Keine Medikamentenklasse hat im vergangenen Jahrzehnt so viel Aufsehen erregt wie die «Sodium-Glucose Linked Transporter 2 Inhibitors» (SGLT-2i) bzw. Gliflozine. Spätestens seit die SGLT-2i, ursprünglich als Diabetes-mellitus-Medikament entwickelt, unerwartet in Zulassungsstudien auch protektive Effekte für Herz und Niere gezeigt haben, sind sie heute in aller Munde. Obwohl die zellulären und molekularen Mechanismen bis heute noch nicht in allen Details geklärt sind, haben sie aufgrund der positiven Datenlage die Therapieansätze bei Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz unabhängig von der linksventrikulären Auswurffraktion und Nephropathien revolutioniert. Dieser Artikel soll einen Überblick über die Effekte und postulierte Wirkmechanismen der SGLT-2-Inhibitoren insbesondere bei Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz aufzeigen sowie deren mögliche Risiken und Nebenwirkungen darlegen.

SGLT-2i bei Diabetes mellitus Typ 2

Die SGLT-2i wurden primär als eine neue Substanzklasse von Antidiabetika entwickelt. Im Gegensatz zu gängigen Antidiabetika mit Wirkung auf die Glukoseproduktion und -aufnahme verbessern die SGLT-2i die Glukosekontrolle durch eine vermehrte renale Elimination. Der HbA1c-Wert kann dadurch im Durchschnitt um 0,5–1 % gesenkt werden [1].
Der Mechanismus der glukosurischen Wirkung der SGLT-2i wurde erst mehrere Jahrzehnte nach der erstmaligen Gewinnung derer Vorgängersubstanz Phlorozin aus der Rinde des Apfelbaums im Jahr 1835 entdeckt [2]. So wurde 1980 erstmals die Hemmung der Glukose-Rück­resorption im renalen Tubulussystem durch Phlorozin in Ratten mit Diabetes mellitus (DM) beschrieben [3] und schliesslich erst in den 1990er Jahren die therapeutische Glukosesenkung durch enteral besser resorbierbare Phlorozin-Derivate bei Personen mit DM dokumentiert [4, 5].
Um zu verstehen, wie aus dem Gliflozin als initiales DM-Medikament ein Therapeutikum für Herzinsuffi­zienz- und schliesslich auch Niereninsuffizienz unabhängig vom Diabetesstatus wurde, muss man auf die wichtigsten Outcome-Studien der SGLT-2i eingehen (Abb. 1). Die ersten vier grossen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studien (EMPA-REG outcome [6] für Empagliflozin, DECLARE-TIMI 58 [7] für Dapagliflozin, CANVAS [8] für Canagliflozin und VERTIS [9] für Ertugliflozin) zwischen 2015 bis 2020 waren initial geplant, um die kardiovaskuläre Sicherheit der neuen Diabetesmedikamentengruppe zu bestätigen (Tab. 1). Dies wurde seit 2008 von der «US Food and Drug Administration (FDA)» für Zulassungsstudien neuer Diabetesmedikamente vorgeschrieben [10].
Die erste Zulassungsstudie des SGLT-2i Empagliflozin im Jahr 2015 (EMPA-REG outcome [6]) zeigte nicht nur, dass dieses Medikament bezüglich kardiovaskulärer Risiken sicher ist, sondern, dass erstmals eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität durch ein Diabetesmedikament vorhanden war. So reduzierte Empagliflozin in dieser Studie mit 7020 DM-Typ-2-­Patient_innen mit gleichzeitig kardiovaskulären Erkrank­ungen den primären Endpunkt, bestehend aus «Major Adverse Cardiovascular Events (MACE); Zusammensetzung aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher cerebrovaskulärer Insult», sowie auch Hospitalisationen für Herzinsuffizienz und Tod jeglicher Ursache, signifikant. Diese günstigen Effekte setzten bereits 2–3 Wochen nach Beginn der Therapie ein.
Die drei nachfolgenden Zulassungsstudien (CANVAS [8], DECLARE-TIMI 58 [7], VERTIS [9]) mit zum Teil tieferem kardiovaskulärem Risiko der eingeschlossenen Pa­tient_innen (CANVAS nur 65,6 % bzw. DECLARE-TIMI 58 nur 40,6 % der Teilnehmenden mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung) konnten bis auf CANVAS zwar keine signifikante Reduktion des primären Endpunktes (MACE) aufzeigen, jedoch wiesen wiederum alle eine signifikante Reduktion der Herzinsuffizienzhospitalisationsrate auf.
Auf Grundlage dieser erfreulichen kardiovaskulären Outcome-Daten der SGLT-2i sind diese Medikamente in der Diabetesbehandlung inzwischen fest verankert.
So wird gemäss schweizerischer Empfehlung für Endokrinologie und Diabetologie (SGED) für die Behandlung des DM Typ 2 neben einer multifaktoriellen Lebensstiländerung und Metformin (eGFR > 30 ml/min vorausgesetzt) eine medikamentöse Therapie mit einem SGLT-2i oder GLP-1-Agonist empfohlen.

