Le rapport suivant est un résumé du webinar de FOMF qui se déroulait le 6 février 2024 avec la participation des Dres Sophie Waldvogel et Emilia Frangos de l’ Hôpital Universitaire de Genève et du Dr Youssef Hosseini de l’ Hôpital du Jura.

Fer et paramètres hématologiques

Le fer total est d’ environ 4 g chez l’ homme et d’ environ 3 g chez la femme. L’ apport minimal par l’ alimentation est 10 à 15 mg de fer, dont 10 % sont absorbés, ce qui rend environ 1 à 2 mg de l’ apport du fer. La perte intestinale est de 1 à 2 mg par jour. On perd le fer par la perte de sang. La perte menstruelle est d’ environ 30 mg par mois et 15 à 20 mg de fer est utilisé (recyclé) pour l’ érythropoïèse constatait la Dre Sophie Waldvogel, Genève. Le fer se répartit dans l’ organisme sur l’ hémoglobine circulante, la moëlle osseuse, la myoglobine et autres tissus, la transferrine, le foie et le système réticulo-endothéliale. On fabrique environ 180 x 109 érythrocytes, environ 5.4 g d’ hémoglobine et environ 20 mg de fer. Deux tiers du fer se trouvent dans les érythrocytes. Le fer se trouve aussi en moindre quantité dans les muscles, dans la myoglobine et il est stocké dans le foie. Le foie dans des situations pathologiques peut stocké des grammes de fer.

L’ hépcidine (hormone)
L’ hépcidine découverte en 2001 et synthétisée dans le foie, elle se fixe à la ferroportine qui transporte normalement le fer hors de l’ intérieur des cellules, lorsque l’ hépcidine est liée à la ferroportine. Ces cellules ne peuvent plus exporter le fer et le céder dans le sang à la transferrine, une protéine de transport. L’ hépcidine est fortement exprimée lors d’ une inflammation. En routine l’ hépcidine n’ est pas mesurée.

L’ érythroferrone (hormone)
Elle était découverte en 2014. Elle est synthétisée par les progéniteurs érythroïdes. Elle inhibe l’ expression de l’ hépcidine et augmente en cas d’ hypoxie, anémie et érythropoïèse inefficace. Elle n’ est pas non plus mesurée en routine.

→ Qui commande? Dans l’ anémie l’ érythroferrone est augmentée,
l’ hépcidine abaissée. L’ érythroferrone contribue à la récupération
de l’ anémie en supprimant l’ hépcidine et en augmentant la disponi-
bilité du fer.
→ Qui commande? Dans l’ inflammation l’ hépcidine est augmentée et
le fer ne peut plus être exporté des cellules.

La ferritine
Elle est une nanocapsule de 24 sous-unités (lourdes, légères) et peut enfermer 4500 atomes de fer. Elle protège la cellule contre la formation de radicaux libres. La ferritine est une molécule intra-cellulaire utilisée dans le plasma pour le dosage de la carence en fer.

La définition de l’ anémie ferriprive
Hémoglobine <12 g/dl (femme), <13 g/dl (homme) (OMS), hypochromie, microcytose, réticulocytes <50 g/L, ferritine <30 ng/ml, sidéropénie définissent l’ anémie ferri prive.
L’ oratrice mentionne la publication dans le BMJ par Rushton DH et al: Why should women have lower reference limits for haemoglobin and ferritin concentrations than men (BMJ 2001;322:1355-1357).

L’ hypochromie
Une petite cellule hypochrome peut nous cacher des choses. Au niveau acquis: inflammation, insuffiance rénale, hémoglobinurie sur hémolyse. Au niveau congénital: déficit en matriptase (IRIDA), A. sidéroblastique, hémoglobinopathie.

Diagnostic différentiel: Thalassémie
– Rapport MCV/MCH<1
– Anisocytose: indice de distribution des globules rouges <15 %
– Tests diagnostiques: HbA2(β), HbF, isoélectrofocalisation de l’ Hb
(HbC et E), biologie moléculaire (α), ferritine (hépcidine diminuée).

