L’ environnement enrichi en institution gériatrique

Le vieillissement de population fait converger vers les institutions gériatriques un nombre croissant de personnes âgées présentant des fragilités, des polypathologies et une dépendance qui affectent leur santé et leur qualité de vie. L’ environnement physique du résident âgé a été décrit comme un facteur susceptible d’ influencer de façon significative sur son bien-être. Il manque cependant de recommandations précises et scientifiquement validées pour y contribuer. L’ environnement enrichi (EE), a mis en évidence sur le modèle murin, son effet positif sur la plasticité cérébrale ainsi que sur de nombreux marqueurs fonctionnels de santé avec un intérêt majeur pour la gériatrie. La transposition de l’ EE aux institutions gériatriques initiée depuis 10 ans, présente déjà des résultats prometteurs en favorisant la santé et le bien-être des résidents.

The population’ s ageing is leading to a growing number of people entering geriatric care, with frailties, polypathologies and dependency affecting their health and quality of life. The physical environment of residents has been described as a factor likely to influence their well-being significantly. However, there is a lack of accurate, scientifically-validated recommendations to help achieve this. The enriched environment (EE) has proven its positive effect on cerebral plasticity and numerous functional health markers in murine models, and is of major interest to geriatric medicine. The transposition of EE to geriatric institutions, initiated 10 years ago, is already showing promising results in promoting the health and well-being of residents.
Key words: gerontology, geriatric care, frailty, polypathologies, quality of life

Contexte

L’ accroissement continu de la part de la population âgée lié à la transition démographique, s’ accompagne de besoins importants pour la prise en charge par les institutions gériatriques de fragilités, de polypathologies chroniques et de niveaux de dépendance élevés (1). De fortes attentes sociétales s’ expriment pour offrir à ces personnes âgées des réponses adaptées susceptibles d’ assurer leur santé et leur qualité de vie. Il existe depuis les origines, une conviction que l’ environnement et la santé sont étroitement liés (2). L’ homme considère aujourd’ hui comme une évidence que sa relation à l’ environnement est essentielle pour préserver sa santé. Cette relation avec l’ environnement s’ est construite principalement dans l’ objectif de le préserver de nuisances potentielles. Le rapport de l’ Organisation mondiale de la Santé (OMS) sur le vieillissement (3) déclare qu ’ «un milieu physique adapté peut faire toute la différence entre indépendance et dépendance pour tous les individus, mais il revêt une importance particulière pour les personnes âgées». Il convient de citer les nombreux travaux de recherches conduits par des équipes engagées sur la question, tels que Lawton (4), Marquardt (5), Zeisel (6), Fleming (7) ou Sloane (8) pour n’ en mentionner que quelques-uns. Si ces recherches ont permis de faire émerger des lignes directrices utiles, elles s’ inscrivent dans la démarche traditionnelle à savoir «comment aménager l’ environnement afin qu’ il n’ amplifie pas les troubles et fragilités observées chez la personne âgée en particulier lorsqu’ elle est atteinte de démence.
Une relation avec l’ environnement susceptible d’ améliorer la santé humaine est une idée développée par Antonovsky (9) en 1979 à travers sa théorie intitulée Salutogenèse. Ce changement de paradigme où l’ environnement ne serait plus seulement un facteur dont il faut se préserver mais deviendrait promoteur de la santé constitue en soi une approche innovante dont la mise en œuvre peine à se développer dans les institutions gériatriques.

L’ environnement enrichi et le modèle murin

Nos travaux ont pris pour inspiration la richesse extraordinaire de connaissances développées par les recherches en neurosciences sur l’ environnement enrichi. D. Hebb (10) dans ses travaux pionniers en 1949, a développé le concept d’ environnement enrichi décrivant la relation entre l’ environnement et la plasticité cérébrale. Ces recherches se sont poursuivies pendant des décennies en produisant des connaissances d’ un intérêt majeur en particulier en gériatrie. De nombreuses publications ont mis en évidence les avantages de l’ enrichissement environnemental (EE) en tant que stimulation significative de l’ anatomie et de la physiologie du cortex cérébral, aux niveaux biochimiques et moléculaires, prévenant ou inversant les déficits liés au vieillissement (11) (12) (13) (14). Des protocoles robustes et normalisés ont permis d’ étudier diversement les effets de l’ EE sur diverses maladies et troubles liés à l’ âge sur le modèle murin, ce qui suggère que celui-ci pourrait former une réponse valable à de nombreux problèmes de santé chez l’ homme.

Transposition de l’ EE en institution gériatrique

Depuis plus de 10 ans, des études cliniques menées à l’ hôpital universitaire Charles Foix ont confirmé la validité de la transposition à l’ humain de ces travaux jusque-là réservés aux neurosciences.

Premières études sur le jardin enrichi

Les premières transpositions du concept d’ EE ont été effectuées sur les espaces extérieurs d’ institution gériatrique – du fait de la moindre pression des normes architecturales et des coûts plus réduits de l’ aménagement d’ un dispositif expérimental. C’ est ainsi qu’ a été décrit le concept de «jardin enrichi»(15). Ce concept de jardin enrichi intégrait un changement de paradigme majeur en plaçant le patient au centre de la conception et en confiant à l’ environnement des missions spécifiques de promotion de la santé et de bien-être des patients accueillis.

L’ enrichissement du jardin se forme par l’ aménagement de «modules» spécifiques constituant la matière active du jardin. Ils ont été conçus en fonction d’ objectifs thérapeutiques précis correspondants aux troubles et fragilités observés parmi les résidents (troubles cognitifs, du comportement, de l’ humeur, perte d’ indépendance …) Les interactions que le résident établit spontanément avec ces modules participent de stimulations cognitivo- comportementales et sensorielles destinées à produire des effets bénéfiques sur sa santé. Reprenant les principes décrits dans les études sur le modèle murin, l’ EE est associé à des interactions régulières du visiteur (env. 4 fois / semaine) et un renouvellement régulier des modules d’ enrichissement.

Le jardin enrichi est un dispositif expérimental visant à évaluer par la transposition à la personne âgée du concept d’ EE, les liens entre l’ environnement physique avec la santé et le bien-être des résidents.

Les études sur le «jardin enrichi» ont également exploré la notion d’ appropriation spatiale par le résident (16) – une dimension essentielle dans le contexte d’ un événement majeur dans un parcours de vie, reliée au sentiment d’ être chez soi et fondateur de la construction de l’ identité de chaque individu. Nos observations, davantage que de valider la logique domiciliaire actuellement très défendue dans les projets architecturaux, ont souligné plusieurs médiateurs déterminants de l’ appropriation spatiale. Il convient de mentionner l’ esthétique de l’ espace suggérant la fierté d’ y résider, la convivialité et le sentiment de liberté s’ écartant de la pression de la vie en collectivité et enfin la possibilité d’ y laisser librement une trace ou son empreinte.

Les études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées conduites par notre équipe sur le concept de jardin enrichi sur des populations atteintes de la maladie d’ Alzheimer à un stade avancé ont mis en évidence une relation significative entre sa fréquentation régulière et la récupération de capacité cognitive, l’ amélioration de l’ indépendance fonctionnelle, les troubles perturbateurs du comportement et la prévention des chutes. Ces études ont consisté à recruter des résidents en institution gériatrique présentant un diagnostic confirmé de la maladie d’ Alzheimer à un stade avancé (10<MMSE< 20) disposant d’ une autonomie suffisante à la marche pour fréquenter un jardin sans aide humaine et ne souffrant pas de troubles majeurs perturbateurs du comportement (17).

Les participants étaient répartis en plusieurs groupes: contrôle, fréquentant un jardin sensoriel ou un jardin enrichi. Cette fréquentation était motivée par des incitations régulières par les professionnels de santé.

Les résultats ont mis en évidence que les groupes «contrôle» et «jardin sensoriel» présentaient à l’ issue de l’ intervention des profils identiques sur les marqueurs fonctionnels suivants: MMSE, ADL, CMAI, station unipodale, test UpnGo. Le groupe «jardin enrichi» se caractérisait systématiquement par une amélioration significative de ces scores par rapport aux autres groupes d’ une part et par rapport aux mesures faites au démarrage de l’ étude.

Travaux en cours et perspectives

De nombreux travaux complémentaires restent à réaliser afin de réduire les risques de biais observés dans ces études pilotes. Ces résultats ouvrent la voie à une transposition plus large des connaissances acquises par les neurosciences sur l’ EE. Daffner et al (18) soulignent que les études sur l’ EE sur le modèle murin peuvent aider à identifier les facteurs favorisant un vieillissement réussi. En effet, ces études sur l’ influence de l’ EE sur les marqueurs fonctionnels liés à l’ âge ont présenté des effets significatifs et bénéfiques sur la dépression, l’ anxiété, les troubles du comportement, la désorientation spatiale, la mémoire spatiale et la mémoire de travail, les troubles du sommeil et de la nutrition, l’ indépendance fonctionnelle et la préservation des relations sociales.

Les études complémentaires en cours visent à étendre le concept d’ environnement enrichi à l’ ensemble des espaces des institutions gériatriques – notamment l’ architecture générale de l’ établissement, les espaces collectifs et individuels, les espaces extérieurs. L’ enrichissement de l’ environnement permet ainsi d’ ajuster une action de promotion de la santé et du bien-être par l’ intégration et le renouvellement des «modules d’ enrichissement» en fonction du tableau clinique des résidents. Il en est ainsi du projet de rénovation de l’ hôpital gériatrique du Centre Hospitalier de la Métropole de Savoie (CHMS) à Aix les Bains (France).

Il convient aussi de renforcer les connaissances sur la notion d’ appropriation spatiale. L’ ensemble de ces efforts s’ inscrivent dans une vision salutogénique plus large visant produire des recommandations basées sur des connaissances scientifiques solides, pour l’ environnement d’ institution gériatrique dans lequel le résident se sente chez lui et favorisant la préservation et la promotion de la santé et de la qualité de vie de la personne âgée.

