Wichtig bei der modernen Betrachtung von Schmerzsyndromen des Beckens ist, dass der Schmerz als Krankheitsprozess gesamthaft ins Zentrum rückt. Dies bedeutet, dass die damit verbundenen funktionellen Organveränderungen sowie die negativen Auswirkungen auf die Kognition, das Verhalten, die Sexualität und die Emotionen in die Betrachtung einbezogen werden, und das Augenmerk nicht mehr in erster Linie einer konkreten peripheren Organpathologie gilt, welche häufig nur minimal nachweisbar ist. Eine monotherapeutische, oft repetitive Therapie mit peripherem Endorganansatz (z. B. Antibiotikatherapie mit dem Fokus bakterieller Infektbehandlung) ist dabei meist zum Scheitern verurteilt, weil wichtige Aspekte des chronischen Schmerzsyndroms vernachlässigt werden. Die Zukunft wird zeigen, welche multimodalen Behandlungsstrategien die besten Resultate bringen.

An important aspect of the modern approach to pelvic pain syndromes is that the pain as a disease process takes centre stage. This means that the associated functional organ changes as well as the negative effects on cognition, behaviour, sexuality and emotions are included in the consideration, and the focus is no longer primarily on a specific peripheral organ pathology, which is often only minimally detectable. A monotherapeutic, often repetitive therapy with a peripheral end organ approach (e.g. antibiotic therapy focussing on bacterial infection treatment) is usually doomed to failure because important aspects of the chronic pain syndrome are neglected. The future will show which multimodal treatment strategies produce the best results.
Key words: Pelvic pain syndrome, bladder pain syndrome, interstitial cystitis, chronic primary pain

Einleitung

In früheren Jahren fokussierte sich die Forschung im Bereich des chronischen Beckenschmerzes vorwiegend auf periphere Endorgan-Mechanismen wie entzündliche oder infektiöse Vorgänge. Jedoch machten Grundlagenforschung und klinische Erkenntnisse klar, dass sich viele krankheitsrelevante Vorgänge im zentralen Nervensystem abspielen. Heutzutage geht man davon aus, dass bei diesen Schmerzsyndromen ein peripherer Stimulus, z. B. eine Infektion oder ein Trauma, eine Reihe von Folgeerscheinungen auslöst. Diese verselbständigen sich im Rahmen einer Modulation des Zentralnervensystems letztlich unabhängig von der primären Ursache. Neben dem Schmerz äussert sich diese Modulation im Rahmen von verschiedenen anderen sensorischen, funktionellen (z. B. Miktion oder Defäkation), verhaltensmässigen oder psychologischen Phänomenen. Solche individuell ausgeprägten Phänomene bilden dann die Basis der Diagnose eines Schmerzsyndroms (1).

Es ist wichtig, dass bei vielen dieser Schmerzsyndrome keine periphere persistierende Pathologie mehr festzustellen ist, wie z. B. Entzündung/Infektion, welche durch das Krankheitssuffix «-itis» reflektiert ist. Somit ist eine Nomenklatur, welche sich allein auf das periphere Endorgan fokussiert, unpassend und irreführend, ja gefährlich, da daraus möglicherweise falsche therapeutische Konsequenzen gezogen werden. Aus diesem Grunde wird in der neuen Terminologie, u.a. in den Guidelines der European Association of Urology (1), der chronische Beckenschmerz in spezifisch-krankheitsassoziierten Beckenschmerz mit bekannter Ätiologie sowie in die Beckenschmerzsyndrome unterteilt. Die häufigsten Schmerzsyndrome im urologischen Bereich sind das Prostataschmerzsyndrom (Prostate Pain Syndrome = PPS, früher Chronische Prostatitis) und das Blasenschmerzsyndrom (Bladder Pain Syndrome = BPS, früher interstitielle Zystitis) sowie das skrotale Schmerzsyndrom. Von einem chronischen Schmerzsyndrom gemäss ICD-11-Klassifikation spricht man ab einer Dauer von drei Monaten (2). Diese neue ICD-11 Klassifikation nimmt zum ersten Mal chronischen Schmerz als eigenständige Erkrankung auf und unterteilt diesen in chronischen primären Schmerz und sekundären Schmerz. Chronisch primärer Schmerz entspricht einem Konzept, das auf der Einsicht beruht, dass chronische Schmerzzustände als eigenständige Erkrankung anerkannt werden sollen, selbst wenn das Verständnis für die zugrunde liegende Ätiologie und Pathophysiologie fehlt. Die Beckenschmerzsyndrome entsprechen zum grossen Teil der Definition des chronisch primären Schmerzes.

Die Hintergründe des chronischen Schmerzes

Mechanismen des chronischen Beckenschmerzes können verschiedene Prozesse beinhalten, welche weitgehend bekannt sind. Einerseits sind persistierende akute Schmerzmechanismen möglich, wie diejenigen, welche mit entzündlichen Veränderungen assoziiert sind, andererseits bestehen vor allem chronische Mechanismen, welche das Zentralnervensystem involvieren.

Bei der sogenannten peripheren Sensibilisierung geht man davon aus, dass unmyelinisierte viszerale Afferenzen (Typ C-Fasern), welche normalerweise nicht (50–90 Prozent) oder wenig aktiv sind, durch verschiedene Vorgänge eine reduzierte Aktivierungsschwelle oder eine gesteigerte Antwort aufweisen. Dies geschieht über eine Änderung in Botensubstanzen oder Modifikation von Rezeptoren. Als Beispiel sei hier die vermehrte Ausschüttung von Nerve Growth Factor (NGF), Adenosintriphosphat (ATP) oder Substanz P genannt, welche über ihre spezifischen Rezeptoren für eine vermehrte Aktivierung der viszeralen Afferenzen führen (3, 4). Durch zentralen Transport z. B. des Tyrosinkinase A (TrkA)-NGF wird unter Umständen auch die Genexpression verändert. Ein anderer peripherer Mechanismus ist die Veränderung von spannungsabhängigen Ionenkanälen (z. B. Tetrodotoxin-resistant Sodium Channel, NaV1.8), welche sich abhängig vom Membranpotential öffnen oder schliessen. Als weitere Möglichkeit kann es bei einem direkten Schaden an peripheren Nerven zu einer pathologischen afferenten Aktivität mit Ausbildung von neuropathischen Schmerzen und einer nachfolgenden zentralen Sensibilisierung kommen.

