Erstzulassung in der Schweiz: 13.09.2023 Arzneimittel (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) in Kombination mit Durvalumab zur Erstlinienbehandlung von Patientinnen und Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (uHCC)
Ãœber das Arzneimittel
Das Arzneimittel Imjudo mit dem Wirkstoff Tremelimumab wird in Kombination mit dem Wirkstoff Durvalumab1 eingesetzt zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (uHCC). Die Patientinnen und Patienten haben noch keine systemische Vorbehandlung2 erhalten.
Hepatozelluläre Karzinome sind aggressive Tumore und treten häufig im Zusammenhang mit chronischen Lebererkrankungen und Leberzirrhose auf. Sie werden in der Regel erst spät im Verlauf der Lebererkrankung diagnostiziert.
Da es sich bei uHCC um eine seltene und lebensbedrohende Krankheit handelt, wurde das Arzneimittel als «Orphan Drug» zugelassen. Mit «Orphan Drug» werden wichtige Arzneimittel für seltene Krankheiten bezeichnet.
Wirkung
Der Wirkstoff von Imjudo, Tremelimumab, ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Proteine (Eiweisse), die spezifisch an andere Proteine binden können. Tremelimumab bindet an das sogenannte «CTLA-4-Antigen», ein Protein, welches die Aktivität von T-Zellen steuert. T-Zellen sind ein Teil des Immunsystems (körpereigenes Abwehrsystem). Durch die Bindung von Tremelimumab an CTLA-4 wird CTLA-4 gehemmt. Dies wiederum bewirkt ein Anstieg der Anzahl und der Aktivität der T-Zellen, welche Krebszellen abtöten können.
Durvalumab bewirkt über einen anderen Mechanismus ebenfalls eine erhöhte Aktivi-tät des körpereigenen Abwehrsystems gegen den Tumor, was die antitumorale Immunantwort von Tremelimumab noch verstärkt und die Ausbreitung des Krebses verlangsamt.
Anwendung
Imjudo mit dem Wirkstoff Tremelimumab ist rezeptpflichtig.
Imjudo wird als Infusion in die Venen (intravenös) über einen Zeitraum von einer Stunde verabreicht.
Die empfohlene Dosis Imjudo beträgt für Patientinnen und Patienten mit 30 kg oder mehr Körpergewicht 300 mg, in Kombination mit 1500 mg Durvalumab im Zyklus 1 am 1. Tag, gefolgt von einer Durvalumab (1500 mg) Monotherapie alle 4 Wochen.
Für Patientinnen und Patienten unter 30 kg Körpergewicht beträgt die empfohlene Dosis 4 mg Imjudo/ kg Körpergewicht und 20 mg Durvalumab/ kg Körpergewicht im Zyklus 1 am 1. Tag, gefolgt von einer Monotherapie mit Durvalumab (1500 mg), alle 4 Wochen bis das Körpergewicht 30 kg beträgt.
Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis es zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommt (Progression) oder bis die Nebenwirkungen zu gross sind.
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Imjudo wurde in einer Studie (HIMALAYA) mit 1324 Patientinnen und Patienten untersucht. Die Patientinnen und Patienten wurden in 4 Gruppen aufgeteilt. Dabei wurden 2 Dosierungen von Imjudo (300 mg oder 75 mg) in Kombination mit Durvalumab gegen die alleinige Behandlung mit Durvalumab oder Sorafenib (zugelassene Behandlungsoption) verglichen.
Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS)3 der Patientinnen und Patienten, die mit 300 mg Imjudo in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden.
Die Behandlung mit 300 mg Imjudo in Kombination mit Durvalumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zur Behandlung mit Sorafenib. Jene Patientinnen und Patienten, die mit Imjudo in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, hatten ein medianes4 Gesamtüberleben von 16,4 Monaten. Im Vergleich dazu lebten jene Patientinnen und Patienten, welche mit Sorafenib behandelt wurden, im Median 13,8 Monate.
Imjudo darf bei einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (betrifft mehr als 1 von 10 Anwendern) sind Durchfall, Hautausschlag, Juckreiz, Husten, Fieber, Schmerzen in der Bauchregion, Schilddrüsenunterfunktion und erhöhte Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase5. Häufige schwerwiegende Nebenwirkungen (betrifft bis zu 1 von 10 Anwendern) sind Entzündungen des Dickdarms und Lungenentzündungen.
Durch die Hemmung des körpereigenen Abwehrsystems können auch immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten.
Alle Vorsichtsmassnahmen, Risiken und weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind in der Patientinnen- und Patienteninformation (Packungsbeilage) sowie in der Fachinformation aufgeführt.
Begründung des Zulassungsentscheids
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die fünfthäufigste Krebsart und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern.
Obwohl es schon Therapien zur Behandlung von HCC gibt, ist die Krankheit unheilbar und es besteht ein grosser medizinischer Bedarf an sicheren und wirksamen Behandlungsmöglichkeiten.
Die durchgeführte Studie HIMALAYA zeigte, dass Imjudo in Kombination mit Durvalumab die Überlebenszeit von Patientinnen und Patienten im Vergleich zur Behandlung mit Sorafenib verlängern kann. Die Nebenwirkungen von Imjudo in Kombination mit Durvalumab können schwerwiegend sein.
Unter Berücksichtigung aller Risiken und Vorsichtsmassnahmen und aufgrund der vorliegenden Daten überwiegen die Vorteile von Imjudo in Kombination mit Durvalumab die Risiken. Swissmedic hat daher das Arzneimittel Imjudo mit dem Wirkstoff Tremelimumab für die beantragte Indikation des inoperablen hepatozellulärem Karzinom (uHCC) für die Schweiz zugelassen.
Weitere Informationen zum Arzneimittel
Information für medizinisches Fachpersonal:
Fachinformation Imjudo® auf www.swissmedicinfo.ch
Weitere Fragen beantworten Gesundheitsfachpersonen.
1. Durvalumab ist ein bereits zugelassener Wirkstoff. Es ist ein monoklonaler Antikörper, aus der Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren, der zur Behandlung von bösartigen Tumoren eingesetzt wird.