Dr Etienne Bourdon

PhD Santé publique –
MSc Gérontologie – Psychogériatrie
Hôpital gériatrique Charles Foix-
Assistance Publique Hôpitaux de Paris (APHP)
Laboratoire Éducation et Promotion de la Santé (LEPS UR 3412)
Université Sorbonne Paris Nord
etienne.bourdon-ext@aphp.fr

etiennepbourdon@gmail.com

L’ auteur ne présente aucun conflit d’ intérêt avec le sujet présenté dans cet article

La richesse des connaissances acquises sur la capacité de l’ environnement enrichi à agir positivement sur le cortex cérébral et les marqueurs fonctionnels de santé présente un intérêt pour la gériatrie. Les premiers travaux de transposition de l’ EE à l’ environnement des institutions gériatriques donnent des perspectives très encourageantes

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15. Bourdon E, Belmin J. Le concept de jardin enrichi, une innovation en gériatrie. Soins Gerontol. 2022;27(157).
16. Bourdon E, Belmin J. L’ appropriation de l’ espace par le résident en institution gériatrique : une étude qualitative sur le jardin enrichi en Ehpad. NPG Neurol – Psychiatr – Gériatrie. 2022;(24).
17. Bourdon E, Belmin J. Enriched gardens improve cognition and independence of nursing home residents with dementia: a pilot controlled trial. Alzheimers Res Ther. 2021;13:116.
18. Daffner KR. Promoting successful cognitive aging: A comprehensive review. J Alzheimers Dis. 11 mars 2010;19(4):1101‑22.

https://doi.org/10.23785/Gazette.2024.07.003

15. November 2024

Cœur et obésité

Based on a session with three very informative presentations at this year’s 90th Annual Meeting of the DGK in Mannheim and good publications on this highly topical subject, we would like to provide a brief summary. Obesity, a chronically progressive disease, is a major health problem today and in the near future, particularly in cardiovascular medicine. However, it also has metabolic, oncolog¬ical and other medical implications. It is therefore an enormous challenge for patients, doctors and the healthcare system.
Key words: Adipositas, Cardiovascular disease and Mortality, Semaglutide, Weight reduction, HFpEF

L’obésité est une comorbidité cardiologique importante. Elle augmente de manière disproportionnée dans le monde entier. En 2022, les personnes obèses étaient selon l’OFSP, 12 % de la population suisse était obèse ; en tenant compte en outre de la surcharge pondérale, ce chiffre était de 43 %. En l’espace de 30 ans, la proportion de personnes obèses a doublé en Suisse. Au cours des 35 dernières années (1980–2015), la prévalence a augmenté dans plus de 70 pays, chez les femmes comme chez les hommes. (1). Parmi les décès associés à l’obésité, surtout les maladies cardiovasculaires ont fortement augmenté, avec 41 %.

Aujourd’hui, une personne sur huit est obèse. En 2035, plus de la moitié de la population mondiale sera probablement en surpoids ou obèse. Selon une très grande étude de cohorte américaine, le surpoids/l’obésité augmente le risque cardiovasculaire avec une augmentation des accidents vasculaires cérébraux, l’infarctus du myocarde,l’ insuffisance cardiaque et les décès cardiovasculaires.

Selon l’OMS, l’obésité correspond à un IMC ≥30 kg/m2. L’ IMC varie en fonction du sexe, de l’âge et de l’ethnie. Le problème est l’accumulation viscérale de graisse, c’est pourquoi le tour de taille est également discuté comme mesure. L’IMC est bien corrélé à la graisse corporelle totale. Ainsi, il reste pour l’instant toujours comme mesure. Les maladies cardiovasculaires occupent la première place des maladies non infectieuses dans le monde, avec environ 6.5 %.

Outre les facteurs de risque non modifiables (âge, sexe, génétique, ethnicité), il y a les facteurs de risque modifiables. Il s’agit de l’ hypertension, l’hyperlipidémie, l’obésité, le diabète sucré de type 2 (DT2), le tabagisme et l’inactivité physique. Plus de 50 % du risque cardiovasculaire peut être influencé par ces facteurs. En prévention primaire, l’hypertension est le principal facteur de risque modifiable.

L’obésité est associée à ces facteurs de risque cardiovasculaires, elle favorise certains d’entre eux. Cinq facteurs de risque cardiovasculaire modifiables sont associés aux maladies cardiovasculaires et les décès de toute origine (l’indice de masse corporelle, la pression artérielle systolique, le cholestérol non-HDL, le tabagisme et le diabète). Les données d’une cohorte mondiale ont montré que 57.2 % et 52.6 % des cas de maladies cardiovasculaires, chez les femmes et les hommes, respectivement, et 22.2 % respectivement 19.1 % des décès de toute cause sont liés à ces facteurs de risque (3).

En ce qui concerne l’hypertension la réduction du poids corporel est un objectif thérapeutique important, qui peut être atteint en premier lieu par l’exercice physique et la modification de l’alimentation. Les lignes directrices mettent l’accent sur une perte de poids. Par kg de perte de poids chez les personnes en surpoids (IMC ≥25 kg/m2) ou obèse (IMC ≥30) une baisse de la pression artérielle systolique de 0,5 à 2 mmHg peut être attendue.

Sur le plan physiopathologique, il se produit dans le tissu adipeux viscéral une dans le cas d’adipocytes hypertrophiés, une inflammation systémique avec augmentation de l’interleukine 6 et de l’IL-β et d’autres cytokines et du TNF-α. Cela conduit à un dysfonctionnement endothélial, une oxydation des LDL avec dyslipidémie, la formation de plaques et des événements cardiovasculaires ultérieurs. De plus, il en résulte une résistance à l’insuline et une diminution de la sécrétion d’insuline avec un diabète sucré de type 2 (DT2) (Fig. 1) (4). Les cancers gastrointestinaux sont plus fréquents en cas d’obésité. Il convient de mentionner la stéatose hépatique non alcoolique et d’autres affections internes, neurologiques, psychiques et orthopédiques (5). L’obésité est aujourd’hui reconnue comme une maladie chronique et évolutive.

Pour la prévention, il y a la forme individuelle et la forme basée sur la population. Dans le premier cas, les mesures relatives au mode de vie (activité physique, réduction du poids, alimentation saine à faible teneur en énergie) et des interventions spécifiques sont au premier plan. D’autres facteurs de risque cardiovasculaire sont à éviter. Dans la deuxième forme, des mesures supplémentaires liées à l’environnement et des décisions de la politique sont nécessaires. Un taux significatif de perte de poids de ≥ 5–10 % est nécessaire pour un effet cardiovasculaire protecteur. Jusqu’à récemment, cela n’était atteint que par la chirurgie bariatrique. Dans une très grande étude de cohorte menée aux États-Unis, il a été possible de réduire les facteurs de risque cardiovasculaire de manière significative en 4 à 7 ans (décès, IDM, HI, AVC) (6).

Avec les GLP1-RA, nous disposons aujourd’hui d’un médicament, qui, en tant qu’antidiabétique, entraîne également une réduction significative du poids. Les GLP1-RA imitent l’action des hormones endogènes GLP-1 et du peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP); en cas de DT2, leur sécrétion est réduite, ce qui entraîne une réduction de l’ effet incrétin, c’est-à-dire un effet hypoglycémiant (Fig. 2) (7, 8).

Dans l’étude STEP-4 une réduction de poids de 18 % a été obtenue après 68 semaines chez 902 patients plus jeunes avec un IMC moyen de 38 kg/m2, qui étaient traités avec une dose de 2.4 mg de sémaglutide 1x/semaine sc. Lorsque le médicament était arrêté après 20 semaines, le taux de glycémie est reparti à la hausse et le poids a de nouveau augmenté (9).

Dans l’étude SUSTAIN-6 sur le DT2 et les patients à très haut risque cardiovasculaire, la substance, administrée à une dose plus faible de 0.5 ou 1 mg 1 x /semaine sc pendant 2 ans, protège contre les événements cardiovasculaires avec un taux de 74 % (décès cardiovasculaire, IDM, AVC) avec un HR de 0.74. On a également observé une baisse significative de l’HbA1c et du poids corporel (10). Chez les patients avec DT2 et ceux à très haut risque cardiovasculaire, l’insuline protège contre les à des doses plus faibles de 0.5 et 1 mg 1 x /semaine sc pendant 2 ans contre les événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC) avec un HR de 0.74. Il y a eu également une baisse significative de l’HbA1c et du poids corporel (10).

Dans l’étude SELECT, chez 17 604 patients obèses non diabétiques souffrant de maladies cardiovasculaires (ASCVD) et présentant un IMC ≥27, IMC moyen de 33 kg/m2, le taux d’évènements après 3.2 ans avec titration de la dose de 2.4 mg 1x/semaine sc. de sémaglutide a été réduit de 20 %. Il y a eu significativement moins de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatals et d’accidents vasculaires cérébraux non fatals et moins d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque à 40 mois. La perte de poids a été de –8.5 %, le tour de taille a diminué de 7.6 %. Une observation très intéressante était que l’effet protecteur, indépendamment du poids initial, du prédiabète, du DFG, de l’insuffisance cardiaque, a été très rapide (24 %), ce qui ne pouvait pas être expliqué par la perte de poids. On suppose que l’inflammation systémique est rapidement réduite et que les évènements cardiovasculaires sont influencés positivement chez tous dès la phase précoce.
La hs-CRP a diminué de 37.8 %, la pression artérielle de 3.3 mmHg (réduction du poids) et du LDL de 2.2 %. Les effets secondaires gastro-intestinaux et hépatobiliaires étaient nettement plus prononcés que le placebo, avec 16.6 % contre 8.2 %. Ceux-ci peuvent être traités par des mesures individuelles et une augmentation lente de la dose peuvent souvent être réduits (11). Les données manquent chez les jeunes obèses en bonne santé. «SELECT» identifie pour la première fois l’obésité comme un facteur de risque cardiovasculaire traitable, ouvrant ainsi la voie à un nouveau domaine pour la cardiologie. La réduction des décès, des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux grâce à la sémaglutide a été observée, en plus d’un bon traitement conforme aux lignes directrices.

Les résultats étaient cohérents dans tous les sous-groupes. «Il est notamment intéressant de constater que les patients du groupe IMC faible de 27–30 kg/m2 ont au moins autant profité de l’expérience, voire même plus fortement», a écrit le Prof.Laufs (Leipzig) en novembre 2023 dans «Herzmedizin» de la Soc. Allemande de Cardiologie.