Bei der zentralen Sensibilisierung sind verschiedene Mechanismen vor allem auf spinaler Ebene involviert, insbesondere Änderungen in der Proteinaktivität, Proteintranskription oder auch strukturelle Änderungen in den neuronalen Verbindungen (5). Als Beispiel sei hier der Wegfall des Magnesiumblocks des N-metyl-Aspartat-Rezeptors (NMDA) genannt, welcher auf eine erhöhte Glutamatfreisetzung aufgrund repetitiver afferenter nozizeptiver Signale folgt. Dies führt über das Einströmen von Calcium-Ionen zu einer vermehrten Depolarisation des sekundären afferenten Neurons. Weiter zentral spielt die Modulation von spinalen Signalen eine wichtige Rolle, insbesondere das periaquäduktale Grau (PAG), welches unter dem Einfluss von höheren Zentren steht, die mit Kognition und Emotion assoziiert sind. Bei der deszendierenden Inhibition sind verschiedene Transmitter involviert, wie Opioide, 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin. Untersuchungen mit funktioneller Magnetresonanztomographie haben gezeigt, dass bei der wichtigen psychischen Modulation von viszeralen Schmerzen möglicherweise mehrere neuronale Bahnen involviert sind (6).

Wechselwirkung von Schmerz und Organfunktion – Phänotypisierung

Im Rahmen der meisten Schmerzsyndrome kommt es zur sekundären Ausbildung von Störungen der Organfunktion. Dabei sind diese häufig nicht nur Funktionsänderungen des (vermutlich) in die primäre Entstehung des Schmerzes involvierten Organs, sondern auch von anderen, häufig benachbarten Organen. So ist zum Beispiel das chronische PPS häufig mit Störungen der Blasenfunktion (z. B. überaktive Blase), der Sexualität (z. B. erektile Dysfunktion), der Defäkation (z. B. Obstipation) oder der Muskulatur (z. B. überaktiver Beckenboden) assoziiert. Diese Funktionsstörungen wiederum können dann die Schmerzsymptomatik negativ beeinflussen, respektive weiter verstärken. In ihrer Gesamtheit nehmen die Funktionsstörungen bei einzelnen Patienten sehr unterschiedliche Ausprägungen an. Es wurde im Rahmen von verschiedensten randomisierten Placebo-kontrollierten Studien gezeigt, dass einzelne Monotherapien häufig über das Gesamtkollektiv aller Patienten keinen signifikanten Effekt zeigten. Aus diesem Grunde wird versucht, entsprechend der Symptomatologie die Patienten in verschiedene Phänotypen einzuteilen und die Therapie entsprechend daran zu orientieren. Dies in der Hoffnung, dass einzelne Subtypen ein besseres Ansprechen auf eine phänotypen-fokussierte Therapie haben.

Aufgrund der Relevanz wird im Folgenden als Beispiel eines chronischen Beckenschmerzes das Blasenschmerzsyndrom diskutiert.

Das Blasenschmerzsyndrom

Hintergrund

Das chronische Blasenschmerzsyndrom ist charakterisiert als das Auftreten von anhaltenden oder wiederkehrenden Schmerzen, die in der Harnblasenregion wahrgenommen werden, begleitet von mindestens einem weiteren Symptom, wie z. B. einer Verschlechterung der Schmerzen durch Blasenfüllung und der Harnfrequenz am Tag und / oder in der Nacht (1). Es gibt keine nachgewiesene Infektion oder andere offensichtliche lokale Pathologie. Das Blasenschmerzsyndrom ist häufig mit negativen kognitiven, verhaltensbezogenen, sexuellen oder emotionalen Konsequenzen sowie mit Symptomen verbunden, die auf untere Harnwege und sexuelle Dysfunktion hinweisen. Synonyme für das Blasenschmerzsyndrom umfassen «interstitielle Zystitis» oder «schmerzhaftes Blasensyndrom» und sollten aktuell nicht mehr verwendet werden.

In der Literatur wird angegeben, dass ein chronisches Blasenschmerzsyndrom mit einer Prävalenz von 0,06 % bis 30 % (7–9) vorliegen kann. Es gibt eine weibliche Dominanz von etwa 10:1. Die relativen Anteile des klassischen Blasenschmerzsyndroms (Typ 3 mit sogenannten Hunner-Läsionen) und der Nicht-Läsionskrankheit sind unklar (1). Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass auch Kinder unter achtzehn Jahren betroffen sein können, obwohl die Prävalenzzahlen niedrig sind. Daher kann ein Blasenschmerzsyndrom nicht aufgrund des Alters ausgeschlossen werden (10).

Es wird angenommen, dass eine anfängliche nicht identifizierte Affektion der Blase, die zu Urothelschäden, neurogenen Entzündungen und Schmerzen führt, die Ursache für ein Blasenschmerzsyndrom ist. Bisher wurden keine Infektionen in Verbindung gebracht. Trotzdem ist eine Harnwegsinfektion im Kindes- und Jugendalter bei Patienten mit Blasenschmerzsyndrom im Erwachsenenalter signifikant häufiger. Zystoskopische und bioptische Befunde sowohl bei Blasenschmerzsyndrom mit als auch ohne Läsion zeigen Defekte in der Urothel-Glycosaminoglycan-Schicht (GAG), die submukosale Strukturen schädlichen Urinkomponenten aussetzen könnten (11–13) und eine daraus resultierende zytotoxische Wirkung haben.

Diagnose

Das Blasenschmerzsyndrom sollte auf der Grundlage von Schmerzen, Druck oder Beschwerden diagnostiziert werden, die mit der Harnblase verbunden sind, begleitet von mindestens einem anderen Symptom, wie z. B. tagsüber und / oder nachts erhöhter Harnfrequenz. Zum Ausschluss anderer intravesikaler Pathologien und Klassifikation (nach ESSIC) ist eine Zystoskopie mit Hydrodistension und ggf. Biopsie indiziert (Tab. 1) (14).

Zystoskopisch zeigt das Blasenschmerzsyndrom Typ 3 gerötete Schleimhautbereiche, die häufig mit kleinen Gefässen verbunden sind, die in Richtung einer zentralen Narbe ausstrahlen und manchmal von einem kleinen Gerinnsel oder einer Fibrinablagerung bedeckt sind – die sogenannten Hunner-Läsionen (15) (Abb. 1). Die Narbe reisst mit zunehmender Blasendehnung und führt zu einem charakteristischen Bluten wie bei einem Wasserfall.

Im Kontrast dazu zeigt eine Nicht-Läsionskrankheit bei der initialen Zystoskopie eine normale Blasenschleimhaut. Die Entwicklung von Glomerulationen nach Hydrodistension wird als positives diagnostisches Zeichen angesehen. Zusätzliche Biopsien sind hilfreich bei der Sicherung der klinischen Diagnose sowie zur Unterscheidung der klassischen von den Nicht-Läsions-Krankheitstypen. Wichtige Differentialdiagnosen, die durch histologische Untersuchung ausgeschlossen werden sollen, sind Carcinoma in situ und tuberkulöse Blasenentzündung.

