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Herpès zoster et maladies cardiovasculaires: Identifier les risques, prévenir, vacciner

L’incidence de l’herpès zoster a augmenté dans le monde entier, bien que les causes exactes restent floues (1, 2, 3, 4). Cette maladie infectieuse peut entraîner de nombreuses complications.

Le virus varicelle-zona (VZV) n’est pas seulement responsable de troubles neurologiques tels que la névralgie post-zostérienne et le zona oculaire, mais aussi de vasculopathies inflammatoires qui augmentent la fréquence des complications hémorragiques et ischémiques. Il est donc très intéressant de mieux comprendre le lien entre la survenue d’un zona et les accidents vasculaires cérébraux aigus ou les maladies cardiovasculaires qui s’ensuivent, comme l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque. Inversement, différents facteurs de risque jouent un rôle dans le développement de l’herpès zoster. Des études récentes montrent que l’âge, une fonction immunitaire altérée et des maladies liées au mode de vie (comme les accidents vasculaires cérébraux ou les maladies cardiovasculaires) peuvent augmenter le risque d’apparition du zona.

La prévention de l’apparition de cette maladie, qui peut fortement réduire la qualité de vie, permettrait non seulement de réduire les coûts médicaux, mais aussi de prolonger l’espérance de vie en bonne santé de la population. Comme l’herpès zoster peut être évité par la vaccination, l’immunisation active est particulièrement recommandée pour les groupes à haut risque. Une étude de synthèse publiée récemment (5) a mis en évidence le lien entre le zona et les maladies cardiovasculaires. et a montré que la vaccination contre l’herpès zoster est une mesure efficace de gestion de la maladie et de prévention des maladies cardiovasculaires (6).

Facteurs de risque et résultats des études

Dans une étude de cohorte à grande échelle portant sur 25 209 patients chez qui un zona a été diagnostiqué, la dyslipidémie et un infarctus du myocarde antérieur se sont avérés être des facteurs de risque significatifs. En revanche, le diabète sucré, l’hypertension, les antécédents d’accident vasculaire cérébral et le tabagisme n’ont pas été identifiés comme facteurs de risque (7). Une étude de cohorte japonaise basée sur la base de données Diagnosis Procedure Combination (DPC) a montré que chez les patients hospitalisés pour des événements cérébrovasculaires ou cardiovasculaires, l’âge supérieur à 75 ans, le diabète sucré, la dyslipidémie, l’hyperuricémie, l’hypertension, l’insuffisance cardiaque et la prise de glucocorticoïdes augmentaient le risque de zona (8).

Une étude de cohorte nationale coréenne a révélé que les comorbidités telles que les hémopathies malignes, l’hypertension, le diabète sucré et les maladies pulmonaires et hépatiques chroniques augmentaient le risque de zona chez les patients atteints de maladies rhumatismales (9). Ces résultats montrent que les facteurs de risque de l’herpès zoster varient en fonction du groupe de population et de l’état de santé. Alors que la dyslipidémie et un infarctus du myocarde antérieur ont été mis en avant dans une étude, des cohortes japonaises et coréennes ont souligné l’importance de l’âge, de certaines maladies concomitantes et de la prise de médicaments. De telles conclusions différenciées soulignent la nécessité d’analyser les facteurs de risque de manière globale afin de développer des stratégies de prévention ciblées dans la pratique clinique.

Une étude basée sur la population à Taïwan a révélé que les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, en particulier les hommes, courent un risque accru de zona (10). Dans une étude cas-témoins nationale réalisée en Corée, les patients ayant subi un infarctus du myocarde (hazard ratio [HR] 1,625, intervalle de confiance à 95 % [IC] 1,144-2,308), un accident vasculaire cérébral ischémique (HR 1,518, IC à 95 % 1,177-1,957) ou une insuffisance cardiaque (HR 1,485, IC à 95 % 1,041-2,117) présentaient un risque accru d’hospitalisation pour cause de zona (11). Ces résultats soulignent la relation complexe entre les événements cardiovasculaires et la vulnérabilité à l’herpès zoster. Les personnes souffrant d’insuffisance cardiaque, de cardiopathies ischémiques, d’accidents vasculaires cérébraux ou d’autres maladies cardiovasculaires, ainsi que celles qui ont des antécédents en la matière, présentent non seulement un risque plus élevé de développer un zona, mais aussi une plus grande probabilité d’être hospitalisées en raison d’une aggravation du zona ou d’une maladie cardiovasculaire.

Conclusions

En résumé, il apparaît que l’herpès zoster constitue un problème sérieux dans le contexte des maladies cardiovasculaires. Une approche proactive, notamment par le biais d’une vaccination ciblée sur les groupes à haut risque, est essentielle pour atténuer l’impact de cette maladie et améliorer les résultats généraux en matière de santé de la population.

Source
Yamaoka-Toro M, Toio T. Herpes Zoster and Cardiovascular Disease: ­Exploring Associations and Preventive Measures through Vaccination. Vaccines (Basel) 2024; 12: 252.

Pr Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Fortschritte in der Nuklearmedizin und der Behandlung seltener Tumoren

In der vorliegenden Ausgabe werfen wir einen Blick auf die jüngsten Entwicklungen, die in der Nuklearmedizin sowie bei der Erforschung seltener Tumoren gemacht wurden.

Der erste Artikel fasst die Fortschritte in der Nuklearmedizin zusammen, die auf der ESMO 2024 vorgestellt wurden. Mit einem Schwerpunkt auf PSMA-gerichteten Radioligandentherapien (RLT) für Prostatakarzinome werden neue Erkenntnisse aus Studien wie UpFrontPSMA, SPLASH, PEACE-3 und RAPSON präsentiert. Diese beleuchten innovative Ansätze in Kombinationstherapien und Sequenzierungen, die das Potenzial haben, Progressionsfreiheit und Lebensqualität signifikant zu verbessern. Die Entwicklungen bringen uns einen Schritt näher an personalisierte Behandlungsstrategien und eröffnen spannende Perspektiven für die klinische Praxis.

Der zweite Beitrag widmet sich Desmoid Tumoren, einer seltenen, aber belastenden Erkrankung. Dank eines Paradigmenwechsels in der Behandlung liegt der Fokus heute auf «Active Surveillance» für asymptomatische Patienten. Neue medikamentöse Therapien, darunter Tyrosinkinase- und Gamma Sekretase Inhibitoren wie das kürzlich zugelassene Nirogacestat, setzen neue Massstäbe. Sie verbessern nicht nur die progressionsfreie Überlebenszeit, sondern auch die Lebensqualität der Betroffenen erheblich.

Zu etwas ganz Anderem und wenig Erfreulichem: In New York ist der CEO des grössten Krankenversicherers erschossen worden, möglicherweise als Racheakt für verwehrte Kostenübernahme von Behandlungen. Das Schockierende war die breite Zustimmung und Schadenfreude in breiten Kreisen in den digitalen Medien, welche die Frustration vieler Menschen reflektiert, die mit Kostengutsprachegesuchen zu tun haben. Wir können diese Situation nicht auf die Schweiz übertragen, aber auch bei uns nimmt die Pflicht zu, für Behandlungen eine Kostengutsprache zu erlangen, weil sie an die Zulassung direkt gebunden sind oder weil entsprechende Therapien in der Spezialitätenliste nicht aufgeführt, nicht in der geplanten Kombination aufgeführt oder nicht für die gewünschte klinische Situation aufgeführt sind. Wir tun in der Schweiz gut daran, darauf zu achten, dass die Übernahme von Behandlungen gut und gerecht geregelt wird und dass die Bandbreite möglicher Willkürentscheide so klein wie möglich gehalten werden kann.

In diesem Sinne
wünschen wir den Leserinnen und Lesern besinnliche Festtage und ein gesundes, erfülltes, freudiges und glückliches 2025.

Prof. Dr. med. Jakob Passweg

Prof. Dr. med. Jakob R. Passweg

Klinik für Hämatologie
Hämatologische Diagnostik Labormedizin
Universitätsspital Basel und Blutspendezentrum beider Basel SRK
Petersgraben 4
4031 Basel

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Die Nerven-Kekse der Hildegard von Bingen. Ein Palmares von psychotropen Eigenschaften

Gewürze spielen in der Hildegard Medizin eine grosse Rolle und werden in vielfältiger Weise auch als Heilmittel eingesetzt. Ein bekanntes Beispiel sind die Nerven-Kekse, die für eine bessere Befindlichkeit sorgen. Die Gewürz-Mischung der Nerven-Kekse enthält Muskat-Nuss, Zimt und Nelken. Muskat-Nuss ist bekannt für die psychoaktiven Inhaltsstoffe Myristicin. Safrol, Elemicin und Eugenol, alles Verbindungen aus der Familie der Allylbenzole. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Allylbenzole zu stickstoff-haltigen Amino-
Ketonen metabolisiert werden, die angeblich für die Psychoaktivität verantwortlich sind.

Im Handbuch der Pharmakognosie von Alexander Tschirch findet sich ein Hinweis auf eine weitere psychotrope Komponente in der Muskatnuss mit unbekannter chemischer Struktur. Mehrere Autoren berichteten über eine opium-ähnliche Wirkung dieses Inhaltsstoffes. Dazu passend wird in neueren Arbeiten der Nachweis von Alkaloiden in der Muskatnuss erbracht. Bei der Herstellung von Nerven-Keksen hat man die Möglichkeit, ein alkaloid-freies Produkt herzustellen, indem man Macis («Muskat-Blüte») oder ätherisches Muskat-Öl anstelle von Muskatnuss verwendet. Muskat-Nuss und Macis enthalten weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile in Form der Lignane Licarin und Malabaricon mit Wirkung auf das endocannabinoide System beim Menschen.

Eine weitere Komponente in der Gewürzmischung besteht aus dem ätherischem Öl Eugenol aus den Nelken. Eugenol ist ein Allylbenzol mit bekannter Fisch-Toxizität mit schnellem Wirkungseintritt der Narkose bei der Verwendung, z.B. in der Fisch-Zucht. Eugenol stand am Anfang bei der Entwicklung von Propofol (Disoprivan) als Narkose-Mittel. In Anlehnung an die Propofol-Daten steht eine Beteiligung der GABA-Rezeptoren bei der zentralen Wirkung der Allylbenzole in der Muskatnuss im Vordergrund. Bekanntlich unterliegt Propofol einem ausgeprägten First-Pass-Effekt und ist daher nach peroraler Einnahme wirkungslos. Die Aktivität von Glykoprotein P bestimmt das Ausmass des First-Pass-Effekts und es gibt mehrere Beispiele wo die Hemmung von Glykoprotein P für eine erhöhte systemische Verfügbarkeit von oral verabreichten Substanzen erhöht wird. Wohl das wichtigste Beispiel für diese Hemmung findet sich mit Alkohol. Falls diese Überlegung auch auf die Allylbenzole zutrifft, dann wäre bei den Nerven-Keksen eine erhöhte Wirkung zu erwarten, wenn sie in Kombination mit Alkohol eingenommen werden. Das könnte im Kloster bei Hildegard von Bingen sehr wohl der Fall gewesen sein, weil die Einnahme von Bier wegen der Ungeniessbarkeit von Wasser im Mittelalter weit verbreitet war.

Was die Verwendung von Zimt in der Gewürz-Mischung betrifft, könnte es sich um eine Fehlinterpretation bei der Übersetzung des Begriffs «Cinnamomum» im lateinischen Originaltext handeln. Cinnamomum kann anstatt mit Zimt auch korrekt mit Kampfer übersetzt werden. Der Kampfer und seine Wirkung waren bei der Äbtissin Hildegard von Bingen (1089-1179) gut bekannt. An anderer Stelle berichtet sie, dass die Verwendung von Kampfer die Aufmerksamkeit bei ihren Ordens-Schwestern im Gottesdienst fördert. Daher ist es naheliegend, dass Kampfer anstelle von Zimt bei der Herstellung der Gewürzmischung verwendet werden kann. Eine neue Rezeptur bei der Herstellung der Gewürzmischung unter Verwendung von natürlichem rechtsdrehendem Kampfer wird erwartungsgemäss eine verstärkte Wirkung gegen die Herbst-Melancholie und gegen den Winter-Blues zeigen. Die zusätzliche Verwendung von Zimt gibt der Gewürzmischung eine olfaktorische Note, die für eine weihnächtliche Stimmung sorgt.

Prof. em. Dr. pharm. A. Küpfer
Herzogenbuchsee

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Aktuelles zur Therapie von Desmoiden

Desmoid Tumoren (DT) sind seltene, lokal aggressive fibroblastische Proliferationen mit unvorhersehbarem klinischem Verlauf, die mehrheitlich Frauen um das 35. Lebensjahr betreffen. Während DT selten lebensbedrohlich sind, schränken sie durch chronische Schmerzen und funktionelle Defizite die Lebensqualität der Patienten stark ein. Ein Paradigmenwechsel in der Behandlung hat dazu geführt, dass asymptomatische Patienten primär durch «Active Surveillance» beobachtet werden, anstatt einer aggressiven chirurgischen oder strahlentherapeutischen Intervention. Internationale Leitlinien basieren auf systematischen Evidenzanalysen und fördern die Harmonisierung von Therapieansätzen, einschliesslich neuer lokaler und medikamentöser Optionen. Aktuelle Studien zeigen eine vielversprechende Wirksamkeit medikamentöser Therapien, wie der Tyrosinkinase Inhibitoren Sorafenib und Pazopanib, sowie der innovativen Gamma Sekretase Inhibitoren wie Nirogacestat. Letzteres ist die erste von der FDA zugelassene Therapie für DT und bietet signifikante Verbesserungen in progressionsfreier Überlebenszeit und Lebensqualität. Dieser Fortschritt markiert eine neue Ära in der Behandlung von Desmoid Tumoren.

Desmoid tumors (DT) are rare, locally aggressive fibroblastic proliferations with an unpredictable clinical course that predominantly affect women around the age of 35. While DT are rarely life-threatening, they severely limit patients’ quality of life due to chronic pain and functional deficits. A paradigm shift in treatment has led to asymptomatic patients being monitored primarily through “active surveillance” rather than aggressive surgical or radiotherapeutic intervention. International guidelines are based on systematic evidence reviews and promote the harmonization of treatment approaches, including new local and drug options. Current studies show promising efficacy of drug therapies such as the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and pazopanib, as well as innovative gamma secretase inhibitors such as nirogacestat. The latter is the first FDA-approved therapy for DT and offers significant improvements in progression-free survival and quality of life. This advance marks a new era in the treatment of desmoid tumors.
Key words: Desmoid tumors, Active surveillance, Gamma secretase inhibitors

Epidemiologie und klinische Merkmale

Desmoid Tumoren stellen eine seltene Erkrankung dar, die histologisch durch eine lokal aggressive, monoklonale, fibroblastische Proliferation und klinisch durch einen variablen und oft unvorhersehbaren Verlauf gekennzeichnet ist. Die Inzidenz liegt bei 5-6 Fällen pro 1 Million Einwohner pro Jahr, mit einem charakteristischen Altersgipfel um die 35 Jahre bei weiblicher 2:1 Prädominanz (1). DT Patienten sind klinisch oftmals durch chronische Schmerzen, funktionelle Defizite, psychische Probleme und eine allgemeine Abnahme der Lebensqualität im täglichen Leben eingeschränkt; ein Desmoid ist jedoch prinzipiell meist keine lebensbedrohliche Erkrankung. Die vorhandene Literatur zu Desmoiden ist spärlich und es liegen überhaupt nur wenige prospektive Studien oder Metaanalysen vor. Daher gibt es seit mittlerweile zehn Jahren eine Initiative, Sarkom Experten unterschiedlicher Disziplinen mit Patienten und Patientenvertretern zusammenzubringen, zunächst aus Europa (2, 3) und seit 2018 weltweit mit Vertretern aus Nord- und Südamerika, Kanada und Asien, um die Behandlungsprinzipien von Patienten mit Desmoiden zu harmonisieren (4).

Von der Chirurgie zur «Active Surveillance»

Das aktuelle Update dieser gemeinsamen, globalen, Evidenz-basierten Konsensus Leitlinie der «The Desmoid Tumor Working Group» setzt den Fokus auf die Frage der Dauer einer «Active Surveillance» Strategie bis zum Beginn einer aktiven Therapie, die Rolle der lokalen Therapieoptionen wie beispielsweise Kryotherapie neben Chirurgie und Strahlentherapie sowie die Positionierung der neuen medikamentösen Behandlungsoptionen allen voran der Gamma Sekretase Inhibitoren. Konsensus Empfehlungen wurden erreicht durch erstens, eine evidenzbasierte systematische Literaturrecherche durch ein unabhängiges Institut unter Einbeziehung von methodologischen Experten, gefolgt von einer Evidenzanalyse nach GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) sowie durch zweitens, eine Konsensus-Sitzung in Mailand, Italien, im Juni 2023 unter der Schirmherrschaft des Europäischen Referenznetzwerks für seltene solide Tumoren im Erwachsenenalter (EURACAN) mit Unterstützung der Patientenvertretung Sarcoma Patient Advocacy Global Network (SPAGN), The Desmoid Tumor Research Foundation (DTRF) sowie nationalen Desmoid Patientenorganisationen. Als Ergebnis dieses Treffens wurde ein umfassendes Positionspapier verfasst und veröffentlicht (5).

Historisch galt die vollständige chirurgische Resektion als Erstbehandlung für Patienten mit DT. Mittlerweile hat es einen Paradigmenwechsel im Management asymptomatischer DT Patienten gegeben, wobei das derzeit empfohlene primäre Vorgehen eine «Active Surveillance»-Strategie darstellt. Drei aktuelle prospektive Beobachtungsstudien zeigen eindeutig, dass «Active Surveillance» neu diagnostizierter DT eine wirksame Strategie ist, um einerseits Patienten besser für eine aktive Behandlung zu selektieren und andererseits Patienten vor unnötig aggressiven Behandlungen zu bewahren (6, 7, 8). Sie bestätigen retrospektive Daten und stehen im Einklang mit den Konsensus-Empfehlungen der «The Desmoid Tumor Working Group» hinsichtlich der aktiven Überwachungsstrategie. Die Chirurgie und Strahlentherapie treten somit immer mehr in den Hintergrund und werden von medikamentösen Therapieoptionen abgelöst.

Neue medikamentöse Therapieoptionen

Bisher liegen klinische Phase III Daten lediglich für den Tyrosinkinase Inhibitor Sorafenib und zuletzt für den Gamma Sekretase Inhibitor Nirogacestat vor. Sorafenib wurde in einer Placebo-kontrollierten Phase III Studie untersucht. 87 Patienten (medianes Alter 39 Jahre [Range: 18-72]) wurden mit Sorafenib 400 mg täglich oder Placebo im Verhältnis 2:1 behandelt. Die Analyse von 85 Patienten zeigte, dass das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) von 11,3 Monaten für Placebo statistisch signifikant verlängert werden konnte (p < 0,0001); das Progressionsrisiko konnte im Sorafenib Arm um den Faktor 7 reduziert werden. Die Ansprechrate lag im Sorafenib Arm bei 33 %, allerdings auch bei 20 % im Placebo Arm. Für Sorafenib bekannte Nebenwirkungen umfassten Fatigue, Hautausschlag, Bluthochdruck sowie gastrointestinale Beschwerden (9). Eine randomisierte Phase II Studie (DESMOPAZ) untersuchte den Einsatz von Pazopanib 800 mg oral täglich im Vergleich zu einer Chemotherapie Kombination aus Methotrexat (30 mg/m²) plus Vinblastin (5 mg/m²) im Verhältnis 2:1 bei 72 RECIST progredienten Desmoid Patienten: 48 Patienten im Pazopanib Arm, 24 Patienten im Chemotherapie Arm (medianes Alter 40 Jahre [Range: 18-79]). Die 6-Monate «Non-progression» Rate, der primäre Endpunkt der Studie, lag im Pazopanib Arm bei 81 % und im Chemotherapie Arm bei 45 %. Das beste Ansprechen lag bei 37 % im Pazopanib Arm und 25 % im Chemotherapie Arm (10).

Der neueste medikamentöse Therapieansatz bei Desmoiden umfasst die Testung von Gamma Sekretase Inhibitoren (11). Die Daten der weltweiten, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase III Studie (DeFi) zum Einsatz von Nirogacestat bei 142 RECIST progredienten Desmoid Patienten zeigten eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS bei einer Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression um 71 %. Die Ansprechrate lag für Nirogacestat bei 41 % im Vergleich zu 8 % im Placebo Arm. Nirogacestat zeigte eine gute Verträglichkeit; die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhöe (84 %), Übelkeit (54 %), Fatigue (51 %), Hypophosphatemie (42 %), und Hautausschläge (32 %); 95 % aller Behandlungs-assoziierten Nebenwirkungen waren Grad 1 oder 2. Bei Frauen im gebärfähigen Alter zeigten 27 von 36 (75 %) Zeichen einer ovariellen Toxizität, die bei 20 Studienteilnehmerinnen (74 %) reversibel war. Darüber hinaus konnte die Studie alle sekundären Endpunkte erreichen und führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der krankheitsspezifischen Symptomlast sowie der gesamten Lebensqualität (12). Nirogacestat ist damit die erste FDA-zugelassene Medikation in dieser Indikation überhaupt und kann auch in Europa die Standardtherapie für progrediente (und symptomatische) Desmoid-Patienten werden (13).

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Bernd Kasper

Universität Heidelberg, Universitätsklinikum Mannheim
Mannheim Cancer Center (MCC), Sarkom Zentrum
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
D-68167 Mannheim

BK gibt Beratungstätigkeit für Ayala, Bayer, Boehringer Ingelheim, GSK, Roche, Springworks Therapeutics an. BK erhält Honorare von Bayer, GSK und PharmaMar sowie Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen von Ayala, Cogent, PharmaMar, Rain Therapeutics, Springworks Therapeutics.

  • Desmoid Tumoren sind selten, treten bevorzugt bei Frauen um das 35. Lebensjahr auf und sind durch eine lokal aggressive, aber meist nicht lebensbedrohliche Proliferation gekennzeichnet.
  • Die «Active Surveillance»-Strategie hat sich als wirksamer und
    schonender Ansatz etabliert, um unnötige aggressive Therapien bei asymptomatischen Patienten zu vermeiden.
  • Neue Medikamente wie Sorafenib, Pazopanib und insbesondere der Gamma Sekretase Inhibitor Nirogacestat zeigen vielversprechende Ergebnisse bei der Kontrolle von Tumorwachstum und Verbesserung der Lebensqualität.
  • Die globale Initiative der «The Desmoid Tumor Working Group» harmonisiert evidenzbasierte Behandlungsstrategien, fördert Innovationen und stärkt die Einbindung von Patientenorganisationen.
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Ausgewählte Studien aus der Hämato-Onkologie

Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von PET-gesteuertem BrECADD gegenüber eBEACOPP beim klassischen Hodgkin-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium (HD21)

Hintergrund
Eine intensivierte systemische Chemotherapie hat die höchste Heilungsrate beim klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL) im fortgeschrittenen Stadium, doch kann dies mit dem Preis schwerer und möglicherweise lebenslang anhaltender Toxizitäten einhergehen. Mit dem neuen Regime aus Brentuximab Vedotin, Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin und Dexamethason (BrECADD) sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der cHL-Behandlung im fortgeschrittenen Stadium – gesteuert mit einer PET-CT Untersuchung nach zwei Zyklen – verbessert werden.

Methoden
Diese randomisierte, multizentrische, parallele, offene Phase-3-Studie wurde in 233 Prüfzentren in neun Ländern an Erwachsenen im Alter von ≤60 Jahren mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenen cHL (d.h. Ann-Arbor-Stadium III/IV, Stadium II mit B-Symptomen und entweder einem oder beiden Risikofaktoren – grosse mediastinale Masse und extranodale Läsionen) durchgeführt. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) vier oder sechs Zyklen Etoposid (200 mg/m² intravenös an den Tagen 1-3), Doxorubicin (35 mg/m² intravenös an Tag 1) und Cyclophosphamid (1250 mg/m² intravenös an Tag 1), sowie Standarddosen von Bleomycin (10 mg/m² intravenös an Tag 8), Vincristin (1∙4 mg/m² intravenös an Tag 8), Procarbazin (100 mg/m² oral an den Tagen 1-7), und Prednison (40 mg/m² oral an den Tagen 1-14; eBEACOPP) oder dem BrECADD Regime gesteuert durch eine PET-CT Untersuchung nach zwei Zyklen zugeteilt. Hierarchische koprimäre Endpunkte waren: 1. Der Nachweis einer verbesserten Verträglichkeit, und 2. eine nicht unterlegene Wirksamkeit, definiert durch das Progressions-freie Überleben (PFS) mit einer absoluten Nichtunterlegenheitsmarge von 6 Prozent für BrECADD im Vergleich zu eBEACOPP. Ein zusätzlicher Test auf Überlegenheit beim PFS sollte durchgeführt werden, wenn die Nichtunterlegenheit festgestellt worden war.

Ergebnisse
Zwischen Juli 2016 und August 2020 wurden 1500 Patienten eingeschlossen, von denen 749 nach dem Zufallsprinzip BrECADD oder 751 eBEACOPP erhielten. 1482 Patienten wurden in die Intention-to-Treat-Analyse einbezogen. Das mediane Alter der Patienten lag bei 31 Jahren. 838 (56%) der 1482 Patienten waren männlich und 644 (44%) weiblich. Die behandlungsbedingte Morbidität war bei BrECADD deutlich geringer (312 [42%] von 738 Patienten) als mit eBEACOPP (430 [59%] von 732 Patienten; p<0,0001). Bei einem medianen Follow-up von 48 Monaten verbesserte BrECADD das PFS mit einer Hazard Ratio von 0,66 (p=0,035); das geschätzte progressionsfreie 4-Jahres-Überleben betrug 94,3% für BrECADD und 90,9% für eBEACOPP. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensraten lagen bei 98,6% bzw. 98,2%.

Schlussfolgerung
Die PET-gesteuerte Behandlung mit BrECADD nach zwei Zyklen ist besser verträglich und wirksamer als eBEACOPP in der Erstlinienbehandlung von erwachsenen cHL-Patienten im fortgeschrittenen Stadium.

Literatur
Peter Borchmann et al., Lancet. 2024;404(10450):341-352. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01315-1.

Studie
Diese Studie wurde bei ClinicalTrials.gov registriert (NCT02661503) und von Takeda Oncology finanziert.

Nivolumab+AVD beim klassischen Hodgkin-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium

Hintergrund
Die Einbeziehung von Brentuximab Vedotin in die Behandlung des klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) im fortgeschrittenen Stadium verbessert die Ergebnisse bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. Allerdings erhöht Brentuximab Vedotin die toxische Wirkung der Behandlung bei Erwachsenen. Zudem müssen mehr als die Hälfte der behandelten Kinder sich nach der Systemtherapie noch einer konsolidierenden Bestrahlung unterziehen und die Behandlung im Rückfall bleibt eine Herausforderung, auch wenn die Therapie mit PD1-blockierenden Antikörpern eine hohe Wirksamkeit in dieser Situation aufweist. Der Stellenwert einer PD1-blockierenden Antikörpertherapie in der Erstlinientherapie von cHL ist bisher nur in kleinen Kollektiven mit hoffnungsvollen Ergebnissen geprüft worden.

Methoden
Die Studie beruht auf einer multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-3-Studie mit Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren mit neu diagnostiziertem cHL im Stadium III oder IV. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Brentuximab Vedotin mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (BV+AVD) oder Nivolumab mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (N+AVD) zugeteilt. Vorab festgelegte Patienten konnten eine Strahlentherapie erhalten, die auf verbleibende stoffwechselaktive Läsionen gerichtet war. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur ersten Beobachtung eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes aus beliebiger Ursache.

Ergebnisse
Von 994 randomisierten Patienten wurden 970 in die Intention-to-treat-Population für die Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei der zweiten geplanten Zwischenanalyse mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten wurde der Schwellenwert für die Wirksamkeit überschritten, was darauf hindeutet, dass N+AVD das PFS im Vergleich zu BV+AVD signifikant verbessert (zweiseitiges p = 0,001). Aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit wurde die Analyse mit einer längeren Nachbeobachtungszeit wiederholt und bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,1 Jahren betrug das 2-Jahres-PFS 92% für N+AVD im Vergleich zu 83% für BV+AVD. Insgesamt erhielten 7 Patienten eine Strahlentherapie. Immunbedingte Nebenwirkungen traten bei Nivolumab selten auf; bei Brentuximab Vedotin kam es häufiger zu Behandlungsabbrüchen.

Schlussfolgerung
N+AVD führt bei Jugendlichen und Erwachsenen mit cHL-Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium III oder IV zu einem längeren PFS als BV+AVD und hat ein besseres Nebenwirkungsprofil.

Literatur
Herrera AF et al., N Engl J Med 2024;391:1379-89. DOI: 10.1056/NEJMoa2405888

Studie
Diese Studie wurde bei ClinicalTrials.gov unter NCT03907488 registriert und durch das National Cancer Institute der National Institutes of Health und andere finanziert.

Risiko für das Auftreten von Melanomen bei Personen mit monoklonaler B-Zell-Lymphozytose

Hintergrund
Eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) vom Phänotyp einer Chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist eine prämaligne Erkrankung, die etwa 500-mal häufiger als eine CLL auftritt. Es ist nicht bekannt, ob das mit einer CLL assoziierte zweifach erhöhte Risiko, an einem Melanom zu erkranken, auch für MBL-Personen gilt.

