechs Jahre später wurde sie geschäftsführende Vorsitzende des British Medical Research Council. Sie ist ehemalige Präsidentin der International Society for Stem Cell Research und Mitglied der Royal Society. Derzeit ist sie Direktorin der European Molecular Biology Orgnaization (EMOB) und Gruppenleiterin am EMBL (Eur Molecular Biology Laboratory) in Heidelberg.

Herzliche Gratulation an Prof. Tanja Stadler und Prof. Dr. Barbara Treutlein zur Verleihung des Cloëtta-Jubiläumspreises 2023!

Die Prof. Dr. Max Cloëtta-Stiftung hat den mit 250’000 Franken dotierten Cloëtta-Jubiläumspreis 2023 an Prof. Tanja Stadler und Prof. Barbara Treutlein vom Departement für Biosysteme der ETH Zürich in Basel verliehen.

Mit diesem besonderen Jubiläumspreis werden herausragende Leistungen der Preisträgerinnen und Preisträger in der biomedizinischen Forschung gewürdigt und deren Forschungskarrieren gefördert und finanziell unterstützt. Gemäss den Richtlinien werden zwei aktive junge Forschende ausgezeichnet, die herausragende wissenschaftliche Beiträge geleistet haben, an einer akademischen Institution in der Schweiz tätig sind und als Rising Stars in der medizinischen Forschung gelten. Tanja Stadler und Barbara Treutlein erfüllen diese Voraussetzungen ideal.

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Das Herz und die Niere: Auf dem Weg zu einer umfassenden kardiovaskulären Prävention

Am 29. Juni 2023 fand ein Webinar zum Thema Herz und Niere, organisiert vom Zurich Heart House, unter dem Vorsitz von Prof. Dr. med. Thomas Lüscher, London, Zürich, statt. Themen waren die kardio-renale Achse bei Herz- und Niereninsuffizienz (Kevin Damman, Groningen), Beurteilung der Nierenfunktion als Risikofaktor: Albuminurie und weiteres (Nilutfar Mohebbi,
Zürich) und Schutz der Niere schützt das Herz: DAPA.CKD (Hiddo J.L. Heerspink, Groningen). SGLT2-Hemmer bei Herzinsuffizienz, spielt die LVEF immer noch eine Rolle? Scott Solomon, Boston).

Die kardio-renale Achse bei Herz- und Nierenversagen

Herz und Niere sind ein komplexes Zusammenspiel, stellte Prof. Dr. med. Kevin Damman, University Medical Center Groningen, fest. Die Pathophysiologie besteht in einem Zusammenspiel zwischen
► komorbider Organdysfunktion (Suszeptibilität)
• Hypertonie
• Diabetes
• CKD
• und peripherer Verschlusskrankheit
► Hämodynamik (direkte Ursache)
• verminderte Herzleistung
• verminderte Nierendurchblutung
• erhöhter renal/zentralvenöser Druck
► Intra-abdomineller Druck (direkte Ursache)
► Therapie (Modulierung, Anpassung)
• Inotrope /Vasodilatatoren / Diuretika
• RAASi
• SGLT2i

Die Niereninsuffizienz beschränkt sich nicht nur auf eine verminderte Filtration, sondern umfasst auch glomeruläre Hypertonie und tubulointerstitielle Hypoxie, die zum Verlust der glomerulären Integrität und zu tubulären Schäden führen. Die Anerkennung dieser pathophysiologischen Schlüsselwege im Konzept des kardio-renalen Syndroms ist notwendig, um die Wechselbeziehung und den zusätzlichen Beitrag verschiedener Risikomarker und möglicher neuer Behandlungen zur Verbesserung der Nierenfunktion und der Ergebnisse in diesem komplexen und bidirektionalen Zusammenspiel zwischen Herz und Niere zu bewerten.

Beeinflussen sich Herz und Niere gegenseitig gleichmässig?
Renale Ereignisse bei HFrEF wurden durch Dapagliflozin in ähnlicher Weise reduziert wie kardiovaskuläre Ereignisse bei CKD.

Fazit

Komplexes Zusammenspiel – sowohl HF als auch CKD sind in den pathophysiologischen Prozess jedes Organs involviert.
Pathophysiologie: Perfusion, Stauung, prädisponierende Faktoren, Therapie.

GDMT bei allen Patienten?
Wie tief können wir mit der (Baseline-) eGFR gehen? mit WRF? Den Kontext berücksichtigen.
Akute HF: Acetazolamid zur Vorbeugung einer diuretischen Resistenz, Thiazide und SGLT2i zur Erleichterung der Entstauung, Natriurese zur Steuerung und Dosierung der Schleife.

Bewertung der Nierenfunktion als Risikofaktor: Albuminurie und darüber hinaus
Die Nierenfunktion kann bewertet werden durch die Bestimmung von Kreatinin im Blut, der Kreatinin Clearance, der Insulin Clearance, der Iohexol Clearance, der Schätzung der GFR (glomerulären Filtrationsrate) basierend auf Kreatinin, der Bestimmung von Cystatin im Blut und der Bestimmung der renalen Szintigraphie mit Tc-99m DTPA, so  Prof. Dr. med. Nihufar Mohebbi, Praxis und Dialysezentrum Zürich-City.

Berechnung der eGFR

Die GFRKrea kann mit der Cockroft-Gault-Gleichung berechnet werden:
► eGFR = [(140-Alter) x Gewicht/(72xsCr)]x (0.85 bei Frauen oder mit der MDRD Gleichung:
► eGFR = 186 x sCr-1,154x Alter-0.203 x (0.742 bei Frauen) x (1.210 bei Afro-Amerikanern) oder mit der CKD-EPI Gleichung (2009):
► eGFR=141xmin (sCr/K, 1)α x max(sCr/K, 1)-1.209 x 0.993 Alter x1.1018(bei Frauen ) x1.159 und -0.411 bei Männern),min bedeutet das Minimum von sCr/k oder 1, und max bedeutet das Maximum von sCr/k oder 1 oder mir der Mayo Gleichung:
► eGFR =exp[1.911+5.249/sCr-2.114/sCr20.00686 x Alter-(0.205 bei Frauen)], wenn sCr<0.8mg/dl, dann sCr=0.8 oder mit der BIS Gleichung:
► BIScre: 3736xCreatinin-0.87 x Alter-0.95 x 0.82 (bei Frauen)
► BIScre-cys: 767 x Cystatin C-0.061 x Creatinin-0.40 xAlter -0.87 bei Frauen oder mit der Schwartz Gleichung:
► eGFR (ml/min/1.73m2) = 41.3 (Höhe/sCr), wobei die Höhe in Metern und sCre in mg/dl oder mit der Nankivell Gleichung:
► eGFR=6.7/Cr(mmol/l) + Gewicht (kg)/4- Harnstoff (mmol/2 – 100/Höhe(m)2+35(oder 25 bei Frauen)