Depuis plus de 20 ans, nous savons que l’obésité est associée à l’insuffisance cardiaque (IC), en particulier à la HFpEF en présence de nombreuses comorbidités. Le plus souvent une hypertension dans 60 à 80 % des cas, un âge avancé, une maladie coronarienne, le sexe féminin, une incompétence chronotrope, l’obésité dans 30–40 % et bien d’autres. L’obésité aggrave les symptômes de l’IC, la qualité de vie et le pronostic (12). Sur le plan pathophysiologique, on observe un dysfonctionnement diastolique avec diminution de l’élasticité du ventricule avec une diminution de la compliance. On constate une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire avec des valeurs de pression pulmonaire élevées, y compris VR et RA, et des pressions de remplissage élevées. Avec le temps, un dysfonctionnement du VR apparaît. Les patients avec HFpEF obèses ont une valeur BNP/NT-pro-BNP plus basse que les personnes de poids normal pour une pression de Wedge identique. À l’effort, baisse de l’indice cardiaque et augmentation disproportionnée des valeurs de pression/pression de remplissage pulmonaire. En particulier chez les femmes ayant un infarctus du myocarde, le volume sanguin est également augmenté. Le tissu adipeux péricardique a un effet restrictif. Cliniquement, œdèmes périphériques, orthopnée et dyspnée d’effort, augmentation du NT-pro BNP (12, 13). Après une chirurgie bariatrique, il y a, selon une étude suédoise avec 2 registres sur près de 40 000 patients un nombre de cas d’insuffisance cardiaque nettement inférieur à celui observé lors d’un changement de régime intensif du mode de vie (14).
Dans l’étude STEP-HFpEF, il a été possible, chez 529 patients bien prétraités par des médicaments, sans DT2 (encore sans SGLT2-I., seulement 3.6 %) avec un âge moyen de 69 ans et une FEVG ≥ 45 % avec un IMC ≥ 30 kg/m2 (médiane 37) avec une HFpEF (NYHA II-IV), une limitation de la qualité de vie et des antécédents cardiovasculaires. Tous les patients en ont bénéficié, indépendamment de leur infarctus du myocarde de départ. Le bénéfice était particulièrement marqué en cas de perte de poids importante. Les femmes étaient globalement plus affectées et présentaient une amélioration subjective plus importante – cf. physiopathologie. Outre la réduction de la hs-CRP, le NT-pro-BNP (–16 %) a également été nettement réduit (15). Le sémaglutide représente une nouvelle option thérapeutique précieuse pour le traitement des patients avec HFpEF et obésité.

Dans l’étude STEP-HFpEF DM présentée à l’ACC 2024, menée auprès de 616 patients présentant une HFpEF en cas d’obésité et un DT2, une réduction de poids de moins 6.4 % et une nette amélioration de la qualité de vie ont été obtenues sur une période de 52 semaines. Le NT-pro BNP a été réduit de 23.2 %, l’HbA1c a diminué de 0.7 %; ceci avec une titration de la dose sur 16 semaines à 2.4 mg de sémaglutide 1 x/semaine sc. 33 % avaient en plus un inhibiteur du SGLT2 (16).

Cet article est une traduction de «der informierte arzt – die informierte ärztin» 05_2024.

Dr Urs Dürst

Zelglistrasse 17
8127 Forch

L‘ auteur n’a pas déclaré de conflit d’intérêts en rapport avec cet article.

L’obésité en tant que comorbidité cardiovasculaire continue de progresser et est en forte augmentation.
Outre les maladies cv ischémiques, l’obésité favorise également le développement d’une FPF.
Le développement d’une HFpEF et d’une fibrillation auriculaire;
30 à 40 % des patients HFpEF présentent une obésité. Ces derniers présentent des caractéristiques modifications hémodynamiques défavorables (femmes > hommes).
Une réduction substantielle du poids de ≥ 5–10 % chez les patients obèses ASCVD a entraîné une réduction du taux d’événements
cv (étude SELECT). Possiblement par le biais d’une réduction de l’inflammation au-delà de la perte de poids proprement dite.
Chez les patients souffrant d’HFpEF et d’obésité, le GLP1-RA est associé à la sélénite.
Le sémaglutide est associé à une amélioration plus importante des symptômes, des performances et de la qualité de vie, avec une amélioration significative, une réduction du poids et de l’inflammation par rapport au placebo.
Un traitement à long terme est nécessaire avec le sémaglutide; les effets indésirables les plus fréquents sont gastro-intestinaux.
Le remboursement des coûts élevés d’Ozempic®, Wegovy®, etc. doit être clarifié individuellement – voir la liste des spécialités de l’OFSP.

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14. Sundström J. et al., Weight loss and Heart Failure, Circulation 2017;135:1577–1585
15. Kosiborod M.N. et al., Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity, N Engl J Med 2023;389:1069–1084, DOI: 10.1056/NEJMoa2306963
16. Kosiborod M.N. et al., Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2024;390:1394–1407, DOI: 10.1056/NEJMoa2313917

https://doi.org/10.23785/Gazette.2024.07.004

15. November 2024

L’importance d’un traitement précoce du diabète de type 2

Une perspective sur le premier et unique agoniste des récepteurs GIP/GLP-1: Mounjaro® (Tirzetrapide) était le sujet de la présentation de la Pre Jardena Puder, CHUV.

Vignette de cas

L’intervenante a commencé par la présentation de la vignette de cas représentatif: la patiente Mme M.A., une femme de 46 ans, souffre de diabète de type 2, diagnostiqué en 2009. Elle est mère avec un diabète de type 2.

Compliance aléatoire, avec arrêt du traitement en 2019. Troubles dépressives et fibromyalgie. Reprise de suivi suite à une hospitalisation en 05.2020, sous insuline 2020–2021. Revient en 1/24 après STEMI.

Complications

Rétinopathie modérée non proliférante, pas de néphropathie, polyneuropathie symétrique dde. Macroangiopathie et IC: infarctus du myocarde de type STEMI sur maladie bitronculaire et sténose à 90–99 % de l’IVA proximale: 1/24. Coronarographie: Sténose significative de l’artère interventriculaire antérieure proximale. Subocclusion de l’IVA moyenne avec longue plaque de l’IVA proximale à moyenne. Implantation d’un stent axtic dans l’IVA, ETT FeVG 47 % et akinésies.

Mise sous insuline basal-bolus en 1/24: Toujeo 28U. Tabagisme réduit déjà début de l’année et puis stop complètement depuis STEMI, patch nicotine. Sédentaire, a commencé rééducation (Lignière).

9.2.24: 112.2 kg, 170 cm, BMI 38.8 kg/m2
Toujeo 28 U. Novorapide selon schéma. Brilique –90 mg 1 cpr po 2 x/j, Aspirine Cardio –100 mg – = 1cpr po 1 x/j, Metfin 850 mg 2 x/j, Beloc Zol – 25mg – comprimé retard, = 1.5 cpr po 1 x/j Lisinopril – 5 mg, 2 cpr po 1 x/j. Ezetimibe / Atorvastatine 10/40 mg – 1 cpr po 1 x/j, Jardiance – 10 mg (Empagliflozine) 1 cpr po 1x/j. Nexium 40 mg 1 x/j, Fluxétine 20 mg 1 x/j.

Début Mounjaro 2.5 mg le 5.3.24 (HbA1c 9.8 %). Baisser doses Toujeo 20 % et NR matin-soir 20 %.

L’intervenante a commencé avec la présentation de l’ histoire naturelle du diabète de type 2, une maladie progressive. Elle a montré l’augmentation du glucose avec le temps qui est associée à une production d’insuline initiale qui aboutit à une diminution de la glycémie et finit par une dysfonction de la cellule bêta et d’une augmentation de la résistance à l’insuline.

Caractéristiques et comorbidités chez des patients avec un diabète de type 2

6.4 % de la population Suisse ont un diabète de type 2 (T2D), 60–90 % avec obésité (11 % de la population générale). 25–50 % avec T2D ont une maladie coronarienne, 25 % des patients avec T2D ont une déficience en insuline. 50–70 % ont une stéatose hépatique non alcoolique, 30–40 % ont une stéato-hépatite non alcoolique. 25 % avec T2D ont une insuffisance rénale chronique, 25 % des patients avec T2D ont une insuffisance cardiaque.

Recommandations de la Société Suisse d’Endocrinologie et Diabétologie 2023

– Motivation à changer de mode de vie. Activité physique (www.diafit.ch) et thérapie multifactorielle: contrôle de la tension artérielle, réduction des lipides et arrêt du tabac (Fig. 1).

Intensification du traitement et préférences du patient

Une non-intensification du traitement en temps voulu peut entraîner une hyperglycémie mal contrôlée pendant des années. Les conséquences possibles d’une intensification retardée du traitement (inertie thérapeutique) peuvent entraîner des complications microvasculaires et macrovasculaires.
• Risque accru de morbidité et de mortalité
• Atteindre les objectifs glycémiques seulement pour de courtes périodes , voire pas du tout
• Diminution de la qualité de vie.

L’inertie thérapeutique peut être surmontée:
• Amélioration des résultats à long terme
• Retarder l’apparition de complications liées au diabète.
Les préférences du patient jouent un rôle important pour la compliance au traitement. Celles-ci comprennent un comprimé plutôt qu’une injection, un traitement hebdomadaire plutôt que quotidien, pas d’hypoglycémie, des pertes de poids et moins de comprimés (traitement combiné).

Le lien entre le diabète et le poids

Un IMC élevé est associé à une prévalence plus élevée de diabète de type 2 comme l’ont montré les deux études SHIELD et NHANES (Bays HE et al. In J Clin Pract 2007;63:713-882).
La réduction de la glycémie et du poids a un impact important sur différents aspects liés au T2D: Les extrapolations épidémiologiques montrent:
• Décès liées au diabète 21 %
• 37 % de réduction des complications microvasculaires par ex. maladie rénale
• 14 % de réduction d’infarctus du myocarde
• 43 % de réduction d’amputation ou évolution létale d’une maladie artérielle occlusive périphérique.
• Réduction de l’accident vasculaire cérébral de 12 %
• Toutes ces réductions par 1 % d’HbA1c et 5–20 % de poids corporel.
Étude DIRECT: 86 % de rémission du diabète en cas de T2D lorsque le poids est réduit de 15 kg.
L’HbA1c et l’IMC ne s’améliorent pas chez les patients atteints de T2D selon les dernières données de NHANES chez les adultes américains. Environ 90 % des personnes sont en surpoids, environ 50 % des personnes n’atteignent pas un taux d’HbA1c inférieur à 7 % (Tab. 1).