2. Systemische Therapie: Im Gegensatz zu einer lokalen Therapie (Behandlung am Ort der Erkrankung) wird bei der systemischen Therapie die Behandlung des gesamten Körpers zur Bekämpfung der Erkrankung eingeschlossen.
3. Gesamtüberleben: Das Gesamtüberleben (OS, overall survival) bezeichnet die Zeitspanne zwischen Therapiebeginn und Tod des Patienten bzw. der Patientin.
4. Median: Der Wert, der genau in der Mitte einer Datenverteilung liegt, nennt sich Median oder Zentralwert. Die eine Hälfte aller Daten ist immer kleiner, die andere grösser als der Median.
5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT): Dies sind beides Enzyme, welche vor allem in den Leberzellen produziert werden. Erhöhte Blutwerte der Aktivität dieser Enzyme können einen Hinweis auf Erkrankungen im Bereich der Leber darstellen.
Der Stand dieser Information entspricht demjenigen des SwissPAR. Neue Erkenntnisse über das zugelassene Arzneimittel fliessen nicht in den Public Summary SwissPAR ein.
In der Schweiz zugelassene Arzneimittel werden von Swissmedic überwacht. Bei neu festgestellten unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder anderen sicherheitsrelevanten Signalen leitet Swissmedic die notwendigen Massnahmen ein. Neue Erkenntnisse, welche die Qualität, die Wirksamkeit oder die Sicherheit dieses Medikaments beeinträchtigen könnten, werden von Swissmedic erfasst und publiziert. Bei Bedarf wird die Arzneimittelinformation angepasst.
Befristete Zulassung in der Schweiz: 30.10.2023 Arzneimittel (Injektionslösung) zur Viertlinien-Behandlung des rezividierenden oder refraktären multiplem Myeloms bei Erwachsenen
Befristete Zulassung in der Schweiz: 30.10.2023
Arzneimittel (Injektionslösung) zur Viertlinien-Behandlung des rezividierenden oder refraktären multiplem Myeloms bei Erwachsenen
Ãœber das Arzneimittel
Das Arzneimittel Talvey mit dem Wirkstoff Talquetamab wird zur Behandlung des multiplen Myeloms («Knochenmarkkrebs») bei Erwachsenen eingesetzt, die mindestens drei vorausgegangene Behandlungsphasen durchlaufen haben, einschliesslich der Behandlung mit Medikamenten der drei Standardtherapieklassen, und deren Erkrankung nach der letzten Behandlungsphase ein Fortschreiten gezeigt hat.
Das multiple Myelom (MM) ist eine seltene Krebsart, welche etwa 1-2 Prozent aller Krebserkrankungen ausmacht. Die Häufigkeit der Neuerkrankungen mit MM nimmt mit dem Alter zu. Zwei Drittel der neuerkrankten Personen sind über 65 Jahre alt. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine übermässige Vermehrung der Plasmazellen. Plasmazellen sind eine Unterart der weissen Blutkörperchen, welche im körpereigenen Abwehrsystem (Immunsystem) für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind. Im Rahmen des MM vermehren sich Plasmazellen unkontrolliert im Knochenmark und manchmal auch in anderen Organen. Dies verhindert die normale Bildung von Blutzellen und kann Knochen und andere Organe zerstören bzw. in ihrer Funktion beeinträchtigen.
Da es sich beim multiplen Myelom um eine seltene und lebensbedrohende Krankheit handelt, wurde das Arzneimittel als «Orphan Drug» zugelassen. Mit Orphan Drug werden wichtige Arzneimittel für seltene Krankheiten bezeichnet.
Talvey wurde im Rahmen des «Project Orbis» zugelassen. Project Orbis ist ein von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA koordiniertes Programm für vielversprechende Krebsbehandlungen. Es bietet einen Rahmen für die gleichzeitige Einreichung und Prüfung von Krebsmedikamenten durch mehrere internationale Partnerbehörden verschiedener Länder. Damit wird das Ziel verfolgt, Patientinnen und Patienten einen schnelleren Zugang zu innovativen Krebsbehandlungen zu ermöglichen. Zurzeit sind die Zulassungsbehörden von Australien (TGA), Brasilien (ANVISA), Israel (MOH), Kanada (HC), Singapur (HSA), Schweiz (Swissmedic) und dem Vereinigten Königreich (MHRA) im Project Orbis vertreten.
Wirkung
Der Wirkstoff in Talvey, Talquetamab, ist ein Antikörper (ein immunologisch wirksames Protein), der sowohl an die Tumorzelle über das sogenannte GPRC5D-Antigen als auch an den CD3-Rezeptor (Bindungsstelle) auf den T-Zellen (Zellen des Immunsystems) bindet. Dadurch bringt Talquetamab die Tumorzellen mit den T-Zellen zusammen. Dies wiederum aktiviert die T-Zellen, die dann die multiplen Myelom-Zellen abtöten können.
Anwendung
Talvey mit dem Wirkstoff Talquetamab ist rezeptpflichtig. Talvey ist als Injektionslösung in den Dosen 3 mg gelöst in 1.5 ml und 40 mg gelöst in 1 ml in jeweils einer Durchstechflasche erhältlich. Talvey wird unter die Haut gespritzt. Die Dosierung wird schrittweise auf die Behandlungsdosis erhöht.
Die Anwendung von Talvey soll nur unter der Anleitung von ärztlichem Personal mit Erfahrung in der intensivmedizinischen Behandlung der möglicherweise auftretenden unerwünschten Wirkungen erfolgen. Zu Beginn der Therapie mit Talvey, und bei Bedarf auch im späteren Verlauf der Behandlung, ist eine stationäre Überwachung während mindestens 48 h nach der Verabreichung notwendig.
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Talvey wurde in einer offenen Studie1 (MonumentTAL-1) ohne einen Kontrollarm mit 265 MM-Patientinnen und -Patienten untersucht. Die erwachsenen Patientinnen und Patienten hatten schon mindestens 3 vorangehende Behandlungsphasen, einschliesslich der Behandlung mit Medikamenten der drei Standardtherapieklassen erhalten.