«Pros und Cons»

CKD-EPI (Chronic Kidney DiseaseEpidemiology and Collaboration)
► entwickelt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und CKD, was in einer besseren Schätzung der GFR bei Populationen mit erhaltener Nierenfunktion oder nicht signifikanter renaler Dysfunktion resultiert
► präzisierte die MDRD-Formel insbesondere, wenn eGFR >60ml/min
► führte Cystatin C als weiteren Filtrationsmarker zur Schätzung der Nierenfunktion ein
► wird von der KDIGO empfohlen und ist derzeitiger Gold Standard MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
► entwickelt bei Patienten mit chronischer Nierenkrankheit, bei welchen die GFR systematisch bei höheren Werten unterschätzt wird.
► Aufgepasst bei Alter >18 oder <75 Jahre, Schwangerschaft, extremer Muskelmasse oder Körpergewicht, eGFR >60ml/min.

Neuerdings wird rassefreie Gleichung für die Schätzung der GFR empfohlen.

Bestimmung der Albuminurie

► AER: Albumin Sekretionsrate, mg/24h oder ACR (annähernd äquivalent, Spoturin)
► ACR: Albumin/Creatinin Ratio, mg/mmol oder mg/g.

Nierenfunktion und Albuminurie als Risikofaktoren

eGFR als Marker für kardiovaskuläre Vorhersage. In einer Metaanalyse von 24 Kohorten (mit einer medianen Follow-Up-Zeit von 4.2 bis 19.0 Jahren), 637’315 Teilnehmer ohne Vorgeschichte für kardiovaskuläre Krankheit erwies sich die eGFR als Marker für kardiovaskuläre Vorhersage über die traditionellen Risikofaktoren hinaus. Auch die ACR erwies sich als Marker für die kardiovaskuläre Vorhersage.

Fazit

◆ eGFR und Albuminurie sind wichtig für die Klassifizierung, Diagnose und Prognose der chronischen Nierenkrankheit
◆ Zusätzlich sind beide, eGFR und Albuminurie signifikante Risikofaktoren für Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität
◆ Hochrisiko-Patienten (solche mit Diabetes, Hypertonie oder kardiovaskuläre Erkrankung) sollten routinemässig auf chronische Nierenkrankheit untersucht werden
◆ Nephroprotektive Therapien wie RAS-Blocker und neuere Medikamente wie die SGLT2-Inhibitoren sind ausschlaggebend in der Verlangsamung der Progression der chronischen Nierenkrankheit und reduzieren dabei auch das kardiovaskuläre Risiko in dieser Population

Der Schutz der Niere schützt das Herz

Lehren aus DAPA-CKD

CKD, Herzinsuffizienz und T2D sind miteinander verbunden und führen zu einem Teufelskreis von kardialem, renalem und metabolem Risiko, so Prof. Dr. med. Hiddo L. Heerspink, Dep. Klin. Pharmazie und Klin. Pharmakologie, Universität Groningen. Die SGLT2-Inhibition zielt auf die CKD-Pathophysiologie (Cardio-Nieren-Diabetes). SGLT2-Inhibitor-Studien rekrutierten Patienten mit CKD mit und ohne Diabetes. Die CREDENCE-Studie und die SCORED-Studie umfassten eine 100% Diabetes-Population, DAPA-CKD 33% nicht-diabetische Population, EMPA-KIDNEY 54% nicht-diabetische Population. CREDENCE ergab eine 30% Risikosenkung, SCORED 29%, DAPA-CKD 39% und EMPA-KIDNEY 28%. Canagliflozin zeigte einen direkten Effekt auf die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Ereignissen. Die SGLT2-Inhibition reduziert die Hyperfiltration via TGF. In der DELIGHT-Studie wurden in einer präspezifizierten Analyse die Auswirkungen von Dapagliflozin bei Patienten verglichen, die eine relative Verringerung der eGFR (>10% oder >0%-10%) oder einen Anstieg der eGFR vom Ausgangswert bis zu 2 Wochen erfahren haben, und danach die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit bewertet. Es zeigte sich, dass Bei Patienten mit CKD und Albuminurie, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, eine akute Verringerung der eGFR (vom Ausgangswert bis zu 2 Wochen) nicht mit einer höheren Rate an CKD-Progression verbunden ist.

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit und ohne Typ-2-Diabetes reduzierte Dapagliflozin die Albuminurie signifikant, wobei die relative Reduktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes grösser war. Die ähnlichen Auswirkungen von Dapagliflozin auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit oder ohne Typ-2-Diabetes, aber die unterschiedlichen Auswirkungen auf die UACR, lassen vermuten, dass ein Teil der schützenden Wirkung von Dapagliflozin bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung über Wege vermittelt werden könnte, die nicht mit der Verringerung der Albuminurie in Zusammenhang stehen.

Die Reduktion in eGFR korrelieret mit der Reduktion von UACR nach 2 Wochen Eine grössere Reduktion der UACR nach 2 Wochen ging mit einer Nierenerhaltung einher. Der UACR-Verlauf nach glykämischem Status nahm bei HbA1c > 8.5% 32 Wochen nach Randomisierung in der Placebo-Gruppe leicht zu, während er in der Dapagliflozin-Gruppe konstant blieb. Dapagliflozin verlangsamte die Rate der GFR. Empagliflozin reduzierte das Risiko von Mikroalbuminurie und erhöhte die Remission zu Normalbuminurie bei Personen mit Herzinsuffizienz. Senkung während einer chronischen Behandlung. Ein Tauchen der GFR >10% war mit besseren Outcomes während der Dapagliflozin-Behandlung assoziiert.