SGLT-2i bei Herzinsuffizienz

Aufgrund der konsistenten signifikanten Reduktion der Rate für Herzinsuffizienzhospitalisationen in allen Diabetes-Zulassungsstudien wurden anschliessend grosse randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Herzinsuffizienzstudien mit SGLT-2i bei Personen mit und ohne DM Typ 2 durchgeführt, initial nur bei Patient_innen mit reduzierter LVEF (DAPA-HF [11] und EMPEROR-reduced [12]) und kürzlich auch bei Patient_innen mit erhaltener bzw. leicht reduzierter LVEF (EMPEROR-preserved [13] und DELIVER [14]). Dies war der Zeitpunkt, an dem die Gliflozine von einem reinen Diabetesmedikament zu einem neuen Herzinsuffizienzmedikament wurden. (Tab. 2)

SGLT-2i bei Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF (HFrEF)

Beide Herzinsuffizienzstudien bei Patient_innen mit LVEF ≤ 40 % (DAPA HF mit Dapagliflozin und EMPEROR-reduced mit Empagliflozin) konnten erstmalig einen Benefit der SGLT-2i auf die kardiovaskuläre Mortalität und Herzinsuffizienzhospitalisationen bei bereits gut ausgebauter Herzinsuffizienztherapie unabhängig vom Vorliegen eines DM zeigen, wobei dieser wiederum getrieben durch Herzinsuffizienzhospitalisationen war. (Tab. 2) Die Studien waren ähnlich aufgebaut, allerdings schloss EMPEROR-reduced kränkere Patient_innen mit schwerwiegend eingeschränkter LVEF, höherem NTproBNP Wert und tieferer eGFR ein als DAPA-HF [15].
Der Benefit der SGLT-2i war unabhängig von einer bereits vorbestehenden Medikation mit einem Angiotensin- Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI). Zudem konnte unter Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion von moderaten bis schweren Hyperkaliämien (Kalium > 6 mmol/l) bei Patient_innen unter Mineralcorticoidantagonisten dokumentiert werden [16].
Basierend auf diesen hervorragenden Herzinsuffizienz-Ergebnissen wurden die SGLT-2i in den neuen ESC-Herzinsuffizienz-Guidelines mit einer Klasse I A bei HFrEF versehen [17]. Somit sind diese neben ACE-Hemmer/ARNI, B-Blocker und Mineralcorticoidantagonisten fester Bestandteil der neuen «4-Säulen-Therapie» der medikamentösen Herzinsuffizienzbehandlung, die nach neuen Kenntnissen nicht sequenziell, sondern so schnell wie möglich parallel aufdosiert werden sollte. In der Schweiz ist seit dem 1. Oktober 2022 bei HFrEF-Patient_ innen auch die Kombination von Dapagliflozin mit einem ARNI zugelassen. Bei Empagliflozin muss aktuell (Stand 02/2023) noch vor gleichzeitiger ARNI-Gabe weiterhin eine Kostengutsprache bei der Krankenkasse eingeholt werden.

SGLT-2i bei Herzinsuffizienz mit erhaltener bzw. leicht reduzierter LVEF (HFmrEF, HFpEF)

Auch die nachfolgenden zwei Studien bei Patient_innen mit LVEF >40 % (EMPEROR-preserved mit Empagliflozin und DELIVER mit Dapagliflozin) konnte eine signifikante Reduktion des primären Outcomes (Zusammensetzung aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisation für Herzinsuffizienz) unabhängig von DM dokumentieren, wiederum getrieben durch eine tiefere Herzinsuffizienzhospitalisationsrate (Tab. 2). Insgesamt zeigte sich in beiden Studien ein nicht-signifikanter Effekt auf die Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, wobei die Studien dafür auch nicht ausreichend gepowert waren. Im Gegensatz zu EMPEROR-preserved gab es in DELIVER keine Hinweise für eine Abschwächung des primären Endpunktes sowie der kardiovaskulären bzw. Gesamtmortalität bei einer LVEF >60%. Zusätzlich wurden auch Patient_innen mit zuvor LVEF <40% und inzwischen verbesserter LVEF >40 % (HFimpEF) sowie (kürzlich) hospitalisierte Patient_ innen eingeschlossen, die ebenfalls von Dapagliflozin profitiert haben.
SGLT-2i sind in den ESC-Herzinsuffizienz-Guidelines bei HFmrEF und HFpEF noch nicht aufgeführt, da die oben genannten Studien erst nach Veröffentlichung der aktuellen ESC-Guidelines erschienen sind [17]. Aufgrund der vielversprechenden Datenlage werden die SGLT-2i mit hoher Wahrscheinlichkeit auch bei einem LVEF-Spektrum >40 % ihren Stellenwert finden. In den amerikanischen Guidelines [18] wurden die SGLT-2i inzwischen mit einer Klasse IIa B für die Therapie von HFmrEF und HFpEF versehen.
Eine kürzlich veröffentlichte Studie (EMPULSE [19]) zeigte ebenfalls einen Benefit von Empagliflozin für Patient_innen mit akuter Herzinsuffizienz, unabhängig von der LVEF und dem Diabetesstatus.