Traitement, buts, options et outcomes

Les tableaux suivants montrent les différents médicaments et les outcomes avec les inhibiteurs de SGLT2 et les agonistes du récepteur GLP-1 (Fig. 2, Fig. 3).

Dans le T2D l’effet incrétine est altéré. Les personnes atteintes de DT2 présentent une augmentation atténuée de l’insuline suite à la stimulation du glucose par rapport aux personnes saines.

GLP-1 et GIP

Découverte:
Début des années 1980
Sécrété par:
Cellules L (iléon et colon)
Stimulé par:
La charge nutritionnelle dans l’intestin

GIP

Découverte:
Début des années 1970
Secrété par:
cellules K (duodénum)
Stimulé par:
la charge nutritionnelle dans l’intestin
Le GIP et le GLP-1 sont responsables pour l’effet incrétine (différence de réponse insuline selon administration).

Aperçu de la régulation du métabolisme

Les différents rôles du GIP et du GLP-1
Cerveau
Activité du GIP: Prise de nourriture →
Activité du GLP-1: Prise de nourriture →, sensation de satiété ↑
Tissu adipeux blanc
Activité du GIP: sensibilité à l’insuline ↑ , capacité tampon des lipides ↑ , capacité de stockage ↑
Pancréas
Activité du GIP: insuline , glucagon ↑
Activité du GLP-1: insuline ↑ , glucagon ↓
Estomac
Activité du GLP-1: vidange de l’estomac ↓

Contribution du GIP et du GLP-1 dans la sécrétion d’insuline (Fig. 4)

L’effet incrétine

Deux cibles d’action:
• Incrinopotentiateurs
– Inhibiteurs de l’enzyme DPP-4.
– Pour augmenter les taux de GLP-1
• Incrétinomimetiques
– Agonistes des récepteurs GIP et GLP-1
– Resistants à l’action de la DPP-4

Les actions potentielles du GIP et du GLP-1

Sur la base de recherches cliniques et précliniques

Agoniste des récepteurs GLP-1

Système nerveux central
• Satiété ↑
• Apport alimentaire ↓
• Nausées ↑
• Poids corporel ↓
Pancréas
• Insuline ↑
• Glucagon ↓
Estomac
• Retard de la vidange gastrique ↓

Agonisme des récepteurs GIP

Système nerveux central
• Apport alimentaire ↓
• Nausées ↓
• Poids corporel ↓
Pancréas
• Insuline ↑
• Glucagon ↑
Tissue sous-cutané adipeux blanc
• Sensibilité à l’insuline ↑
• Capacité tampon des lipides ↑
• Circulation sanguine ↑
• Capacité de stockage ↑
• Infiltration des cellules immunitaires pro-inflammatoires ↓
• Rôle bénéfique potentiel sur la santé cardiométabolique

Une nouvelle classe: Tirzepatide

Le premier et unique agoniste qui active à la fois les récepteurs GIP et GLP-1
Une molécule unique conçue pour activer les récepteurs GIP et GLP-1
• Structure: Sur la base de la séquence native du GIP
• Activité des récepteurs: L’activité sur le récepteur de GIP est similaire à celle de l’hormone GIP native, tandis que l’activité du Tirzepatide sur le récepteur du GLP-1 est plus faible que celle de l’hormone GLP-1 native.
• Application: Prise hebdomadaire unique, demi-vie moyenne environs 5 jours.

Mounjaro®

Tirzepatide: Un traitement pour le diabète de type 2
Mounjaro® est indiqué dans le traitement d’adultes souffrant du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément à un régime et de l’exercice: en monothérapie, en cas de contre-indication ou d’intolérance à la metformine; – en association avec d’autres médicaments hypoglycémiants.

Réduction de l’HbA1c

Résultats des études SURPASS(efficacité)
(Fig. 5)

L’efficacité et la sécurité du tirzepatide administré une fois par semaine par rapport au sémaglutide, un agoniste sélectif des récepteurs du GLP-1, ont été étudiées chez des patients atteints de diabète de type 2 (Frias JP et al. NEJM 2021 Aug 5;385(6):503-515). Le tirzepatide était non inférieur et supérieur au semaglutide en ce qui concerne le changement moyen du taux d’hémoglobine glyquée entre le début de l’étude et la 40e semaine.

Le tirzepatide en plus a montré une réduction significative de la pression artérielle, allant de 6 à 9 % selon la dose de 5-15mg.
Mounjaro® a entraîné une réduction allant jusqu’à 25 %

Conclusion Mounjaro®

Une seule molécule qui se lie à deux récepteurs
• Réduction supérieure de l’HbA1c jusqu’à 2.5 %*
• Une classe à part: Premier et unique agoniste des récepteurs GIP/GLP-1 approuvé
• En règle générale bien toléré
• Les patients ont obtenu une réduction de poids jusqu’à 12.4 kg

Pr Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

15. November 2024

La gestion des lipides en 2024: où en sommes-nous ?

Dans le cadre des ZAIM MediDays 2024 à Zurich, le professeur Georg Noll, Zurich, a parlé de la gestion actuelle des lipides. Il a tout d’ abord évoqué le projet de «loi sur la santé du cœur» (Gesundes-Herz-Gesetz) en Allemagne. Cette loi doit permettre de détecter et de combattre le plus tôt possible les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. «Mettre complètement au rebut la loi sur le cœur de Lauterbach», disent à ce sujet les caisses d’ assurance maladie. Fin août, le cabinet fédéral a adopté le projet de loi de Karl Lauterbach sur la santé cardiaque. Cela a provoqué l’ indignation de certains spécialistes. En Suisse aussi, on s’ oppose à la prévention, a déclaré le conférencier.

Le cholestérol LDL (LDL-C) est l’ un des facteurs de risque cardiovasculaire les plus importants et les mieux étudiés. Le lien entre la réduction du LDL et le risque de maladie cardiovasculaire a été prouvé par des études cliniques, d’ une part par 198 503 patients traités pendant 5 ans en moyenne, d’ autre part par des études de cohorte prospectives portant sur 403 501 patients suivis pendant 12 ans et par des études Mendel randomisées portant sur 194 427 sujets suivis pendant 52 ans.La causalité du LDL-C en tant que facteur de risque cardiovasculaire a ainsi également été démontrée (1). Il s’ est avéré que plus le LDL-C est abaissé, plus le risque cardiovasculaire est faible.

Calcul du risque dans la prévention primaire

Le calcul du risque peut être estimé par des scores qui déterminent le risque global sur la base de l’ importance des facteurs de risque. Pour ce faire, on utilise en Suisse les scores AGLA ou les scores ESC. Le score ESC comprend les facteurs de risque suivants: âge, sexe, cholestérol total, cholestérol LDL, cholestérol HDL, pression artérielle systolique et tabagisme. Dans le score ESC, les pays européens sont divisés en pays à haut risque et en pays à faible risque. Pour le score AGLA, les triglycérides et les antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire s’ ajoutent aux facteurs de risque du score ESC. Le score ESC est un peu plus sensible que le score AGLA. «Donc, si vous voulez traiter quelqu’ un, utilisez le score ESC et si vous ne voulez pas le faire, utilisez le score AGLA», a fait remarquer l’ orateur. Sur la base des différents résultats d’ études, l’ ESC a émis en 2019 de nouvelles directives pour la prise en charge du LDL-C (2). Celles-ci recommandent une valeur cible du LDL-C inférieur à 3 mmol/l pour un risque cardiovasculaire faible, inférieur à 2.6 mmol/l pour un risque modéré, inférieur à 1.8 mmol/l pour un risque élevé et inférieur à 1.4 mmol/l pour un risque très élevé.

Prévention cardiovasculaire: régime alimentaire

Une alimentation saine fait partie des mesures les plus importantes pour toutes les catégories de risque:
• Acides gras saturés < 10 % de l’ apport énergétique total, en cas de réduction des acides gras saturés, les remplacer surtout par des acides gras polyinsaturés et éviter les acides gras trans.
• Pas d’ excès de sel (éviter les aliments transformés, ne pas resaler). La réduction doit être plus stricte chez les patients souffrant d’ hypertension, de maladies rénales ou d’ insuffisance cardiaque.
• 30–45 g de fibres par jour, de préférence à partir de produits à base de céréales complètes.
• ≥ 200 g de fruits par jour (2–3 portions).
• ≥ 200 g de légumes par jour (2–3 portions).
• 1–2 fois du poisson par semaine, dont une fois du poisson gras- 30 g de noix non salées par jour- Alcool non recommandé pour des raisons de santé, en cas de consommation non quotidienne et pour les hommes/femmes < 14/< 7 boissons standard par semaine.
• Les patients souffrant d’ hypertension devraient s’ abstenir de consommer de l’ alcool.
• Éviter les boissons gazeuses sucrées et les alcopops. Dans les situations particulièrement difficiles – par ex. hypertriglycéridémie prononcée, conseils diététiques professionnels. En ce qui concerne les méthodes diététiques, l’ orateur a fait référence à l’ étude «PREDIMED» sur l’ effet d’ un régime méditerranéen sur l’ infarctus aigu du myocarde, l’ accident vasculaire cérébral et le décès d’ origine cardiovasculaire (3). Dans cette étude, à laquelle participaient des personnes à haut risque cardiovasculaire, l’ incidence d’ événements cardiovasculaires majeurs était plus faible chez les personnes suivant un régime méditerranéen complété par de l’ huile d’ olive extra vierge ou des noix que chez les personnes suivant un régime pauvre en graisses.