Therapie

Nebst den bei allen Beckenschmerztypen möglichen Therapieverfahren (Oral medikamentöse Therapien (Analgetika und Antidepressiva (Amitriptylin)), Physiotherapie und Verhaltensstrategien) spielen beim Blasenschmerzsyndrom auch Instillationen (z. B. Lokalanästhetika, Hyaluronsäure und Chondroitin-Sulphat, Heparin) eine Rolle. Die Hydrodistension der Blase mit Injektion von Botulinum Toxin Typ A kann gute Resultate beim chronischen Blasenschmerzsyndrom liefern (16). Als weiterer Eskalationsschritt steht die neuromodulative Therapie (siehe unten) zur Verfügung. Als Ultima Ratio kann die Zystektomie in ausgewählten Fällen in Betracht gezogen werden. Dieser Entscheid sollte jedoch, wenn immer möglich, nach Abwägungen sämtlicher Alternativen und im Rahmen eines multidisziplinären Boards gefällt werden.

Neuromodulation
Die Neuromodulation bei der Behandlung von Beckenschmerzen sollte von Spezialisten für Beckenschmerzmanagement in einem entsprechenden Zentrum angewendet werden. Diese Techniken werden als ergänzenden Teil eines umfassenderen Therapieplans verwendet und erfordern die kontinuierliche medizinische Anbindung. Es gibt verschiedene Möglichkeiten der Neuromodulation, welche folgend kurz erläutert werden.

Transkutane elektrische Nervenstimulation
Die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS) ist eine nicht-invasive Technik, die bei vielen Schmerzsyndromen eingesetzt wird. Die TENS stellt eine effektive, nicht-invasive Behandlungsoption für Patienten mit Beckenschmerzsyndrom dar, welche anhaltenden Nutzen bringen kann. Üblicherweise erfolgt die TENS-Instruktion tagesstationär, worauf ein Gerät zur Miete oder Kauf abgegeben wird und die Folgenutzung zu Hause geschieht.

Perkutane Tibialis-Nervenstimulation
Die perkutane Tibialis Nervenstimulation (PTNS) ist ebenfalls eine minimal-invasive Technik, die in einer ambulanten Umgebung durch entsprechend ausgebildete Therapeuten angewendet werden kann. Komplikationen sind selten und geringfügig und können zum Beispiel leichte Schmerzen an der Anwendungsstelle oder Hämatome beinhalten.

Sakrale Nervenstimulation
Die sakrale Nervenstimulation ist eine invasive Technik, die die Lokalanästhesie mit Sedierung oder Vollnarkose zur Implantation eines Geräts nach einer vorgängigen Teststimulation erfordert. Die meisten vorhandenen Studien zur sakralen Neuromodulation bei Beckenschmerzsyndrom berichteten über eine Verbesserung der Schmerzen. Diese Technik ist in ihrer Implantation und Anwendung komplex und sollte nur an entsprechenden Zentren angeboten werden. Da nicht alle Patienten einen Nutzen dieser Option haben, sollte vorgängig ausführlich die Notwendigkeit einer Teststimulationsphase besprochen werden und die Patienten aufgeklärt sein, dass, falls das Gerät bei ihnen keinen Nutzen bringt, dieses nach der Testphase wieder entfernt werden sollte.

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Die Osteoporose wird beim Mann unterschätzt. 1 auf 5 Männer besitzen ein erhöhtes Risiko für eine osteoporotische Fraktur. Der Goldstandard zur Diagnose der Osteoporose ist auch beim Mann die Messung der BMD mittels DXA. FRAX® ermittelt auch beim Mann die 10-Jahres-Probabilität einer schweren Fraktur («major fracture»). Da es noch kein Netz zur Früherkennung der männlichen Osteoporose gibt, werden die vorhandenen zur Senkung des Frakturrisikos wirksamen Medikamente beim Mann zu wenig und oft zu spät eingesetzt. Bei hohem Frakturrisiko sind die Präparate der ersten Wahl orale Bisphosphonate, die der zweiten Wahl Denosumab oder Zoledronat. Bei Patienten mit Hypogonadismus muss immer auch eine zusätzliche Testosteronsubstitution erwogen werden. Die Früherkennung ist vor allem Aufgabe der Grundversorger und der Urologen. Gynäkologen sollten in Kinderwunsch- und Menopause-Sprechstunden sowie bei sexualmedizinischen Beratungen auch an einen Hypogonadismus mit erhöhtem Osteoporoserisiko des Partners denken.

In men, osteoporosis is still underestimated. One in five men possesses an increased risk for osteoporotic fractures. Also in men, determination of BMD by DXA is still the gold standard for the diagnosis of osteoporosis. FRAX® calculates fracture probability from easily obtainable clinical risk factors also in men. Its output is the 10-year probability of a major fracture. Because there is no network for early detection of male osteoporosis, the medications available for the reduction of fragility fractures are used in man only rarely and often late. In men with a high fracture risk, the first-line preparations are oral bisphosphonates, the second-line preparations denosumab or zoledronate. In patients with hypogonadism, an additional testosterone substitution has always to be evaluated. Early detection is mainly the task of the general practitioners and the urologists. But gynaecologists should always think of the possibility of male hypogonadism with consecutive osteoporosis in the partners of their female patients consulting for infertility, menopause or sexual problems.  
Key words: Osteoporosis – Man – Hypogonadism – Therapy – Testosterone

Einleitung

Die Osteoporose ist die häufigste Knochenerkrankung. Weltweit tritt alle 3 Sekunden eine osteoporotische Fraktur ein. 2015 litten in der EU 20 Mio. Menschen darunter, davon waren 4.2 Mio. Männer. Die Osteoporose beim Mann wird immer noch stark unterschätzt, unterdiagnostiziert und untertherapiert (1–5), obwohl das Lebenszeitrisiko einer osteoporotischen Fraktur bei einem 50-jährigen Mann 13–25 % beträgt (Tab. 1). Ärzt/-innen, die Paare mit Sexualproblemen und menopausale Frauen betreuen, sollen dafür sensibilisiert sein, denn sie haben am ehesten die Gelegenheit, deren männliche Partner einer rechtzeitigen Abklärung zuzuführen. Zum Beispiel, wenn sie in Rahmen von Eheproblemen auf Symptome treffen, die mit einem männlichen Hypogonadismus vereinbar sind.
Diese Übersicht für Nichtspezialisten soll grundlegende Hinweise zu Erkennung und Abklärung bei Verdacht auf Osteoporose und zum Vorgehen bei erhöhtem Risiko für Fragilitätsfrakturen bei Männern geben.

Beim Mann steigt das Frakturrisiko erst ab dem Alter von 75 Jahren signifikant an, also rund 10 Jahre später als bei Frauen. Männer besitzen dickere Knochen mit massiveren Strukturen. Ihre Peak Bone Mass (PMB; maximale erreichte Knochenmasse) ist grösser als diejenige der Frau. Beide Vorteile senken das Risiko einer Fragilitätsfraktur. Zudem erfolgt die Abnahme der Konzentration der Sexualsteroide und damit die Veränderungen im Knochenstoffwechsel langsamer und gleichmässiger. Der Mann kennt keinen der Menopause vergleichbaren abrupten Funktionsabfall der Gonadenachse mit konsekutiver rascher Abnahme der Bone Mineral Density (BMD).