SGLT-2i bei Niereninsuffizienz

Bereits EMPA-REG Outcome und CANVAS zeigten unter SGLT-2i günstige renale Effekte mit einer Reduktion der Nierenfunktionsverschlechterung [20]. CREDENCE 2019 war die erste grosse Studie mit primär renalem Endpunkt bei Patient_innen mit DM Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz mit Albuminurie bereits unter Therapie mit einem RAAS-Blocker, in der unter SGLT-2i im Vergleich zu Placebo eine Reduktion des kombinierten primären Endpunkts (terminale Niereninsuffizienz, Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder kardiovaskulärer/renaler Tod) dokumentiert werden konnte [21] (Tab. 3). Eine Metaanalyse (EMPA-REG Outcome, CANVAS, CREDENCE, DECLARE-TIMI 58) bestätigte die signifikante Reduktion bezüglich Progression in Dialyse, Transplantation oder Tod durch Niereninsuffizienz unabhängig von der Baseline-eGFR bzw. Albuminurie oder vorbestehender RAAS-Blockade [22].
DAPA-CKD (2020) (23) und EMPA-kidney (2022) [24] untersuchten den Effekt der SGLT-2i bei Personen mit chronischer Niereninsuffizienz unabhängig von kardiovaskulären Erkrankungen oder DM. Beide Studien gingen mit einer signifikanten Reduktion des kombiniert primären Endpunktes einher (Tab. 3). So zeigte die Studie DAPA-CKD, die aufgrund überragender Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen wurde, unter Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo eine Reduktion des primären Endpunktes aus terminaler Niereninsuffizienz (definiert als Dialyse >28 Tage oder eGFR <15 ml/min/1,73 m2), mindestens 50 % Nierenfunktionsverlust (Abnahme eGFR ≥50 %) oder renaler bzw. kardiovaskulärer Mortalität. Auch EMPA-kidney bestätigte ein tieferes Risiko für den primären Endpunkt aus Progression der Niereninsuffizienz (definiert als terminale Niereninsuffizienz mit Dialysepflichtigkeit bzw. Nierentransplantation, anhaltende eGFR < 10 ml/min/1,73 m2, Abnahme der eGFR >40 % oder Tod durch renale Ursache) oder kardiovaskulären Tod. DAPA-CKD schloss Patient_innen mit einer eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2 und Albuminurie (Albumin/Kreatinin-Quotient 200–5000 mg/g) ein, bei EMPA-kidney wurden Patient_innen mit einer eGFR von 20–45 ml/min/1,73 m2 unabhängig von Albuminurie oder eGFR 45–90 ml/min/1,73 m2 mit Albuminurie (Album/Kreatinin-Quotient mindestens 200 mg/g) eingeschlossen.
Basierend auf diesen Daten sind in der Schweiz Dapagliflozin und Canagliflozin als Medikamente zur Senkung des Risikos der Progression einer chronischen Nierenerkrankung zugelassen: Dapagliflozin bei chronischer Niereninsuffizienz seit mindestens 3 Monaten mit einer eGFR von 25–75 ml/min/1,73 m2 und einem Albumin/Kreatinin- Quotient im Urin von >20 mg/mmol (Albumin/Kreatinin- Quotient >200 mg/g) und Canagliflozin bei diabetischer Nephropathie mit DM Typ 2 und Albuminurie (Albumin/ Kreatinin-Quotient >300 mg/g).

Der Wirkmechanismus der SGLT-2i

Der Wirkmechanismus der SGLT-2i auf den Glukosestoffwechsel ist relativ simpel.
Bei Gesunden wird in der Niere die gesamte im Glomerulum filtrierte Glukosemenge im nachgeschalteten Tubulussystem durch Sodium-Glucose Cotransporter 1 und 2 (SGLT-1 und SGLT-2) vollständig rückresorbiert. Die Rückresorption geschieht vorwiegend (90 %) durch SGLT-2, das im proximalen Tubulus (Pars convoluta, Segment S1/2) lokalisiert ist und praktisch nur renal exprimiert wird [25]. Die restlichen 10% der gefilterten Glukose werden durch SGLT-1 rückresorbiert, der eine höhere Affinität und niedrigere Kapazität als SGLT-2 hat und weiter distal des proximalen Tubulus (Segment S3) lokalisiert ist und auch extrarenal wie zum Beispiel im Dünndarm exprimiert wird [26, 27] (Abb. 2a und b).
Bei Patient_innen mit DM Typ 2 besteht eine glomeruläre Hyperfiltration von Glukose mit Hochregulation der SGLT-2 Expression, sodass vermehrt Glukose im proximalen Tubulus rückresorbiert wird. SGLT-2i senken die maximale Rückresorptionsfähigkeit der Glukose im proximalen Tubulus mit resultierender Glukosurie der überschüssigen Glukose [28, 29]. Dieser glukosurische Effekt der SGLT-2i ist abhängig von der Nierenfunktion (reduziert ab einer GFR <45 ml/min/1,73 m2) und der Plasmaglukosekonzentration. Mit steigenden Blutglukosewerten nimmt die ausgeschiedene Glukosemenge zu, während im hypoglykämen Bereich nur geringfügig Glukose ausgeschieden wird und somit auch Hypoglykämien vermieden werden können. Durch Glukosurie und gleichzeitige Natriurese erfolgt auch eine vermehrte Wasserausscheidung.
Inzwischen wurden mehrere hypothetische pathophysiologische Mechanismen zur Erklärung der kardiorenalen Effekte der Gliflozine vorgeschlagen. Da die SGLT-2i nicht nur bei DM, sondern auch unabhängig davon bei Herz-und Niereninsuffizienz protektive Effekte gezeigt haben, war ein rein Glukose-abhängiger Effekt der SGLT-2i unwahrscheinlich. Dafür sprach auch die Abnahme des glukosereduzierenden Effekts bei eingeschränkter Nierenfunktion, während der kardiovaskuläre und renale Nutzen auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz persistierte.
Bezüglich des kardialen Benefits wurde unter anderem ein «Smart-Diurese»-Effekt diskutiert durch verstärkte osmotische Diurese bei Glukosurie bzw. Natriurese [30]. Diese These wird durch die konsistente und relativ früh nach SGLT-2i-Beginn beobachtete Abnahme der Herzinsuffizienzhospitalisation (EMPEROR-reduced erste statistische Reduktion nach 12 Tagen) untermauert und erklärt auch teilweise den beobachteten Anstieg des Hämatokrits und Abnahme des systemischen Blutdrucks unter SGLT-2i. Ebenfalls kardioprotektiv wird ein SGLT-2i vermittelter, vermehrt ketogener Metabolismus beschrieben, der nicht nur in einer Gewichtsreduktion, sondern auch in einer Verbesserung der mitochondrialen Dysfunktion und reduziertem oxidativem Stress unter anderem für das Myokard resultiert [31].
Bezüglich des renalen Nutzens wurden Veränderungen der glomerulären Hämodynamik mittels Drosselung der Hyperfiltration sowie eine Verbesserung der tubulären Energiebilanz durch reduzierten ATP- und O2-Verbrauch im proximalen Tubulus beschrieben. So führt die durch den SGLT-2i vermehrte Natriurese mit folglich erhöhter Natriumkonzentration an der Macula densa über den tubuloglomerulären Feedbackmechanismus zur Konstriktion der afferenten glomerulären Arteriolen, die eine Senkung des intraglomerulären Drucks und somit Verminderung der Albuminurie bzw. Proteinurie zur Folge haben. Durch den reduzierten Sauerstoffbedarf im Sinne einer verbesserten tubulären Energiebilanz können sich auch hypoxisch tubuläre Schäden verringern [32, 33].