Fazit

◆ SGLT2-Hemmer verlangsamen die Progression von CKD und reduzieren das Risiko von Herz- und Nierenversagen bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, CKD und Herzinsuffizienz.
◆ Der Nutzen von SGLT2 -Inhibitoren bei der Senkung von Nieren- und Herzversagen ist eng mit der Niere verbunden (wo SGLT2 lokalisiert ist)
◆ Der intraglomeruläre Druck wird reduziert
◆ So schützt die Niere das Herz

SGLT2 bei Herzinsuffizienz: Ist die LVEF immer noch wichtig?

Die Ejektionsfraktion ist in der Vergangenheit zur wichtigsten einzelnen Zahl in der Kardiologie geworden, bemerkte Prof. Dr. Scott Solomon, Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical School, Boston. Die Messung des links ventrikulären end-diastolischen Volumens pro Herzschlag wurde von Roland Folse und Eugene Braunwald ursprünglich beschrieben und wurde über die Jahrzehnte die wichtigste Einzelnummer in der Kardiologie. Wir haben eine unkomfortable Beziehung zur Auswurffraktion, so der Referent. Die Herzinsuffizienz-Nomenklatur wurde durch klinische Studien definiert. Herzinsuffizienz ist eine klinische Diagnose. Die Auswurffraktion ist für die Diagnose nicht notwendig. Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz variieren entsprechend der Ejektionsfraktion nur wenig, wie aus den Studien PRADIGM-HF und PARAGON-HF hervorgeht. RAAS- Inhibitoren sind am effektivsten, bei LVEF unter dem Normalwert wurde ein grösserer Nutzen festgestellt. Ein ähnlicher Nutzen zeigte sich bei LVEF unter dem Normalwert, wie in HFrEF. Bei Frauen erstreckte sich der Nutzen auch auf höhere LVEF-Werte. Zwei Studien SGLT2-Inhibitoren bei HFmrEF und HFpEF. Modifizierte die Auswurffraktion den Behandlungseffekt in der Studie EMEROR-Preserved? Handelt es sich um wahre Heterogenität oder eine zufällige Subgruppen-Beobachtung? Effekt von Empagliflozin auf Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen in allen Ejektionsfraktions-Subgruppen mit Ausnahme von >65% gleich. In DELIVER zeigte der Behandlungseffekt keine Heterogenität im primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz) . Beim kardiovaskulären Tod zeigte sich eine Abnahme der Wirkung ab LVEF >60%. In DAPA-HF und DELIVER kombiniert gab es keine Hinweise darauf, dass sich die Wirkung von Dapagliflozin je nach Ejektionsfraktion unterscheidet. In einer gepoolten Metaanalyse auf Patientenebene, die das gesamte Spektrum der Auswurffraktionen bei Patienten mit Herzinsuffizienz abdeckte, verringerte Dapagliflozin das Risiko eines Todes aus kardiovaskulären Gründen und von Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz unabhängig von der Auswurffraktion. Bei einer Metaanalyse aus DELIVER und EMPEROR-Preserved wurden Reduktionen des primären Endpunkts über die LVEF-Range inklusive LVEF ≥60% beobachtet. Dasselbe gilt für eine Metaanalyse von 5 grossen Placebo-kontrollierte Studien (DAPA_HF, DELIVER, EMPEROR-Preserved, EMPEROR-Reduced, SOLOIST-WHF.

SGLT2-Hemmer scheinen unabhängig von der Auswurffraktion nützlich zu sein. Gilt dies auch für andere Therapien? Für ICD bis 45%, für CRT bis 50%, für Beta-Blocker bis 40%, für ACE-Hemmer/ARB bis 40%, für ARNI bis 60%, für MRA bis 55%. Ja, die Ejektionsfraktion ist immer noch wichtig.

Fazit

Brauchen wir immer noch die Auswurffraktion bei Herzinsuffizienz?
Ja, um zu bestimmen, wer eine Device-Therapie erhalten soll.
Ja, um zu bestimmen, wer einen Beta-Blocker erhalten soll (keine Evidenz bei HFmrEF und HFpEFsofern keine anderen Indikationen)
Ja, um zu bestimmen, wer einen RAAS-Inhibitor erhalten soll (starke Evidenz bei HFrEF, einige Evidenz bei HFmrEF)
Ja, um zu bestimmen, wer Sacubitril/Vasartan erhalten soll
Nein, um zu bestimmen, wer SGLT2-Inhibitoren erhalten soll, was die Grundlage der Therapie bei Herzinsuffizienz sein sollte, unabhängig von der Versorgungssituation und der Auswurffraktion.

Quelle: Webinar Zurich Heart House 29.6.2023.

Pr Walter F. Riesen

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Aktuelles zur Diagnose und Behandlung von Osteopenie/Osteoporose

Das altersbereinigte relative Risiko (95 % Konfidenzintervall), nach einer klinischen Fraktur zu sterben, betrug 2.15 (1.36, 3.42). Dies spiegelt in erster Linie die höhere Sterblichkeit nach einer Hüftfraktur 6.68 (3.08, 14.52) und einer klinischen Wirbelfraktur 8.64 (4.45, 16.74) wider, so PD Dr. med. Albrecht Popp, Osteometabolik UDEM, Inselspital Bern.

Patientinnen mit Osteoporose weisen eine typische Körperhaltung auf, wie veränderter Körpermittelpunkt, Neigung nach vorne, was mit erhöhtem Sturzrisiko einhergeht, und damit für weitere Frakturen prädestiniertist. Durch die eingebrochenen Wirbel wird der Rumpf nach vorne gedrückt und manche entwickeln einen Bauch, den sie vorher nicht hatten. Der ganze Körper schaut disproportioniert aus, die Arme wirken viel länger. Die vier häufigsten Frakturen sind neben den Wirbelkörperfrakturen, die vor allem thorakolumbal auftreten, die Vorderarm- und Oberarmfrakturen und dann im Alter die Schenkelhalsfrakturen. Allein durch das Vorhandensein einer Hüft- oder Wirbelfraktur kann die Diagnose einer Osteoporose gestellt werden. Diese beiden Frakturen gehen mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko einher.