1 auf 3 Frauen und 1 auf 5 Männer besitzen ein erhöhtes Risiko für eine osteoporotische Fraktur. 68 % betreffen Frauen, 22 % Männer. Die Prävalenz von Vorderarmfrakturen ist bei Frauen im Alter von 50 Jahren ungefähr viermal höher als bei Männern (0.4 % versus 0.1 % der Risikopopulation) mit einer Risiko-Ratio von 4.5 zwischen den Geschlechtern (6).

Die Häufigkeit einer Schenkelhalsfraktur ist mit 70 % bei Frauen grösser als bei Männern mit 30 % (6), allerdings vermindert sich dieser Unterschied mit zunehmendem Alter. In der Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study (7) lag bei Schenkelhalsfrakturen das Verhältnis der Inzidenzrate zwischen Männern und Frauen im Alter von 60–69 Jahren bei 1 : 4.5 (95 % CI 1.3–15.7), im Alter von 70–79 Jahren bei 1 : 1.5 (95 % CI 0.9–2.5), und im Alter ≥ 80 Jahren bei 1:1.19 (95 % CI 1.2–2.8).

Andererseits haben Männer nach Schenkelhalsfrakturen eine höhere Mortalität als Frauen (8, 9), vermutlich wegen einer erhöhte Ko-Morbidität und einer höheren Infektionsrate. Bei hospitalisierten älteren Patienten (≥ 60 Jahre alt) betrug die Mortalität nach einer Schenkelhalsfraktur bei Männern 10.2 % gegenüber 4.7 % bei Frauen, die 1-Jahresmortalität 37.5 % bei Männern gegenüber 28.2 % bei Frauen (mediane Aufenthaltsdauer der Überlebenden 8 Tage [interquartiler Bereich 6–13 Tage]). Das erhöhte männliche Risiko kann für mehr als 10 Jahre fortbestehen.

Osteoporose als Folge von ­Hypogonadismus

Der männliche Hypogonadismus mit seiner Abnahme der Testosteronproduktion hat eine Erhöhung des Knochenstoffwechsels zur Folge. Dies führt wiederum über den vermehrtem Knochenabbau zu einem erhöhten Frakturrisiko (10, 11). Doch hat auch beim Mann nicht nur Testosteron, sondern auch Östradiol einen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel (12). Östradiol wird aus Testosteron aromatisiert und korreliert mit diesem direkt. Den hauptsächlichen protektiven Effekt auf den Knochen scheint Östradiol zu besitzen. Jede Abnahme des Testosterons führt somit auch zu einer Senkung von Östradiol und damit zu einer Schwächung seines protektiven Effekts bei beschleunigtem Knochenabbau (10–11).

Das Erkennen eines Hypogonadismus ist beim Mann nicht immer offensichtlich. Die Diagnose folgt oftmals einer Vielzahl von klinischen Zeichen (Tab. 2), die jeweils einzeln oder in Kombination auftreten, aber zum Teil auch fehlen können (13). Für das Erkennen eines Hypogonadismus im Rahmen einer Osteoporoseabklärung ist die Beurteilung der klinischen Bedeutung der jeweiligen Symptome zentral (z.B. Rückenschmerzen oder Kyphose).

Eine Subgruppe des Hypogonadismus stellt die iatrogene Gonadensuppression dar, insbesondere bei Männern mit Prostatakarzinom (14–16). Früher die Kastration, heute die in der Regel medikamentöse Testosteronsuppression induziert gezielt einen supraphysiologischen Testosteronabfall auf das Kastrationsniveau. Ein solcher rapider und subtotaler Testosteronverlust führt zu einem Verlust an Knochendichte im peripheren und zentralen Skelett und zu erhöhter Frakturneigung. Aufgrund der Schwere des induzierten Hypogonadismus bedürfen betroffene Männer eines besonderen Augenmerks hinsichtlich der Einleitung einer Osteoporose-Prophylaxe oder -Therapie im Rahmen regelmässiger Nachsorgeuntersuchungen (16).

Die gleiche Problematik besteht bei der Suppression der Gonadenachse im Rahmen der Gender-Medizin.

Erkennung und Diagnose der Osteoporose beim Mann

Klinische Untersuchung

Zuerst müssen in einer gezielten Anamnese die Risikofaktoren für Osteoporose und Fragilitätsfrakturen herausgearbeitet werden (Tab. 3). Die klassischen Zeichen und Symptome einer Osteoporose sind in (Tab. 4) zusammengefasst.

Osteodensitometrie mittels DXA

Während die konventionelle Radiologie zur Frakturerkennung dient, bleibt die Knochendichtemessung mittels DXA auch beim Mann der Goldstandard zur Diagnose einer Osteoporose (Tab. 5). Die BMD erlaubt es, die Osteoporose zu definieren, aber sie ist nur einer der Risikofaktoren für eine Fragilitätsfraktur. Sie gilt als spezifischer Marker für ein hohes Frakturrisiko, doch ist ihre Sensitivität gering. Personen mit einer niedrigen BMD besitzen individuell ein hohes Frakturrisiko. Allerdings tritt die Mehrzahl aller Frakturen in einer Population mit einem T-Score oberhalb der Schwelle von −2.5 ein (17). Diese Population besitzt individuell betrachtet ein niedrigeres Frakturrisiko, aber sie schliesst viel mehr Personen ein als die osteoporotische Gruppe mit einem T-Score von <2.5.

FRAX®

FRAX® ist ein erstmals 2008 publizierter Computer-basierter Algorithmus (18, 19). Er ist auf den Einsatz in der ärztlichen Grundversorgung ausgerichtet und berechnet bei Männern und Frauen die Probabilität einer Fraktur über einfach erhältliche klinische Risikofaktoren. FRAX® ermittelt die 10-Jahres-Probabilität einer schweren Fraktur (= major fracture; Schenkelhals, Wirbelsäule (klinisch), Oberarm, Handgelenk). Die Wahrscheinlichkeit berechnet sich aus dem Risiko für Fraktur und Tod in Bezug auf Alter, BMI und einfache dichotome Risikofaktoren wie frühere Fragilitätsfrakturen, Anamnese von Schenkelhalsfrakturen bei den Eltern, aktuelles Zigarettenrauchen, Langzeitanwendung von Glucocorticoiden, rheumatoider Arthritis, anderer Ursachen einer sekundären Osteoporose und Alkohol-Abusus.
Optional kann die BMD am Schenkelhals bei der Berechnung von FRAX® eingeschlossen werden. Dadurch wird die Voraussage des Frakturrisikos verbessert.