Historisch betrachtet haben Patientinnen und Patienten mit wiederkehrendem oder behandlungsresistentem MM, die bereits mit den drei Standardtherapieklassen vorbehandelt wurden, einen ungünstigen Krankheitsverlauf (schlechte Prognose). Nach historischen Daten lag die Gesamtansprechrate (ORR)2 bei ca. 30 %. Das mediane3 progressionsfreie Überleben (PFS)4 lag bei ca. 3 bis 6 Monaten und das gesamte Überleben (OS) bei ca. 6 bis 12 Monaten.
Von den 122 Patientinnen und Patienten, der Patientengruppe, welche in der Studie mit 0,4 mg/kg Talvey wöchentlich behandelt wurden, wurde bei 89 Studienteilnehmenden ein Ansprechen und somit eine ORR von 73% erreicht. Das mediane PFS betrug 7,0 Monate. Aufgrund der zum Zeitpunkt der befristeten Zulassung noch nicht vollständig vorliegenden Daten, kann das Gesamtüberleben zurzeit noch nicht geschätzt werden. Daten von weiteren Patientengruppen der Studie unterstützten diese Ergebnisse.
Talvey darf bei einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen (betrifft mehr als 1 von 10 Anwendern) gehören das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)5, Geschmacksstörungen, Hypogammaglobulinämie6, Erkrankungen der Nägel, Muskelschmerzen, Neutropenie und Lymphopenie (niedrige Anzahl einer jeweils bestimmten Gruppe von weissen Blutkörperchen), Erkrankungen oder Ausschläge der Haut, Müdigkeit, Gewichtsabnahme, Blutarmut, trockener Mund, Fieber, trockene Haut, Thrombozytopenie (geringe Anzahl an Blutplättchen), Schluckstörungen, Durchfall, Infektionen der oberen Atemwege, Juckreiz, Husten, Schmerzen, verminderter Appetit und Kopfschmerzen.
Alle Vorsichtsmassnahmen, Risiken und weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind in der Fachinformation aufgeführt.
Begründung des Zulassungsentscheids
Patienten und Patientinnen mit einem wiederkehrendem oder behandlungsresistentem stark vorbehandelten MM haben eine schlechte Prognose. Daher besteht ein grosser Bedarf an neuen Therapiemöglichkeiten.
Die Daten der vorgelegten Studie zeigten eine hohe Ansprechrate unter Talvey verglichen zu den historischen Daten. Die Aussagekraft der Ergebnisse zum Ãœberleben ist begrenzt, da die Studiendauer zum Zeitpunkt der Datenbetrachtung noch nicht ausreichend lang war.
Das Arzneimittel Talvey wurde deshalb in der Schweiz befristet zugelassen (Art. 9a HMG), da zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht alle klinischen Studien vorliegen oder abgeschlossen waren. Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Einreichung der von Swissmedic verlangten ergänzenden Daten gebunden. Nach Erfüllung dieser Zulassungsauflagen kann die befristete Zulassung bei positiver Nutzen-Risiko-Beurteilung der Resultate in eine Zulassung überführt werden.
Weitere Informationen zum Arzneimittel
Information für medizinisches Fachpersonal: Fachinformation Talvey® auf www.swissmedicinfo.ch
Weitere Fragen beantworten Gesundheitsfachpersonen.
1. Offene Studie: Bei einer offenen (unverblindeten) Studie, wissen die Gesundheitsfachpersonen, sowie auch die Patientinnen und Patienten, welche Therapie die Studienteilnehmenden erhalten.
2. ORR (objective response rate) ist definiert als prozentualer Anteil von Patientinnen und Patienten mit Ansprechen auf die Therapie.
3. Median: Der Wert, der genau in der Mitte einer Datenverteilung liegt, nennt sich Median oder Zentralwert. Die eine Hälfte aller Daten ist immer kleiner, die andere grösser als der Median.
4. PFS: Progressionsfreies Ãœberleben (PFS, progression-free survival): Zeitspanne zwischen dem Start einer Behandlung oder einer klinischen Studie und dem Beginn des Fortschreitens der Krankheit oder dem Tod der Patientin oder des Patienten.
5. Zytokin-Freisetzungssyndrom ist eine systemischen Entzündungsreaktion aufgrund massiver Ausschüttung von Zytokinen (Eiweisse), die die weissen Blutkörperchen aktivieren.
6. Hypogammaglobulinämie: Erkrankung des Immunsystems (körpereigenes Abwehrsystem), bei der zu wenig oder keine Immunoglobluline im Blut vorhanden sind. Immunoglobuline sind Proteine (Eiweisse), welche das Immunsystem unterstützen.
Der Stand dieser Information entspricht demjenigen des SwissPAR. Neue Erkenntnisse über das zugelassene Arzneimittel fliessen nicht in den Public Summary SwissPAR ein.
In der Schweiz zugelassene Arzneimittel werden von Swissmedic überwacht. Bei neu festgestellten unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder anderen sicherheitsrelevanten Signalen leitet Swissmedic die notwendigen Massnahmen ein. Neue Erkenntnisse, welche die Qualität, die Wirkung oder die Sicherheit dieses Medikaments beeinträchtigen könnten, werden von Swissmedic erfasst und publiziert. Bei Bedarf wird die Arzneimittelinformation angepasst.
Seit einigen Jahren bedroht der Klimawandel mit all seinen Auswirkungen zunehmend die Erde und ihre Lebewesen.
Die sich daraus ergebenden Gefahren werden in den kommenden Jahren weiter zunehmen. Verheerende Unwetter mit massiven Auswirkungen auf die Kulturlandschaft, die Infrastruktur und ganze Dorfteile sind leider auch in der Schweiz eine traurige Tatsache.
Die Ziele des Pariser-Abkommens mit Begrenzung auf 1.5 Grad Klimaerwärmung sind bereits unrealistisch.