Die Osteoporose ist schon länger bekannt, aber die Erstbeschreibung der postmenopausalen Osteoporose und ihrer klinischen Merkmale wurde von Fuller Albright und Kollegen im Jahre 1941 beschrieben. (Albright F. et al. JAMA 1941;10:2465-2474).

Die Autoren untersuchten 42 Patienten unter 65 Jahren mit generalisierter Osteoporose. Vierzig Frauen hatten die Menopause hinter sich (physiologisch 30 Fälle, artifiziell 10 Fälle) und nur 2 waren Männer. Es gab keinen Fall von Osteoporose vor der Menopause bei Frauen.

Wirbelkörperfrakturen führen nicht immer zu einem Röntgenbild. Man spricht von klinischen Wirbelkörperfrakturen, wenn diese radiologisch mit einem Ereignis festgestellt wurden. Es wird allerdings nicht immer ein Röntgenbild gemacht. Mit den modernen Densitometern kann die Wirbelsäule auch seitlich dargestellt werden.

Während des Lebenszyklus steigt die Knochenmasse zunächst bis zum Alter von etwa 40 Jahren an. Diese Zeit ist begleitet von Modeling und Remodeling. Nach 50 Jahren erfolgt der Menopausale-assoziierte schnelle Knochenverlust.
Die Knochendichte des Oberschenkelhalses war ein besserer Prädiktor als Messungen an der Wirbelsäule (p<0-0001) und am Radius (p<0-002) und mässig besser als die des Fersenbeins (p=0-10). Eine niedrige Knochendichte an der Hüfte ist ein stärkerer Prädiktor für eine Hüftfraktur als die Knochendichte an anderen Stellen.

Osteoporose – Ansätze zur Diagnose

► Nach klinischer Wirbelsäulenfraktur
► Unter Verwendung des densitometrischen Schwellenwerts durch DXA T-Score von -2.5 an Lendenwirbelsäure/Hüfte
► Basierend auf dem berechneten Frakturrisiko durch FRAXTM (oder FRAXplusTM oder andere)

Definition der Osteoporose gemäss WHO Consensus Report von 1994

Normal: T-Score ± 1SD
Osteopenie: -1SD > T-score > -2.5 SD
Osteoporose T-Score ≤ -2.5 SD
Schwere Osteoporose ≤ -2.5 SD plus Fraktur(en)
Frakturraten, Knochenmineraldichteverteilung in der Bevölkerung und Anzahl Frakturen in NORA (Siris ES et al. Arch Intern Med. 2004;164:1108-12):
Bei Verwendung von peripheren Messgeräten hatten 82% der postmenopausalen Frauen mit Frakturen einen T-Wert von besser als -2,5. Eine Strategie zur Verringerung der Gesamtfrakturhäufigkeit erfordert wahrscheinlich Änderungen des Lebensstils und gezielte Anstrengungen zur Identifizierung und Entwicklung von Behandlungsprotokollen für Frauen mit einer weniger schweren niedrigen Knochenmasse, die dennoch ein erhöhtes Risiko für künftige Frakturen haben.

FRAX (Rechner zur Bestimmung des Frakturrisikos)

Aus Alter, Geschlecht, Gewicht, Körpergrösse, Hüftfraktur eines Elternteils, gegenwärtiges Rauchen, Glukokortikosteroide, Rheumatoide Arthritis, sekundäre Osteoporose, Alkohol – 3 und mehr Einheiten pro Tag – und Knochenmineraldichte wird der FRAX-Risikoscore berechnet. Das TBS- (trabekuläre Knochendichte) korrigierte FRAX-Ergebnis ist ein aus dem FRAX-Risikorechner der WHO abgeleiteter Algorithmus, der die aus den klinischen Risikofaktoren und der Knochenmineraldichte ermittelte Wahrscheinlichkeit eines Bruchs um den Einfluss der trabekulären Knochendichte (TBS) korrigiert.

Osteoporose – Ansätze zur Diagnostik

– Nach klinischer Wirbelsäulenfraktur oder Huftfraktur
– Unter Verwendung des densitometrischen Schwellenwerts durch DXA T-Score von -2.5 an Lendenwirbelsäule/ Hüfte.
– Basierend auf dem kalkulierten Frakturrisiko durch FRAXTM (oder FRAXplusTM oder anderen).

Höhe des Frakturrisikos bei Osteoporose und deren Behandlung – ein unerfüllter medizinischer Bedarf

Die Prävention von Hüftfrakturen beruht derzeit auf regelmässiger körperlicher Betätigung, der Vermeidung von Stürzen, der Behebung von Ernährungsmängeln, einschliesslich der Zufuhr von Vitamin D, sowie auf pharmakologischen Massnahmen. Die Wirksamkeit dieser verschiedenen Massnahmen zur Verringerung von Hüftfrakturen liegt jedoch bei höchstens 50 % und es kann Monate oder Jahre dauern, bis sie wirksam werden. Um die Herausforderungen der frühzeitigen Prävention von Hüftfrakturen bei Osteoporosepatienten mit drohendem und/oder sehr hohem Hüftfrakturrisiko zu bewältigen, müssen präventive chirurgische Eingriffe weiter untersucht werden.

Medikamente gegen Osteoporose

► Antiresorptive Medikamente: RANKL-Antikörper (PROLIA)
• Bisphosphonate (ZOLENDRONAT, ALENDRONAT etc.)
• SERM (EVISTA)
• Östrogen (OB/GYN)
► Gemischt
• Sclerostin-AK (EVENITY)
► Anabol
• PTH-Analoga (Forsted, Biosimilars)