Déficit en TMPRSS6 IRIDA
– Carence en fer, anémie réfractaire
– Mutation du TMPRSS6 avec absence de contrôle sur la transportation de l’ hépcidine: expression constitutive
– Tests diagnostiques: ↑ hépcidine sérique, ↓ saturation de la transferrine et biologie moléculaire
– Prévalence : ≈ 1 x104

Fer sérique (attention au dosage)
Le fer est sujet à une variation nycthémérale. Son taux semble atteindre un maximum au milieu de la journée et un minimum en milieu de la nuit. Son coefficient de variation biologique intra-individuelle est de 27 %. En cas de forte hémolyse, qu’ elle soit intravasculaire in vivo ou in vitro, les taux sanguins de fer augmentent. Sa mesure isolée est surtout utilisée pour calculer la saturation de la transferrine (fer sérique/
transferrine).

La ferritine est le meilleur marqueur pour le diagnostic de l’ anémie ferriprive.

Le métabolisme du fer n’ est pas indépendant. Il dépend de l’ inflam­mation, du métabolisme du fer, du métabolisme hépatique.
Ferritine abaissée ≤30 ng/ml: 30-50 ng/ml carence en fer fonctionnelle.

Le dosage complémentaire de CRP et d’ ASAT est justifié.

Diagnostic différencié: Anémie inflammatoire. Mécanismes: Durée de vie des érythrocytes, prolifération des progéniteurs érythroïdes, efficacité de l’ érythropoïétine, augmentation de l’ hépcidine: hypochromie et microcytose (fer disponible détourné).

Bilan martial: genre ?
Il existe différents modèles d’ accumulation de fer en fonction de l’ âge, du sexe et de la race. Selon l’ étude NHANES les niveaux de ferritine sérique reflètent des différences graduelles, basées sur la population, dans les réserves de fer de l’ organisme. La ferritine monte jusqu’ à l’ âge de 60 ans chez les hommes et descend après, tandis que chez la femme il y a une augmentation après l’ âge de 40 ans.
La conférencière montrait l’ abaissement de la ferritine chez les donneurs de sang, qui ne pose pas de problèmes dans la communauté.

Hémolyse: Fer dans tous les états
Hémolyse intravasculaire: hémoglobinurie et perte de fer (déficit).
Hémolyse intra-médullaire: (ex: érythropoïèse inefficace en cas de thalassémie): augmentation de l’ érythroferrone, diminution de l’ hépcidine, augmentation de l’ absorption de fer.
Rappel: 1 transfusion = 250 mg de fer

Comparaison des méthodes de mesures de la ferritine
Toutes les méthodes de dosage courants se réalisent au moyen de tests immunologiques. Selon les méthodes il est possible pour un même dosage d’ avoir une différence de l’ ordre de 40 ng/ml entre deux méthodes (entre deux laboratoires accrédités).
En conséquence : Traiter les analyses dans le même laboratoire. Surtout évaluer l’ efficacité d’ un traitement pour un patient (suivi) dans le même laboratoire.

Fatigue inexpliquée et anémie, apport de fer et fonctions cognitives
Selon une étude de l’ année 2003 (Verdon F et al. BMJ 2003;326 (7399):1124) les femmes non anémiques souffrant de fatigue inexpliquée peuvent bénéficier d’ une supplémentation en fer. L’ effet peut être limité aux femmes dont les concentrations de ferritine sérique sont faibles ou limites.
L’ apport de 260 mg de fer élémentaire pendant 8 semaines améliorait l’ apprentissage verbal et la mémoire chez des filles adolescentes.

Transferrine
La tranferrine est de Fe3+- dans le plasma. Elle est synthétisée dans le foie avec une demi-vie de 8 jours. Elle est utile avec la saturation pour évaluer la surcharge en fer (hémachromatose).

Conclusions

The winner is:
La ferritine reste le meilleur indicateur du stock total de fer, mais elle doit être mesurée par la même méthode (même laboratoire).
Elle doit être interprétée en fonction de l’ état inflammatoire et interprétée à distance du traitement intra-veineux.
En cas de manque de fer : l’ anémie est indicatrice de la sévérité du déficit.
En cas de suspicion de surcharge de fer : interprétée avec le taux de saturation de la transferrine.
Attention : il existe des cas rares d’ excès héréditaire d’ hépcidine.

Gériatrie : Approche fonctionnelle et réadaption

Vieillissement de la population et espérance de vie

Les données épidémiologiques montrent que la population mondiale va doubler entre 2000 et 2050 et que les personnes âgées de plus de 80 ans vont même être multipliées par 4 pour atteindre 395 millions de personnes, disait la Dre Emilia Frangos de l’ Hôpital Universitaire de Genève. L’ espérance de vie à 80 ans en Suisse en 2019 était 9 ans chez l’ homme et 10.5 ans chez la femme. Le vieillissement se traduit par une augmentation des coûts des soins. Les enjeux sont multiples non seulement sur le plan économique, mais aussi sur le plan social et sanitaire.

Les enjeux du vieillissement de la population
Augmentation du nombre de maladies chroniques. Les années de vie en bonne santé correspondent aux années qu’ une personne peut espérer vivre en bonne ou très bonne santé. En 1992, les hommes de 65 ans pouvait s’ attendre à vivre encore 11.1 années en bonne santé et les femmes 11.9 ans. La définition de bonne santé est «un état de complet bien-être physique, mental et social, qui ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d’ infirmité»
– Santé prise en compte dans sa globalité
– Associée à la notion de bien-être
– Dissociée de la «seule» maladie

Healthy aging
«Processus de développement et de maintien des aptitudes fonctionnelles qui favorise le bien-être pendant la vieillesse».

Définition fonctionnalité
La définition de la fonctionnalité est la qualité d’ être apte à bien server. Etat d’ être fonctionnel d’ avoir un bon niveau de fonction corporelle, une capacité à exécuter une tâche et à participer aux activités de la vie quotidienne.

Au contraire un handicap est la difficulté ou dépendance à exercer des activités essentielles à une vie autonome, y compris pour prendre soin de soi et vivre de façon autonome dans un domicile et effectuer les activités souhaitées jugées importantes pour sa qualité de vie.

Modalités d’ évaluation de la fonctionnalité
Handgrip strength, 6 MWT: 6-minute walking test, 4-meter gait speed, TUG (Tuned up and Go), AVQ (activités de la vie quotidienne), chair stands time, le SPPB (Short Physical Performance Battery Test) est un instrument de mesure objectif de l’ équilibre, de la force des membres inférieurs et de la capacité fonctionnelle chez les personnes âgées, extension des jambes.

Fonctionnalité: Facteur prédicteur
Handgrip, TUG altéré, vitesse de marche ralentie, scores bas SPPB et 6MWT : Association avec la mortalité des patients. Performance au SPPB et vitesse de marche abaissée : Association avec le déclin cognitif. Atteinte fonctionnelle (et cognitive) : Prédicteur d’ assistance dans les AVQ et risque d’ institutionnalisation.

La mesure d’ indépendance fonctionnelle globale
18 items de fonctionnalité, 6 différents domaines. Score minimum 18 (dépendance totale), maximum 126 (indépendance complète).
Items moteurs : soins personnels, contrôle des sphincters, mobilité, locomotion.

Items cognitaux : Communication (compréhension, expression, interaction sociale, résolution de problèmes, mémoire), conscience du monde extérieur).

Facteurs pronostics de la fonctionnalité
– Cohorte Trois-Chêne (peu avant 2000) : 1951 patients, âge moyen 64.2 ans, médiane 4 diagnostics, maximum 17, durée médiane de séjour 34 jours, survie médiane à la sortie 3.26 ans. MIF (mesure de l’ indépendance fonctionnelle)
– Courbes de survie en fonction de la MIF à l’ entrée.

Facteur pronostic MIF
Âge, sexe, diagnostics médicaux = facteurs prédictifs significatifs de mortalité. Après ajustement pour âge, sexe et nombre de difficultés dans la MIF, le risque de mortalité n’ est plus significativement associé au nombre de diagnostics. Le nombre de difficulté dans la MIF = prédicteur de mortalité et reste significatif après ajustement pour âge, sexe et le nombre de diagnostics médicaux. Chaque dépendance supplémentaire dans la MIF augmente le risque de mortalité à 6 ans de 8 % (HR 1.08). Fonctionnalité = meilleur prédicteur de mortalité.

Réadaptation personne âgée : Objectifs
Diminution des limitations des fonctions organiques et des structures anatomiques, des activités et de la participation.

Autonomie optimale du patient gériatrique dans son environnement quotidien.

Diminution des besoins ultérieurs en soins et réduction de la dépendance (afin d’ éviter des admissions inutiles en EMS).
Comment en pratique? → Réhabilitation.

Processus de réadaptation stationnaire
Evaluation du potentiel de réadaptation sur la base de la situation avant hospitalisation.

Bilan initial (échelles cliniques pluriprofessionnelles).

Lorsque les objectifs sont atteints (plus de potentiel) finalisation soins domicile ou attente des déplacement si pas de RAD (retour à domicile).

Pronostic après réadaptation stationnaire
Notamment ortho-gériatrique et surtout multidisciplinaire, amélioration :
– de l’ indépendance fonctionnelle (AVQ), >30 % index de Barthel
– de la mobilité (SPPB)
– de la fonctionnalité (SPPB, AVQ et AIVQ)
– de la qualité de vie liée à la santé
– du risque d’ institutionnalisation à la sortie
→ amélioration fonctionnelle en réadaptation dans le Service >10 points de gain entrée/sortie (delta) à l’ échelle MIF (mesure d’ indépendance fonctionnelle)
↑ 5 points du delta MIF augmente la probabilité de RAD de 25 %

Coeur, rein: analyses biologiques et médicales

L’ exemple d’ un patient adressé à la consultation de l’ hôpital du Jura était présenté par le Dr. Youssef El Hosseini, Hôpital du Jura, Porrentruy. Il avait 65 ans, syndrome métabolique, obèse (BMI 28 kg/m2), HTA, diabétique, hyperuricémie, dyslipidémie, tabagique, créatinine 150-160 μmol/l,
albuminurie estimée à 1 g/24h.

« Est-ce que c’ est grave, docteur ? » Par ailleurs : IC avec FEVG à 35 %, OMI légers (Oedèmes des membres inférieurs), TA145/85 mm Hg FC85 b/min. Traitement : Valsartan 80 mg/j, Metoprolol 25 mg/j, Aldactone, Atorvastatin 40 mg/j, Torasémide 10 mg/j, Metformine 2 x 1g/.

Prévention cardiovasculaire chez le patient avec IRC (insuffisance rénale chronique)
Le taux de mortalité standardisé selon l’ âge est 0.76 lors d’ une eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2 et elle est 14.14 lors d’ une eGFR <15 ml/min/1.73 m2. Les évènements cardiovasculaires sont à 2.11 lors d’ une eGFR ≥60 et 36.60 lors d’ une eGFR <15. Le risque de décès est supérieur au risque d’ arrivée en IRCT.

L’ IRC est une maladie progressive gravement sous-diagnostiquée à un stade précoce, et qui conduit à des conséquences fatales lorsqu’ elle est diagnostiquée à un stade plus avancé.

La Société Suisse de Néphrologie recommande un dépistage annuel des patients atteints de diabète, d’ hypertension artérielle et de maladies cardiovasculaires. Aussi selon la KDIGO les patients souffrant de diabète, d’ hypertension et de MCVe devraient faire l’ objet d’ un dépistage de l’ IRC.

Le syndrome cardio-rénal
Insuffisance rénale associée à l’ insuffisance cardiaque. Facteurs de risque communs aux pathologies rénales et cardiaques :
– Diabète de type 2
– HTA
– Obésité
La prévalence des néphropathies et des cardiopathies augmente parallèlement.
Doublement de mortalité de toutes causes en cas d’ association de l’ IC à l’ IRC.

La nouvelle classification de l’ IRC inclut la mesure de l’ albuminurie
Les recommandations sont :
L’ IRC est classifiée en fonction de (Kidney International 2022;VOL 102 | ISSUE 5S | NOVEMBER 2022
– Cause
– GFR
– Albuminurie

L’ albuminurie prédit une évolution défavorable dans la maladie rénale chronique (MRC)

L’ algorithme pour le diagnostic de l’ insuffisance cardaque selon l’ ESC (Mc Donagh TA et al. Eur. Heart J. 2021; 42: 3599–372)

Facteurs de progression d’ une maladie rénale chronique et donc aussi d’ aggravation de la dysfonction cardiaque

– Stade de la maladie d’ origine
– Facteurs génétiques
– Différences spécifiques liées au sexe
– Facteurs hémodynamiques
• Pression sanguine au niveau du glomérule
• Statut volémique
• Pression sanguine systémique
– Facteurs métaboliques
• Tabagisme, obésité
• Acidose métabolique
• Hyper- ou dyslipidémie
• Apport en protéine
• Facteurs du diabète type 2

Nouveautés dans la néphro- et cardio-protection
Les études avec des inhibiteurs de SGLT2
DT2 : EMPA REG OUTCOMES, CANVAS, DECLARE-TIMI58, VERTIS.CV
MRC : CREDENCE, DAPA-CKD, SCORED, EMPA-Kidney
IC : DAPA-HF, EMPEROR-Reduced, SOLOIST, EMPEROR Preserved, DELIVER
Les inhibiteurs de SGLT2 admins sont :
Canagliflozine Invocana®
Dapagliflozine Forxiga®
Empagliflozine Jardiance®
Ertugliflozine
Sotagliflozine (inhibiteur double de SGLT1 et SGLT2)
Ipragliflozine (Japon)
Lusegliflozine (Japon)
Tofogliflozine (Japon)
SergliflozineRemogliflozin

Principaux effets physiologiques de l’ inhibition du SGLT2
Effets glycémiques de iSGLT2 : Glucosurie
↓Hyperglycémie, ↓Glucotoxicité, ↑fonction des cellules bêta, ↓poids corporel, ↑Natriurèse, ↑diurèse osmotique↓, liquide interstitiel, ↓volume du plasma, ↑hématopoïèse, ↓Pression sanguine Le feed-back tubuloglomérulaire désigne un mécanisme théorique de feed-back du système tubulaire rénal qui vise à adapter le débit de filtration glomérulaire à la résorption tubulaire.

Les iSGLT2 ont un effet bénéfique chez les patients atteints d’ IRC avec et sans DT2 comme l’ a montré l’ étude DAPA-CKD. (Réduction cumulative de 39 %, avec un NNT de 19).

Les traitements qui ont réduit la mortalité dans l’ insuffisance cardiaque à FEVG diminuée sont les IECs et les bêta-bloquants, NYHA II (FEVG ≤35 %) MRA HYHA II FEVG ≤35 % : ARNI, rythme sinusal, FC >70 b/min : Ivrabradine, appareils).

Update 2023 des ESC Guidelines 2021

Utilisation/indication des iSGLT2
Les iSGTL2 ont été initialement développés pour le traitement du diabète, mais ils ont montré des effets positifs inattendus sur la fonction cardiaque et rénale dans les études d’ enregistrement. Les résultats de plusieurs grandes études de phase III publiés ont examiné les effets de cette classe de médicaments en cas d’ insuffisance rénale chronique et d’ insuffisance cardiaque, même en l’ absence de maladie diabétique sous-jacente. Les résultats, majoritairement positifs, ont permis d’ élargir constamment le champ d’ application des iSGLT2.

Hyperkaliémie
L’ hyperkaliémie est un des motifs principaux de réduction ou d’ arrêt d’ un traitement avec inhibiteurs du SRAA. L’ hyperkaliémie chronique et grave e associée à une mortalité élevée. Alors que les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (iSRAA) sont des médicaments essentiels dans la prise en charge de l’ IRC et de l’ IC, ces directives obligatoires provoquent malheureusement souvent une hyperkaliémie induite par les SRAA et les ARM, ce qui constitue une contrainte formidable pour un traitement durable. Dans une étude rétrospective visant à déterminer l’ impact de l’ hyperkaliémie sur le traitement par iSRAA, il a été examiné des dossiers médicaux dépersonnalisés provenant d’ une grande base de données de dossiers médicaux électroniques (Humedica ; analysé N = 205 108 patients à partir de 1,7 million de dossiers) afin d’ étudier l’ impact de l’ hyperkaliémie sur la dose de iSRAA, et d’ élucider l’ association entre les niveaux de dose et les résultats cliniques. La dose de iSRAA a été réduite ou interrompue chez un nombre important de patients après des épisodes d’ hyperkaliémie. Les événements indésirables/morbidité cardio-rénaux et la mortalité sont survenus chez 34,3 % des patients qui ont interrompu leur traitement par les iSRAA, contre 24,9 % des patients qui prenaient des doses inférieures à la dose maximale.

Patiromer (Veltassa®)
Le Patiromer agit en liant les ions de potassium libres dans le tractus gastro-intestinal et en libérant des ions de calcium pour l’ échange, réduisant ainsi la quantité de potassium disponible pour l’ absorption dans la circulation sanguine et augmentant la quantité excrétée par les fèces. L’ effet net est une réduction des niveaux de potassium dans le sérum sanguin. Veltassa® est disponible dans des doses de 8.4 g et 16.8 g. En général l’ intervalle entre la prise de Veltassa® et celle d’ un autre médicament par voie orale devrait être de 3 heures. Lors d’ essais cliniques, il a été démontré que le Veltassa® réduisait les taux de potassium d’ environ 1 à 1.5 mmol/l chez les patients souffrant d’ hyperkaliémie. Cette réduction représente un pourcentage de 15 à 30 %.

Exemple de patient adressé à la consultation de l’ Hôpital du Jura Analyses de laboratoire
Créatininémie: 150-160 μmol/l (MDRD ou CKD-EPI 30-40 l/min/173m2 K+ à 5.8 mmol/l, Bicarbonatémie à 18 mmol/l, Hb à 95 g/l, Ferritine à 90 μg/l et saturation-Trans à 20 %, Vitamines OK, TSH N, Bilan phosphocalcique : Ca2+ 2.4 mmol/l, PO4 2.8 mmol/l, PTH à 18 pmol/l, 25 (OH) Vit D à 40 nmol/l, Uricémie 450 μmol/l, HbA1c à 8 % Prise en charge ?

Cas clinique

Que faire pour améliorer la fonction cardio-rénale ?
Torasemide → à adapter selon l’ état hémodynamique
Introduction d’ iSGLT2 ? Oui.
Supprimer l’ aladactone /Valsartan /Métoprolol ? à cause de l’ hyperkaliémie ? Non
Corriger l’ acidose métabolique ± introduire du Patiromer.
Corriger la carence martiale ± EPO, bilan phsopho-calcique ; hyperuricémie, diabète, HTA…

Conclusion

– Les méthodes de néphro- et cardio-protection se sont largement améliorées
– Les avancées sont très prometteuses
– L’ identification des patients à risque doit être meilleure
• Informations des médecins de premier recours
• Information de la population
– L’ adhérence est un objectif important