Durch den Klimawandel nehmen die Hitzetage bei steigenden Temperaturen deutlich zu; sie werden sich auch über längere Zeiträume ausdehnen. Gefürchtet sind auch die Hitze-Glocken in Nordamerika, welche lange vor Ort verharren. Der CO2-Gehalt ist um 50 % höher als in der vorindustriellen Zeit und speichert die Wärme in der Atmosphäre. Die lange Lebensdauer von CO2 und weiteren Treibhausgasen führt dazu, dass die Temperaturen noch viele Jahre weiter steigen werden.
Es kommt zu einer erhöhten Sterblichkeit. Die Todesfälle sind überwiegend kardiovaskulären Ursprungs. Besonders gefährdet sind neben kleinen Kindern ältere und chronisch kranke Patienten.
Im Juni 2024 wurde in Saudi-Arabien, anlässlich der Pilgerfahrt nach Mekka (Haddsch) in der Grossen Moschee mit der «Kaaba», max. 51.8 °C gemessen. Es kam laut der Agence France-Presse insgesamt zu mehr als 1300 Toten. In Athen stieg die Temperatur Mitte Juni 2024 auf 41 °C, nachts lag diese ≥30 °C. Eine zusätzliche Gefahr sind die Waldbrände mit ihren Zerstörungen und der Luftschadstoffbelastung. Auch in den nördlichen Teilen Indiens wurden bereits im Mai 2024 sehr hohe Temperaturen von max. 50.8 °C, in Neu-Delhi von 48 °C, registriert.
Die Hitze hat auch weitere sozioökonomische Auswirkungen: auf die Bergwelt mit Gletscherschmelzungen und Erwärmung des Permafrosts mit Steinschlägen und Schlammlawinen; auf die Landwirtschaft; auf die Energie mit erhöhter Nachfrage; auf die Wasserversorgung bei weniger Gletschereis und vermehrter Verdunstungsrate mit Erschöpfung der Reserven und auf die Verluste der Wirtschaft mit Ertragseinbussen in der Landwirtschaft, im täglichen Leben in unzähligen Bereichen und deutlich höheren Gesundheits- und Folgekosten.
Das Gesundheitsrisiko wird zusätzlich durch eine Feinstaubbelastung vor allem in urbanen Gegenden potenziert. Je mehr Luftschadstoffe vorhanden sind, desto stärker wirkt die Hitze bei der Entstehung und Akutmanifestation von Herzkreislauferkrankungen. Strassenverkehrs-, Flug- und Eisenbahnlärm steigern, vor allem auch nachts, das gesundheitliche Risiko deutlich.
Doch es gibt auch Hoffnung: Die Menschheit hat immer wieder Wege gefunden, sich anzupassen. Wir haben die Fähigkeit, Herausforderungen zu bewältigen und Schäden durch wissenschaftlichen Fortschritt und technologische Innovationen zu minimieren. Die globale Gemeinschaft arÂbeitet intensiv daran, Lösungen zu finden, die sowohl die Umwelt schützen als auch die Lebensqualität verbessern. Fortschritte in der Medizin und in der Umwelttechnik bieten neue Möglichkeiten, um die Gesundheit zu fördern und die negativen Folgen der Umweltveränderungen abzumildern.
Als Ärztinnen und Ärzte tragen wir eine besondere VerantÂwortung. Durch Aufklärung und Bewusstseinsbildung können wir dazu beitragen, dass Menschen besser auf die gesundheitlichen Folgen von Hitze, Luftverschmutzung und Lärm vorbereitet sind. Präventive Massnahmen und Schulungen sind essenziell, um die Risiken zu minimieren und die Gesundheit der Bevölkerung zu schützen.
Wir wünschen Ihnen eine spannende Lektüre der vielen interessanten Artikel in dieser Ausgabe. Trotz der schwieÂrigen Weltlage erhoffen wir ruhige Sommerferientage ohne weitere Unwetter, Hitzewellen, Feinstaub- und Lärmbelastung.
Kurz vor seinem 90. Geburtstag antwortete der Doyen der Schweizer Schriftsteller Adolf Muschg in einem aktuellen Interview auf die Frage, ob man sich ihn als einen glücklichen Menschen vorstellen dürfe: «Wider allen Erwarten halten sich meine zwei chronischen Leiden, ein Krebs und Diabetes, erstaunlich manageable, und das schon seit 2 Jahrzehnten. Wenn man das überlebt, kann man vielleicht noch etwas mehr überleben» (Schweiz am Wochenende vom 11.5.2024).
Für Muschg war und ist dies weiterhin eine produktive und lebenswerte Zeit, und ja, es darf auch noch etwas mehr sein. Gerade hat er eine neue Erzählung geschrieben. Viele Betroffene können seine Erfahrung nachvollziehen und führen heute ein sogar besonders wertgeschätztes Leben.
Krebs ist die zweithäufigste Todesursache in der Schweiz und die häufigste bei Frauen zwischen 25 und 84 und bei Männern zwischen 45 und 84 Jahren. Kürzlich veröffentlichte das Bundesamt für Statistik neue Krebsstatistiken. Es zeigt sich, dass die Krebsfälle bei Männern erstmals abnehmen, jedoch nicht bei Frauen. Besonders ausgeprägt ist der Rückgang der Mortalitätsrate bei Männern. Bei Frauen ist dieser Erfolg noch nicht zu verzeichnen. Hier sind wir alle gefordert, sowohl in unserer täglichen Arbeit mit den Patientinnen und ihren Familien, mit unseren Mitarbeiterinnen wie auch auf der gesundheitspolitischen Ebene.
Die starke Abnahme der Krebs-Mortalitätsrate bei Männern ist hauptsächlich auf die Reduktion tabakassoziierter Krebsfälle zurückzuführen. Neue Immuntherapien und Lungenkrebs-Screenings für Hochrisiko-Raucher könnten diesen positiven Trend weiter verstärken.
Pioniere in verschiedenen Kantonen begannen vor über 50 Jahren mit der Dokumentation von Krebsfällen, was regionale Versorgungslücken aufzeigte. Heute verfügen wir über ein nationales Krebsregister, das verlässliche Daten für die gesamte Bevölkerung liefert. Ein bedeutender Erfolg ist der im Frühjahr angenommene Nationale Krebsplan Schweiz (www.oncosuisse.ch), der durch eine koordinierte Strategie die Früherkennung, Prävention, Behandlungsqualität und Ausbildung verbessert und eine gerechtere Versorgung im ganzen Land ermöglicht.