Laboruntersuchungen

Laboruntersuchungen werden vor allem zur Abklärung einer sekundären Osteoporose benötigt und sind nicht Thema dieser Übersicht.

Prävention und Therapie

Allg. Prävention: ausgewogenen Ernährung, ­Supplemente (20)

Bei Männern mit Osteoporose ist eine ausgewogene Ernährung ein absolutes «must». Für beide Geschlechter dürfen die gleichen Richtlinien verwendet werden.

Wichtig ist eine adäquate Eiweisszufuhr. Bei Risikopatienten scheint ein höherer Proteinkonsum als die übliche für Gesunde empfohlene tägliche Menge die Knochenqualität zu verbessern (21, 22).

Als Grundregel sollten pro Tag 800–1200 mg Calzium über die normale Ernährung aufgenommen werden. Die Gabe eines Calzium-Supplements muss dann erwogen werden, wenn die tägliche Aufnahme unter 800 mg liegt. Eine Supplementation mit Vit D (in der Regel 800 IU) macht für jüngere Männer nur bei erhöhtem Frakturrisiko oder zu niedrigen Vitamin D Spiegel Sinn. Hingegen sollten Männer über 65 Jahren generell Supplemente von Calcium und Vit D erhalten (5, 17) (starke Empfehlung nach 17).

Sturzprävention

Eine neue systematische Übersicht (23) zur Evidenz des Nutzens von körperlichem Training zur Sturzprophylaxe kommt unter Einbezug einer Cochrane Analyse (24) zum Schluss, dass Training das Sturzrisiko um 23 % senkt.

Der Effekt von Stürzen auf das Frakturrisiko ist in FRAX®-plus als Option zur Verbesserung der 10-Jahres Wahrscheinlichkeit einer Fraktur aufgenommen worden (17). In FRAX®-plus wird die Anzahl der eingetretenen Stürze im letzten Jahr angegeben (0, 1, 2 und 3 oder mehr Stürze).

Interventionsschwelle

Beim Mann liegen deutlich weniger Daten zur Berechnung und Definition der Interventionsschwelle für eine Therapie vor als bei der Frau. Die Endocrine Society empfiehlt bei Männern mit hohem Frakturrisiko, eine Behandlung vor allem unter folgenden Voraussetzungen einzuleiten (25):
– Anamnese einer Fragilitätsfraktur von Schenkelhals oder Wirbelsäule
– (Europa) BMD ≤ 2.5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für normale junge weisse Männer (benützen von weissen jungen Männern als Referenzpopulation)
– (USA) solche mit einer BMD innerhalb des osteopenischen Bereichs und einem 20 % 10-Jahresrisikos einer schweren osteoporotischen Fraktur oder einem 10 % Risiko einer Schenkelhalsfraktur.

Die heute verfügbare Evidenz stützt den Gebrauch einer gemeinsamen Interventionsschwelle (T-Score-Schwellenwert) und die Verwendung des weiblichen NHANES Referenz-Bereichs auch für Männer (17, 25). Die in der Schweiz für Männer zu empfehlende Interventionsschwelle zeigt (Abb. 1).

Medikamentöse Therapie

Die erste Wahl zur Behandlung der Osteoporose ist bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko und überschrittener Interventionsschwelle (Abb. 1) die medikamentöse Therapie. Das gleiche gilt für alle Männer mit einer vorbestehenden Fragilitätsfraktur (starke Empfehlung, nach 17). Die Palette der zur Verfügung stehenden Präparate ist die gleiche wie bei der Frau: die Antiresorptiva Bisphosphonate, Denosumab, Romosozumab, und die Anabolica Teriparatid und Abaloparatid. Die Präparate der ersten Wahl bei Männern mit hohem Frakturrisiko sind orale Bisphosphonate (Alendronat oder Risedronat) (starke Empfehlung, 17), zu denjenigen der zweiten Wahl gehören Denosumab oder Zoledronat (starke Empfehlung, 17). Gestützt auf die verfügbaren BMD-Daten gilt Abaloparatid international als Therapie der ersten Wahl für Männer mit Osteoporose und einem sehr hohen osteoporotischen Frakturrisiko (schwache Empfehlung, 17). In der Schweiz ist Abaloparatid seit dem 07.03.2024 zugelassen, doch erst für die postmenopausale Frau. (Abb. 2) zeigt die Wirksamkeit der verschiedenen therapeutischen Möglichkeiten nach dem Modell von Fuggle et al. (17).

Männern mit sehr hohem Frakturrisiko muss eine sequentielle Behandlung (27) empfohlen werden. Diese wird mit einem knochenbildenden Präparat begonnen, gefolgt von einer antiresorptiven Substanz (starke Empfehlung nach 17).

Die Durchführung der medikamentösen Therapie gehört auch beim Mann in die Hände des Spezialisten. Zur Sicherstellung einer wirksamen Senkung des Frakturrisikos soll auch bei hypogonaden Männern eine medikamentöse Osteoporosetherapie eingesetzt werden, unabhängig von einer Testosteron-Substitution (17).

Substitution mit Testosteron

Der Nutzen einer Testosteronsubstitution auf das Skelett wird kontrovers diskutiert (114). Frakturdaten fehlen. Eine positive Wirkung ist bisher bei einer hypogonaden Population einzig auf die BMD der LWS und des Schenkelhalses erwiesen (28–30).

Doch ist eine zur medikamentösen Therapie zusätzliche Testosteronsubstitution bei Hypogonadismus indiziert. Der Entscheid muss unter Einbezug eines Endokrinologen ganzheitlich gefällt werden. Zu den Entscheidungskriterien gehören die Symptome des männlichen ­Hypogonadismus inklusive Sexualfunktion, das kardiovaskuläre System und der freie oder totale Testosteronwert im Serum.
Bisher wurde beim älteren Mann unter einer physiologisch dosierten Testosterongabe kein Anstieg des kontrovers diskutierten kardiovaskulären Risikos nachgewiesen (31). Die bisherigen RCTs weisen trotz zu geringer Power auf den gleichen Schluss hin. Eine klare Antwort zum kardiovaskulären Risiko könnte die noch laufende TRAVERSE-­Studie geben, in der bei Männern mit hypogonaden Symptomen, niedrigen Serum-Testosteronwerten und hohem kardiovaskulärem Risiko Testosteron gegen Placebo getestet wurde (31, 32). Der primäre Endpunkt der TRAVERSE-Studie ist die kardiovaskuläre Sicherheit.