Die Anwendung einer Hormontherapie bei postmenopausalen Personen zur Primärprävention chronischer Erkrankungen war mit einigen Vorteilen, aber auch mit einem erhöhten Risiko von Schäden verbunden, wie ein Review über 20 Studien (N = 39 145) und 3 Kohortenstudien (N = 1 155 410) zeigte. Teilnehmerinnen, die nur Östrogen einnahmen, hatten im Vergleich zu Placebo ein signifikant niedrigeres Risiko für Diabetes und für Knochenbrüche. Das Risiko pro 10’000 Personen war statistisch signifikant erhöht für Gallenblasenerkrankungen, für Schlaganfall, für venöse Thromboembolien und für Harninkontinenz. Teilnehmerinnen, die Östrogen plus Gestagen einnahmen, hatten im Vergleich zu Placebo ein signifikant geringeres Risiko für kolorektales Karzinom, für Diabetes und für Frakturen. Das Risiko war signifikant erhöht für invasiven Brustkrebs, für Gallenblasenerkrankungen, für Schlaganfall und für venöse Thromboembolien, für wahrscheinliche Demenz und für Harninkontinenz.
Anabole Wirkstoffe sind oralen Bisphosphonaten überlegen. Bei postmenopausalen Frauen mit schwerer Osteoporose ist das Risiko neuer Wirbelbrüche und klinischer Frakturen bei Patienten, die Teriparatid erhielten, deutlich geringer als bei Patienten, die Risedronat erhalten sowie bei Patientinnen, die Romosozumab im Vergleich zu Alendronat erhielten (Saag KG et al. New Engl J Med 2017; 377: 1417-1427).

Die Therapiesequenz ist wichtig

Start mit einer anabolen Therapie erspart mehr Frakturen, wie eine Studie zeigte (Kanis et al Osteoporosis Int. 2020;31:1-12). Ein Anabolikum, gefolgt von einem Antiresorptivum zur Aufrecht­erhaltung der Wirkung für insgesamt 10 Jahre, bei Frauen im Alter von 70 Jahren mit einer kürzlich aufgetretenen Fragilitätsfraktur würde voraussichtlich 33,8 Hüftfrakturen/1000 Patientenjahre ersparen. Im Gegensatz dazu würde ein Antiresorptivum (RRR = 40%), gefolgt von einer anabolen Therapie in den letzten 18 Monaten einer 10-jährigen Behandlung, nur 20,0 Hüftfrakturen/1000 Patientenjahre retten. Dieser Unterschied verdeutlicht, wie wichtig die Reihenfolge ist.

Leitlinien der SGVO

Die aktuellen Leitlinien der Schweizerischen Vereinigung gegen Osteoporose aus dem Jahr 2015 empfehlen eine Therapie für Männer und Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko, insbesondere für diejenigen mit einer Wirbel- oder Hüftfraktur, für diejenigen mit einem T-Score der Knochenmineraldichte <-2,5 an der Wirbelsäule oder Hüfte und für diejenigen mit einer hohen 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für eine schwere osteoporotische Fraktur, berechnet mit FRAX. Allerdings wurden in unserem Land bisher keine spezifischen Behandlungsempfehlungen ausgesprochen, um die Therapie nach dem Ausgangsrisiko auszurichten. Es wurden nun neu vier Risikokategorien definiert (unmittelbar bevorstehend und sehr hoch, hoch, moderat, niedrig) und ein Algorithmus für die Osteoporose-Therapie entsprechend dem Frakturrisiko vorgeschlagen (Ferrari S et al Swiss med. Wkly 2020;150:w20352).

Update zur menopausalen Osteoporose 2023

Je nach klinisch-anamnestischem Risikoprofil ist eine Basisdiagnostik indiziert: DXA (einschliesslich TBS), ggf. Beurteilung der Wirbelsäule, Laboruntersuchungen, etc. Die Höhe des Fraktur­risikos bestimmt die Therapiesequenz, insbesondere bei sehr hohem Frakturrisiko anabole vor antiresorptiver Behandlung. Strategien ohne antiresorptive Therapie in der frühen Phase der Menopause mit leichtem bis mittlerem Frakturrisiko bleiben unbestimmt; Lebensstil­änderung zuerst, aber das allein scheint nicht bei allen Frauen ausreichend zu sein.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

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SGAIM-Herbskongress 2023

«Science and the Art of Medicine» war das Thema der Tagung, die zum ersten Mal in der Geschichte der SGAIM in Zürich stattfand. Wissenschaft im Zusammenspiel mit anderen Komponenten, Empathie, Bauchgefühl, Humanismus zusammengeführt als Kunst, als ärztliche Kunst, um eine möglichst optimale patientenorientierte Medizin zu ermöglichen, so der Tagungscopräsident Prof. Lars Huber bei seiner Begrüssung und Einführung.

Corticosteroidsparende immunmodulierende Therapien – Neue Entwicklungen

Generelle Management-Konzepte der Immunmodulation

Der natürliche Verlauf des SLE und die möglichen Auswirkungen einer zielgerichteten Behandlungsstrategie: Die Krankheit beginnt mit einer präklinischen, asymptomatischen Phase, die zunächst durch das Auftreten von Autoantikörpern, die für alle Autoimmunerkrankungen typisch sind, und später von lupusspezifischen Autoantikörpern gekennzeichnet ist. Der anschliessende klinische Verlauf ist gekennzeichnet durch Perioden variabler Krankheitsaktivität (gemessen mit SLE-Krankheitsaktivitätsindizes), mit häufigen Schüben, die zu entzündungsbedingten irreversiblen Schäden führen. Die Schädigung – gemessen mit dem SLICC/ACR-Schadensindex – erhöht die Morbidität und Mortalität bei SLE. Die Schäden werden zunächst durch die Entzündung und später – bei Fortschreiten der Erkrankung – auch durch die Therapie verursacht. Mit der Zeit werden Begleiterkrankungen wie Infektionen, vorzeitige Atherosklerose und bösartige Erkrankungen zu einem wichtigen Teil der Krankheitslast. Eine wirksame Therapie, die auf eine geringe Krankheits-Aktivität oder Remission ausgerichtet ist, hat das Potenzial, die Häufigkeit und Schwere der Lupusschübe und die daraus resultierenden Schäden zu verringern, so Prof. Dr. med. Britta Maurer, Inselspital Bern.

Behandle, um zu behandeln: triff hart und früh, gehe zurück.

Behandle gezielt: Remission/geringe Krankheitsaktivität.
Enge Kontrolle: Minimiere die schädlichen Auswirkungen der Behandlung, Beuge den Krankheitsschüben vor.