Wir alle wissen um die enormen Kosten neuer Krebstherapien und es ist ein Gebot der Stunde, behandlungsbedürftige Krebsfälle wo möglich durch effiziente Prävention und Früherkennung zu verhindern. Laut BAG gehen über die Hälfte der Zunahme der totalen Medikamentenkosten in unserem Land auf Krebsmedikamente zurück. So sind die Kosten pro versicherte Person von knapp 60 CHF im Jahr 2015 auf über 140 CHF im Jahr 2023 angestiegen! Das Potential wird heute auf ca. 40% vermeidbare Krebstodesfälle geschätzt, eine unglaubliche grosse Zahl! Diese Vermeidung in 26 Kantonen mit kantonalen Strategien zu erreichen ist ineffizient und auch klar gescheitert. Deshalb hat das Bundesparlament endlich grünes Licht gegeben für eine Nationale Krebsstrategie der Schweiz. Die Krebsliga Schweiz und Oncosuisse mit all ihren Verbündeten haben mit dem Nationalen Krebsplan NKP 1 und NKP 2 und der Nationalen Strategie gegen Krebs NSK über die letzten Jahrzehnte unermüdlich dafür gekämpft und sind nun belohnt worden.
Die zur Diskussion stehende nationale Präventionsstrategie ist de facto deckungsgleich mit z.B. auch kardiovaskulären, pneumologischen, diabetologischen, gynäkologischen oder auch orthopädischen präventiven Massnahmen, da es schlicht um die Förderung einer gesunde Lebensweise geht: also regelmässige Bewegung, Kontrolle des Körpergewichts, gesunde Ernährung sowie Nichtrauchen bzw. Rauchstopp und limitierter oder kein Alkoholkonsum als wichtigste Massnahmen, aber auch um protektive Impfungen wie gegen Hepatitis-B oder HPV.
Die Lebenserwartung in der Schweiz liegt gemäss Bundesamt für Statistik für Frauen bei 85,9 und für Männer bei 82,3 Jahren. Altersforscher gehen heute davon aus, dass eine Lebenserwartung von 90 Jahren für eine gut informierte Bevölkerung mit guter Gesundheitsversorgung ein realistisches Ziel ist. Da Krebs eine stark altersabhängige Inzidenz aufweist, werden wir in den nächsten 20 Jahren viele neue Krebsfälle erwarten müssen. Nun geht es darum, hier Prioritäten zu setzten und griffige nationale Strategien zu entwickeln. Wir sind gespannt, wie die Umsetzung der nationalen Strategie gegen Krebs erfolgen wird und welche Prioritäten hier vom Bund gesetzt werden. Hoffen wir, dass die Umsetzung erfolgreich sein wird und machen Sie bitte mit, wo immer sie einen Hebel haben. Viel unnötiges Leid und viele vorzeitig verlorene Lebensjahre könnten gerettet werden und das Ganze ist ein kosteneffizientes Unterfangen mit einem hohen «Return of Investment».
Urogenitale Tumoren stellen in der Schweiz einen hohen Prozentsatz an Krebsneuerkrankungen dar, die Patientinnen und Patienten quer durch alle Altersgruppen betreffen: bei Hodentumoren junge Männer, während Urothelkarzinome, NierenÂtumoren und Prostatakarzinome bei Menschen im fortgeschrittenen Lebensalter auftreten.
Waren über Jahrzehnte kaum Fortschritte zu verzeichnen, stehen spätestens mit der Verfügbarkeit u.a. von Tyrosinkinaseinhibitoren, «Androgenrezeptor Pathway Inhbitoren» (ARPI), PARP Inhibitoren, Immuntherapeutika, Radiotherapeutika und deren Kombinationen jedes Jahr eine Vielzahl neuer und vielversprechender Therapien zur Verfügung.
Die Amerikanische Krebsgesellschaft ASCO widmet deshalb dem Thema urogenitale Tumoren jedes Jahr einen separaten Kongress, auf dem die wichtigsten Neuerungen vorgestellt werden. Schweizer Expertinnen und Experten wählen während des ASCO GU DIRECT wiederum die jeweils wichtigsten Vorträge dieses Kongresses aus, und zeigen diese im Original Videostream, um einem breiten Personenkreis die zeitaufwändige Reise nach San Francisco zu ersparen, und dennoch die wichtigsten Vorträge im Original zugänglich zu machen. Viel Raum wird der nachfolgenden Diskussion der Beiträge eingeräumt.
Dieses Jahr fand ASCO GU DIRECT in Zürich statt. Die Veranstaltung wird von den Firmen Janssen, Astellas, Ipsen, Merck und Debiopharm unterstützt, die jedoch allesamt keinerlei Einfluss auf die Auswahl oder Interpretation der Beiträge ausüben und an den Diskussionen nicht beteiligt sind. In den folgenden Beiträgen fassen die Chairs von ASCO GU DIRECT ihre Auswahl für Sie zusammen.
Prof. Dr. med. Jörg Beyer
Medizinische Onkologie, Inselspital
Universitätsspital der Universität Bern
Freiburgstrasse 41, 3010 Bern
Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen (1). In der Schweiz wird die Erkrankung jährlich bei mehr als 6000 Frauen diagnostiziert (2). Der Expressionsstatus der Hormonrezeptoren (Estrogenrezeptor, ER; Progesteronrezeptor, PR), des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2), sowie die Proliferationsfraktion Ki67 sind für die Behandlungsstrategie von zentraler Bedeutung, denn die Expression insbesondere von ER, PR und HER2 gibt Auskunft über die Anwendbarkeit zielgerichteter Wirkstoffe. 15-20 % aller Brusttumore zeigen eine starke Überexpression der Rezeptortyrosinkinase HER2, ein Protoonkogen, welches zu besonders aggressiven Karzinomen mit einem hohen Metastasierungs- und Rezidivrisiko führt (3). Entsprechend war die Prognose für die Betroffenen sehr ungünstig, bis zielgerichtete Therapien eine spezifische Hemmung des onkogenen HER2-Signalwegs ermöglichten und so zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensraten beim HER2-positiven Brustkrebs führten (3).
Breast cancer is the most common type of cancer in women worldwide (1). In Switzerland, more than 6000 women are diagnosed with the disease every year (2). The expression status of the hormone receptors (estrogen receptor, ER; progesterone receptor, PR), the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) and the proliferation fraction Ki67 are of central importance for the treatment strategy, as the expression of ER, PR and HER2 in particular provides information on the applicability of targeted agents. 15-20 % of all breast tumors show a strong overexpression of the receptor tyrosine kinase HER2, a protooncogene that leads to particularly aggressive carcinomas with a high risk of metastasis and recurrence (3). Accordingly, the prognosis for those affected was very unfavorable until targeted therapies made it possible to specifically inhibit the oncogenic HER2 signaling pathway and thus led to a significant improvement in survival rates in HER2-positive breast cancer (3). Key Words: HER2-positive breast cancer, metastatic breast cancer, hormone receptor-positive
Die Behandlung des HER2-positiven Brustkrebs
Die Bestimmung des HER2-Status erfolgt nach den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und dem College of American Pathologists (CAP) aus dem Jahr 2018, und nach der aktualisierten Version aus dem Jahr 2023 (4, 5). Dabei wird die HER2-Expression auf der Oberfläche der Krebszellen mithilfe von immunhistochemischer Färbung (IHC) sichtbar gemacht und mit einem vierstufigen Score von 0 bis 3+ bewertet. Ein IHC-Score von 0 (IHC 0) zeigt eine schwache, inkomplette Färbung bei ≤ 10% der Zellen an. IHC 3+ steht für eine starke, zirkuläre Färbung bei über 10% der Zellen. Zudem soll vor allem bei IHC 2+ mittels In-situ-Hybridisierung (ISH) untersucht werden, ob eine HER2-Genamplifikation vorliegt.
Der therapeutische Nutzen der bisherigen HER2-gerichteten Substanzen war meist auf Karzinome beschränkt, die entweder eine starke (IHC 3+) oder eine mässige HER2-Überexpression mit Genamplifikation (IHC 2+/ISH-positiv) oder eine alleinige ISH-Positivität unabhängig von Proteinexpression aufwiesen. Nur diese Brusttumore gelten daher gemäss den aktuellen ASCO/CAP-Leitlinien als HER2-positiv (4, 5). Für die Betroffenen stehen die monoklonalen Antikörper (mAbs) Trastuzumab und/oder Pertuzumab, meist in Kombination mit Chemotherapie, bereits ab dem neoadjuvanten Therapiesetting bis hin zur palliativen Situation, zur Verfügung. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs, antibody drug conjugates) sind eine Weiterentwicklung der mAb-Therapien und transportieren zytotoxische Wirkstoffe zielgenau an die Tumorzelle. Das erste HER2-gerichtete ADC Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) wird heute im postneoadjuvanten Setting eingesetzt, wenn eine neoadjuvante Systemtherapie nicht zu einer pathologischen Komplettremission führt. Ausserdem war T-DM1 der Therapiestandard für die zweite Behandlungslinie des fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-positiven Brustkrebses, bis in der DestinyBreast-03-Studie gezeigt wurde, dass das neuartige ADC Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) (Abb. 1) im Direktvergleich hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) signifikant überlegen war und im Juni 2022 in der Schweiz die Zulassungserweiterung für den Einsatz ab der zweiten Linie erhielt (6). Bei Progression der metastasierten Erkrankung unter den genannten Substanzen kommt in späteren Therapielinien auch der Tyrosinkinaseinhibitor Tucatinib in Kombination mit Capecitabin und Trastuzumab zum Einsatz (7).
Die Behandlung von HER2-negativen Tumoren
Tumore mit einem IHC-Score von 1+ oder 2+ ohne HER2-Genamplifikation (ISH-negativ) weisen zwar eine geringe HER2-Expression auf, diese reichte jedoch in der Vergangenheit nicht aus, um ein Ansprechen auf die bisher zur Verfügung stehenden zielgerichteten Therapien zu bewirken. In der 2018er-Ausgabe der ASCO/CAP-Leitlinien zur HER2-Testung wurden diese Tumore daher mit den tatsächlich HER2-negativen Tumoren (IHC 0) zusammengefasst (4). Betroffene werden je nach Expressionsstatus von Estrogen- und Progesteronrezeptor gemäss den Richtlinien für dreifach negativen Brustkrebs (TNBC, triple negative breast cancer) oder Hormonrezeptor (HR)-positiven Brustkrebs behandelt (11).
Bei metastasiertem Brustkrebs mit positivem HR-Status kommen zunächst endokrine Therapien, in der Regel in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i), zum Einsatz. Bei Progress richtet sich die weitere Therapie nach dem Vorhandensein von Targets in der Brustkrebszelle, wie ESR1-, PIK3CA- und BRCA-1/2-Mutationen. Sind keine solchen Mutationen vorhanden oder kommt es unter den zielgerichteten Substanzen zum erneuten Progress, gibt es nun neue ADCs, die den Einsatz der klassischen Chemotherapien hin zu späteren Therapielinien verschieben. Unter den klassischen Chemotherapien führen Arzneimittelresistenzen jedoch bereits nach kurzer Zeit zum Progress und die Wirksamkeit der verbleibenden Therapieoptionen ist begrenzt (12, 13).
Für die Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten (m)TNBC stehen nur wenige zielgerichtete Therapieoptionen zur Verfügung. Bei Vorliegen einer BRCA-Mutation beispielsweise können PARP-Inhibitoren eingesetzt werden. Im Fall einer erhöhten PD-L1-Expression der Tumor- und/oder Immunzellen können Immuntherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren in Kombination mit einer Chemotherapie wirksam sein (14). Ab der zweiten Therapielinie war die alleinige Chemotherapie jedoch für lange Zeit die einzige Behandlungsoption, mit geringen Ansprechraten und kurzem progressionsfreien Überleben (PFS) (15). Im Rahmen der Phase-III-Studie ASCENT zeigte Sacituzumab Govitecan (SG) bei Patientinnen mit mTNBC ein signifikant verlängertes PFS und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zur Standard-Chemotherapie und wurde infolgedessen in der Schweiz im September 2021 zur Behandlung des mTNBC zugelassen bei Patientinnen, die bereits mindestens zwei Vortherapien hatten, mindestens eine davon im metastasierten Setting (15).