Empfehlungen für die Praxis

SGLT-2i sind insgesamt gut verträglich und einfach in der Handhabung.
Zur Behandlung der Herzinsuffizienz kann direkt die Standarddosis von jeweils 10 mg verabreicht werden. Aufgrund des potenziell diuretischen Effekts sollte bei gleichzeitiger diuretischer Medikation eine engmaschige Kontrolle des Volumenstatus erfolgen. SGLT-2i können bis zu einer eGFR von 20 ml/min/1,73 m2 verabreicht werden (EMPA-kidney). Nach Beginn kann es innerhalb der ersten zwei Wochen zu einer passageren Abnahme der eGFR (ca. bis 5 ml/min/1,73 m2) kommen, was am ehesten auf die hämodynamische Adaptation an den SGLT-2i zurückzuführen ist. Es bestehen Hinweise dafür, dass eine initiale Abnahme der eGFR unter Dapagliflozin sogar mit einem besseren klinischen Outcome assoziiert ist [34]. Insgesamt zeigt sich unter SGLT-2i langfristig eine Stabilisierung der Nierenfunktion [20, 35, 36].
Das in den DM-Zulassungsstudien beschriebene gehäufte Risiko für Hypoglykämie und diabetische Ketoacidose hat sich in den anschliessenden Herzinsuffizienzstudien nicht bestätigt. Allerdings treten häufiger urogenitale Infekte, insbesondere Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs auf. Patient_innen sollten somit vor Therapiebeginn mit einem SGLT-2-Hemmer auf eine gute Genitalhygiene hingewiesen werden. Da diabetische Ketoacidosen unter SGLT-2i vor allem in Kombination mit Insulintherapie oder Dehydratation beschrieben wurden, sollte das Medikament während einer akuten Erkrankung oder vor operativen Eingriffen pausiert werden. Bei suggestiven Symptomen wie Fieber oder gastrointestinalen Symptomen empfehlen wir eine Blutgasanalyse und ggfls. Bestimmung der Serum-Ketonkörper unabhängig vom Blutzucker [37]. DM-Typ 1 ist nicht eine absolute Kontraindikation für SGLT-2i, jedoch besteht ein erhöhtes Risiko für Ketoacidosen, sodass diesbezüglich mit den Spezialist_innen der Endokrinologie Rücksprache gehalten werden soll. Bei Schwangerschaft oder Stillen ist der SGLT-2i kontraindiziert.

Diese Übersichtsarbeit gibt einen Überblick über die aktuellen, stadiengerechten Behandlungsmethoden für Verbrennungen, wie sie am Nationalen Verbrennungszentrum des Universitätsspitals Zürich praktiziert werden. Damit sollen Praktikerinnen und Praktiker Empfehlungen für die Behandlung von akuten leichten bis schweren Verbrennungen bekommen, die auf wissenschaftlichen Erkenntnissen und der langjährigen Erfahrung des Verbrennungszentrums basieren. Das Hauptaugenmerk liegt auf einem praktischen Leitfaden und den verschiedenen Optionen, die neue, innovative konzeptionelle Ansätze beinhalten.
Schlüsselwörter: Verbrennungsverletzung, Beurteilung einer Verbrennung, akutes Verbrennungsmanagement, prähospitale Verbrennungsbehandlung, Versorgung von Brandwunden

Introduction

The treatment of burn injuries is a continuously evolving medical field. According to the Swiss Council for Accident Prevention, around 7970 burns caused by fire or heat occur every year in Switzerland. Other common burns include scalds from boiling water and thermal injuries from electrical accidents, the latter being characterized by a high mortality rate. In addition, around 11 360 people in Switzerland are treated for poisoning and chemical burns on an annual basis [1].
The present article provides a concise overview of the methods practiced at the National Burn Center of the University Hospital Zurich for the treatment of acute burn injuries, focusing on practical guidelines and innovative approaches based on a long-standing experience and amended by scientific evidence.
In Switzerland, severely burned patients are treated in accordance with the decision of the Intercantonal Agreement on Highly Specialized Medicine (HSM decision-making body) [2]. Consequently, it is important to respect criterias for referral to HSM-appointed centers following an initial survey by the primary care provider [2, 3]. The two Swiss centers in charge of the management of adult burn patients are the Centre Hospitalier Universitaire Vaudois in Lausanne (Centre Universitaire Romand des Brûlés, CURB) and the University Hospital Zurich (Burn Center).