Glucocortiosteroide: Das Risiko für negative Effekte beginnt mit Dosierungen über 5mg/Tag. Das generelle Prinzip in der klinischen Praxis ist, verwende die kleinstmögliche Dosis während der kürzest möglichen Zeit, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen ohne das Risiko unakzeptabler schwerer Nebenwirkungen einzugehen.

Systemischer Lupus Erythematodes

Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) kann potentiell jedes Organ betroffen sein, so kommt Livedo reticularis in10% vor, Arthritis in 85% und eine neurologische Erkrankung in 18%) vor. Weitere Manifestationen sind nicht vernarbende Alopezie (31%), akuter kutaner Lupus (71%), chronisch kutaner Lupus (11%), Malarausschlag (45%), Mundgeschwüre (25%), Nierenerkrankung (21%), Raynaud Syndrom (37%), kraniale Neuropathien (2%) kognitive Dysfunktionen (2%), Serositis (19%), Leukopenie (35%), Thrombozytopenie (16%), Antiphospholipid Syndrom 10%), Lymphadenopathie (9%), hämolytische Anämie (3%), Fieber (31%), sowie Beteiligung grösserer Organe ohne Kriterien (19%).

Therapeutische Optionen

Hydrochloroquin

Als Dauertherapie wird Hydrochloroquin eingesetzt. Hydrochloroquin wirkt anti-inflammatorisch und anti-thrombotisch. Es hat günstige metabolische Effekte: Reduktion von Glucose und besonders Gesamtcholesterin- und LDL-Werten. Eine Dosis von 5mg/kg/Tag sollte nicht überschritten werden. In Abwesenheit von Risikofaktoren sollte eine ophthalmologische Untersuchung bei Therapiebeginn und nach 5 Jahren Einnahmedauer sowie jährlich danach durchgeführt werden.

Primäres Antiphospholipid-Syndrom

Bei Patientinnen mit wiederkehrenden Schwangerschaftskomplikationen kann Chloroquin im ersten Trimester in Betracht gezogen werden.

Voclosporin

Voclosporin ist ein Calcineurin-Inhibitor mit immunsuppressiver Wirkung, Es blockiert die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen, reduziert die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen und erhöht die Podozyten-Stabilität, stabilisiert die Filtrationsbarriere und senkt die Proteinurie.

Voclosporin bei Lupus-Nephritis (aktive Klasse III, IV, V,I, inkl. V/V)

Kein Medikamenten-Monitoring notwendig, benignes metabolisches Lipid- und Elektrolyt-Profil, kein Einfluss auf Mykophenolat Mofetil-Spiegel, signifikanter Benefit durch Zugabe von Voclosprorin zur Standardtherapie, schnelle Senkung Anifrolumab reduziert die Produtktion von proinflammatorischen Zytokinen, und Protein­urie, signifikant höhere komplette Remissionsrate nach einem Jahr.

Lupkynis: (Voclosporin) wurde im Jahre 2021 zugelassen. Es muss von Experten verschrieben und überwacht werden. Die Dosis beträgt 2 x 23.7mg/d p.o. In Kombination mit Hintergrund-Immunsuppressiver Therapie. Es handelt sich um ein CYP3A4-Substrat und ist deshalb kontraindiziert bei Patienten, die starke CYP3A4 Inhibitoren einnehmen (erhöhtes Risiko für akute/chronische Nephrotoxizität). Negative Nebeneffekte sind ähnlich wie bei anderen Calcineurinen ausser seine potentielle Teratoxizität.

Anifrolumab

Anifrolumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an den Inteferon α-Rezeptor bindet. Es wirkt anti-inflammatorisch, blockiert die T- und B-Zellaktivierung und ihre Proliferation. Es reduziert die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und verringert die humorale und zellvermittelte Immunantwort gegen Selbst-Antigene.
Anifolumab bei SLE mit moderater bis schwerer Krankheitsaktivität: Es senkt (in Kombination mit Hintergrund-Therapie) die Krankheitsaktivität bei SLE insgesamt sowie die kumulativen Corticosteroid-Dosierungen. Es ist besonders wirksam bei Haut und muskuloskelettaler Krankheit. Eine Phase-3-Studie bei Patienten mit Lupus-Nephritis ist am Laufen, dabei sind keine Patienten mit ZNS-Manifestationen eingeschlossen. Es blockiert die Selbstperpetution der Inflammation.

Saphnelo: Die Substanz wurde 2022 zugelassen. Verschreibung und Überwachung durch Experten. Dosierung 300mg/4 Wochen i.v.. Daten zu Nieren- oder ZNS-Beteiligung gibt es nicht. Die häufigsten unerwünschen Nebenwirkungen sind Infektionen, d.h. Nasopharyngitis, Bronchitis, Herpes zoster, Überempfindlichkeitsreaktionen, und Infusionsreaktionen.
Avacopan: Avacopan ist ein Inhibitor des Komplementfaktors C5a u. Es blockiert die Selbsterneuerung der Inflammation. Es wird zur Behandlung von ANCA-assoziierten Vaskulitiden eingesetzt. Avacopan in Kombination mit Rituximab oder Cyclosphosphamid kann zur Remissionsinduktion bei Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis in Betracht gezogen werden. Es scheint wirksam zur Aufrechterhaltung der Remission zu sein, aber Daten über 52 Wochen fehlen. Es hatte auch positive Effekte auf die Lebensqualität/Fatigue. Die Dosierung beträgt 2x 30mg p.o. in Kombination mit Rituximab oder Cyclophosphamid plus Cortocosteroid (Dosierung wie klinisch indiziert).
Tavneos wurde 2022 zugelassen, Verschreibung und Überwachung durch Experten. Für Anca-assoziierte Vaskulitis. Die Dosierung beträgt 2 x 30 mg p.o. in Kombination mit Rituximab oder Cyclophosphamid plus Corticosteroid (Dosierung wie klinisch indziert).

Negative Nebeneffekte sind: Hepatotoxizität, (schwere, opportunistische) Infektionen Rezeptoren und /Reaktivierung von Hepatitis B, Leukopenie/Lymphopenie, Angioödem, Kopfweh, Nausea. Es ist potenziell teratogen. Es ist ein YP3A4-Substrat. Interaktionen gibt es mit CYP3A4 Inhibitoren oder Induktoren, die die Aacopan-Spiegel erhöhen oder vermindern.