HER2-low Brustkrebs: Das Ende der binären HER2-Klassifizierung
Das ADC T-DXd führte in der Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 zu einem signifikant verlängerten PFS und OS im Vergleich zur Chemotherapie bei Mammakarzinomen mit geringer HER2-Expression (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-negativ), welche nach ASCO/CAP-Definition als HER2-negativ eingestuft werden (16). Diese Ergebnisse geben Anlass dazu, die binäre Einteilung der HER2-Klassifizierung zu revidieren und Brustkrebs mit niedriger HER2-Expression als dritte Entität zu erfassen, dem HER2-low-Brustkrebs (11). Etwa die Hälfte aller Karzinome, die bislang nach den Therapieleitlinien für HER2-negativen Brustkrebs behandelt wurden, fallen nun in diese neue Kategorie (Abb. 2) (11). Angesichts dieser grossen Patientinnenpopulation sind die Resultate der DESTINY-Breast04-Studie von enormer klinischer Signifikanz und führten schliesslich zur EMA-, FDA- und Swissmedic-Zulassung von T-DXd für den Einsatz beim HER2-low-Brustkrebs sowie zu einer Empfehlung in den NCCN-, ESMO- und ASCO-Behandlungsleitlinien (5, 17-19) (Abb. 1).
Implikationen für Therapiesequenz und Behandlungsalgorithmen
T-DXd steht nun einer grossen, zuvor als HER2-negativ eingestuften, Population von Patientinnen zur Verfügung und wirft so die Frage der optimalen Behandlungsstrategie auf. Bei Patientinnen mit metastasiertem HR-positivem HER2-low Brustkrebs sprechen die Ergebnisse der DESTINY-Breast04-Studie für den bevorzugten Einsatz von T-DXd nach Ausschöpfen der endokrinen Therapiemöglichkeiten, wobei gemäss Zulassung in der Schweiz aktuell der Einsatz erst nach einer Linie Chemotherapie im metastasierten Setting möglich ist (12). Aktuelle Daten zeigen, dass T-Dxd in diesem Setting auch zu besserem intrakraniellen Ansprechen bei HER2low-Patientinnen führt als andere Behandlungen nach ärztlicher Wahl (20).
Auch im HR-negativen Setting deutet eine explorative Analyse der DESTINY-Breast04-Studie auf einen OS- und PFS-Benefit von T-DXd hin (12). Aufgrund der deutlich robusteren Resultate der ASCENT-Studie bei TNBC-Patientinnen ist SG hier allerdings weiterhin vorzuziehen, T-DXd kommt jedoch nach Progress unter SG bei dieser Patientinnengruppe in Frage.
Zukünftige Studien müssen nun eine empirische Grundlage für die optimale Therapiesequenz von ADCs beim HER2-low Brustkrebs schaffen. Zudem bedarf es neuer klinischer Daten, die das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil neuer ADCs in Kombination mit oralen zielgerichteten Substanzen untersuchen.
Neue ADCs: Therapiemanagement
Das Nebenwirkungsprofil von T-DXd und SG ist vergleichbar mit dem etablierter Chemotherapien, Studienergebnisse deuten aber auf eine Überlegenheit hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität hin (21, 22). Gastrointestinale Nebenwirkungen, vor allem Nausea, traten in Studien besonders häufig auf. Um einer einschneidenden Reduktion der Lebensqualität durch Nausea vorzubeugen, empfehlen ASCO und NCCN eine prophylaktische antiemetische Therapie (17, 23, 24).
Wie einige andere onkologische Therapien, birgt auch die Behandlung mit T-DXd ein signifikantes Risiko für die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), die tödlich verlaufen kann und zumeist mit unspezifischen Symptomen wie Dyspnoe, Husten oder Fieber beginnt (25). Während eine ILD ersten Grades mit Dosisunterbrüchen und Kortikosteroiden behandelbar ist, erfordern höhere Grade einen Therapieabbruch. Das frühzeitige Erkennen einer ILD bedarf eines proaktiven Managements mit aktiver Überwachung (25-27). Auch eine umfangreiche Aufklärung der Patientinnen über die ersten Anzeichen der ILD ist essenziell, damit sie diese rasch kommunizieren und eine Abklärung inklusive CT-Untersuchung umgehend in die Wege geleitet werden kann (25, 27).
Ob und wie häufig ein ILD-Monitoring bereits bei Patientinnen ohne ILD-Symptome stattfinden sollte und welche bildgebenden Verfahren hierfür geeignet sind, wird derzeit noch in klinischen Studien untersucht. Erste robuste Daten werden von der DESTINY-Breast12-Studie (NCT04739761) erwartet, in der regelmässige CT-Untersuchungen zum Zwecke des Tumor-Stagings und der ILD-Überwachung durchgeführt werden. Auch ein besseres Verständnis der Pathophysiologie ist erforderlich, um ILD-Risikogruppen gezielter identifizieren und überwachen zu können.