Effet des médicaments antilipidémiques

Si les mesures diététiques ne permettent pas d’ atteindre les valeurs cibles, la prévention secondaire nécessite des mesures médicamenteuses pour réduire les lipides. Le tab. 1 présente les effets de différents médicaments antilipidémiques. L’ orateur a montré que la réduction du LDL-cholestérol est particulièrement importante dans le cadre de la prévention cardiovasculaire, en se basant sur les données des Cholesterol Treatment Trialists (4). La réduction du LDL-C de 1 mmol/l entraîne une diminution de 23 % des événements coronariens et de 21 % des événements vasculaires, quelle que soit la méthode utilisée pour réduire le LDL. Les statines diffèrent en fonction de leurs interactions avec d’ autres médicaments. Le professeur Noll a mentionné la statine pitavastatine, qui a un faible potentiel d’ interaction avec d’ autres médicaments, et notamment chez les patients séropositifs traités par des inhibiteurs de protéase qui interagissent avec les statines (5).

Les statines chez les personnes âgées

Le traitement des patients âgés par des statines est une problématique qui revient souvent. L’ orateur a fait référence à une publication de MW Andersson et al. de l’ année dernière (6). Il en ressort que les personnes âgées de 85 ans et plus bénéficient d’ un traitement par statine dans la même mesure que les personnes âgées de 50 à 69 ans en termes de prévention primaire vasculaire.

L’ hypercholestérolémie familiale

L’ hypercholestérolémie familiale est une autre problématique. Les données disponibles à ce sujet sont encore insuffisantes pour la Suisse. Le professeur Noll a présenté l’ exemple d’ un banquier de 38 ans. Il a été adressé pour une hypercholestérolémie. Son père est décédé à 43 ans d’ un infarctus du myocarde. Le patient est marié et a deux enfants âgés de 8 et 10 ans. Son LDL-C est de 7.2 mmol/l, ce qui indique une hypercholestérolémie familiale. Celle-ci est transmise de manière autosomique dominante. Cela signifie qu’ il suffit d’ un gène modifié, transmis par l’ un des deux parents, pour être atteint d’ hypercholestérolémie familiale. Les personnes concernées transmettent le gène modifié à un descendant dans 50 % des cas. En cas de suspicion d’ hypercholestérolémie familiale, il est recommandé de procéder à un dépistage en cascade selon les critères des Dutch Lipid Clinics. Le patient a été traité par rosuvastatine 20 mg/ézétimibe 10 mg, à la suite de quoi le LDL-C a été abaissé à 4,1. Un effet secondaire non rare des statines est l’ apparition de douleurs musculaires. Il faut toutefois tenir compte de l’ effet nocebo, comme l’ a expliqué l’ orateur. Dans un travail paru en 2021, 8 % des personnes qui ne recevaient pas de traitement par statine avaient des douleurs musculaires. Ils étaient 15.4 % dans le groupe placebo et 16.3 % dans le groupe statine.

Inhibition de PCSK9 pour réduire le LDL-C

Une réduction tout aussi efficace du LDL-C peut être obtenue par l’ inhibition de PCSK9, selon l’ orateur. PCSK9 (protein convertase subtilisin kexin type 9) est une enzyme qui transforme les cellules précurseurs inactives en une forme active. Indépendamment de sa forme catalytique, la PCSK9 se lie au récepteur LDL membranaire des hépatocytes. Le récepteur LDL lié au PCSK9 est internalisé et le récepteur est dégradé dans la cellule, de sorte qu’ il ne peut pas être recyclé sur les surfaces membranaires. Sans PCSK9, le récepteur est recyclé et peut à nouveau se lier aux LDL et les internaliser dans la cellule, où il est dégradé. L’ inhibition de PCSK9 a entraîné une réduction du LDL-C de 59 % et 62 % respectivement dans les études FOURIER avec l’ évolocumab (8) et ODYSSEY Outcomes avec l’ alirocumab (9). L’ évolocumab a réduit de 15 % le critère d’ évaluation primaire, un composite de décès cardiovasculaire, d’ infarctus du myocarde, d’ accident vasculaire cérébral, d’ hospitalisation pour angor instable ou de revascularisation coronarienne (HR 0,85, IC 95 % 0,7 à 0,92 ; p < 0,001). Avec l’ alirocumab, l’ étude ODYSSEY Outcomes a donné des résultats similaires, avec une réduction de 15 % également du même critère d’ évaluation primaire que dans FOURIER (IC HR.78 à 0.93 ; p < 0.001).

Inclisiran – petit ARN interférent

L’ Inclisiran, un petit ARN small interférent, inhibe la PCSK9 par interférence ARN, un processus biologique dans lequel des molécules d’ ARN inhibent l’ expression ou la traduction des gènes en neutralisant des molécules d’ ARNm ciblées.L’ Inclisiran est un ARN small interfering (siRNA) synthétique double brin. L’ inhibition de l’ ARN consiste en les mécanismes suivants: Le Guide strand reconnaît l’ ARNm PCSK9, le Passenger strand est nécessaire pour le transport. Le sucre GalNAc conjugué permet le transport ciblé dans le foie. Dans les études ORION 10 et ORION 11, une dose unique d’ Inclisiran administrée par voie sous-cutanée en plus de la dose maximale tolérée de statine a permis de réduire le LDL-C d’ environ 50 % pendant 6 mois (10).L’ Inclisiran administré deux fois par an en plus d’ un traitement par statine à dose maximale tolérée, avec ou sans autres agents abaissant le LDL, a permis d’ obtenir un traitement efficace, sûr et bien toléré pour réduire le LDL-C chez les adultes atteints d’ hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d’ ASCVD ou d’ équivalents de risque d’ ASCVD (11). Une analyse publiée l’ année dernière donne une première impression des avantages potentiels d’ une réduction du LDL-C par l’ Inclisiran pour les maladies cardiovasculaires et suggère un bénéfice potentiel pour la réduction de l’ incidence des maladies. Ces résultats doivent encore être confirmés dans des études de plus grande envergure et de plus longue durée (12).

Adhésion au traitement hypolipémiant par inhibiteur de PCSK9

La comparaison d’ un traitement de 12 mois par Inclisiran versus un traitement par anticorps monoclonaux anti-PCSK9 a donné 0.9 (n = 852) pour l’ Inclisiran, 0.71 (n = 852) pour l’ Alirocumab et 0.7 (n = 852) pour l’ Evolocumab. Comme on pouvait s’ y attendre, l’ injection par le médecin traitant deux fois par an seulement donne une bien meilleure adhérence que l’ injection deux fois par mois par le patient lui-même.

Inclisiran et événements cardiovasculaires

Une analyse publiée récemment donne les premières impressions sur les bénéfices potentiels d’ une réduction du LDL-C par l’ Inclisiran pour les maladies cardiovasculaires et suggère un bénéfice potentiel pour la réduction de leur fréquence (12). Ces résultats doivent encore être confirmés dans des études de plus grande envergure et de plus longue durée.

Source
Symposium satellite des Novartis MediDays

Pr Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

Le taux de LDL-C est principalement déterminé par la génétique > Dépistage en cascade en cas d’ hypercholestérolémie familiale
Le LDL-C est un facteur de risque traitable
Les valeurs cibles du LDL-C devraient être atteintes (the lower the better), si nécessaire avec un traitement combiné.
En cas d’ intolérance aux statines (cave effet nocebo), LDL > valeur cible malgré la statine: envisager l’ acide bempédoïque/un inhibiteur de PCSK9.
L’ Inclisiran est un moyen simple et puissant de réduire le LDL-C par inhibition de la synthèse de la CSK9.

1. Ference BA et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38(32):2459-2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144.
2. Mach F. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-188.doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
3. Estruch R et al. Primary Prevention of cardiovascular disease with amediterranean diet supplementd with extra-virgin olive oil or nuts. New Engl J Med 2018 ;378:e34. DOI: 10 ;1056/NEJMoa1800389.
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration>Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. The Lancet 2015; 385, 9976, 1397 – 1405
5. Grinspoon SK et al. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection.. N Engl J Med 2023; ;389(8):687-699.doi: 10.1056/NEJMoa2304146
6. Andersson NW et al. LDL-C Reduction With Lipid-Lowering Therapy for Primary Prevention of Major Vascular Events Among Older Individuals. J Am Coll Cardiol 2023; 82):1381-1391. doi: 10.1016/j.jacc.2023.07.027.
7. Howard JP et al Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment J Am Coll Cardiol 2021;78:1210-1222. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.022.
8. Sabatine MS et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. New Engl J Med 2017 ;376:1713-1722.
9. Schwartz GC et al: Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018 ; 379: 2097-2107
10. Ray KK et al Two Phase 3 trials of Inclisiran jn patients with elevated LDL cholesterol. New Engl J Med 2020 ;382:1507-1519
11. Wright RS et al. Pooled patient-level analysis of Inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemie of atherosclerosis. JACC 2021 ;77:1182-1193
12. Ray KK et al. Inclisiran and cardiovascualr events: a patient-level analysis of phase III trials.Eur Heart J 2023 ;44:129-138

14. November 2024

Der richtige Zeitpunkt für die Palliative Care

Die Palliative Care will die Lebensqualität von Patienten mit fortgeschrittenen Krankheiten optimieren. Eine frühzeitige Integration zur bestehenden onkologischen und radioonkologischen Behandlung führt zu einem Benefit in Bezug auf Beschwerdelinderung, Umsetzung von Präferenzen bei der Therapie, der Vermeidung von Übertherapien sowie zur Kostenreduktion. Trotzdem erfolgt das Einschalten der Palliative Care häufig zu spät. Patienten mit einer onkologischen Behandlung profitieren von einer frühzeitigen parallelen palliativmedizinischen Behandlung, die spätestens 3 Monate nach Diagnosestellung aufgegleist werden sollte.

Einleitung

Das Ziel der Palliative Care lautet die Lebensqualität von Patienten mit fortgeschrittenen Krankheiten zu verbessern. Obwohl in diversen Studien ein Benefit bei der Beschwerdelinderung, dem Umsetzen von Präferenzen bei der Therapie, der Vermeidung von Übertherapien sowie eine Kostenreduktion nachgewiesen werden konnte, erfolgt häufig eine verzögerte Konsultation von spezialisierten Palliative Care Teams.

Die Palliative Care ist eine medizinische Disziplin, die immer wieder mit verschiedensten Missverständnissen konfrontiert wird. Häufig wird sie von Patienten, Angehörigen, aber auch von Fachpersonal, mit dem unmittelbaren Lebensende, höheren Kosten oder auch dem Stopp jeglicher krankheitsspezifischen Behandlungen assoziiert. Dieses Missverständnis führt dazu, dass wiederholt eine zu späte Integration erfolgt.

Neben einer tumorspezifischen Therapie, die insbesondere von Onkologen und Radioonkologen initiiert wird, sollte frühzeitig auch die Palliative Care hinzugezogen werden. Die Überlebenszeit von Betroffenen mit nicht heilbaren onkologischen Krankheiten hat sich in den letzten Jahren dank der verschiedensten Behandlungsoptionen deutlich gewandelt (1). Die Komplexität nimmt durch die verlängerte Dauer mit einer Erkrankung jedoch auch zu (2). Dieser Umstand führt beim Behandlungsteam zu einer zunehmenden Herausforderung und erhöhten Ansprüchen.

Eigenheiten der Palliative Care

Die Weltgesundheitsorganisation WHO empfiehlt die Palliative Care möglichst frühzeitig zu involvieren und bezeichnet dies als Early Palliative Care. Dabei sollen Beschwerden der Betroffenen aus somatischen, psychischen, sozialen, spirituellen und kulturellen Aspekten erfasst und angegangen werden (3). Advanced Care Planing als vorausschauende Therapieplanung mit Erfassung der Wertvorstellungen und der Beachtung der Autonomie der Patienten ist ebenfalls ein wichtiger Bereich der Palliative Care.

Das bio-psycho-sozio-spirituelle & kulturelle Modell

Palliativpatienten können gemäss dem modifizierten bio-psycho-sozio-spirituellen und kulturellen Modell nach Engel beurteilt werden (4) (Abb. 1). Dabei werden die somatischen Beschwerden wie Schmerzen, Atemnot, Übelkeit und andere erfasst und behandelt. Eine fortgeschrittene Erkrankung zeichnet sich jedoch auch mit einer psychischen Belastung aus. Diesen Teil der Krankheit kann mit einer psychologischen bzw. psychiatrischen Unterstützung günstig beeinflusst werden. Daneben müssen soziale Eigenheiten wie der gewünschte Behandlungsort, das familiäre Umfeld, berufliche und finanzielle Fragen eruiert werden. Die spirituellen Ansichten mit Sinnfragen und religiös-existenziellen Aspekten sind eine wichtige Komponente bei fortgeschrittenen Krankheiten (5). Eine zusätzliche, das Leiden verstärkende Komponente kann bestehen, wenn die Betroffenen aus einer fremden Kultur stammt und das Behandlungsteam sich diesen Eigenheiten nicht bewusst wird (6). Eine Evaluation sämtlicher dieser Bereiche ist ein Merkmal der Palliative Care.

Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) empfiehlt, die Palliative Care innerhalb von 8 bis 12 Wochen nach Diagnosestellung eines fortgeschrittenen Tumorleidens hinzuzuziehen (7). Trotzdem haben nur wenige Patienten im letzten Lebensjahr Zugang zur Palliative Care und dies, obwohl eine frühzeitige Involvierung als sehr wichtig angesehen wird. Die wegbereitende Studie von Temel et al. konnte einen signifikanten Benefit in Bezug auf Beschwerdelinderung, reduziertem Ausmass an Therapien sowie Kostenrückgang bei einer frühzeitigen Integration der Palliative Care dokumentieren (8). Aufgrund der lange bestehenden sehr guten Lebensqualität mit einer raschen Verschlechterung in einer kurzen Zeit wird der Bedarf nach palliativmedizinischer Betreuung unterschätzt. Falls die Palliative Care erst dann involviert wird, wenn sich der Allgemeinzustand rapide verschlechtert, können wichtige Aspekte vernachlässigt werden.

Der richtige Zeitpunkt

Es zeigt sich, dass die Identifikation von Patienten, welche von Early Palliative Care profitieren können, schwierig sein kann. Dies insbesondere, weil sich die Behandlungsoptionen und die Prognose in den letzten Jahren gewandelt haben. Der geeignete Zeitpunkt für eine frühzeitige Palliative Care wird kontrovers beurteilt. Mögliche Trigger werden eine erwartete Lebenszeit von weniger als 12 Monaten, ein Progress nach palliativer Erstlinientherapie sowie ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Status Grad 2 oder höher definiert (1). Ebenso kann eine Belastung von Angehörigen ein sinnvoller Zeitpunkt sein. Da die Definition eines genauen Zeitpunktes schwierig ist, soll bereits bei der Diagnosestellung daran gedacht werden, die Palliative Care hinzuziehen und in die Behandlung zu integrieren.

Hauptmerkmal

Das Ziel einer palliativen Betreuung besteht darin, die verbleibende Lebenszeit günstig beeinflussen zu können. Dies soll nicht erst nach Abschluss der krankheitsspezifischen Behandlung erfolgen. Es handelt sich deshalb um eine parallele Behandlung und nicht um eine sequentielle Behandlung. Dieser Umstand muss einerseits dem Team der Palliative Care bewusst sein, denn eine tumorspezifische Behandlung wie Immuntherapie, Chemotherapie oder Bestrahlung wird trotz der Integration der Palliative Care weiterhin eingesetzt. Andererseits muss auch von Onkologen und Radioonkologen ein frühzeitiger Einsatz der Palliative Care als Ergänzung der Behandlung angesehen werden.

Nutzen

Der Benefit einer frühen Involvierung der Palliative Care zeigt sich mit einer Verbesserung der somatischen Beschwerden, des Gemütszustandes sowie einer früheren Besprechung von Wünschen betreffend der Gestaltung des Lebensendes. Weiter kann eine bessere Therapie der Beschwerden sowie einer höheren Zufriedenheit bei der Behandlung im Allgemeinen beobachtet werden. Da die Palliative Care ebenfalls die Angehörigen miteinbeziehen will, kann auch bei diesen eine Reduktion von Stress und psychischer Belastung nachgewiesen werden. Aufgrund der Fortschritte der Therapien werden längere Überlebenszeiten jedoch auf vermehrte Nebenwirkungen beobachtet, deren Behandlung auch eine Domäne der Palliative Care sein kann. In der heutigen Zeit, mit nicht zu vernachlässigender Achtung der finanziellen Ressourcen, konnte gezeigt werden, dass eine frühe Mitbetreuung durch ein palliativmedizinisches Team sowohl zu einer Kostenreduktion als auch zu einer Verkürzung der Hospitalisationsdauer und zur Reduktion von Überbehandlungen führt (9, 10).

Konklusion

Eine frühzeitige Involvierung der Palliative Care kann die Lebensqualität von Patienten mit einer fortgeschrittenen, malignen Erkrankung günstig beeinflussen. Gemäss Empfehlung der ASCO sollen neben Patienten mit soliden Tumoren und Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen auch die Angehörigen bereits frühzeitig, das heisst während einer krankheitsspezifischen Therapie einem multiprofessionellen palliativmedizinischen Behandlungsteam zugewiesen werden.

Dr. med. MSc Cristian Camartin

Leiter Palliative Care
Kantonsspital Graubünden
Loëstrasse 170 Chur
7000 Chur

cristian.camartin@ksgr.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Das Palliative Care Team soll frühzeitig, idealerweise innerhalb 8 bis 12 Wochen nach der Diagnosestellung, hinzugezogen werden.
Bei der Palliative Care handelt es sich um eine multiprofessionelle Behandlung.
Die Krankheitsbeurteilung erfolgt nach bio-psycho-sozio-spirituellen und kulturellen Aspekten.
Die Palliative Care ist eine parallele und nicht eine sequentielle Behandlung zur tumorspezifischen Therapie.
Eine frühzeitige Integration der Palliative Care führt zu einer verbesserten Lebensqualität, Erhöhung des prognostischen Bewusstseins, verbesserten Betreuung in der Sterbephase und zur Kostenreduktion.

1. Alt-Epping B. Frühzeitige Integration von Palliativmedizin. Forum 2020. 35: 206-211
2. Vitorino JV, Duarte BV, Laranjeira C. When to initiate early palliative care? Challenges faced by healthcare providers. Front Med (Lausanne). 2023 Oct 2;10:1220370. doi: 10.3389/fmed.2023.1220370. PMID: 37849489; PMCID: PMC10577203.
3. Nadolny S, Schildmann E, Gassmann ES, Schildmann J. What is an «early palliative care» intervention? A scoping review of controlled studies in oncology. Cancer Medicine 2023; 12: 21335-53
4. Engel GL. The need for a new medical model: a challenge for biomedicine. Science 1977; 196(4286): 129-36
5. Michael NG, Bobevski I, Georgousopoulou E, O‘Callaghan CC, Clayton JM, Seah D, Kissane D. Unmet spiritual needs in palliative care: psychometrics of a screening checklist. BMJ Support Palliat Care. 2020 Dec 1:bmjspcare-2020-002636. doi: 10.1136/bmjspcare-2020-002636. Epub ahead of print. PMID: 33262122.
6. Monette EM. Cultural Considerations in Palliative Care Provision: A Scoping Review of Canadian Literature. Palliat Med Rep. 2021 May 20;2(1):146-156. doi: 10.1089/pmr.2020.0124. PMID: 34223514; PMCID: PMC8241395.
7. Sanders JJ, Temin S, Ghoshal A, Alesi ER, Ali ZV, Chauhan C, Cleary JF, Epstein AS, Firn JI, Jones JA, Litzow MR, Lundquist D, Mardones MA, Nipp RD, Rabow MW, Rosa WE, Zimmermann C, Ferrell BR. Palliative Care for Patients With Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2024 Jul 1;42(19):2336-2357. doi: 10.1200/JCO.24.00542. Epub 2024 May 15. PMID: 38748941.
8. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, Gallagher ER, Admane S, Jackson VA, Dahlin CM, Blinderman CD, Jacobsen J, Pirl WF, Billings JA, Lynch TJ. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):733-42. doi: 10.1056/NEJMoa1000678. PMID: 20818875.
9. Zaborowski N, Scheu A, Glowacki N et al. Early Palliative Care Consults Reduce Patients‘ Length of Stay and Overall Hospital Costs. Am J Hosp Palliat Care 2022; Jan 21;10499091211067811. doi: 10.1177/10499091211067811.
10. Davis MP, Van Enkevort EA, Elder A et al. The Influence of Palliative Care in Hospital Length of Stay and the Timing of Consultation. Am J Hosp Palliat Care 2022; Jan 24;10499091211073328. doi: 10.1177/10499091211073328.

14. November 2024

Der Einsatz der Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie als neuer Therapiestandard?

Die neoadjuvante Behandlung des Magenkarzinoms hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten erheblich weiterentwickelt. Die Integration der Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie zeigt vielversprechende Ergebnisse und verbessert die pathologische Komplettremissionsrate (pCR) sowie das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Dieser Artikel beschreibt die Ergebnisse der Matterhorn-, Keynote-585- und Dante-Studien, die die Wirksamkeit von Durvalumab, Pembrolizumab und Atezolizumab in Kombination mit FLOT-Chemotherapie bewerten. Dabei wird die Bedeutung des PD-1/CPS-Scores für die Vorhersage des Therapieerfolgs hervorgehoben. Die Ergebnisse zeigen, dass die Odds Ratio (OR) ein wertvoller Marker zur Bewertung der Wirksamkeit von Immuntherapien ist.

The neoadjuvant treatment of gastric cancer has significantly evolved over the past two decades. The integration of immunotherapy in combination with chemotherapy shows promising results, improving pathological complete remission rate (pCR) and progression-free survival (PFS) compared to chemotherapy alone. This article describes the outcomes of the Matterhorn, Keynote-585, and Dante studies, which evaluate the efficacy of Durvalumab, Pembrolizumab, and Atezolizumab combined with FLOT chemotherapy. The importance of the PD-1/CPS score in predicting therapeutic success is highlighted. The results indicate that the odds ratio (OR) is a valuable marker for assessing the efficacy of immunotherapies.
Key words: Neoadjuvant therapy, gastric cancer, immunotherapy, chemotherapy, Matterhorn study, Keynote-585 study, Dante study, pCR, PFS, PD-1/CPS score

Einführung

Die Behandlung des Magenkarzinoms hat in den letzten zwei Jahrzehnten bedeutende Fortschritte gemacht, insbesondere in der neoadjuvanten (perioperativen) Therapie. Früher wurden Magenkarzinome hauptsächlich chirurgisch behandelt, wobei die alleinige Operation häufig unzureichend war und zu hohen Rezidivraten führte. In den letzten Jahren hat sich die Kombination aus Chemotherapie und Operation als Standard etabliert, insbesondere durch das FLOT-Protokoll, das erhebliche Vorteile gegenüber früheren Therapiemethoden bietet.

Inzidenz und Prävalenz

In der Schweiz wurden im Jahr 2020 etwa 700 neue Fälle von Magenkarzinom diagnostiziert, und die Krankheit ist für etwa 400 Todesfälle jährlich verantwortlich. Die Inzidenzrate für Magenkrebs in der Schweiz beträgt etwa 6,1 pro 100 000 Männer und 3,4 pro 100 000 Frauen. Dies spiegelt eine Abnahme der Inzidenz in den letzten Jahrzehnten wider, teilweise aufgrund besserer Prävention und Früherkennungsmethoden.
www.bfs.admin.ch/bfs/en/home/statistics/health/surveys/ke.html
www.bfs.admin.ch/asset/en/19204988

Risikofaktoren

Mehrere Risikofaktoren sind mit der Entwicklung von Magenkarzinomen verbunden:
1. Helicobacter pylori-Infektion und EBV-Infektionen: Eine der häufigsten Ursachen für Magenkrebs ist die chronische Infektion mit dem Bakterium Helicobacter pylori, das zu chronischer Gastritis und Ulzera führen kann. Studien haben gezeigt, dass etwa 5–10 % der Magenkarzinome weltweit
mit einer EBV-Infektion assoziiert sind. Diese Form des Magenkrebses wird als EBV-assoziiertes Magenkarzinom bezeichnet.
2. Ernährung: Eine Ernährung reich an gesalzenen, geräucherten oder konservierten Lebensmitteln sowie der Konsum von rotem und verarbeitetem Fleisch erhöhen das Risiko.
3. Rauchen: Rauchen ist ein bekannter Risikofaktor und erhöht das Risiko für Magenkrebs signifikant.
4. Genetik: Familienanamnese und genetische Prädispositionen, wie das hereditäre diffuse Magenkarzinom (HDGC) Syndrom, spielen eine Rolle.
5. Alkohol: Übermässiger Alkoholkonsum wird ebenfalls mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht.
6. Geschlecht und Alter: Männer sind häufiger betroffen als Frauen, und das Risiko steigt mit dem Alter.
7. Adipositas: Übergewicht und Fettleibigkeit sind ebenfalls wichtige Risikofaktoren für Magenkrebs. Adipositas kann zu chronischen Entzündungen, Insulinresistenz und Hyperinsulinämie führen, die das Risiko für die Entwicklung von Magenkarzinomen erhöhen. Zudem erhöht Adipositas das Risiko für gastroösophagealen Reflux (GERD) und Barrett-Ösophagus, die beide mit einem erhöhten Risiko für Magenkrebs verbunden sind.
www.bfs.admin.ch/bfs/en/home/statistics/health/state-health/diseases/cancer.html

Entwicklung der Perioperativen Therapie

In den frühen 2000er Jahren lag der Fokus auf der chirurgischen Resektion, oft gefolgt von adjuvanter Chemotherapie. Die MAGIC-Studie (Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) war wegweisend und zeigte, dass die perioperative Chemotherapie (vor und nach der Operation) das Gesamtüberleben signifikant verbesserte. Die Studie verwendete eine Kombination aus Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil (ECF).

In den letzten zehn Jahren hat sich das FLOT-Protokoll (5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel) als neuer Standard etabliert. Das FLOT-Protokoll zeigt eine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zu früheren Regimen wie ECF, indem es höhere Raten der pathologischen Komplettremission (pCR) und eine verbesserte Langzeitüberlebensrate bietet (5). Diese Chemotherapie-Kombination wird sowohl präoperativ als auch postoperativ verabreicht, was zu einer besseren Tumorkontrolle und geringeren Rezidivraten führt.

• MAGIC-Studie: Diese Studie zeigte, dass die perioperative Chemotherapie mit ECF das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Operation verbesserte.
• FLOT4-Studie: Verglich FLOT mit ECF und zeigte signifikante Verbesserungen bei der pCR und dem Gesamtüberleben, wodurch FLOT als neuer Standard etabliert wurde (4).

Vorteile der FLOT-Therapie gegenüber der MAGIC Studie

1. Verbesserte pCR-Raten: Das FLOT-Protokoll hat im Vergleich zu ECF höhere Raten der pathologischen Komplettremission (16 % vs. 6 %), was auf eine bessere Tumorkontrolle hinweist.
2. Verbessertes Gesamtüberleben: Patienten, die mit FLOT behandelt wurden, zeigen eine signifikant längere Überlebenszeit (OS 50 vs 19.3 Monate; PFS 30 vs. 11.2 Monate) im Vergleich zu älteren Chemotherapie-Regimen des MAGIC Protokolls. Diese Daten sind nicht aus dem direkten Vergleich, sondern aus einem «cross-trial comparison» zu beurteilen.
3. Bessere Verträglichkeit: Trotz der Intensität der FLOT-Chemotherapie berichten Patienten von einer akzeptablen Verträglichkeit und beherrschbaren Nebenwirkungen.

Einführung der Immuntherapie

Die jüngsten Entwicklungen in der Onkologie umfassen die Integration der Immuntherapie in die Behandlung des Magenkarzinoms. Immuntherapien, wie PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren, haben das Potenzial, das Immunsystem zu aktivieren, um Krebszellen effektiver zu bekämpfen. Studien wie die Matterhorn, Keynote-585 und Dante haben gezeigt, dass die Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie zu besseren Ergebnissen führt als die alleinige Chemotherapie.

Bedeutung des PD-1/CPS-Scores

Der PD-1/CPS (Combined Positive Score) spielt eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Wirksamkeit der Immuntherapie. Der CPS-Wert wird durch die Anzahl der PD-L1-exprimierenden Zellen (Tumor- und Immunzellen) geteilt durch die Gesamtzahl der lebenden Tumorzellen multipliziert mit 100 berechnet. Ein höherer CPS-Wert kann auf eine bessere Reaktion auf PD-1/PD-L1-Inhibitoren hinweisen.

• Matterhorn Studie (2): In dieser Studie wurde Durvalumab in Kombination mit FLOT bei Patienten mit hohem PD-L1-Ausdruck getestet. Die Ergebnisse zeigten eine höhere pCR-Rate bei Patienten mit positivem PD-L1-Status.
• Keynote-585 Studie (3): Diese Studie untersuchte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie und zeigte, dass Patienten mit hohem CPS (≥ 10) eine bessere pCR-Rate und ein verlängertes PFS hatten.
• Dante Studie (1): In der Dante Studie wurde Atezolizumab mit FLOT kombiniert. Patienten mit einem höheren CPS-Wert zeigten bessere Ansprechraten und längere Überlebenszeiten. Die Studie befindet sich aktuell in der Erweiterung mit der Phase III. Hierbei werden speziell Patienten mit den Einschlussfaktoren PD1/CPS >1 und/oder MSI-h und/oder EBV Postivität und/oder einem TMB > 10 Muts/MB untersucht. Die Studie ist über die SAKK in der Schweiz mit 10 Zentren an der Rekrutierung beteiligt.

Ein Vergleich der Studienergebnisse findet sich in Tab. 1.

Erläuterungen zu den Spalten

• Autor: Name des ersten Autors- oder der Autorin der Studie.
• Jahr: Veröffentlichungsjahr der Studie.
• Studiendesign: Typ und Phase der klinischen Studie.
• Anzahl der Patienten: Gesamtzahl der Patienten in der Studie.
• Medianes Alter: Medianes Alter der Patienten in den Studienarmen.
• Region: Geografische Region(en), in denen die Studie durchgeführt wurde.
• Arm: Behandlungsarme der Studie (beschreibt die Kombinationstherapien und deren Sequenz).
• R0-Resektionsrate (%): Anteil der Patienten, die eine vollständige Tumorentfernung (R0-Resektion) erreicht haben.
• pCR Rate (%): Anteil der Patienten, die eine pathologische Komplettremission erreicht haben.
• TRAEs Rate (%): Anteil der Patienten, die behandlungsbedingte Nebenwirkungen erlitten haben.
• NCT-Nummer: Klinische Studien

Bedeutung der Odds Ratio in den Studien Matterhorn, Keynote-585 und Dante für die Immuntherapie beim Magenkarzinom

Einführung

Die Odds Ratio (OR) ist ein nützliches Mass zur Bewertung der Wirksamkeit von Behandlungen in klinischen Studien. In den Studien Matterhorn, Keynote-585 und Dante wurde die OR verwendet, um die Wirksamkeit der Immuntherapie im Vergleich zur Chemotherapie bei der Behandlung von Magenkarzinomen zu bewerten. Hier wird erläutert, warum die Odds Ratios in diesen Studien als Indikatoren für den Nutzen der Immuntherapie angesehen werden können.