Rezeptoren der JAK-Familie und entsprechende Kinasen

JAK-Inhibitoren – Gegenstand der Debatte: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, bei denen konventionelle DMATDs versagt haben und die schlechte prognostische Faktoren haben sollte – ein biologisches DMARD gegeben werden. Dabei sollte der Einsatz eines JAK-Inhibitors nur nach Risikobeurteilung eingesetzt werden, d.h. Alter über 65 Jahre, kardiovaskuläre Risikofaktoren, Malignitäten, Thrombose.
Zulassungsbehörden (Swissmedic, EMA, FDA) postulieren einen potentiellen Klasseneffekt und empfehlen deshalb Verwendung von JAK-Inhibitoren bei Patienten ohne Risikofaktoren.

Immunmodulation

Anti-fibrotische Strategien

Nintedanib ist en Multikinase-Inhibitor, der u.a. die Rezeptor-Tyrosinkinasen der Wachstumsfaktoren VEGF, FGF und PDGF inhibiert. Es wirkt anti-inflammatorisch, anti-angiogen und anti- fibrotisch. In der SENSCIS® Studie war bei Patienten mit interstitieller Lungenkrankheit, einer häufigen Manifestation bei systemischer Sklerose zeigte Nintedanib antifibrotische und antiinflammatorische Wirkung. Sowohl bei Patienten, die Mycophenolat bei Baseline einnahmen, als auch bei solchen, die kein Mycophenolat einnahmen, ergab Nintedanib eine signifikante Verringerung der jährlichen Rate einer FVC (forcierte Vitalkapazität)-Abnahme von 40% bzw. 46%. Auch bei Patienten mit autoimmun-vermittelter interstitieller Lungenkrankheit zeigte Nintedanib nach 52 Wochen eine relativ geringere Abnahme der FVC.

Ofev: zugelassen 2022, verschrieben und überwacht von Experten. Dosierung 2 x 150mg p.o. (2 x 100mg p.o.). Lebenslange Therapie. Kontraindikationen umfassen Hypersensitivität gegenüber Erdnüssen und Soja, Schwangerschaft. Negative Nebeneffekte sind gastrointestinale Effekte (60%, Therapieabbruch bei 5-20%). Epistaxe, Verschlechterung der vaskulären Aneurysmen/Dissektionen.

Zelluläre Therapien

Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation
CAR T Zell-Therapie (Chimeric Antigen-Receptor-T-cell-Therapy)
Seit 2017 bei hämato-onkologischen Krankheiten zugelassen. Die Risiken der Therapie sind Zytokinfreisetzungssyndrom bei 50-90%.
Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom 20-60%. Behandlung mit Dexamethason und IL-6-Inhibition. Die Referentin berichtete abschliessend über eine Studie mit CAR T Zelltherapie bei systemischem Lupus erythematodes.

Anti-CD19-T-Zelltherapie für refraktäre systemische Erythematodes
Wirksame/anhaltende Depletion von CD19+ B-Zellen und (gewebeansässigen) Plasmablasten. Studienpopulation. SLE Patienten, 4 Frauen, 1 Mann, Alter 18-24 Jahre, aktive Multiorgan-Krankheit, medianer SLEDAI-2K 16, Lupusnephritis, keine ZNS-Beteiligung, refraktär für mehrer DMARDs (GC, Cyclophosphamid, Belinumab, Hydrochychloroquin.

Resultate: Verbesserung bei allen Patienten, 4SLEDAI-2K =0 nach 3 Monaten, Normalisierung der Komplementwerte, Verschwinden der anti-ds-DNS. Andauernde Medikament-freie Remission nach 8 Monaten (trotz Wiederauftreten von B-Zellen nach 100 Tagen).

SLEDAI-2K (Systemischer Lupus erythematodes Krankheitsaktivitätsindex 2000) ist eine Möglichkeit zur Berechnung der Krankheitsaktivität von SLE. Die Studie ist ein weiteres Beispiel für die Wirksamkeit der CAR T-Zelltherapie.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

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Fokus Herz: SGLT2-Inhibitoren

Die Evidenz für die Wirksamkeit der SGLT2-Hemmer zeigte sich erstmals im Jahre 2015 mit der EMPA REG Outcome Studie mit Empagliflozin, so Frau Prof. Dr. med. Christine Meyer-Zürn, Basel. CANVAS bestätigte die Wirksamkeit 2017 mit Canagliflozin und DECLARE TIMI58 2018 mit Dapagliflozin. 2019 erschien mit der DAPA HF eine weitere Studie mit Dapagliflozin bei Herzinsuffizienz (HI) und die EMPEROR Reduced zeigte überzeugende Wirkung mit Empagliflozin sowohl bei Patienten mit als auch ohne Typ 2 Diabetes. Es folgte 2021 die SOLOIST-WHF Studie mit Sotagliflozin bei HI unabhängig von der LVEF 2021, EMPEROR Preserved, Empagliflozom bei HI mit LVEF >40% mit oder ohne Diabetes, 2022 EMPULSE, Empagliflozin bei akut dekompensierter HI ohne Berücksichtigung der LVEF mit und ohne Diabetes und 2022 die Studie DELIVER mit Dapagliflozin bei Patienten mit oder ohne Diabetes und HI mit einer LVEF >40.

EMPA REG Outcome zeigte einen kardiovaskulär protektiven Effekt bei Patienten mit Diabetes. Das primäre Outcome kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisation wegen HI oder dringende Konsultation wegen HI wurde um 15% gesenkt. In der DAPA-HF Studie ergab die Behandlung mit den SGLT2-Hemmer Dapagliflozin bei HI mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) eine relative Risikosenkung des primären Outcomes (Komposit aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen HI oder dringende Konsultation wegen HI um 26%. In EMPEROR Reduced senkte Empagliflozin das relative Risiko für den primären Endpunkt kardiovaskulären Tod oder HI Hospitalisation um 25% mit einer NNT von nur 19.