HER2-Testung: Neue Herausforderungen für die Pathologie
Neue Substanzen haben den Untersuchungsauftrag der Pathologie um die zuverlässige Abgrenzung HER2-niedrigexprimierender Karzinome von vollständig HER2-negativen erweitert. Dabei behält die in den ASCO/CAP-Leitlinien definierte HER2-Einteilung nach vier IHC-Scores zunächst ihre Gültigkeit und auch die Ermittlung dieser Scores erfolgt weiterhin über das etablierte Verfahren in drei Schritten, welches die Anwendung der sogenannten Objektivregel, die Prüfung auf Zirkularität und Stärke der Membranfärbung und die Ermittlung des Prozentsatzes der HER2-exprimierenden Zellen umfasst. Allerdings ist die Angabe, ob ein HER2-negatives oder -positives Karzinom vorliegt, für die Therapieentscheidung laut aktualisierten Leitlinien nicht mehr ausreichend. Vielmehr sollte im histologischen Bericht der konkrete IHC-Score und gegebenenfalls auch das ISH-Resultat festgehalten werden, damit eine klare Unterscheidung zwischen IHC 0 und IHC 1+ sowie IHC 2+ /ISH-negativ getroffen werden kann (5, 19). Die Autor/-innen der neuen ASCO/CAP-Leitlinien befinden es allerdings als verfrüht, die Terminologie für eine geringere HER2-IHC-Expression auf «HER2-low» zu ändern. Stattdessen empfehlen sie eine Fussnote in den Bericht einzufügen, in der zwischen HER2-Tumoren mit Überexpression/Amplifikation und solchen mit geringer Expression unterschieden wird. Sie raten Patholog/-innen Anstrengungen zu unternehmen, um vor allem IHC 1+ Ergebnisse von 0 zu unterscheiden, indem sie z. B. HER2-IHC mit hoher Brechkraft (40x) untersuchen, eine zweite Überprüfung bei knapper Diagnose in Betracht ziehen, und Kontrollen verwenden, um sicherzustellen, dass der Assay eine angemessene Nachweisgrenze hat (5).
Die Leitlinien der NCCN, ESMO und ASCO für die Behandlung des Mammakarzinoms haben die neue Entität des HER2-low-Brustkrebs bereits in ihre Empfehlungen aufgenommen. Es ist davon auszugehen, dass dies in den Leitlinien zur HER2-Testung in Zukunft auch Berücksichtigung finden wird. In der aktuellen Revision der französischen GEFPICS-Guidelines wurde die HER2-Dichotomie bereits aufgegeben, zugunsten der klinisch relevanten Dreiteilung in HER2-negative, HER2-positive und HER2-low-Karzinome (28). Auch in den Leitlinien der AGO-Kommission Mamma ist die Entität des HER2-low-Brustkrebs seit 2023 aufgenommen (29).
Die Limitationen immunhistochemischer Nachweisverfahren
Immunhistochemische Verfahren sowie ISH bilden derzeit die einzig validierte Grundlage für die HER2-Testung.
Insbesondere zur Identifizierung jener Tumore mit sehr niedrigen HER2-Expressionsniveau können IHC-Assays jedoch infolge der Formalinfixierung, die zu einem Verlust von HER2-Molekülen führt, ungeeignet sein, da ein IHC-Score von 0 in diesem Fall das Resultat eines technischen Artefaktes wäre. Eine Reevaluierung der Eignung immunhistochemischer Nachweisverfahren für die zuverlässige Identifizierung von HER2-low-Karzinomen ist daher sinnvoll. Weitere Testverfahren wie next generation sequencing (NGS), RNA-Nachweis und RT-qPCR sollten erst in klinischen Studien evaluiert werden, bevor sie als Standardverfahren für HER2-Testung in den Richtlinien genehmigt werden. Bis neue Methoden zur HER2-Testung validiert wurden, sollten IHC-Testungen stets mit den standardisierten und von der FDA zugelassenen Assays HercepTest (Agilent) und dem Ventana 4B5-Testkit durchgeführt werden, um so die Validität und Reproduzierbarkeit der HER2-Bestimmung zu gewährleisten.
Gezielte Schulungsprogramme und Ringversuche zur Erhöhung der Konkordanz
Frühere Untersuchungen ergaben bei der Bewertung eines Karzinoms als IHC 0 oder 1+ eine Konkordanz von lediglich 26%, wobei diese Analysen zu einem Zeitpunkt stattfanden, als die Unterscheidung noch keine therapeutischen Implikationen hatte (30, 31). Daher ist zu erwarten, dass die Konkordanz mit dem Bewusstsein über die neue Behandlungsindikation bei IHC 1+ Karzinomen deutlich ansteigen wird.
Zur Qualitätskontrolle sollten Ringversuche, die bei HER2-positiven Karzinomen bereits etabliert sind, auch auf HER2-low Karzinome ausgeweitet werden. Zudem sollte die Evaluierung vor allem in der Anfangsphase unter Einbezug erfahrener Brustpatholog/-innen erfolgen. Patholog/-innen sollten darüber hinaus gezielte Schulungsangebote für die Unterscheidung zwischen IHC 0 und IHC 1+ Karzinomen nutzen. In der Schweiz haben zu diesem Zweck bereits zwei virtuelle TARGOS-Trainings stattgefunden.
Ausblick: Wie «low» können wir gehen?
Angesichts der gesteigerten Wirksamkeit neuer HER2-gerichteter Therapien stellt sich die Frage, wo die therapeutisch relevante Grenze zwischen IHC 0 und IHC 1+ tatsächlich verläuft. Aktuelle Analysen der DAISY-Studie im HR-negativen Setting deuten darauf hin, dass selbst Patientinnen mit einem IHC-Score von 0 noch von T-DXd profitieren (32). Die Phase-III-Studie DESTINY-Breast06 (NCT04494425) widmet sich nun gezielt der Frage, wie sich T-DXd bei HR-positivem, metastasierten Brustkrebs auswirkt, der einen HER2 IHC-Score von >0 und <1+ aufweist.
Zudem befinden sich weitere Substanzen in der klinischen Entwicklung, darunter ADCs wie Disitamab-Vedotin und Trastuzumab-Duocarmacin, sowie bispezifische und trispezifische mAbs und HER2-Vakzinen, die bei niedrigen HER2-Expressionsniveaus vielversprechende Aktivität zeigen und die etablierten diagnostischen Verfahren und Kategorien weiter auf den Prüfstand stellen (33).
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG und AstraZeneca AG haben die Erstellung des Artikels initiiert und die finanziellen Ressourcen für einen Medical Writer zur Unterstützung der Autorinnen zur Verfügung gestellt. Daiichi Sankyo (Schweiz) AG und AstraZeneca AG hatten keinen Einfluss auf den Inhalt der Publikation.