Odds Ratio in der Matterhorn-Studie

Matterhorn Studie
• Studienarm: Durvalumab + FLOT vs. FLOT allein
• pCR Rate: 19 % vs. 7 %
• Odds Ratio: 1.66 (1.09–2.57)

Wie kann diese OR beurteilt werden?
• Höhere pCR-Rate: Die pCR-Rate in der Immuntherapiegruppe war signifikant höher als in der Kontrollgruppe (19 % vs. 7 %), was auf eine bessere Wirksamkeit von Durvalumab in Kombination mit FLOT hinweist.
• Signifikante OR: Eine OR von 1.66 bedeutet, dass Patienten in der Immuntherapiegruppe 1.66-mal häufiger eine pathologische Komplettremission (pCR) erreichten als Patienten, die nur Chemotherapie erhielten. Da das Konfidenzintervall (1.09–2.57) 1 nicht überschreitet, ist dieser Befund statistisch signifikant und zeigt den Vorteil der Immuntherapie.

Odds Ratio in der Keynote-585-Studie

Keynote-585 Studie
• Studienarm: Pembrolizumab + XP/FP oder FLOT vs. XP/FP oder FLOT allein
• pCR Rate: 12.9 % vs. 2 %
• Odds Ratio: 0.98 (0.61–1.4)

Wie kann diese OR beurteilt werden?
• Deutliche Verbesserung der pCR-Rate: Obwohl die OR nahe bei 1 liegt und das Konfidenzintervall (0.61–1.4) 1 umfasst, deutet die hohe pCR-Rate von 12.9 % in der Immuntherapiegruppe im Vergleich zu 2 % in der Kontrollgruppe darauf hin, dass Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie die Tumorkontrolle verbessern kann. Erwähnt werden sollte, dass die Kritik in der Auswahl der Chemotherapie in dieser Studie nicht dem Standard entspricht und mit einer Chemotherapie Doublette (XP/FP) im Vergleich zu FLOT als auch ein Fehlen einer Laparoskopie bei den meisten Patienten zu einem schlechteren Ansprechen als auch zu einem «under staging» führte.
• Potenzial für klinische Relevanz: Obwohl die statistische Signifikanz in dieser Studie nicht erreicht wurde, zeigt die deutliche Verbesserung der pCR-Rate das Potenzial von Pembrolizumab, besonders in Subgruppen von Patienten, die von der Therapie profitieren könnten.

Odds Ratio in der Dante-Studie

Dante Studie
• Studienarm: Atezolizumab + FLOT vs. FLOT allein
• pCR Rate: 22.6 % vs. 14.1 %
• Odds Ratio: 1.16 (0.83–1.54)

Wie kann diese OR beurteilt werden?
• Erhöhte pCR-Rate: In der Dante-Studie zeigte sich eine erhöhte pCR-Rate in der Immuntherapiegruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (22.6 % vs. 14.1 %), was auf eine bessere Wirksamkeit von Atezolizumab in Kombination mit FLOT hinweist.
• Tendenz zur Verbesserung: Obwohl die OR von 1.16 und das Konfidenzintervall (0.83–1.54) statistisch nicht signifikant sind, zeigt der Trend zur Verbesserung der pCR-Rate, dass Atezolizumab potenziell vorteilhaft sein kann. Zu erwähnen ist, dass die Daten aus der kleineren Patientengruppe der Phase II stammen. Nun werden mit den oben genannten Einschlussfaktoren die günstigeren Subgruppen für die Immuntherapie eingeschlossen und womöglich zu signifikanten Ergebnissen mit einem kleineren und statistisch signifikanten Konfidenzintervall führen.

Fazit

Der Einzug der Immuntherapie in Kombination zur perioperativen Chemotherapie stellt vielversprechende Therapieansätze beim Magenkarzinom dar. Die Odds Ratios in den Studien Matterhorn, Keynote-585 und Dante sind Indikatoren dafür, dass die Immuntherapie bei der Behandlung von Magenkarzinomen vorteilhaft sein kann und womöglich zu einem neuen Therapiestandard führt:

1. Matterhorn Studie: Eine signifikant hohe OR zeigt, dass Durvalumab in Kombination mit FLOT eine bessere pCR-Rate erreicht.
2. Keynote-585 Studie: Obwohl die OR nicht signifikant ist, deutet die hohe pCR-Rate in der Immuntherapiegruppe auf das Potenzial von Pembrolizumab hin.
3. Dante Studie: Eine erhöhte pCR-Rate und eine positive Tendenz der OR deuten darauf hin, dass Atezolizumab vorteilhaft sein kann, auch wenn die Ergebnisse nicht statistisch signifikant sind.

Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass die Immuntherapie das Potenzial hat, die Behandlungsergebnisse bei Magenkarzinomen zu verbessern, insbesondere durch die Erhöhung der pCR-Raten. Die Odds Ratio ist ein wertvolles Mass zur Bewertung der Wirksamkeit von Immuntherapien in diesen Studien. Die DANTE Studie rekrutiert aktuell in Deutschland und der Schweiz für die Phase 3.

Fragen und Informationen können direkt an den Landes-PI der Schweiz, PD Dr. med. Alexander Siebenhüner, Hirslanden Klinik Zürich, gerichtet werden.

PD Dr. med. Alexander Siebenhüner

Facharzt für Medizinische Onkologie
und Allgemeine Innere Medizin
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Hirslanden Zürich AG
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. Lorenzen, S., Götze, T.O., Thuss-Patience, P., et al. (2023). Perioperative Atezolizumab plus Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel for Resectable Esophagogastric Cancer: Interim Results from the Randomized, Multicenter, Phase II/III DANTE/IKF-s633 Trial. Journal of Clinical Oncology, 14, JCO2300975. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00975.
2. Janjigian, Y.Y., Al-Batran, S., Wainberg, Z.A., et al. (2023). Pathological Complete Response (pCR) to Durvalumab plus 5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel (FLOT) in Resectable Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer (GC/GEJC): Interim Results of the Global, Phase III MATTERHORN Study. Annals of Oncology, 34(suppl_2), S1254-S1335. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1358.
3. Shitara, K., Rha, S.Y., Wyrwicz, L.S., et al. (2023). Pembrolizumab plus Chemotherapy vs. Chemotherapy as Neoadjuvant and Adjuvant Therapy in Locally-Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: The Phase III KEYNOTE-585 Study. Annals of Oncology, 34(suppl_2), S1254-S1335. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1358.
4. Al-Batran, S.-E., et al. (2019). The FLOT4 Trial: Overall Survival Results of a Phase 2/3 Trial of Perioperative Chemotherapy with FLOT versus ECF/ECX in Patients with Resectable Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (GC/GEJC). Journal of Clinical Oncology, 37(4_suppl), 4004-4004.
5. Cunningham, D., et al. (2006). Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. The New England Journal of Medicine, 355(1), 11-20.

Contexte

L’ environnement enrichi et le modèle murin

Transposition de l’ EE en institution gériatrique

Premières études sur le jardin enrichi

Travaux en cours et perspectives

Une perspective sur le premier et unique agoniste des récepteurs GIP/GLP-1: Mounjaro® (Tirzetrapide) était le sujet de la présentation de la Pre Jardena Puder, CHUV.

Vignette de cas

Complications

Caractéristiques et comorbidités chez des ­patients avec un diabète de type 2

Recommandations de la Société Suisse d’Endocrinologie et Diabétologie 2023

Intensification du traitement et préférences du patient

Le lien entre le diabète et le poids

Traitement, buts, options et outcomes

GLP-1 et GIP

GIP

Aperçu de la régulation du métabolisme

Contribution du GIP et du GLP-1 dans la ­sécrétion d’insuline (Fig. 4)

L’effet incrétine

Les actions potentielles du GIP et du GLP-1

Agoniste des récepteurs GLP-1

Agonisme des récepteurs GIP

Une nouvelle classe: Tirzepatide

Mounjaro®

Réduction de l’HbA1c

Conclusion Mounjaro®

Calcul du risque dans la prévention primaire

Prévention cardiovasculaire: régime alimentaire

Effet des médicaments antilipidémiques

Les statines chez les personnes âgées

L’ hypercholestérolémie familiale

Inhibition de PCSK9 pour réduire le LDL-C

Inclisiran – petit ARN interférent

Adhésion au traitement hypolipémiant par ­inhibiteur de PCSK9

Inclisiran et événements cardiovasculaires

Einleitung

Eigenheiten der Palliative Care

Das bio-psycho-sozio-spirituelle & kulturelle Modell

Der richtige Zeitpunkt

Hauptmerkmal

Nutzen

Konklusion

Einführung

Inzidenz und Prävalenz

Risikofaktoren

Entwicklung der Perioperativen Therapie

Vorteile der FLOT-Therapie gegenüber der MAGIC Studie

Einführung der Immuntherapie

Bedeutung des PD-1/CPS-Scores

Erläuterungen zu den Spalten

Bedeutung der Odds Ratio in den Studien ­Matterhorn, Keynote-585 und Dante für die Immuntherapie beim Magenkarzinom

Einführung

Odds Ratio in der Matterhorn-Studie

Odds Ratio in der Keynote-585-Studie

Odds Ratio in der Dante-Studie

Fazit

Caractéristiques et comorbidités chez des patients avec un diabète de type 2

Contribution du GIP et du GLP-1 dans la sécrétion d’insuline (Fig. 4)

Adhésion au traitement hypolipémiant par inhibiteur de PCSK9

Bedeutung der Odds Ratio in den Studien Matterhorn, Keynote-585 und Dante für die Immuntherapie beim Magenkarzinom