In einer vorspezifizierten Meta-Analyse der beiden einzigen gross angelegten Studien, wurden die Auswirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit HFrEF mit oder ohne Diabetes untersucht: die DAPA-HF (zur Bewertung von Dapagliflozin) und die EMPEROR-Reduced (zur Bewertung von Empagliflozin). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Tod aller Patienten. Zusätzlich untersuchten die Autoren die Auswirkungen der Behandlung auf das kombinierte Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle oder Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz in vordefinierten Untergruppen. Bei 8474 Patienten aus beiden Studien zusammengenommen betrug der geschätzte Behandlungseffekt eine 13-prozentige Verringerung der Gesamttodesfälle (gepoolte HR 0-87, 95% CI 0-77-0-98; p=0-018) und eine 14-prozentige Verringerung der kardiovaskulären Todesfälle (0-86, 0-76-0-98; p=0-027). Die SGLT2-Hemmung ging mit einer 26-prozentigen relativen Verringerung des kombinierten Risikos eines kardiovaskulären Todes oder einer ersten Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz (0-74, 0-68-0-82; p<0-

0001) und mit einer 25-prozentigen Verringerung des zusammengesetzten Risikos wiederholter Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz oder eines kardiovaskulären Todes einher (0-75, 0-68-0-84; p<0-0001). Das Risiko für den zusammengesetzten Endpunkt Nierenerkrankung wurde ebenfalls reduziert (0-62, 0-43-0-90; p=0-013).

In den ESC-Guidelines 2021 wird empfohlen, dass ein ACE oder ein ARNI, ein Betablocker, ein MRA und ein SGLT2-Hemmer so schnell und so sicher wie möglich eingeleitet werden, während die niedrigste wirksame Dosis eines Diuretikums zur Entlastung der Stauung verwendet wird bei Patienten mit HFrEF. Die Anhebung der SGLT2-Hemmer auf eine Empfehlung der Klasse I, Evidenzgrad A, erfolgte aufgrund der DAPA-HF-Studie zu Dapagliflozin (Farxiga®, AstraZeneca) und der EMPEROR-Reduced-Studie zu Empagliflozin (Jardiance®, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly), die zeigten, dass diese Therapie die klinischen Ergebnisse von Patienten mit HFrEF unabhängig vom Diabetesstatus verbesserte.

Behandlungen der HI 2019

HFrEF

ACE Inhibitoren und ARBs, Digoxin, Betablocker, MRAs, Ivabradine, Sacubitril/Valsartan, SGLT2-Inhibitorem, Vericiguat, Devices ICD, CRT.

HFmrEF/HFpEF

EMPEROR Preserved: Empagliflozin bei erhaltener Ejektionsfraktion: Primärer Endpunkt war kardiovaskulärer Tod oder HI Hospitalisation. Die Behandlung mit Empagliflozin ergab eine Verringerung des relativen Risikos für den primären Endpunkt um 21%, einen statistischen Unterschied wurde ab Tag 18 beobachtet.

Eine Metaanalyse über das gesamte LVEF-Spektrum ergab eine Senkung des Risikos für primären Endpunkt um 21%, die NNT war 31.

Meta-Analyse aus DELIVER und EMPEROR Preserved

Bei 12 251 Teilnehmern aus DELIVER und EMPEROR-Preserved verringerten SGLT2-Hemmer das Risiko eines kardiovaskulären Todes oder einer ersten Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz (Hazard Ratio 0.80 [95% CI 0.73-0.87]), wobei beide Komponenten konsistent reduziert wurden: kardiovaskulärer Tod (0.88 [0.77-1.00]) und erste Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz (0.74 [0.67-0.83]). Im breiteren Kontext der fünf Studien mit 21 947 Teilnehmern verringerten SGLT2-Hemmer das Risiko eines zusammengesetzten kardiovaskulären Todes oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (0.77 [0.72-0.82]), eines kardiovaskulären Todes (0.87 [0.79-0.95]), einer ersten Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (0.72 [0.67-0.78]) und der Gesamtmortalität (0.92 [0.86-0.99]).

ESC Guidelines 2023: Fokussiertes Update

SGLT2-Hemmer (Empagliflozin, Dapagliflozin) werden jetzt als Klasse IA-Empfehlung für die gesamte linksventrikuläre Auswurffraktion unterstützt.

Drei fundamentale Änderungen:
1. Reihenfolge und Ablauf von Therapien: Es gibt keinen festen Ablauf und keine Präferenz für die verwendete Sequenz.
2. Initiierung vs. Titration: Vorrang der Einleitung vor der Aufstockung der Dosis
3. Geschwindigkeit zählt: Wir waren in der Vergangenheit zu langsam bei der Einführung lebensrettender Therapien

Schnelle Verabreichung:
Betablocker + SGLT2-Hemmer
Angiotensin Rezeptor Neprilysin Inhibitor
Mineralkortikoidrezeptor Antagonist
Alle 3 Schritte sollen innerhalb von 4 Wochen durchgeführt werden.

SGLT2-Hemmer Real World Daten

Bei Patienten, die mit HFrEF ins Krankenhaus eingeliefert wurden, war eine von einem virtuellen Pflegeteam geführte Strategie zur Optimierung der leitliniengeleiteten medizinischen Therapie sicher und verbesserte die leitliniengeleitete medizinische Therapie in mehreren Krankenhäusern eines integrierten Gesundheitssystems. Virtuelle Teams stellen einen zentralisierten und skalierbaren Ansatz zur Optimierung der leitliniengeleiteten Therapie dar, so die Autoren Bhatt et al (J Am Coll Cardiol. 2023 May, 81 (17) 1680–1693).

SGLT2-Hemmer sollten nicht eingesetzt werden bei Typ-1-Diabetes, bei eGFR <20 (keine Daten) und bei einer Vorgeschichte für Ketoazidose.

Fazit

SGLT2-Hemmer sind empfohlen bei Patienten mit Herzinsuffizienz über das gesamte Spektrum der linksventrikulären Ejektionsfraktionen (Klasse I Empfehlung bei HFrEF, HFmrEF, HFpEF).
Die Leitlinien empfehlen eine schnelle Initiierung der Therapie vor der Auftitration «der fabulösen Vier» bei HFrEF, bereits vor der Entlassung bei wegen HI hospitalisierten Patienten SGLT2-Inhibitoren sind einfach zu verabreichen, benötigen wenig Überwachung und haben ein gutes Sicherheitsprofil.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch