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Die Myokarditis ist eine heterogene inflammatorische Erkrankung des Myokards, welche ätiologisch, pathophysiologisch und nicht zuletzt in der klinischen Präsentation stark variiert. Diese drei Aspekte beeinflussen den Verlauf und die Prognose der Erkrankung. Am häufigsten ist die viral bedingte akute Myokarditis, die meist einen unkomplizierten Verlauf und eine gute Prognose aufweist. Therapieoptionen sind limitiert und spezifische Behandlungen beschränkt auf spezielle Formen der Erkrankung. Diese Zusammenfassung soll mit Blick auf klinisch relevante Hintergrundinformationen zum Krankheitsbild eine praktische Anleitung für das Management in der Nachsorge geben.
Practical recommendations for follow-up care after myocarditis Myocarditis is a heterogeneous inflammatory disease of the myocardium that varies greatly in terms of aetiology, pathophysiology and clinical presentation. These three aspects influence the course and prognosis of the disease. The most common is acute viral myocarditis, which usually has an uncomplicated course and a good prognosis. Therapeutic options are limited and specific treatments are restricted to specific forms of the disease. This summary is intended to provide practical guidance for the management of follow-up care with regard to clinically relevant background information on the clinical picture. Key words: Acute myocarditis, heart failure, arrhythmia, sudden cardiac death, return to play
Akute Myokarditis: eine Uebersicht
Allgemein
Gemäss der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Definition von 1995 (1) ist Myokarditis eine inflammatorische Erkrankung des Herzmuskels, die basierend auf etablierten histologischen, immunologischen (2,3) und immunhistochemischen (3) Kriterien diagnostiziert wird. Die europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) hat diese Definition übernommen (2).
Perimyokarditis oder Myoperikarditis: Ausräumen von Gerüchten
Perikarditis beschreibt die Entzündung des Herzbeutels und Myokarditis die des Herzmuskels. Diese Begriffe sind nur theoretisch trennbar, denn die Inflammation kennt keine anatomischen Grenzen und eine exakte Differenzierung der betroffenen Gewebestrukturen ist kaum möglich. Ueber die Bezeichnung der Mischformen bestehen oft Unsicherheiten. Im Gegensatz zu Patient/-innen mit Myoperikarditis haben die mit Perimyokarditis eine Einschränkung der linksventrikuären Ejektionsfraktion (LVEF) von <50% (2) und die Behandlung erfolgt gleich wie bei einer isolierten Myokarditis.
Diagnostik
Seit Einführung der Dallas-Kriterien für den histopathologischen Nachweis der Myokarditis (3) gilt die Endomyokardbiopsie als Goldstandard in der Diagnosestellung (Abbildung 1A). Jedoch hat es in den letzten zwei Dekaden seit Einführung und Entwicklung neuer Mittel – allem voran das Herz-Magnestresonanztomogramm (MRI) (Abbildung 1B) und kardiale hochsensitive Troponin T (hs-Trop-T) – eine Anpassung der diagnostischen Aufarbeitung gegeben. Die Kombination von Symptomen, Untersuchungsbefunden, Laborresultaten und kardialer Bildgebung mit transthorakaler Echokardiographie (TTE) und Herz-MRI, selten Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-CT, ist in der klinischen Routine meist ausreichend, um die Diagnose zu stellen. Wir sprechen je nach Konstellation der Befunde von einer möglichen, wahrscheinlichen oder definitiven Myokarditis (4). Die Endomyokardbiopsie (EMB) bleibt schwerwiegenden Fällen vorbehalten, bei denen nach der Untersuchung eine therapeutische Konsequenz zu erwarten ist. Das Risiko für Komplikationen ist generell – wenn in Zentren mit Erfahrung für den Eingriff durchgeführt– gering (<1%), aber prinzipiell höher bei inflammatorischen Kardiopathien und bei linksventrikulärer Biopsie. Die EMB aus dem linken Ventrikel (LV) ist häufig bei allein linksseitigem Befall der Myokarditis nötig. Aufgrund der häufig fleckigen Verteilung der Entzündung ist der Stichprobenfehler meist hoch.
Herz-MRI: Diagnose und Prognose
Das Herz-MRI ist das zentrale nicht-invasive Tool für die Diagnosestellung und mithilfe der aktualisierten «Lake Louis Kriterien» (5) erreicht es eine Sensitivität von 88% und Spezifität von 96%. Dabei ist eine klare Differenzierung der Inflammation nicht möglich, doch können durch die regionale Verteilung mögliche Schlüsse auf die Aetiologie in Korrelation mit der Klinik gezogen werden, zum Beispiel die Beteiligung des basalen Ventrikelseptums bei kardialer Sarkoidose. Nicht zuletzt hilft das kardiale MRI bei der Prognoseeinschätzung für Patient/-innen mit vermuteter Myokarditis (Abbildung 2). So zeigt das Fehlen von late gadolinum enhancement (LGE) eine gute Prognose (6), während das Vorliegen von LGE in einer neueren Studie mit einer Verdoppelung der kardiovaskulären Ereignisse einherging (7).
Epidemologie
Vor der Covid-10 Pandemie betrug die globale Inzidenz der Myokarditis 1 bis 10 Fälle pro 100.000 Personen pro Jahr (8) mit dem grössten Erkrankungsrisiko für junge Männer im Alter von 20 bis 40 Jahre. Eine Zunahme dieser Zahlen ist – mit Verbesserung der «nichtinvasiven» diagnostischen Möglichkeiten und vermehrten Durchführung des Herz-MRIs für unkomplizierte Fälle – zu erwarten.
Pathophysiologie: das Drei-Phasen-Modell
Nach Kontakt mit einem auslösenden Pathogen, infektiös oder nicht-infektiös, kommt es zur Destruktion von Myozyten, entweder direkt durch einen toxischen Effekt oder indirekt durch das Auslösen autoreaktiver immunologischer Prozesse (Phase 1). In den meisten Fällen führt die Elimination der auslösenden Substanzen zur Heilung der Myokarditis, in anderen Fällen jedoch zur Autoantikörper-vermittelten Persistenz der Inflammation, was mit und ohne viraler Perisistenz vonstattengehen kann (Phase 2). Auch in diesem Stadium ist noch ein Uebergang zur Heilung möglich. Selten kommt es in Folge zur chronisch-inflammatorischen Kardiomyopathie mit anhaltender Destruktion und Remodelling des Myokards (Phase 3) und im späten Stadium kann eine dilatierende Kardiomyopathie ohne Nachweis von Mikroorganismen vorliegen. Ein genetischer Hintergrund, der die Neigung des Einzelnen zur Erkrankung an einer Myokarditis und/ oder zur Entwicklung der genannten Spätstadien definiert, wird vielfach diskutiert wie auch die überlappenden Kriterien mit bestimmten genetischen Kardiopathien (9). Die Kenntnis der möglichen Verläufe der akuten Myokarditis sind wichtig für die Planung der Nachsorge dieser Personen.
Präsentation und Behandlung
Das klinische Bild der akuten Myokarditis kann sehr variabel sein. Die Hauptmanifestationen sind «infarktähnlich» mit Thoraxschmerzen (97%) und ST-Streckenhebungen (62%) im Elektrokardiogramm (EKG) mit meist unkompliziertem Verlauf, das heisst anhaltend normaler LVEF, ohne Arrhythmien und mit transplantatfreiem Ueberleben (10). In einer geringeren Anzahl Fälle kommt es zu zunehmender Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock bei fulminanter Myokarditis, lebensbedrohlichen Arrhythmien wie atrioventrikulärer (AV) Block oder anhaltende ventrikuläre Arrhtyhmien bis hin zum plötzlichen Herztod (sudden cardiac death, SCD).
Die kardialen Nekrosebiomarker high sensitive-Troponin-T (hs-Troponin-T), Creatinkinase (CK)-MB sowie N-Terminal pro-Brain (NT-pro-BNP) sind sehr häufig erhöht. Trotzdem schliessen tiefe Enzyme oder das Fehlen eine Myokarditis nicht aus. Die Höhe der Werte korreliert zumeist nicht mit dem Schweregrad der Erkrankung.
Zusammengefasst erfolgt die Behandlung der Myokarditis vor allem symptomatisch für die auftretenden Symptome oder supportiv entsprechend den jeweiligen Leitlinien für z.B. Herzinsuffizienz, Arrhythmien, Verhinderung von plötzlichem Herztod mit internem Defibrillator/ Kardioverter (ICD), falls nötig. In der Regel wird mit einer ICD Implantation oder auch Radiofrequenzkatheterablation von Kammertachykardien bis zur Ausheilung der Inflammation gewartet, allenfalls kann diese Zeit mit einer Life Vest überbrückt werden. Ausnahmen für eine frühe ICD Implantation bilden die kardiale Sarkoidose und die Riesenzellmyokarditis. Auch eine immunsuppressive Therapie ist diesen spezifischen Formen der Myokarditis sowie der eosinophilen und der Immuncheckpointinhibitor (ICI)-Myokarditis vorbehalten, nachdem behandelbare Ursachen wie parasitäre Erkrankungen bei der Eosinophilie ausgeschlossen bzw. die auslösenden Noxen entfernt wurden. Nur wenige Studien haben eine günstige Wirkung auf die Entwicklung der LVEF bei chronischer Myokarditis gezeigt und die Behandlung kann wegen fehlender Evidenz nicht empfohlen werden (11-13). In einem aktuellen Expertenkonsensusdokument der American Heart Association (AHA) wird zu der Gabe von 1g Solumedrol bei fulminanter Myokarditis mit hohem Verdacht auf eine immunmediierte Form noch vor weiterführender Diagnostik wie EMB zum Virenausschluss aufgerufen (20).
Im Klinikalltag wird häufig bereits ab einer LVEF < 50% oder auch normaler Pumpfunktion eine RASS Blockade in protektiver Absicht eingeleitet und ein Betablocker für alle Patient/-innen eingesetzt. Der Nutzen der Therapie für die Betroffenen hinsichtlich Remodelling, Fibrosebildung respektive Arrhythmien ist unklar. Eine Therapieempfehlung kann daher nicht ausgesprochen werden. Die Indikation für eine medikamentöse Herzinsuffizienztherapie sollte gemäss den Leitlinien der ESC gestellt und weitergeführt werden (14).
Jede Myokarditis sollte für mindestens 48 Stunden hospitalisiert werden, um die Dynamik der Erkrankung zu beobachten.
Nachsorge
Die Nachbetreuung der Patient/-innen mit Myokarditis umfasst die Beobachtung des Rückgangs der Beschwerden und des Verlaufs der Inflammation, um sekundär auftretende Komplikationen zu erfassen, die eine Aenderung der Behandlungsstrategie erfordern würden. Die Einschätzung des Risikos für Arrhythmien und der Entscheid bezüglich Rückkehr zu sportlicher Aktivität ist eine andere wichtige Aufgabe der Nachsorge dieser Patient/-innen. Die Nachsorgeplanung beginnt bereits im Spital mit der Risikoklassifizierung.
Risikoklassifizierung
Für das primäre Management und die Nachsorgeplanung hat sich eine Risikoeinteilung als hilfreich erwiesen, welche insbesondere die initiale Präsentation der Erkrankung berücksichtigt (4, 8). Bei fulminantem Verlauf oder Auftreten von Komplikationen müssen die Nachsorgetermine engmaschiger geplant werden. Limitierend sind vor allem relevante Herzrhythmusstörungen wie AV-Block, anhaltende Kammertachykardien, Kammerflimmern und Herzkreislaufstillstand im Spital oder auswärts. Gerade bei Sportler/-innen ist der plötzliche Herztod eine gefürchtete Manifestation der akuten Myokarditis und kann in jeder Phase der akuten Erkrankung auftreten (7).
Als Hochrisikofaktoren gelten Symptome der akuten Herzinsuffizienz inklusive kardiogener Schock, die Einschränkung der LVEF auf weniger als 40% und das Auftreten relevanter Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern oder AV-Block.Diese Menschen sollten an einem spezialisierten Zentrum behandelt werden, weil das Risiko für eine akute Verschlechterung der kardiorespiratorischen Situation des Patient/-innen hoch ist und allenfalls eine provisorische Schrittmacherstimulation oder eine mechanische Kreislaufunterstützung (MCS) erfordert. Bei der mechanischen Kreislaufunterstützung kommen Geräte wie der «extracorporale life support» (ECLS/ECMO) und/ oder eine temporäre linksventrikuläre axiale Kreislaufpumpe zum Einsatz.
Plötzlicher Herztod
Das Risiko für einen plötzlichen Herztod bei akuter Myokarditis korreliert nicht immer mit dem Schweregrad der myokardialen Inflammation und/ oder der Troponinkonzentration im Serum. Zwar wird die linksventrikuläre Dysfunktion als wichtigster Prognosemarker für «adverse events» gesehen, doch kann ein plötzlicher Herztod auch bei normaler LVEF auftreten und ist am häufigsten mit Tachyarrhythmien assoziiert. Die pathophysiologische Entstehung der Arrhythmien bei akuter Myokarditis ist vielfältig. Ein möglicher Erklärungsansatz ist die adrenerge Stimulation des inflammatorischen Myokards mit verändertem Milieu und Membranpotenial (19). Die Rückkehr zu sportlicher Aktivität bzw. körperlicher Anstrengung sollte erst nach vollständigem Abklingen der Entzündung erfolgen. In der klinischen Praxis gilt es, diesbezüglich auch die täglichen beruflichen Herausforderungen der Patient/-innen zu berücksichtigen; eine büroangstellte Person darf beispielsweise früher mit vollem Pensum zurück zur Arbeit als ein Logistikmitarbeiter, der schwere Lasten heben muss.
Sportkarenz
Patient/-innen mit akuter Myokarditis wird die Empfehlung zur Sportkarenz für mindestens 3 bis 6 Monate in Anlehnung an die Vorgaben der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (2) und Empfehlung der amerikanischen Gesellschaft für Kardiologie (4) ausgesprochen. Diese Empfehlung ist vor allem für Sportler/-innen, die an kompetitiven Wettkämpfen teilnehmen, gültig, unabhängig von Alter, Geschlecht und LVEF. Wegen fehlender Leitlinien für andere Patientengruppen – ausser Athleten – werden dieselben Richtlinien auch auf die Allgemeinbevölkerung angewandt.
Ein Modell (Abbildung 3)
Eine erste Kontrolle nach 1-4 Wochen dient in erster Linie der klinischen Verlaufsbeobachtung der Inflammation, denn häufig würde sich eine sekundäre Verschlechterung nach der Erstbeurteilung in diesem Zeitraum zeigen und ein Richtungswechsel des Managements könnte jetzt eingeleitet werden. Neben der anamnestischen Erhebung des Beschwerdeverlaufs erfolgt die Bestimmung der kardialen Biomarker und die Durchführung eines 12-Kanal-EKGs. Das in der Zwischenzeit durchgeführte Herz-MRI kann mit dem/der Patient/-in besprochen und eine bessere Einschätzung der Prognose als nach der ersten Risikobeurteilung erhoben werden. Nicht zuletzt ist diese Konsultation für die Patient/-innen wichtig, die bis anhin zumeist (herz)gesund waren, manche noch nie im Spital und nicht selten durch das Ereignis verunsichert sind. Es gilt, ihnen Sicherheit zu vermitteln und – insbesondere bei den am häufigsten unkomplizierten Verläufen – zu bestätigen, dass sie nach Abklingen der akuten Phase nicht beeinträchtigt sein werden. Der psychologische Aspekt und eine gute Aufklärung sind nicht unerheblich, insbesondere wenn die Patient/-innen Rezidive entwickeln.
Die Zweite Kontrolle erfolgt in der Regel nach 3 Monaten mit einem sogenannten «Triade Test», der 3 Untersuchungsmodalitäten umfasst: 12-Kanal-EKG, TTE, Troponinbestimmung. Die Rückkehr zur sportlichen Aktivität gilt als sicher, wenn zusätzlich keine relevanten Arrhythmien (anhaltende Kammertachykardien, AV-Block) in der 24 Stunden Rhythmusüberwachung und im kardialen Belastungstest vorkommen (15-17). Sofern ein Kriterium des Triade Tests pathologisch ausfällt oder Arrhythmien in einer Untersuchung nachgewiesen werden, gilt die Myokarditis als persistierend und weitere Verlaufskontrollen müssen folgen, z.B. nach weiteren 3 Monaten. Eine Erweiterung der diagnostischen und Aenderung der therapeutischen Strategie ist dann notwendig. In der Regel ist ein erneutes kardiales MRI und die Evaluation einer EMB zu empfehlen. Ein Sonderfall stellt die isolierte Erhöhung des Troponin-T dar. Differentialdiagnostisch muss an das Vorliegen heterophiler Antikörper, die mit dem Labor-Essay interferieren gedacht werden und die Bestimmung des ausschliesslich kardial exprimierten Troponin-I kann klären, ob es sich um einen laboranalytischen Fehler oder eine persistierende Inflammation handelt. Auch chronische Pathologien der Skelettmuskulatur führen zu einer Erhöhung des Troponin-T und müssen insbesondere in Hinblick auf systemische inflammatorische Erkrankungen mit myokardialer Beteiligung an dieser Stelle differenziert werden.
Nach Heilung der Myokarditis und Rückkehr des/der Patient/-in zu normaler körperlicher Aktivität muss die Entscheidung für die weiteren Nachkontrollen individuell, abhängig von der initialen Präsentation, dem klinischen Verlauf und zusätzlichen Befunden der kardialen Bildgebung wie Ausmass des Late Gadolinum Enhancements (LGE) und des Extrazellulärvolumens (ECV) im Herz-MRI getroffen werden. Bei unkompliziertem Verlauf sind zunächst jährliche Kontrollen mit Echokardiographie sinnvoll, später können die Abstände erweitert werden.
Fortsetzung der medikamentösen Therapie
Die Indikation für eine medikamentöse Herzinsuffizienztherapie sollte gemäss den Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) 2023 (14) erfolgen und – insbesondere wenn anfangs nicht erfüllt – im Laufe der Nachsorgebehandlung in regelmässigen Abständen evaluiert werden. Nach Normalisierung der LVEF kann die Therapie formal sistiert werden. Eine partielle Fortsetzung, die sich nach den Komorbiditäten richtet, wie ACE-Hemmer bei Bluthochdruck oder Betablocker bei Vorhofflimmern, ist von dieser Empfehlung natürlich ausgenommen. Die häufig gestellte Frage nach der Dauer einer «empirisch» begonnen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie bei einer LVEF >40% bleibt an dieser Stelle unbeantwortet.
Rehabilitation
In der akuten Phase der Myokarditis ist ein kardiales Rehabilitationsprogramm selbstverständlich obsolet, da den Patient/-innen schon moderate körperliche Aktivität untersagt ist. Doch kann es während der Phase der Sportkarenz rasch zu einer Dekonditionierung kommen und die Symptome der Herzinsuffizienz bei kardialer Inflammation gehen in Leistungsminderung über.
Das Wiedererlangen, der Erhalt und der Aufbau der muskulären Kondition sind unerlässlich für die Rekonvaleszenz. Bleibt dies aus, können im Verlauf Symptome der Dekonditionierung häufig nicht von kardialen unterschieden werden. Ein multimodales Trainingsmodell zur kardialen Rehabilitation hilft, dass die Patient/-innen das Selbstvertrauen in ihr Körpergefühl, die körperliche Fitness zurückerhalten. Die Integration einer kardiopsychologischen Unterstützung in diese Programme fördert die Rückkehr zur Aktivität dieser Personen.
Schlussfolgerung
Daten zum Thema Nachsorge für Patienten und Patientinnen mit akuter Myokarditis sind begrenzt. Wir halten uns generell an die Richtlinien der ESC von 2013 (2) und der amerikanischen Gesellschaft für Kardiologie (ACC) (4), die wir mit Hilfe von aktuellen Studien für unsere klinische Praxis adaptieren können.
Mit der Weiterentwicklung der kardialen Bildgebung, insbesondere dem Herz-MRI, sind mehr vielversprechende Untersuchungen zu erwarten, so dass eine weitere evidenzbasierte Verbesserung der Nachsorge von Patient/-innen mit Myokarditis wird folgen können.
Abkürzungen AHA American Heart Association AV-Block atrioventrikulärer Block CT Computertomographie ECLS/ECMO extracorporale life support ECV extrazelluläres Volumen EKG Elektrokardiogramm EMB Endomyokardbiopsie ESC europäische Gesellschaft für Kardiologie hs-Troponin-T high-sensitive Troponin T LGE Late Gadolinum Enhancement LV linker Ventrikel LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion MCS mechanische Kreislaufunterstützung MRI Magnetresonanztomographie NT-pro-BNP N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide PET Positronen Emissions Tomographie SCD Sudden Cardiac Death
Copyright Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. Maryam Pavlicek-Bahlo
Inselspital, Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Kardiologie
Herz Gefäss Zentrum
Freiburgstrasse 20
3010 Bern
Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Die akute Myokarditis ist ein heterogenes Krankheitsbild; die häufigste Manifestation ist der akute Thoraxschmerz mit normaler LVEF und ohne Arrythmien mit meist folgenloser Ausheilung
◆ Die Behandlung erfolgt primär supportiv, eine Herzinsuffizienztherapie sowie Betablockerbehandlung, akut oder im späteren Verlauf, hat erst ab einer LVEF <40% nachweislichen Nutzen.
◆ Eine Risikoeinteilung für das Management initial und in der Nachsorge ist schon früh sinnvoll
◆ Hauptpfeiler der Nachsorgebehandlung sind regelmässige Verlaufskontrollen für die Beobachtung der Inflammation und die Bestimmung der Sportkarenzdauer
◆ Nach einem unauffälligen Triade Test mit EKG, Troponin-T, TTE sowie Belastungstest ohne auslösbare Herzrrhythmusstörungen ist eine Rückkehr zu sportlicher Aktivität nach frühestens 3 Monaten erlaubt.
◆ Bei Erkennen einer sekundären Verschlechterung (z.B. Abnahme der LVEF, Auftreten von Rhythmusstörungen, persistierend erhöhte oder steigende kardiale Biomarker) ist eine erweiterte Diagnostik mit erneutem Herz MRI, EMB und Abklärung von Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis indiziert.
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Die ESMO 2024 präsentierte bedeutende Fortschritte in der Nuklearmedizin mit einem Fokus auf innovative Ansätze zur Behandlung des Prostatakarzinoms. Besonders hervorgehoben wurde die Rolle von PSMA-gerichteten Radioligandentherapien (RLT) in Kombination mit Chemotherapie, die vielversprechende Ergebnisse in der Verbesserung der PSA-Kontrolle und Progressionsfreiheit zeigten. Die UpFrontPSMA- und SPLASH-Studien demonstrierten das Potenzial von Lutetium-177 PSMA-617 in verschiedenen klinischen Szenarien, während die PEACE-3-Studie die Kombination von Enzalutamid mit Radium-223 als vielversprechende Strategie für Patienten mit Knochenmetastasen evaluierte. Ergänzend untersuchte die RAPSON-Studie die Sequenzierung von Radium-223 und Docetaxel, um toxische Nebenwirkungen zu minimieren und die Lebensqualität zu verbessern. Die vorgestellten Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer präzisen Patientenselektion, optimaler Dosierung und Sequenzierung, um Therapieeffekte zu maximieren. Diese Entwicklungen markieren einen weiteren Schritt hin zu personalisierten Behandlungsansätzen und bieten neue Perspektiven für die klinische Praxis und zukünftige Forschung.
ESMO 2024 presented significant advances in nuclear medicine with a focus on innovative approaches for the treatment of prostate cancer. The role of PSMA-targeted radioligand therapies (RLT) in combination with chemotherapy was particularly emphasized, showing promising results in improving PSA control and freedom from progression. The UpFrontPSMA and SPLASH trials demonstrated the potential of lutetium-177 PSMA-617 in different clinical scenarios, while the PEACE-3 trial evaluated the combination of enzalutamide with radium-223 as a promising strategy for patients with bone metastases. In addition, the RAPSON study investigated the sequencing of radium-223 and docetaxel to minimize toxic side effects and improve quality of life. The results presented underline the importance of precise patient selection, optimal dosing and sequencing to maximize treatment effects. These developments mark a further step towards personalized treatment approaches and offer new perspectives for clinical practice and future research. Key words: Nuclear medicine, prostate cancer, radioligand therapies, PET/CT imaging
Einleitung
Die diesjährige Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) brachte eine Vielzahl neuer Daten und Erkenntnisse im Bereich der Onkologie, insbesondere beim Prostatakarzinom. Besonders im Fokus stand die Nuklearmedizin, die in den letzten Jahren durch gezielte Radioligandentherapien (RLT) und funktionelle Positronen Emission Tomographie (PET) basierte Bildgebungsverfahren bedeutende Fortschritte gemacht hat. Insbesondere die PSMA (Prostata-spezifisches Membranantigen) gerichtete Therapie gewinnt zunehmend an Bedeutun
g in der Behandlung dieser Tumore, vor allem bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Prostatakarzinom.
Auf der ESMO 2024 wurden mehrere interessante RLT-Studien präsentiert, die das Potenzial von PSMA-gerichteten Radioliganden-Therapien in Kombination mit anderen systemischen Ansätzen, wie der Chemotherapie, untersuchten. Diese Studien heben die wachsende Bedeutung der RLT in der Krebsbehandlung hervor, bei der Patienten gezielt anhand von Bildgebungsverfahren, wie der PSMA PET/CT, ausgewählt werden, um die bestmöglichen Therapieergebnisse zu erzielen.
Ein zentrales Thema war die Kombination von PSMA-gerichteten Therapien mit Chemotherapie. Die am EMSO 2024 vorgestellte UpFrontPSMA-Studie hat erste Ergebnisse zur Wirksamkeit von Lutetium-177 PSMA-617 in Kombination mit Docetaxel beim Hormon-Sensitiven Prostatakarzinom gezeigt. Diese Kombination könnte in Zukunft eine bedeutende Rolle bei der Behandlung von Patienten mit hohem Tumorvolumen und PSMA-positiven Metastasen spielen, wobei erste Ergebnisse auf eine verbesserte PSA-Kontrolle und längere Progressionsfreiheit hindeuten.
Zusätzlich zu den PSMA-basierten Therapien wurde auch die Rolle von Radium-223 bei der Behandlung von Knochenmetastasen erneut untersucht. Die PEACE-3-Studie präsentierte neue Daten zur Kombination von Enzalutamid und Radium-223, die das Potenzial dieser Kombinationstherapie bei der palliativen Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) verdeutlichen.
Insgesamt präsentierte die ESMO 2024 spannende neue Entwicklungen in der onkologischen Nuklearmedizin, die das Potenzial besitzen, die klinische Praxis bei der zukünftigen Behandlung von Prostatakarzinomen zu verändern.
UpFrontPSMA-Studie: PSMA und Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung
Die UpFrontPSMA-Studie ist eine multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie, die sich auf die Behandlung von Patienten mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) konzentriert. Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus Lutetium-177 PSMA-617 und Chemotherapie (Docetaxel) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie zu untersuchen. Die Studie umfasste Patienten mit PSMA-positiven Tumoren, die mittels PSMA-PET/CT und FDG-PET/CT charakterisiert wurden. Patienten mit hoher PSMA-Aufnahme (SUVmax > 15) und hohem Tumorvolumen (einschliesslich viszeraler Metastasen und mindestens vier Knochenmetastasen) wurden in die Studie eingeschlossen. Patienten mit umfangreichen FDG-positiven, PSMA-negativen Läsionen wurden ausgeschlossen, um eine möglichst homogene Gruppe zu schaffen, die von der PSMA-Therapie profitieren könnte. Ein zentrales Ergebnis der UpFrontPSMA-Studie war die signifikante Verbesserung der PSA-Kontrolle bei den Patienten, die zwei Zyklen PSMA-617 gefolgt von sechs Zyklen Docetaxel erhielten, im Vergleich zur alleinigen Gabe von sechs Zyklen Docetaxel. Nach 48 Wochen zeigten diese Patienten eine deutlich höhere Rate an PSA-Kontrolle im Vergleich zur Gruppe, die nur mit Docetaxel behandelt wurde. Dies unterstreicht den potenziellen synergistischen Effekt der PSMA-Therapie in Kombination mit Chemotherapie bei ausgewählten Patienten mit mHSPC. Die Überlebensanalysen zeigten ebenfalls vielversprechende erste Ergebnisse. Die radiographische progressionsfreie Überlebenszeit (rPFS) war bei Patienten, die PSMA-617 in Kombination mit Docetaxel erhielten, in der ersten Interimsanalyse im Trend bereits deutlich besser, signifikant länger als in der reinen Chemotherapie-Gruppe (HR 0.58, CI 0.32 – 1.05, p = 0.067). Das Gesamtüberleben (OS) ist noch nicht vollständig ausgewertet, jedoch gibt es Hinweise, dass die hohe Crossover-Rate der Patienten die Analyse der Studie erschweren könnte. Ein weiterer wichtiger Aspekt der Studie war die Bewertung der Lebensqualität und der Nebenwirkungen, wobei sich Lebensqualität in beiden Gruppen trotz der Kombination nicht unterschied. Die Kombination von Lutetium-177 PSMA-617 und Docetaxel führte zu keiner signifikanten Zunahme schwerwiegender Toxizitäten, abgesehen von leichter Mundtrockenheit (Grad 1–2) in der PSMA Gruppe und die Lebensqualität der Patienten blieb in beiden Gruppen der Studie weitgehend stabil.
Die UpFrontPSMA-Studie hat gezeigt, dass die Kombination von PSMA-617 und Docetaxel bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit mHSPC eine effektive und gut verträgliche Behandlungsoption darstellt. Die Kombinationstherapie zeigt eine bessere Kontrolle des PSA-Werts, und ein erstes Signal zeigt, dass die untersuchte Kombination das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnte. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass PSMA-gerichtete Kombinationstherapien möglicherweise eine wichtige Ergänzung zur etablierten Chemotherapie darstellen, insbesondere bei Patienten mit hoher PSMA-Aufnahme und Tumorlast. Eine offene Frage bleibt jedoch, ob die zusätzlichen zwei Zyklen PSMA-617 eine echte synergistische Wirkung haben oder lediglich eine intensivere Therapie darstellen. Zukünftige Studien müssen klären, ob die Kombination von PSMA mit anderen Behandlungsmodalitäten, wie Immuntherapien (REF 1), möglicherweise noch bessere Ergebnisse liefert.
SPLASH-Studie: Untersuchung von Lutetium-177 PSMA I&T bei mCRPC-Patienten nach Progression Androgenrezeptor-gerichteten Therapie (ARPI)
Die SPLASH-Studie untersuchte Lutetium-177 PSMA I&T bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), die nach einer Androgenrezeptor-gerichteten Therapie (ARPI) eine neue Behandlungsoption benötigten. Diese offene Phase-II-Studie hatte das Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit der PSMA-gerichteten Radioligandentherapie zu evaluieren und zu vergleichen. In die SPLASH-Studie wurden Patienten aufgenommen, die nach der Behandlung mit ARPI (wie Abirateron oder Enzalutamid) eine Progression zeigten und deren Tumore eine hohe PSMA-Expression aufwiesen. Die Studie wurde als randomisierte, offene Phase-II-Studie durchgeführt, wobei die Patienten entweder Lutetium-177 PSMA I&T erhielten oder in die Kontrollgruppe mit einer anderen ARPI (switch) eingeteilt wurden. Das Hauptziel der Studie war es, das progressionsfreie Überleben (PFS) zu untersuchen und zusätzliche Parameter wie die PSA-Ansprechrate sowie die allgemeine Lebensqualität der Patienten zu bewerten. Die SPLASH-Studie bestätigte die Wirksamkeit der PSMA-Therapie, jedoch schien die Effektivität im Vergleich zu früheren Studien, wie der PSMAfore-Studie, welche am ESMO 2023 vorgestellt wurde, weniger ausgeprägt zu sein (REF 2). Bei der Analyse des primären Endpunkts, dem bildgebend progressionsfreien Überleben (rPFS), zeigte sich eine Verlängerung der rPFS-Zeiten in der Lutetium-177 PSMA I&T-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (9.5 Monate versus 6 Monate, HR 0.71, p = 0.0088). Die PSA-Ansprechrate war in der PSMA-Behandlungsgruppe ebenfalls höher, mit einer deutlichen Reduktion des PSA-Wertes um mehr als 50 % bei einem signifikanten Anteil der Patienten und einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederanstieg des PSA (7.0 versus 3.9 Monate, HR 0.58, p < 0.0001). Der Unterschied zwischen der PSMA-Therapie und den Kontrolltherapien war jedoch weniger ausgeprägt als in der PSMAfore Studie (12.0 Monate versus 5.6 Monate, HR 0.43, p<0.0001). Dies könnte teilweise auf die Wahl einer etwas geringeren Dosis (6,8 GBq in der SPLASH-Studie im Vergleich zu 7,4 GBq in der PSMAfore-Studie) und ein längeres Intervall (8 Wochen in der SPLASH-Studie im Vergleich zu 6 Wochen in der PSMAfore-Studie) zwischen den Zyklen zurückzuführen sein. Ein erheblicher Anteil der Patienten wechselte nach Progression in die PSMA-Behandlungsgruppe, was ebenfalls die Interpretation des Gesamtüberlebens (OS) erschwert. Statistische Anpassungsmethoden wie das rank-preserving structural failure time (RPSFT) Modell und die inverse probability of censoring weighted (IPCW) werden angewendet, um den Effekt des Crossovers zu korrigieren. Diese Analysen könnten helfen, den tatsächlichen Überlebensvorteil der PSMA-Therapie besser zu verstehen.
Die Behandlung mit Lutetium-177 PSMA I&T erwies sich insgesamt als gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten leichte gastrointestinale Symptome und hämatologische Toxizitäten. Schwere Nebenwirkungen traten nur bei einem geringen Anteil der Patienten auf, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu früheren Studien beobachtet. Dies unterstreicht das günstige Nebenwirkungsprofil der PSMA-Therapie. Die SPLASH-Studie bestätigte die Wirksamkeit von Lutetium-177 PSMA I&T bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs nach Progression unter einem ARPI. Obwohl die Ergebnisse im Vergleich zu früheren Studien weniger ausgeprägt erscheinen, bleibt die PSMA-Therapie eine vielversprechende Option für diese Patientenpopulation.
Zukünftige Studien sollten die optimale Dosis und das beste Behandlungsintervall der PSMA-Therapie untersuchen, da die Ergebnisse darauf hindeuten, dass diese Faktoren einen erheblichen Einfluss auf die Wirksamkeit haben könnten. Zudem sollte die Wahl des Kontrollarms in solchen Studien überdacht werden, um eine realistischere Vergleichsbasis für die Analyse der Überlebensvorteile zu schaffen.
PEACE-3-Studie: Enzalutamid und Radium-223 bei metastasiertem kastrationsresistentem
Prostatakrebs (mCRPC)
Die PEACE-3-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Enzalutamid und Radium-223 bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) und fortgeschrittenen Knochenmetastasen. Ziel der Studie war es, herauszufinden, ob diese Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Gabe von Enzalutamid Vorteile bietet, insbesondere in Bezug auf das Überleben und die Lebensqualität der Patienten. Die PEACE-3-Studie ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der Patienten mit mCRPC und Knochenmetastasen entweder Enzalutamid allein oder in Kombination mit Radium-223 erhielten. Die Patienten in der Radium-223-Gruppe erhielten zudem bone-protecting-agents wie Denosumab oder Bisphosphonate, um das Risiko von Frakturen zu minimieren, ein Problem, das in früheren Studien (z.B. ERA-223 (Ref 3)) aufgetreten war. Die Ergebnisse der PEACE-3-Studie zeigen, dass die Kombination von Enzalutamid und Radium-223 eine vielversprechende neue Behandlungsstrategie für Patienten mit Knochenmetastasen bei mCRPC darstellt. In Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS 19.4 Monate versus 16.4 Monate, HR 0.69 (CI 0.54 – 0.87), p = 0.009) und das Gesamtüberleben (OS 42.3 Monate versus 35 Monate, HR 0.69, p = 0.0034) ergab sich ein deutlicher Vorteil für die Kombinationstherapie im Vergleich zu Enzalutamid allein. Auch die Zeit bis zur nächsten systemischen Therapie sowie die Zeit bis zum Fortschreiten der Knochenschmerzen wurden durch die Kombinationstherapie verlängert (50.9 Monate versus 29.9 Monate, HR 0.57, p < 0.001). Allerdings war der Effekt auf die Schmerzprogression in der Kombination geringer als erwartet. Trotz der Zugabe von Radium-223, das besonders bei der Linderung von knochenbedingten Schmerzen in der Palliation sehr effektiv ist, gab es keinen signifikanten Unterschied in der Zeit bis zur Schmerzentwicklung zwischen den beiden Gruppen. Dies deutet darauf hin, dass die Rolle von Radium-223 möglicherweise auch in der direkt zytotoxischen Aktivität als nur in der akuten Schmerzlinderung liegt. Ein zentrales Thema der PEACE-3-Studie war die Frakturrate, die in der vorherigen ERA-223-Studie, in der Radium-223 mit Abirateron kombiniert wurde, zu einem erheblichen Sicherheitsproblem und zuletzt zum Studienabbruch führte. In der PEACE-3-Studie konnte dieses Risiko jedoch durch die gleichzeitige Verabreichung von insbesondere Denosumab, deutlich verringert werden. Die Frakturrate in der Radium-223-Gruppe war vergleichbar mit der Enzalutamid-Monotherapie, was auf die Wirksamkeit, der dieser Strategien hinweist. Insgesamt zeigte die Kombinationstherapie kein erhöhtes Risiko für andere schwerwiegende Nebenwirkungen im Vergleich zur Enzalutamid-Monotherapie. Radium-223 wurde gut vertragen, und es traten keine neuen Sicherheitssignale auf.
Die Ergebnisse der PEACE-3-Studie legen nahe, dass die Kombination von Enzalutamid und Radium-223 eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit mCRPC und Knochenmetastasen darstellen könnte, insbesondere für jene, die von einer knochengezielten Therapie profitieren könnten. Der signifikante Vorteil in Bezug auf das radiografisch progressionsfreie Überleben zeigt das Potenzial dieser Kombination zur Verzögerung der Tumorprogression. Die Integration von knochenschützenden Mitteln war offensichtlich ein entscheidender Faktor, um die Frakturrate zu senken, was die Sicherheit der Therapie erheblich verbessert hat.
Zukünftige Studien könnten sich darauf konzentrieren, die Rolle von Radium-223 weiter zu untersuchen, insbesondere in Kombination mit anderen systemischen Therapien oder in verschiedenen Krankheitsstadien. Zudem bleibt die Frage, warum die Kombinationstherapie nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Schmerzlinderung geführt hat, obwohl Radium-223 bekanntlich in der palliativen Behandlung sehr wirksam ist.
RAPSON-Studie: Untersuchung der Sequenzierung von Radium-223 und Docetaxel bei mCRPC-Patienten
Die RAPSON-Studie, die auf dem ESMO 2024 präsentiert wurde, untersucht die Sequenzierung von Radium-223 und Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) und Knochenmetastasen. Ziel dieser Studie war es, herauszufinden, ob es Unterschiede in der Wirksamkeit und Verträglichkeit gibt, je nachdem, ob Radium-223 vor oder nach Docetaxel verabreicht wird. In dieser Phase-II-Studie wurden Patienten mit mCRPC und Knochenmetastasen randomisiert, um entweder zunächst mit Radium-223 behandelt zu werden, gefolgt von Docetaxel, oder umgekehrt. Der Hauptfokus der RAPSON-Studie lag auf der Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Gesamtüberlebensrate (OS) sowie der Lebensqualität und Toxizität, abhängig von der Reihenfolge der Therapien. Zum Zeitpunkt der vorgestellten Zwischenanalyse waren die Daten noch nicht ausreichend, um endgültige Schlussfolgerungen über die Überlegenheit einer Sequenz gegenüber der anderen zu ziehen. Die vorläufigen Ergebnisse zeigten jedoch, dass es zwischen den beiden Sequenzierungsansätzen hinsichtlich PFS und OS keine signifikanten Unterschiede gab. Es stellte sich aber heraus, dass die Sequenzierung eine Rolle bei der Hämatotoxizität spielte: Patienten, die zuerst Docetaxel und danach Radium-223 erhielten, hatten häufiger schwere Thrombozytopenien. Das deutet darauf hin, dass die Kombination dieser beiden Therapieformen eine sorgfältige Überwachung und möglicherweise angepasste Dosierungen erfordert, um Nebenwirkungen zu minimieren. Die RAPSON-Studie bewertete auch die Auswirkungen der beiden Therapiestrategien auf die Lebensqualität der Patienten mithilfe des FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate)-Fragebogens. Die Patienten, die zuerst Radium-223 erhielten, berichteten von einer geringeren Verschlechterung der Lebensqualität im Vergleich zu denen, die zuerst Docetaxel erhielten. Das könnte darauf hindeuten, dass Radium-223 eine vorteilhafte Erstbehandlung für Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen sein könnte, da es die Symptome besser kontrollieren kann, bevor eine systemische Chemotherapie verabreicht wird. Obwohl die RAPSON-Studie noch nicht genügend ausgereifte Daten vorlegen konnte, um eine klare Empfehlung zur idealen Sequenzierung von Radium-223 und Docetaxel abzugeben, deutet sie darauf hin, dass die Reihenfolge der Verabreichung insbesondere in Bezug auf die Toxizität wichtig ist. Die erhöhten Fälle von Thrombozytopenie in der Gruppe, die Docetaxel vor Radium-223 erhielt, lassen vermuten, dass eine umgekehrte Reihenfolge in einigen Fällen vorteilhaft sein könnte, um Nebenwirkungen zu reduzieren. Die endgültigen Ergebnisse der RAPSON-Studie könnten wichtige Hinweise darauf geben, wie mCRPC-Patienten mit Knochenmetastasen am besten behandelt werden, insbesondere hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen und der Verbesserung der Lebensqualität. Zukünftige Studien, wie die DORA-Studie (NCT03574571), die ebenfalls die Sequenzierung von Docetaxel und Radium-223 untersucht, könnten zusätzliche Klarheit bringen und helfen, die Behandlung zu optimieren.
Copyright Aerzteverlag medinfo AG
Prof. Dr. med. Niklaus Schaefer
Universitätsspital Lausanne – CHUV
Service de médecine nucléaire et imagerie moléculaire
Rue du Bugnon 46
1011 Lausanne
Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
Die Fortschritte in der Nuklearmedizin, die auf der ESMO 2024 vorgestellt wurden, zeigen vielversprechende Ansätze zur Veränderung der Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs.
Die Kombination von gezielten Radioligandentherapien mit Chemotherapie und anderen systemischen Methoden ermöglicht eine potenziell effektivere Therapie. Es ist jedoch entscheidend, die optimalen Patientenselektionen, Dosierungsstrategien und Sequenzierungen zu bestimmen, um die Behandlungen zu verbessern.
Zukünftige Forschungsarbeiten werden sich darauf konzentrieren, diese Kombinationstherapien weiter zu verfeinern, um die Langzeitergebnisse zu optimieren, Nebenwirkungen zu reduzieren und die Lebensqualität der Patienten zu steigern.
Diese Entwicklungen stellen einen weiteren Fortschritt in Richtung einer personalisierten Krebstherapie dar, die die individuellen Bedürfnisse und Tumoreigenschaften jedes Patienten berücksichtigt und bieten eine Grundlage für die nächsten Schritte in der klinischen Forschung und deren Umsetzung in der Praxis.
1. 1. Aggarwal, R., Starzinski, S., de Kouchkovsky, I., Koshkin, V., Bose, R., Chou, J., Desai, A., Kwon, D., Kaushal, S., Trihy, L., Rastogi, M., Ippisch, R., Aslam, M., Friedlander, T., Feng, F., Oh, D., Cheung, A., Small, E., Evans, M., … Hope, T. A. (2023). Single-dose 177Lu-PSMA-617 followed by maintenance pembrolizumab in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an open-label, dose-expansion, phase 1 trial. In The Lancet Oncology (Vol. 24, Issue 11, pp. 1266–1276). Elsevier BV.
2. 177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial. Morris, Michael J et al. The Lancet, Volume 404, Issue 10459, 1227 – 1239
3. ERA 223: A phase III trial of radium-223 (Ra-223) in combination with abiraterone acetate and prednisone/prednisolone for the treatment of asymptomatic or mildly symptomatic chemotherapy-naïve patients (pts) with bone-predominant metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Smith, M.R. et al. Annals of Oncology, Volume 29, viii723
4. A phase III trial of docetaxel versus docetaxel and radium-223 (Ra-223) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): DORA. Meeting Abstract: 2021 ASCO Annual Meeting. Morris, Michael J et al.
Auf dem diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2024 analysieren Schweizer Expertinnen und Experten die neuesten Daten und ihre Bedeutung für die klinische Praxis: Dr. Catrina Uhlmann Nussbaum, Prof. Stefan Aebi, PD Zaman Khalil, Prof. Roger von Moos, Dr. Andreas Müller, Dr. Elena Kralidis und Dr. Anton Oseledchyk beleuchten die wichtigsten Fortschritte in der Brustkrebsforschung und deren Implikationen für die Patientenversorgung.
Das Risiko von thromboembolischen Ereignissen wie unter anderem ischämischen Schlaganfällen ist bei Krebspatienten bekanntermassen signifikant erhöht. Eine paraneoplastische Gerinnungsstörung wird bei onkologischen Patienten häufig als primäre Ursache für Schlaganfälle, tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien angesehen. Neben dieser paraneoplastischen Thrombusbildung trägt auch das Vorhandensein klassischer kardiovaskulärer Risikofaktoren, die Krebs- und Schlaganfallpatienten gemeinsam haben, erheblich zum Auftreten von Schlaganfällen bei Krebspatienten bei. Bestimmte Chemo-, Hormon- und Immuntherapien sowie Strahlentherapien im Bereich des Halses und des Gehirns erhöhen ebenso das Schlaganfallrisiko bei Krebspatienten. Es ist daher wichtig, die entsprechenden Krebspatienten mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko zu erkennen und entsprechend zu sensibilisieren.
The risk of thromboembolic events is known to be increased in cancer patients. This also applies to cerebrovascular events such as strokes. Paraneoplastic coagulopathy is often regarded as the main cause of strokes and other thromboembolic events (venous thrombosis and pulmonary embolism) in cancer patients. In addition to paraneoplastic coagulopathy, the presence of classic cardiovascular risk factors, which cancer and stroke patients have in common, also contributes significantly to the occurrence of strokes in cancer patients. Certain chemo-, hormone- and immunotherapies and radiotherapy to the neck and brain also increase the risk of stroke in cancer patients. It is therefore crucial to be able to identify and provide care for cancer patients at increased risk of stroke. Key words: Cancer-associated stroke, Hypercoagulability, Paraneoplastic coagulopathy, Secondary prevention, Anticoagulation therapy
Fallbericht
Eine 68-jährige Patientin wurde mit Verdacht auf einen Schlaganfall mit einer schweren Aphasie, einer leichtgradigen motorischen Hemiparese rechts und einer deutlichen Vernachlässigung (Neglekt) der linken Körperseite in ein Zentrumsspital eingeliefert. Einige Monate zuvor war bei der Patientin ein metastasierendes Bronchialkarzinom diagnostiziert worden. Bildgebende Untersuchungen zeigten das Vorliegen multipler zerebraler Infarkte in verschiedenen zerebralen Versorgungsgebieten, was auf eine proximal-embolische Genese schliessen liess (Abb. 1).
Die laborchemische Untersuchung zeigte eine ausgeprägte Gerinnungsaktivierung mit stark erhöhten D-Dimer-Werten von 9835 µg/L (Referenzbereich <500 µg/L), die nach Ausschluss einer tiefen Beinvenenthrombose und Lungenembolie auf das Vorliegen einer paraneoplastischen Gerinnungsstörung zurückgeführt wurde. Auch das C-reaktive Protein (CRP) war mit 48 mg/L (Referenzbereich <5 mg/L) signifikant erhöht. In Abwesenheit weiterer Hinweise auf eine Infektion oder systemische Entzündung wurde dieser Anstieg ebenfalls im Kontext der zugrundeliegenden aktiven Krebserkrankung interpretiert. Zusätzlich wurde eine Anämie mit einem Hämoglobinwert von 108 g/L (Norm: 121-154 g/L) festgestellt, die mangels Anzeichen einer akuten Blutung als chronische Anämie gewertet und höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit der Krebserkrankung gesehen wurde.
Im Rahmen der ätiologischen Abklärung des Schlaganfalls konnten keine alternativen Ursachen festgestellt werden. Insbesondere fanden sich keine Hinweise auf eine kardiale Emboliequelle, welche häufig ein ähnliches multiterritoriales Verteilungsmuster der Schlaganfälle aufweist. Der Schlaganfall wurde letztlich ätiologisch der Krebserkrankung zugeschrieben. Als Sekundärprävention wurde nach 6 Tagen eine therapeutische Antikoagulation mit niedrigmolekularem Heparin (Clexane) in voller Dosierung eingeleitet.
Da die tägliche subkutane Injektion für die Patientin unangenehm war, entschied sie sich nach zwei Wochen, selbstständig die Antikoagulation abzusetzen. In der darauffolgenden Konsultation in der hausärztlichen Praxis wurde eine blutverdünnende Therapie mit Eliquis initiiert und diesmal konsequent fortgeführt.
Risikofaktoren für krebsassoziierte
Schlaganfälle
Krebsassoziierte Schlaganfälle werden neben allgemeinen kardiovaskulären Risikofaktoren auch durch spezifische Risikofaktoren beeinflusst, die sowohl mit der Tumorerkrankung selbst als auch mit den therapeutischen Massnahmen zusammenhängen (Tab. 1).
Dabei treten die Schlaganfälle häufig innerhalb des ersten Monats nach der Krebsdiagnose auf, wobei das Risiko insbesondere in den ersten drei Monaten nach Diagnosestellung signifikant erhöht ist und anschliessend wieder abnimmt (1).
Hyperkoagulabilität und Krebs
Bestimmte Krebserkrankungen wie Lungen-, Pankreas-, Gastrointestinal- und Ovarialkarzinome, insbesondere in lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadien, sind eng mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Darüber hinaus weisen vor allem histologische Adenokarzinome eine deutliche Assoziation mit thromboembolischen Ereignissen auf (2–5). Es wird angenommen, dass alle diese spezifischen und fortgeschrittenen Krebsformen zu einer Hyperkoagulabilität führen, indem prothrombotische Elemente (z. B. von Willebrand-Faktor, Tissue Factor, Tumorantigene, zirkulierende Tumorzellen und entzündungsfördernde Zytokine) in den Kreislauf freigesetzt werden (3, 6, 7).
Diese prothrombotischen Prozesse führen zu einer verstärkten Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin sowie zu einer erhöhten Thrombinaktivität wodurch die Thrombusbildung begünstigt wird (4, 8–10). D-Dimere, Abbauprodukte von Fibrin, werden daher häufig als Marker für eine Hyperkoagulabilität verwendet und sind bei Krebspatienten mit Schlaganfällen deshalb oft stark erhöht (5). Auch die mikroskopische Zusammensetzung von krebsassoziierten Thromben weist entsprechend oft einen höheren Fibringehalt auf als bei anderen Schlaganfallursachen (11). Der detaillierte Pathomechanismus der paraneoplastischen Gerinnungsstörungen ist jedoch insgesamt noch zu wenig verstanden und weitere Studien sind notwendig, um konkrete Behandlungsansätze zu entwickeln.
Krebstherapie als Risikofaktor für Schlaganfall
Krebstherapien können das Schlaganfallrisiko erhöhen, da sie prothrombotische Nebenwirkungen haben und die Blutgefässe schädigen können (12–15). Dabei ist auch bei diesem Prozess weitere Forschung zum genauen Verständnis der Pathophysiologie notwendig.
1. Chemotherapie: Gewisse Chemotherapeutika (Cisplatin, Bevacizumab, Thalidomid) können eine prokoagulierende Aktivität oder Erhöhung der Blutviskosität verursachen und erhöhen daher das Risiko eines Schlaganfalls (16). Darüber hinaus sind einige Chemotherapeutika (Doxorubicin, Cyclophosphamid) direkt toxisch für das Gefässendothel, was die lokale Bildung von Thromben fördern kann.
Ebenso können die kardiotoxischen Nebenwirkungen verschiedener Chemotherapien (z.B. Anthrazykline oder Trastuzumab) durch die Entstehung einer akuten und/oder chronischen Kardiomyopathie oder Herzrhythmusstörungen zu Schlaganfällen führen (17).
2. Immuntherapien: Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab, Nivolumab) können durch beschleunigte Zunahme von Atherosklerose thrombotische Ereignisse begünstigen. CAR-T Cell Therapien wurden ebenfalls mit Schlaganfällen assoziiert, aber der Mechanismus ist derzeit noch nicht geklärt (18, 19).
3. Hormontherapien: Bei bestimmten Krebsarten, insbesondere Brust- und Prostatakrebs, werden häufig Hormontherapien eingesetzt. Diese Therapien (z.B. Tamoxifen, Aromatasehemmer [z. B. Anastrozol, Letrozol] und LHRH-Agonisten [z. B. Goserelin, Leuprolid]) stören das hormonelle Gleichgewicht und können dadurch einen prothrombotischen Zustand induzieren.
4. Strahlentherapie: Strahlentherapie bei Tumoren im Kopf-Hals-Bereich kann zur direkten Schädigung der zerebralen Gefässe führen und weiterhin auch atherosklerotische Gefässveränderungen durch Entstehung von Plaques begünstigen. Beide Phänomene erhöhen langfristig das Schlaganfallrisiko.
Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Krebsassoziierten Schlaganfällen
Neben der direkten Wirkung des Tumors und seiner Therapie spielen klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren eine erhebliche Rolle bei der Entstehung von Schlaganfällen bei Krebspatienten. Patienten mit Krebs haben häufig eine Reihe zusätzlicher «gemeinsamer» Risikofaktoren mit Schlaganfallpatienten, die das Schlaganfallrisiko weiter erhöhen (20, 21). Hierbei sind vor allem Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Alkoholkonsum und Nikotinabusus aufzuführen.
Akuttherapeutische Möglichkeiten bei krebsassoziierten Schlaganfällen
Die Behandlung akuter Schlaganfälle bei Krebspatienten stellt eine besondere klinische Herausforderung dar, da die Hyperkoagulabilität und die vorliegenden kardiovaskulären Risikofaktoren dieser Patienten das Risiko von neuen thromboembolischen Ereignissen, Blutungen als auch von peri- und postinterventionellen Komplikationen erhöhen können (4, 13).
Intravenöse Thrombolyse
Studien haben gezeigt, dass die intravenöse Thrombolyse bei Schlaganfallpatienten mit Krebs im Thrombolysezeitfenster sicher durchgeführt werden kann. Krebspatienten zeigten nach einer Thrombolysebehandlung eine Verbesserung der Schlaganfall-Symptome. Allerdings besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Nachblutungen, insbesondere bei metastatischen Erkrankungen oder bei fortgeschrittenem Tumorstadium (22, 23). Dabei wurde jedoch kein Unterschied zwischen symptomatischen intrakraniellen Nachblutungen nachgewiesen (24). Zusammenfassend ist die intravenöse Thrombolyse bei Schlaganfallpatienten mit Krebs eine sichere Behandlung, wobei jedoch aufgrund eines erhöhten Nachblutungsrisikos eine sorgfältige Abwägung der Risiken und Nutzen erforderlich ist.
Mechanische Thrombektomie
Im Allgemeinen haben Studien gezeigt, dass die Behandlung mittels mechanischer Thrombektomie von Schlaganfallpatienten mit Krebs sicher ist. Die langfristig
verbleibenden Defizite nach einer mechanischen Thrombektomie bei Schlaganfallpatienten mit Krebs waren
jedoch schlechter als bei Patienten ohne Krebs. Dieser Unterschied scheint aber hauptsächlich auf die Krebserkrankung selbst zurückzuführen zu sein und nicht primär auf das Ergebnis der mechanischen Thrombektomie an sich (25).
Prävention von krebsassoziierten Schlaganfällen
Primäre Prävention bei Krebspatienten zur Vermeidung von Schlaganfällen ist derzeit nicht indiziert (26, 27). Eine kürzlich veröffentlichte Literaturübersicht und eine Metaanalyse zeigten keine Reduktion der arteriellen Thrombosen (einschliesslich Schlaganfälle) bei Krebspatienten unter systemischer Therapie, die zur Primärprävention mit Antikoagulanzien behandelt wurden. Thrombozytenaggregationshemmer spielen eine Rolle bei der Primärprävention von arteriellen Thrombosen bei myeloproliferativen Erkrankungen, werden aber nicht generell zur Primärprävention von Schlaganfällen empfohlen.
Sekundärprävention von krebsassoziierten Schlaganfällen
Post-hoc-Analysen von randomisierten klinischen Studien haben ergeben, dass es keine signifikanten Unterschiede zwischen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) und Aspirin in der Sekundärprävention bei Schlaganfallpatienten mit Krebs gibt (28). Aufgrund der jeweiligen Studiengestaltung sind diese Ergebnisse allerdings nicht ausreichend, um evidenzbasierte Empfehlungen zur Sekundärprävention abzugeben.
Aktuell werden basierend auf der Annahme ihrer Wirksamkeit auf die paraneoplastische Hyperkoagulabilität bei Krebspatienten zumeist DOAKs nach krebsassoziiertem Schlaganfall als Sekundärprävention eingesetzt. Eine Studie hat gezeigt, dass eine Senkung des D-Dimer-Spiegels durch Antikoagulanzien mit einer reduzierten 1-Jahres-Mortalität verbunden ist, was diese Hypothese unterstützt (29, 30).
Die Langzeitdurchführung einer Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin hingegen wurde aufgrund der unzureichenden Patienten-Compliance infrage gestellt (31). Die Anwendung von DOAKs gilt als sicher, erfordert jedoch weitere Evidenz (32). Generell ist bei der Wahl der Sekundärprävention das spezifische Blutungsrisiko des individuellen Patienten zu berücksichtigen (33).
Ebenso kommt auch der Behandlung von generellen kardiovaskulären Risikofaktoren eine wichtige Bedeutung zu, um das Schlaganfallrisiko insgesamt zu reduzieren.
Fazit für die ärztliche Praxis
Krebsassoziierte Schlaganfälle sind eine erhebliche Herausforderung in der klinischen Praxis, insbesondere aufgrund der komplexen Wechselwirkungen zwischen Krebserkrankungen und thromboembolischen Ereignissen.
Dabei werden krebsassoziierte Schlaganfälle neben gemeinsamen kardiovaskulären Risikofaktoren auch durch spezifische krebsbedingte Einflüsse verursacht. Besonders Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten Tumoren weisen ein erhöhtes Schlaganfallrisiko auf. Das Schlaganfallrisiko ist hierbei insbesondere in den ersten Monaten nach der Krebsdiagnose erhöht.
Zudem können bestimmte Krebsbehandlungen prothrombotische Zustände begünstigen. Hinsichtlich der Akutbehandlung gelten sowohl die intravenöse Thrombolyse als auch die mechanische Thrombektomie bei Krebspatienten als sicher durchführbar. Entsprechend ist eine schnelle notfallmässige Vorstellung auf einer Notfallstation beim Auftreten von Schlaganfallsymptomen von entscheidender Bedeutung.
Eine Primärprophylaxe von krebsassoziierten Schlaganfällen ist aktuell nicht indiziert.
Die Wahl der Sekundärprophylaxe in Abwesenheit klarer Richtlinien bleibt oft in der Entscheidung des behandelnden Arztes. Während DOAKs bei vielen Patienten aufgrund der zugrundeliegenden Hyperkoagulation bevorzugt werden, zeigen aktuelle Studien keine klare Überlegenheit gegenüber Thrombozytenaggregationshemmer.
Universitätsklinik für Neurologie
Inselspital Bern
Rosenbühlgasse 25
3010 Bern
Dr. med. Morin Beyeler
Universitätsklinik für Neurologie
Inselspital Bern
Rosenbühlgasse 25
3010 Bern
Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten
Tumoren haben ein signifikant erhöhtes Risiko für Schlaganfälle, insbesondere in den ersten drei Monaten nach der Krebsdiagnose. Diese sind oft durch paraneoplastische Gerinnungsstörungen verursacht.
Krebsassoziierte Schlaganfälle werden durch prothrombotische Mechanismen begünstigt, die von fortgeschrittenen Krebsformen ausgelöst werden, wie die Freisetzung von Tissue Factor und anderen entzündungsfördernden Faktoren. Stark erhöhte D-Dimer-Werte sind ein häufiger Marker für diese Prozesse.
Gewisse Chemotherapien, Immuntherapien, Hormontherapien sowie Strahlentherapie können durch prothrombotische Nebenwirkungen und Gefässschädigungen das Schlaganfallrisiko erhöhen.
Sowohl die intravenöse Thrombolyse als auch die mechanische Thrombektomie sind bei krebsassoziierten Schlaganfällen sicher, erfordern jedoch eine sorgfältige Abwägung der Risiken aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos bei metastasierten Tumoren.
Während DOAKs häufig zur Sekundärprävention bei krebsassoziierten Schlaganfällen eingesetzt werden, gibt es keine klaren evidenzbasierten Empfehlungen. Eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung, einschliesslich des Blutungsrisikos und der Patienten-Compliance, ist entscheidend.
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La rencontre de la neurobiologie et des neurotechnologies a créé les conditions de la révolution que nous vivons dans le domaine des maladies neurodégénératives.
Que ce soit sur le plan diagnostique, que thérapeutique, le fatalisme dictant que le vieillissement est associé à un déclin inexorable des capacités cognitives et motrices n’ est plus de mise. Le discours doit changer aussi bien dans la communauté médicale que plus largement dans la société. Cette mutation ne se fait toutefois pas sans résistance: on observe toujours chez certains patients, leur proche, ainsi que chez certains confrères une retenue à considérer une évaluation des troubles cognitifs chez les patients âgés, si bien qu’ aujourd’ hui on estime que seulement 50 % des patients avec troubles cognitifs bénéficient d’ une évaluation spécialisée, avec, pour l’ exemple du canton de Vaud, environ la moitié de ces 50 % évaluée dans l’ un des quatre centres mémoires du canton. Ceci est d’ autant plus regrettable, que le réseau des Centres Mémoires de Suisse Romande est particulièrement bien organisé et structuré au sein d’ un réseau romand unique – ROMENS – permettant à la population romande d’ avoir accès à une plateforme multidisciplinaire leur offrant un accès aux nouveautés diagnostiques et thérapeutiques. Ce réseau permet également de maintenir un niveau de connaissance élevé au sein de toute la Romandie, par le recours à des formations structurées, comme le Cours lémanique des démences.
L’ arsenal diagnostique est arrivé à une maturation telle qu’ aujourd’ hui, il est possible d’ identifier la neuropathologie de la maladie d’ Alzheimer avant même l’ arrivée des premiers symptômes. Cela peut se faire par le recours à des biomarqueurs biologiques dans le liquide céphalo-rachidien ou par des techniques d’ imagerie métabolique permettant de visualiser les anomalies biologiques que sont le dépôt de protéines tau ou amyloïde directement à l’ aide d’ un scanner. Dans la pratique clinique, nous n’ avons recours à ces techniques diagnostiques que chez les patients symptomatiques.
L’ autre pan de la révolution concerne l’ axe thérapeutique avec l’ arrivée d’ immunothérapie pour la maladie d’ Alzheimer. Désormais, les autorités sanitaires de nombreux pays (USA, Angleterre, Chine ou Israël) ont donné leur accord pour l’ utilisation d’ anticorps ciblant l’ amyloïde dans le cadre de la maladie d’ Alzheimer. Ces nouveaux traitements sont toutefois associés à des effets secondaires préoccupants, se traduisant par des hémorragies et des œdèmes cérébraux, particulièrement prévalant chez certains sous-types de patients.
Cette révolution thérapeutique, que l’ on vit dans le cadre de la maladie d’ Alzheimer, et son application par les autorités de santé est en train de créer une inéquité de traitement à travers le monde et nécessite une prise de conscience sociétale, afin de ne pas laisser de côté des patients souffrant d’ une maladie inéluctable. Le 9 octobre 2024, le Centre Leenaards de la Mémoire a réuni des experts internationaux pour stimuler une réflexion intégrant les dimensions éthiques, économiques, médicales et biologiques en lien avec l’ arrivée de ces traitements pour la maladie d’ Alzheimer. Ce que l’ on vit dans le cadre de la maladie d’ Alzheimer va s’ étendre à d’ autres pathologies neurodégénératives, si bien que nous devons d’ ores et déjà nous préparer à accueillir cette nouvelle technologie, qui contribuera à améliorer la qualité de vie de nos patients, à condition bien entendu que notre société soit prête à faire évoluer le paradigme que le vieillissement est associé à un déclin inéluctable des capacités cognitive et motrice.
Pr Gilles Allali
Pr Gilles Allali MD, PhD
Centre Leenaards de la mémoire
Département des neurosciences cliniques,
CHUV et UNIL
Chemin de Mont-Paisible 16
1011 Lausanne