Schlussfolgerung

Die Osteoporose ist beim Mann unterschätzt und bleibt ein medizinisches und gesundheitspolitisches Sorgenkind. Da es noch kein Netz zur Früherkennung der männlichen Osteoporose gibt, werden die vorhandenen zur Senkung des Frakturrisikos wirksamen Medikamente beim Mann zu wenig und oft zu spät eingesetzt. Der Goldstandard zur Diagnose der Osteoporose ist auch beim Mann die Messung der BMD mittels DXA. Die First-Line Präparate sind bei hohem Frakturrisiko orale Bisphosphonate, die Second-Line-Präparate Denosumab oder Zoledronat. Bei hypogonaden Patienten muss gleichzeitig eine Testosteronsubstitution erwogen werden.

Die Früherkennung ist Aufgabe der Grundversorger und der Urologen. Gynäkologen sollten in Kinderwunsch- und Menopause-Sprechstunden sowie bei einer sexualmedizinischen Beratung beim männlichen Partner vermehrt an einen Hypogonadismus mit erhöhtem Osteoporoserisiko denken.

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Die Hämochromatose ist eine rezessive genetische Erkrankung mit variabler Penetranz, welche zu einer erhöhten Eisenaufnahme aus dem Darm führt. Als Folge kommt es zu einer Eisenüberladung verschiedener Organe, hauptsächlich in der Leber. Zum Suchen einer Eisenüberladung ist die Messung des Ferritinspiegels und der Transferrinsättigung in nüchternem Zustand der erste diagnostische Schritt. Die genetischen Mutationen, die der Krankheit zugrunde liegen, sind vielfältig und je nach ethnischer Gruppe unterschiedlich häufig. Die Therapie durch Aderlässe ist sehr wirksam und sollte nicht durch das Abwarten des Ergebnisses der genetischen ­Analysen verzögert werden. Eine neue Klassifizierung der Krankheit trägt zur besseren Erfassung der genetischen Komplexität bei und erleichtert dem Grundversorger die Betreuung betroffener Patienten.

Haemochromatosis is a recessive genetic disease with variable penetrance, which leads to increased iron absorption from the intestine. This results in iron overload in various organs, mainly in the liver. The first diagnostic step in the search for iron overload is to measure the ferritin level and transferrin saturation in a fasting state. The genetic mutations underlying the disease are diverse and vary in frequency depending on the ethnic group. Treatment by phlebotomy is very effective and should not be delayed by waiting for the results of genetic analysis. A new classification of the disease contributes to a better understanding of the genetic complexity and makes it easier for primary care providers to care for affected patients.
Key words: Haemochromatosis , genetic disease, iron overload

Einleitung und Übersicht

Die Hämochromatose ist eine genetische Erkrankung, die zu einer Störung der Eisenhomöostase mit einer Eisenüberladung im Gewebe führt. Die Krankheit wird durch Mutationen in mindestens fünf Genen verursacht. Dazu gehören sowohl HFE- als auch nicht-HFE-Gene (1). Diese vererbbaren Mutationen beeinträchtigen die Funktion von Hepcidin. Als zentraler Regulator der Eisenhomöostase kontrolliert Hepcidin die Eisenaufnahme im Darm und die Eisenfreisetzung aus Makrophagen durch die Interaktion mit dem Eisen-Exporter Ferroportin (2–4).

Die Penetranz der Mutationen, insbesondere der häufigen HFE-Mutationen, ist sehr variabel und das Vorliegen einer Mutation führt nicht zwangsläufig zu einer Eisenüberladung. Deshalb basiert die Diagnose der Hämochromatose auf phänotypischen Merkmalen, die durch biochemische und radiologische Befunde unterstützt werden. Die genetischen Tests erlauben aber eine präzise molekulare Charakterisierung.

Diagnostik der Hämochromatose

Bei der Anamnese und der klinischen Untersuchung sollte nach hepatischen und extrahepatischen Manifestationen der Eisenüberladung gesucht werden. Zu diesen gehören Müdigkeit, Anzeichen einer Leberzirrhose, endokrinologische Komplikationen (Diabetes, Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz sowie sexuelle oder reproduktive Störungen), kardiologische Komplikationen (darunter Arrhythmien und Herzinsuffizienz), muskuloskelettale Beschwerden (Arthralgien oder Frakturen im Rahmen einer möglichen sekundären Osteoporose) sowie Hyperpigmentierung der Haut. Arthralgien werden einer Studie zufolge von etwa 85 % der Patienten angegeben, vor allem in den Sprunggelenken, Hüften, Händen (typischerweise im zweiten und dritten Metakarpophalangealgelenk) und Handgelenken (5). Die Hämochromatose-Arthropathie präsentiert sich klinisch ähnlich wie eine Arthrose, tritt jedoch bereits bei deutlich jüngeren Patienten auf und ist durch zahlreiche Osteophyten und einen raschen Knorpelverlust gekennzeichnet (5).

Die Eisenüberladung, Transferrinsättigung > 50 % und Ferritin > 300 µg/L bei Männern beziehungsweise > 45 % und > 200 µg/L bei Frauen, sollte primär durch die Messung der Transferrinsättigung gesucht werden, die die erste biochemische Manifestation der Erkrankung darstellt. Transferrin, ein Glykoprotein, ist für den Transport von Eisen in die extrazelluläre Umgebung verantwortlich. Der Wert der Transferrinsättigung unterliegt zirkadianen Schwankungen, daher sollte die Blutentnahme morgens erfolgen. Nüchternheit scheint die diagnostische Aussagekraft nicht zu verbessern (6). Des Weiteren ist zu beachten, dass Alkoholkonsum den Wert der Transferrinsättigung erhöhen kann (7). Ausserdem bleibt der Wert der Transferrinsättigung, selbst nach wirksamer Aderlass-Therapie, tendenziell hoch (1).
Ferritin ist der intrazelluläre Eisenspeicher. Eine Hyperferritinämie ist jedoch nicht spezifisch für die Hämochromatose, sondern kann auch bei systemischer Entzündungen, metabolischem Syndromen, akuter oder chronischer Hepatopathie (inklusiv viraler Hepatitis) und Alkoholkonsum auftreten (8, 9). Bei den oben beschriebenen Krankheiten kann die Hyperferritinämie gelegentlich auch auf eine Eisenüberladung hinweisen, dort gibt es aber keine Evidenz für den Nutzen einer Phlebotomie (10). Bei Hepatitis C und Alkoholkonsum kann eine erworbene Suppression des Hepcidins eine Rolle spielen (11).

Ein isoliert erhöhtes Ferritin korreliert in weniger als 10 % der Fälle mit einer tatsächlichen Eisenüberladung (12), weshalb alternative Ursachen einer Hyperferritinämie ausgeschlossen werden sollten, damit unnötige genetische Tests vermieden werden (13). Die Bestimmung von Hepcidin wird aufgrund variierender Werte je nach eingesetztem Assay und fehlendem internationalen Standard nicht empfohlen (14).

Vor der Diagnosestellung einer Hämochromatose sollte eine Anämie mit sekundärer Eisenüberladung ausgeschlossen werden, da diese Erkrankungen unterschiedliche Ursachen und dementsprechend andere Behandlungsansätze haben. Nicht-transfusionsabhängige Anämien führen aufgrund der ineffizienten Erythropoese zu einer erhöhten Produktion von Erythroferron in den Erythroblasten. Erythroferron führt dann zu Reduktion der Hepcidin Produktion in der Leber (15–17). Transfusionsabhängigen Anämien führen durch repetitive Erythrozyten-Transfusionen zu einer Eisenüberladung (18). Aderlässe sind bei diesen Anämien aufgrund der begleitenden Anämie nicht angezeigt.

Die Bestimmung der Eisenüberladung durch serologische Bestimmung des Eisenstatus ist oft nicht ausreichend spezifisch. Früher war die Leberbiopsie der Goldstandard. Heute wird jedoch die nicht-invasive Bestimmung des Lebereisengehalts mittels MRT bevorzugt, wobei es verschiedene Protokolle ohne internationalen Konsens gibt (10). Bei Patienten mit erhöhten Eisenindizes und Homozygotie für C282Y kann die Diagnose Hämochromatose gestellt werden, ohne dass eine MRT erforderlich ist. Eine Leber-MRT kann jedoch Aufschluss über den Schweregrad der Eisenüberladung geben. Bei Patienten mit anderen Mutationen oder zusätzlichen Risikofaktoren kann eine nicht-invasive Eisenmessung mittels MRT hilfreich sein, um die Notwendigkeit einer Behandlung besser einzuschätzen.

Genetische Varianten und neue Klassifikation

In der Vergangenheit wurde angenommen, dass die Hämochromatose hauptsächlich durch Mutationen im HFE-Gen (insbesondere die Variante C282Y) verursacht wird. Diese Mutation, die in der nordeuropäischen Bevölkerung weit verbreitet ist (19, 20), kommt jedoch in grossen Teilen der Welt, beispielsweise in afrikanischen, asiatischen und indischen Ländern, selten vor oder wurde bisher nicht nachgewiesen (1).

Die Heterogenität und Komplexität der genetischen Defekte, welche die Hämochromatose begünstigen, sowie die fortschreitende Erkennung dieser Defekte dank der Next-Generation-Sequencing (NGS)-Techniken, haben in den letzten Jahren zu einer neuen Klassifikation der Hämochromatose geführt. Diese Klassifikation wurde 2021 von einer Arbeitsgruppe der International Society for the Study of Iron in Biology and Medicine (BIOIRON Society) entwickelt. Diese zielt darauf ab, die genetische Komplexität besser zu berücksichtigen und die Diagnose und Behandlung von Patienten mit Eisenstoffwechselstörungen für Grundversorger zu vereinfachen und somit nicht zu verzögern. Die neue Klassifikation unterscheidet zwischen HFE-assoziierten und nicht-HFE-assoziierten Mutationen sowie di-genetischen oder nicht-molekular definierten Mutationen (Tab. 1).

HFE-Mutationen

Bei den HFE-bezogenen Mutationen ist die homozygote C282Y Mutation am häufigsten. Diese tritt bei etwa 80 % der europäischen Patienten mit diagnostizierter Hämochromatose auf (21), wobei die Prävalenz von Nord- nach Südeuropa abnimmt. Die Penetranz der Krankheit ist selbst bei Patienten mit klassischer Homozygotie für C282Y sehr unterschiedlich und schwer zu prognostizieren. Das Auftreten einer klinisch relevanten Eisenüberladung wird von mehreren Umweltfaktoren-, Lebensstil- und wahrscheinlichen genetischen Kofaktoren beeinflusst. Daher wird die Hämochromatose nicht als monogenetische Krankheit angesehen (22). Die Penetranz der Erkrankung mit Eisenüberladung und Organschäden beträgt bei homozygoter C282Y-Mutation weniger als 50 % bei Männern und ist bei Frauen aufgrund der protektiven Wirkung der Menstruation noch tiefer. Die biochemische Penetranz (erhöhte Serumeisenmarker) ist jedoch höher (23, 24). Genetische Analysen sollten daher niemals vor einer phänotypischen Evaluation erfolgen, da sie allein nicht für die Diagnose der Hämochromatose ausreichen (10). Der Nachweis einer C282Y-Homozygotie zusammen mit erhöhten Serum-Eisenwerten (Ferritin- und Transferrin-Sättigung) sind jedoch ausreichend, um die Diagnose einer Hämochromatose zu stellen.

Die H63D-Mutation ist weit verbreitet und kann eine leichte Eisenüberladung begünstigen, aber weder die Homozygotie H63D noch die kombinierte Heterozygotie C282Y und H63D sind ausreichend für die Entwicklung einer Hämochromatose (25,26). Experten sind daher der Meinung, dass die Untersuchung der H63D-Variante im Diagnoseprozess der Hämochromatose nicht angezeigt ist (10). Im Falle einer relevanten Eisenüberladung mit Nachweis dieser Mutationen muss nach anderen begünstigenden Kofaktoren oder anderen selteneren genetischen nicht-HFE-Mutationen gesucht werden (25, 26).

Nicht-HFE-Mutationen

Zu den nicht-HFE-assoziierten Varianten gehören Mutationen in den Genen TFR2 (Transferrinrezeptor), SLC40A1 (Ferroportin), HAMP (Hepcidin) oder HJV (Hämojuvenil), wobei die beiden letzteren schweren Phänotypen mit früher kardialer und endokriner Beteiligung verursachen. Bei kaukasischen Patienten mit bestätigter Eisenüberladung ohne Nachweis einer HFE-Mutation, bei sehr jungen Patienten oder bei PatienteSchliesslich existieren di-genetische Formen mit Mutationen in zwei am Eisenstoffwechsel beteiligten Genen (sowohl HFE- als auch nicht-HFE-bezogen) und molekulargenetisch nicht definierten Formen. Bei Patienten mit Homozygotie für C282Y und einer schweren Form der Krankheit mit frühem Beginn sollte deshalb nach di-genetischen Mutationen gesucht werden. Bei Betroffenen, bei welchen klinisch eine Hämochromatose vorliegt, ohne dass Kofaktoren oder eine C282Y-Homozygotie nachgewiesen werden können – dies schliesst auch Patienten mit C282Y/H63D-Heterozygotie oder H63D-Homozygotie ein – muss die Diagnose einer molekular nicht definierten Hämochromatose in Betracht gezogen werden und eine Therapie eingeleitet werden (1). n nicht-kaukasischer Herkunft sollte nach Mutationen in diesen Genen gesucht werden (27).

Schliesslich existieren di-genetische Formen mit Mutationen in zwei am Eisenstoffwechsel beteiligten Genen (sowohl HFE- als auch nicht-HFE-bezogen) und molekulargenetisch nicht definierten Formen. Bei Patienten mit Homozygotie für C282Y und einer schweren Form der Krankheit mit frühem Beginn sollte deshalb nach di-genetischen Mutationen gesucht werden. Bei Betroffenen, bei welchen klinisch eine Hämochromatose vorliegt, ohne dass Kofaktoren oder eine C282Y-Homozygotie nachgewiesen werden können – dies schliesst auch Patienten mit C282Y/H63D-Heterozygotie oder H63D-Homozygotie ein – muss die Diagnose einer molekular nicht definierten Hämochromatose in Betracht gezogen werden und eine Therapie eingeleitet werden (1).

Ferroportin Mutationen

Mutationen im Ferroportin (SLC40A1) Gen sind explizit erwähnenswert, da diese sich sowohl klinisch als auch pathophysiologisch von der Hämochromatose unterscheiden (28, 29). Mutationen im SLC40A1 Gen können zu einem Funktionsverlust des membranständigen Eisentransporters führen (loss-of-function). Aufgrund Unfähigkeit des Exports von intrazellulärem Eisen führt dies hauptsächlich zu einer Eisenüberladung in der Milz und in viel geringerem Ausmass in der Leber. Der Grund liegt darin, dass hauptsächlich die Makrophagen der Milz am Abbau gealterter Erythrozyten beteiligt sind. So kommt es zu einer intrazellulären Eisenüberladung der Makrophagen in der Milz. Obwohl die Ferritinwerte bei dieser Erkrankung oft sehr hoch sind, findet sich meist eine normale oder sogar erniedrigte Transferrinsättigung und eine Therapie mit Aderlässen führt häufig zur Entwicklung einer Anämie (1). Die genetische Transmission dieser Mutationen ist, im Gegensatz zur Hämochromatose, autosomal dominant. Bei den wesentlich selteneren Mutationen mit erhöhter Aktivität des Ferroportin aufgrund einer Resistenz gegenüber der negativen Regulation durch Hepcidin (Hepcidin-Resistenz, gain-of-function) kommt es zu einer ungebremsten Absorption von Eisen im Duodenum trotz adäquat hochregulierten Hepcidin. Die Hepcidin-Resistenz führt schlussendlich zu einem klinischen Bild, welches mit jenem der HFE-assoziierten Hämochromatose identisch ist (30).

Sekundäre Organschädigungen

Ist die Diagnose einer Hämochromatose gestellt (Abb. 1), sollten sich alle Betroffenen einem nicht-invasiven Screening auf Leberfibrose mittels Leberelastographie oder des FIB-4-Serologiescores unterziehen. Allerdings existieren aktuell keine evidenzbasierten Empfehlungen für den Grenzwert zum Nachweis einer fortgeschrittenen Fibrose bei Patienten mit Hämochromatose. Die Grenzwerte könnten bei diesen Patienten niedriger sein als bei einer chronischen viralen Hepatitis, alkoholischen oder metabolischen Hepatopathie (31). Bei einem Ferritinwert von < 1000 µg/L ist das Risiko einer schweren Leberfibrose jedoch vernachlässigbar (32, 33). Das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms bei Patienten mit Hämochromatose liegt bei 10–30 % und tritt fast ausschliesslich bei Patienten mit einer Zirrhose auf (34, 35). Bei Leberzirrhose ist daher ein halbjähriges Screening mittels Leberultraschall angezeigt (10). Die Messung von Alpha-Fetoprotein kann zusätzlich zu diesem Screening erfolgen (10).

Bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung, bei jungen Betroffenen und insbesondere bei Patienten mit Mutationen in den HJV- und HAMP-Genen ist auch eine kardiale Untersuchung mit EKG, Echokardiographie und kardialer MRT angezeigt. Bei klinischem Verdacht auf hormonelle Störungen sollten das Vorliegen von Diabetes, den Sexualhormonstatus sowie die Schilddrüsen-, Nebenschilddrüsen- und Nebennierenfunktion bestimmt werden.

Das Screening von Familienangehörigen beschränkt sich auf serologische Bestimmung des Eisenstatus mit Beginn im erwachsenen Alter. Ein genetisches Screening ist bei HFE-Mutationen aufgrund der variablen Penetranz nicht angebracht. Bei nicht-HFE-Mutationen oder molekular nicht definierten Mutationen sollte jedoch ein gezieltes genetisches bzw. phänotypisches Screening durchgeführt werden (10).

Die Behandlung der Hämochromatose

Die Behandlung der Hämochromatose besteht aus Aderlässen von etwa 400–500 ml, die in der Induktionsphase wöchentlich oder alle zwei Wochen durchgeführt werden, bis ein Ferritinwert von 50 µg/L erreicht ist (dies sollte nach zirka vier Aderlässen überprüft werden) (10). Es folgt eine Erhaltungsphase, in der das Ferritin zwischen 50–100 µg/L gehalten wird, mit Aderlässen (oder auch Blutspenden) alle ein bis vier Monate und Ferritinkontrollen alle sechs Monate. Der Hämoglobinwert ist vor jedem Aderlass zu überprüfen. Bei Werten unter 110 g/L sind die Aderlässe auszusetzen. Wichtig ist auch, die Folsäure und Vitamin B12 Spiegel bei diesen Patienten regelmässig zu überprüfen (10). Phlebotomien haben einen positiven Effekt auf die Müdigkeit, die Leberfibrose (auch in fortgeschrittenen Stadien) und das Überleben von Patienten mit Hämochromatose (36). Die Arthropathie zeigt ein deutlich geringeres Ansprechen und kann auch während der Erhaltungsphase auftreten (10).

Die Chelation mit oralem Deferasirox kann als Zweitlinientherapie bei Patienten mit schwierigem venösen Zugang, Nadelphobie, begleitender Anämie oder schwerer kardialer Eisenüberladung eingesetzt werden (10). Die Evidenz für diese Therapie ist jedoch begrenzt; sie ist bei fortgeschrittener Hepatopathie kontraindiziert und kann Nierenversagen und gastrointestinale Störungen als Nebenwirkungen verursachen (10). Eine relevante Entleerung der Eisenspeicher kann damit nicht erreicht werden, weshalb diese Therapie die Aderlässe in der Induktionsphase nicht ersetzen kann.

Bei der Diagnose Hämochromatose sollten alle Betroffenen, insbesondere solche mit begleitendem metabolischem Syndrom oder übermässigem Alkoholkonsum, eine angemessene Beratung zur dauerhaften Veränderung von Lebensstil und Essgewohnheiten erhalten, auch um unnötige Diäten auf eigene Initiative zu vermeiden. Es ist zu empfehlen, eisenhaltige Nahrungsergänzungsmittel abzusetzen, während über die Reduzierung des Verzehrs von Vitamin C und rotem Fleisch nur ein geringer Konsens besteht (10).

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