Criteria for patient referral to a burn center are primarily complex burns including patients with superficial dermal burns affecting over 20 % of their total body surface area (TBSA) in adults or over 10 % in seniors.
Additional criteria are [2]:
• Patients needing burn shock resuscitation
• Burns on critical areas of the body, such as the face, hands, genitalia, or major joints
• Deep partial thickness burns and full thickness burns
• Circumferential burns
• Burns with accompanying trauma or disease that may complicate treatment, affect mortality, or extend recovery
• Inhalation injuries
• Any burns with treatment uncertainty
• Patients with burns requiring emotional, social or rehabilitation support
• Electrical or chemical burns
• Patients with burns and associated diseases (e.g., toxic epidermal necrolysis, necrotizing fasciitis) should be referred if affected skin area is 10 % (elderly) or 15 % (adults)

Depth of burn injury

Two fundamental burn-specific factors are decisive for the assessment of the severity of a thermal wound: burn depth, area and extent of burn injury. The depth of the damage is dictated by the temperature and duration of exposure and is classified into first-, second-, third-degree burns, which ultimately determines the respective surgical or conservative therapy (Table 1). In a first-degree burn, the top epidermal layer of skin is damaged. A painful redness of the skin develops. Blisters are pathognomonic for second-degree burn, which are subdivided into 2a and 2b burns. Type 2a burns comprise damages to the epidermis and superficial dermis, and show a painful pink to red wound bed with prompt recapillarization. In type 2b burns, which involve deeper dermal layers, the wound beds are by contrast whitish with no recapillarization upon pressure, and less painful. In a third-degree burn, the entire epidermis and dermis are irrevocably damaged. A dry, leather-like texture with whitish to brownish color is characteristic. As pain receptors are also affected, complete loss of sensation is observed. First- and third-degree burns are usually easy to differentiate clinically, while the assessment of second-degree burns remains challenging. As the differentiation of 2a and 2b burn injuries is essential for subsequent treatment strategies, knowledgable burn wound evaluation by healthcare providers is essential [4, 5].
Besides the clinical evaluation, technological advancement has aided in burn depth assessment. Laser Doppler technology (moor instruments, Devon, UK) for example, is a useful, painless method for measuring blood flow using the Doppler effect [6]. As described by Park et al., the laser Doppler technique is a useful method to predict the depth of a wound in burn patients and thus allows an early treatment decision [6, 7, 8]. Furthermore, the study by Hop et al. reported both cost savings and a minimization of healing time [8]. In our Burn Center, the laser Doppler is a standard equipment utilized for precise appraisal and documentation of burn depth, especially in mixed second-degree burns.

The extent of the burn injury

Aside from burn depth, estimation of the affected burn area is paramount and remains a challenge in the clinical setting when practiced by unexperienced personnel. The Wallace Score or Rule of Nines is used to estimate the surface area of a burn. It is expressed as percentage of body surface area and was, while still the gold standard today, already developed by Pulaski and Tennison in 1947 and published by Alexander Wallace [10]. The score provides the basis for calculating intravascular fluid requirements, which is particularly necessary in severe burns where there is destruction of the skin barrier and therefore increased fluid loss.
The body is divided into areas of 9 % of the body surface: 9 % for the head and arms, 18 % for the abdomen, back and each of the legs. The genitals are counted as 1 %. As an alternative, the Lund and Browder table was proposed [11].
After evaluating 14 studies in the Review of Thom et al., the Wallace rule was identified as the best method for calculating TBSA. For minor burns, the palm rule proved to be extremely helpful, especially for less experienced clinicians when first assessing the extent of the wound. For the calculation of the TBSA, the hand, excluding fingers and wrist, represents 1 % of the body surface [12, 13].
However, several studies proposed that an adjustment of the Rule of Nines should be based on different body proportions, age, body mass index and other patient-specific factors, otherwise there might be a misinterpretation of the extent of burn injuries [13, 14]. In obese patients, the TBSA of the trunk is estimated to be 50 %, legs 30 %, arms 14 %, and head 6 % of the overall area. In patients with android fat distribution, in which adipose tissue accumulates predominantly as visceral fat, as well as in patients with gynecologic physiques, TBSA should be adjusted accordingly [14]. Lund and Browder›s table considers different body proportions and the age of the patient for calculating body surface area. However, Nichter et al. found that overestimations of an average of 12.4 % occurred [15].
Furthermore, another study demonstrated that in obese patients weighing more than 80 kg, a Rule of Five provided better results in determining the total percentage of burned area. Due to differences in body proportions and the relatively large head, the rule of eight proved more useful for estimating the total area affected in infants weighing less than 10 kg [13, 14].
To address the over- and underestimation of the extent of burn injuries, the implementation of digital solutions such as software-based assessment was proposed. There are standardized three-dimensional human models adjusted for weight, age, height, and sex. The extent and depth of the burn are drawn virtually onto the prefabricated model by the physician, and the TBSA is then automatically calculated by the software, providing a more standardized burn area estimation [13, 16].
Besides the modifications and novel developments as mentioned above, the Rule of Nine is still the most commonly applied method for a quick estimation of burn extent, and therefore is recommended for practitioners outside major burn centers for the estimation of adult burns.
The impact of the burned area on the outcome is illustrated by the Abbreviated Burn Severity Index (ABSI score), where the burn area is one of the main factors for patient mortality. The ABSI score developed by Tobiasen et al. in 1982 is a prognostic score still commonly used to predict survival based on various clinical parameters of burn patients [17]. However, Bartels et al. later demonstrated that the prognostic ABSI score does no longer reliably predict the chance of survival for patients as the mortality of the ABSI score was overestimated especially in patients with severe burns. The discrepancy between observed and ABSI score-predicted survival probability was deemed multifactorial. For instance, female patients received an additional point in the ABSI score due to their gender, resulting in a worse outcome, even though this was not necessarily in line with the observed survival probability. Also, instead of a linear relationship, an exponential relationship between age and survival probability was assumed, and the score modified accordingly [18, 19].