Methoden
Mit Hilfe der Mayo Clinic Biobank wurden Teilnehmer 40 Jahre oder älter identifiziert, die keine früheren hämatologischen Malignome aufwiesen, in den 27 Bezirken um die Mayo Clinic wohnten und über verfügbare Bioproben für das Screening verfügten. Eine Acht-Farben-Durchflusszytometrie wurde für das MBL-Screening verwendet. Personen mit MBL wurden auf der Grundlage des prozentualen Anteils an klonalen B-Zellen als MBL mit geringer (LC-MBL) oder mit hoher Leukozyten-/Lymphozytenzahl (High-Count-MBL) klassifiziert. Auftretende Melanome wurden anhand von International Classification of Diseases-Codes identifiziert und durch Überprüfung der Krankenakten bestätigt.

Ergebnisse
Von den 7334 untersuchten Teilnehmern wurden 1151 mit einer CD5-positiven MBL bzw. 1098 mit einer LC-MBL identifiziert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,2 Jahren entwickelten 131 Teilnehmer ein Melanom, von denen 36 Personen MBL-positiv waren. Die geschätzte kumulative 5-Jahres-Inzidenz von Melanomen betrug 3,4% bei den Teilnehmern mit MBL und 2,0% bei den Teilnehmern ohne MBL. Nach Anpassung von Alter, Geschlecht und Melanomvorgeschichte wiesen Personen mit MBL ein 1,86-faches (95% CI, 1,25 bis 2,78) Melanomrisiko auf. Dieses erhöhte Risiko blieb auch bestehen, als die Analyse auf Personen ohne Melanom in der Vorgeschichte beschränkt wurde (HR, 2,05 [95% CI, 1,30 bis 3,23]). Personen mit LC-MBL hatten ein 1,92-fach (95% CI, 1,29 bis 2,87) erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Melanoms insgesamt und ein 2,74-fach (95% CI, 1,50 bis 5,03) erhöhtes Risiko für ein Melanom in situ im Vergleich zu Personen ohne MBL.

Schlussfolgerung
Der Nachweis einer LC-MBL ist mit einem etwa zweifach erhöhten Risiko für ein Melanom insgesamt und einem 2,74-fach erhöhten Risiko für ein Melanom in situ verbunden.

Literatur
Vallejo BA et al., J Clin Oncol. 2024. doi: 10.1200/JCO.24.00332.

Studie
Für diese Studie wurden die Ressourcen des Rochester Epidemiology Project (REP) genutzt, das vom National Institute on Aging (NIA; AG 058738) unterstützt wird.

Prof. Dr. med. Christoph Renner

Onkozentrum Hirslanden Zürich und Onkozentrum Zürich
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Christoph.renner@hirslanden.ch

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Ausgewählte Studien zu soliden Tumoren

Normales Brustgewebe enthält seltene Populationen aneuploider Epithelzellen

Aneuploide Epithelzellen sind bei Brustkrebs häufig anzutreffen; ihr Vorkommen in normalem Brustgewebe ist jedoch nicht gut bekannt. Um diese Frage zu klären, wurden mit Hilfe der Einzelzell-DNA-Sequenzierung ein Profil der Veränderungen in der Zahl der Kopien in 83 206 Epithelzellen aus dem Brustgewebe von 49 gesunden Frauen erstellt und die Proben von 19 Frauen mit Einzelzell-DNA und einem Assay für Transposase-zugängliche Chromatin-Sequenzierung untersucht. Die Daten zeigen, dass alle Frauen seltene aneuploide Epithelzellen (Median 3,19 %) aufwiesen, die mit dem Alter zunahmen. Viele aneuploide Epithelzellen (Median 82,22 %) in normalem Brustgewebe expandierten klonal und wiesen Veränderungen der Zahl der Kopien auf, die an invasiven Brustkrebs erinnern (Gewinne von 1q; Verluste von 10q, 16q und 22q). Das Co-Assay-Profiling zeigte, dass die aneuploiden Zellen hauptsächlich mit den beiden luminalen Epithellinien assoziiert waren, und das räumliche Mapping zeigte, dass sie in duktalen und lobulären Strukturen mit normaler Histopathologie lokalisiert waren. Insgesamt zeigen diese Daten, dass selbst gesunde Frauen klonale Expansionen von seltenen aneuploiden Epithelzellen in ihrem Brustgewebe aufweisen.

Prof. Dr. med. Beat Thürlimann

Brustzentrum, Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St.Gallen

Lin Y et al. Normal breast tissues harbour rare populations of aneuploid epithelial cells. Nature 2024 ; https://doi.org/10.1038/s41586-024-08129-x