Fluid substitution

Let us now discuss a consistently difficult topic in the acute management of burn patients, which is fluid resuscitation. The Parkland formula describes the quantity of fluids, usually lactated Ringer›s, that should be administered during the first 24 hours after suffering a burn, comprising the following equation: 4 ml/kg/%TBSA fluid [20, 21]. The first half of the calculated volume of fluid should be administered within the first eight hours after the event. The remaining volume should follow over a subsequent period of 16 hours. Lactated Ringer is preferred as a crystalloid fluid, as it can successfully counteract burn-induced hypovolemia as well as a deficit of sodium. Although no contraindications are currently known, close volume monitoring should be performed especially in patients with heart failure as well as in patients with severe kidney disease [20, 21, 22].
A retrospective study by Blumetti et al. found that over a period of 15 years 48 % of patients who received Parkland formula-based rehydration were overhydrated. However, only 12 % of adequately rehydrated patients and 14 % of overhydrated patients in this study actually met the criteria for use of the Parkland formula. The authors therefore proposed the formula should only be a starting point for rehydration and that during the course of rehydration urinary output is the essential parameter to ensure patient survival [23]. In the study, patients who received a fluid volume calculated according to the Parkland formula showed a lower mortality rate in the first week, but ultimately, restrictive fluid substitution was associated with a lower mortality rate than Parkland’s liberal fluid regime [24, 25]. In the intensive care unit of our Burn Center, the Utah protocol is implemented for fluid management, which adapts fluid resuscitation according to urine output, with 30–50 ml/h serving as a benchmark. The fluid intake is then dynamically increased or decreased depending on the deficiency or surplus of urine output generated within defined observation times [26].

Hypothermia

Severe burns often result in a dramatic decrease of body temperature, so that appropriate patient preparation from the earliest moment is crucial. Apart from the destruction of the insulating skin barrier and associated fluid loss, the enzymatic reaction has been shown to lead to a reactive decrease in core temperature and an increase in the metabolic rate as a compensation mechanism. Furthermore, hypothermia results in increased oxygen consumption, catabolic response and blood loss, making body temperature monitoring essential for at-risk patients [27, 28]. This counteracts an increase in mortality and morbidity rates and can significantly affect the course of treatment, especially in severely burned patients [29, 30, 31]. Various strategies can be applied to maintain normothermia and can be divided in external and internal heat sources. Foremost, prolonged, overzealous cooling should be avoided to prevent hypothermia, particularly in children. External methods include chemical or electrical heated blankets, radiant heaters, and the use of thermal insulation, especially for the extremities and the head. An increase in the temperature of the hydrotherapy and operating room is often needed. Internal heat sources may include blood or intravenous fluid warmers [27]. In addition, the esophageal heat exchanger tube (EHT) system is another innovative tool that adds to temperature management during surgery using an esophageal probe. In our experience, the EHT is an effective method for preventimg hypothermia and its complications, especially in the treatment of severe burns [32]. The risk of hypothermia associated to thermal injury directly correlates with the size of the affected area. Certain patient groups are at higher risk of developing hypothermia during the course of the procedure [29]. In a study conducted by Loenecker et al., only burn injury patients who were anesthetized or artificially ventilated developed hypothermia [33]. This certainly demonstrates indirectly the severity of the associated burns, requiring intubation. In addition, the risk increases with age and an elevated severity index score, as well as a Glasgow Coma Scale below 8 [30, 34]. In addition to expeditious surgery, a continuous exchange between surgeons, nurses and anesthesiologists is needed for a joint effort to control hypothermia.

Conservative Treatment

Conservative treatment is indicated for I- and IIa-degree burns as well as for limited IIb or even small III-degree burns. For I-degree burns analgesia and application of a moisturizing ointment like Bepanthen® (Bayer AG, Basel, CH) is usually sufficient. If there is uncertainty about the depth of the burn, specifically scalding, a temporary dressing is applied before wounds are re-assessed the following day. Several products are available on the market, but we would like to mention those that are most frequently utilized in our department for conservative treatment. Mepitel® (Mölnlycke Health Care GmbH, Wien, AUT) is a silicone-coated, non-adhesive dressing which is permeable to exuding wounds [35, 36]. In a study by Bugmann and Gotschall et al. silicone-coated nylon dressings were compared with silver sulfadiazine (SSD) [37, 38]. It was found that the re-epithelialization of the wound was faster when silicone-coated nylon dressings were used. Using the visual Analog Scale, a study conducted by Gotschall et al. demonstrated that patients treated with silicone-coated nylon dressings reported less pain than those treated with SSD [38]. Bugmann et al. also reported that fewer dressing changes were necessary when silicone-coated nylon dressings were used [37]. In our clinical routine, Mepitel® is indicated for IIa-degree burns or mixed pattern burns that require re-evaulation. In the latter case, we leave Mepitel® for up to ten days with no or merely superficial dressing change. In case wound healing is not completed, surgery can be performed after this period.
Suprathel® (Polymedics Innovation, Denkendorf, DE) is an absorbable microporous membrane and is approved as an alloplastic skin substitute for the treatment of second-degree burns, second-degree burns with third-degree components and split skin donor sites [39, 40, 41]. In 2007 Suprathel® has also been approved for the treatment of facial burns. The anti-microbial effect of Suprathel® is caused by the lactic acid which reaches a pH of 5.5–4.5 on the wound bed. While this damages microbes, there is no toxicity to the epithelial cells, which creates good conditions for irritation-free healing and good cosmetic results [42]. Ideally, it only needs to be applied once and does not require any further dressing changes during the healing phase of the skin [39, 43]. For superficial second-degree burns in the very delicate facial region the use of Suprathel® is recommended as it not only increases wound healing but also shortens hospital stay and thereby the costs as demonstrated in a study by Merz et al. [42]. Moreover, both Uhlig et al. and Schwarze et al. used the visual analog scale to evaluate the pain sensation of patients after the application of Suprathel® dressings. They reported that compared to other dressings the sensation of pain was reduced after the application of Suprathel® [39, 41, 44]. In our unit, Suprathel® is used for extensive 2a ° burn injuries in all areas. Care has to be taken that wounds are adequately decontaminated before application. Post-application handling is pivotal to avoid premature removal of Suprathel® and therefore is generally performed by experienced personnel. Ialugen Plus® (IBSA Institut Biochimique SA, Lamone, CH) consists of sodium hyaluronate and silver sulfadiazine and has a positive effect on re-epithelialization as well as an antibacterial and local analgetic effect. Faster re-epithelialization and wound healing was achieved with the combination of hyaluronic acid and silver sulfadiazine in second-degree burns compared to silver sulfadiazine alone [45, 46]. It should be noted that Ialugen Plus® does make the interpretation of a burned wound bed difficult at times due to an adhesive layer that forms on the wound bed. Nevertheless, Ialugen Plus® still is a valuable tool particularly for infected wounds or those prone to infection. Another indication are areas that are difficult to treat with dressings such as the genital area or the ear.

Standard surgical approach

Early excision and skin grafting, a concept established half a century ago, still remains the mainstay of burn surgery treatment in our burn department for third-degree burns and extensive 2b-degree burns [47]. Depending on the overall status of the patient, we target a rapid excision within the first 48–72 hours. If the dermal vascularization is preserved, a tangential excision can be performed with a standard dermatome. If the subdermal vascular plexus is no longer preserved, as found in third-degree burns, an epifascial excision that encompasses the entire subcutaneous tissue over the muscle fascia is a standard technique to be considered. Expanded autologous split thickness skin grafts serve as the gold standard for defect coverage (Figure 1). The surface of split thickness skin grafts is augmented by either the conventional mesh technique, or in cases of large burn areas by the Meek micrografting technique [48, 49, 50]. The latter approach is used for burn areas exceeding approximately 40 % of TBSA, although adjustments have to be made according to the overall status of the patient. In short, split thickness skin grafts are cut into 196 individual squares and loaded onto an expandable carrier gauze. By this technology, an expansion of up to 1:9 can be achieved. Non-expanded “sheet” split thickness skin grafts are our primary tool for cosmetically or functionally relevant areas such as the face, neck and hands. Again, the overall general status of the patient dictates the treatment strategy, which means that for instance patients with limited skin graft donor sites may urge surgeons to apply meshed skin grafts for aforementioned areas.

In most severe burn patients, a staged therapy with excision and temporary coverage is the preferred strategy (Figure 2). To this day, human allografts still are considered the gold standard by most burn surgeons to prepare wound beds in between excision and coverage [51]. This paradigm, however, is challenged as new products enter the market and may replace allografts in the future.
Special attention by primary care providers has to be directed towards circular burns, which may pose the threat of eschar-induced compartment syndrome. Especially in case of circumferential third-degree burns, an early escharotomy with incision of the constricting eschar may be imperative for affected limbs or the trunk (Figure 2B).

Enzymatic debridement and regenerative surgery

At our Burn Center, we are eager to aid technological advancements and provide opportunity to incorporate innovative solutions into our standard therapeutic repertoire. Some of the novel, less invasive burn wound management techniques that had an impact on our treatment algorithm will be shortly discussed next. One relatively new concept is the wound debridement via enzymes, which represents a feasible alternative to the classical excision. In this context, the pineapple strain-derived enzyme product named Nexobrid® (Diapharm GmbH & Co. KG, Muenster, DE) has revolutionized the debridement of thermally damaged necrotic tissue. The main advantage is a selective removal of necrotic tissue which preserves healthy dermis, whereas surgical excision always bears the risk of under- or over-excision [52]. The benefits, such as shortened hospitalization, reduced infection rates and a reduced need for transplantation, have already been demonstrated in multiple studies [53]. The underlying wound healing benefits include a statistically significant earlier macroscopical recovery of the dermis and better re-epithelialization after enzymatic debridement compared to the control group [34, 52, 53]. Also, the remaining dermis may serve as a natural scaffold for further autologous regenerative treatment, e.g. by skin cells or application of platelet-rich fibrin [54]. Nexobrid® is a key tool in the necrectomy of mixed pattern, 2b ° and limited 3 ° burn injuries. We were able to show recently that even extensive burns over > 15 % TBSA can be treated successfully. Finally, Nexobrid® is also a viable option for preventing invasive escharotomy, the invasive skin incision in case of circumferential constricting wounds, as reported above [54, 55]. Downsides or rather areas of caution for Nexobrid® application is the need for careful build-up of experience and – particularly in intensive care patients – a well-organized team of nurses, wound specialists and intensive care physicians. The primary assessment post-Nexobrid® debridement is pivotal as it directly impacts the further treatment plan as well as the subsequent wound care regimen.
Beyond the necrectomy, the introduction of skin substitutes has advanced the field of burn surgery in recent years.
As donor sites for STSGs are limited especially in cases of extensive burns, significant market developments have resulted in several novel products [56]. Dermal templates such as the long-known Integra® (Integra Biosciences AG, Zizers, CH) or the more recently introduced Novosorb BTM® (Polymedics Innovation Gmbh, Denkendorf, DE) can be beneficial for reconstructing lost dermis. In the acute phase they provide protection against loss of fluid and bacterial invasion [57]. Furthermore, a neodermis induced by the dermal templates is formed, which offers good results in terms of function as well as aesthetics [58, 59]. In the acute setting, dermal substitutes form a protective layer until autografting is performed approximately three weeks later, allowing previously harvested donor sites to heal in the meantime [60]. In addition, improved vascularization of the burn wound reduces graft rejection and allows the use of thinner autografts [61]. The true benefit of dermal substitutes is the introduction of a dermal layer that determines later functional outcome. Dermal substitutes therefore are principally considered for deep burn wounds after epifascial excision or tangential excision with exposure of fat tissue. In the latter case, we could observe that dermal substitutes can develop a vascularized layer eligible for skin grafts.
Within the context of dermal substitutes, a product named Kerecis® (Kerecis, Isafjordur, IS) is worth mentioning. Kerecis® is a decellularized fish skin matrix containing proteins and lipids including Omega 3, which was shown to shorten the healing time of donor sites after skin grafting when compared to other temporary dressings [62, 63]. Also, Kerecis® can be readily combined with Nexobrid®, outlining a novel regenerative treatment axis [64]. Kerecis® pursues a unique sustainability-oriented corporate strategy as it is manufactured from scrapped fish skin with resource-conscious technologies.
Finally, cell-based regenerative medicine is a profoundly important, future-oriented cornerstone in burn surgery. Cultured epithelial autografts (CEAs), i.e., keratinocytes harvested from a small split thickness skin sample and expanded in in vitro cultures, have been part of the standard treatment to accelerate re-epithelialization of most extensive burn wounds for many decades. CEAs unfold their true potential in extensive burn wounds with limitations in donor site areas, where they are implemented as an adjunct to skin grafts [65, 66]. Beyond CEAs, our Burn Center participates in prospective randomized clinical trials to investigate the feasibility of constructs of epidermis-dermis cultured on collagen matrices that would permit the reconstruction of full thickness skin [67]. Cultured epidermis-dermis constructs may provide true solutions for extensive, deep burn wounds and burn scars.

Flap surgery

For certain burn wounds, e.g., with exposure of functionally relevant anatomic structures such as nerves, major blood vessels, bones and joints and crucial tendons, the defect coverage via flaps is advocated. Reports from the past, such as by Platt et al., who documented that only 9 of 604 patients treated at a tertiary burn center required free tissue transfer, showed little leeway for flap surgeries [68]. The classic reconstructive ladder (a popular principle in plastic surgery that proposes options for defect coverage from simple to most difficult technique in stepwise manner) and its variations proposed paradigms for tissue reconstruction with the focus on the simplicity of the applied means [69]. In a dynamic era with frequent changes in technologies and techniques, stiff paradigms appear somewhat obsolete, as previously suggested [70]. With a tremendous growth of re­c­on­structive and particularly microsurgical experience over the recent past, we believe that a personalized reconstructive approach catering to the respective needs of the individual burn patient is justified. Besides high-voltage injuries, which were the most common indication for flap surgery for burn patients in the past, reconstructive flaps now are a robust element in our surgical toolbox for any thermal injury [68, 71, 72]. The consequences are often extensive injuries with exposure and loss of nerves, vascular structures, tendons, and bones. The choice of flap depends on various factors. Localization, the size and depth of the defect, and the structures to be reconstructed must first be assessed [68, 73]. Although classical muscle flaps such as the latissimus dorsi or gracilis flaps still are eligible, thin perforator flaps such as the profunda artery perforator (PAP), superficial circumflex artery perforator (SCIP), dorsalis pedis (Figure 3) and especially the anterolateral thigh s-(ALT) flap offer attractive alternatives with less donor site morbidity and therefore are the primary flaps of choice for burn reconstruction.

Free flaps play a special role in electrical burns. Electricity causes the formation of pores in the membranes of cells known as “electroporation”, which contributes to quick and extensive necrosis of tissue [74]. The necrosis is typically progressive, therefore the full extent of injury may only be understood by several rounds of debridement. Patients often develop compartment syndrome due to tissue edema, and the affected tissue usually has damaged blood vessels resulting in avascularity leading to further necrosis [75].
That means the timing of a free flap reconstruction is an important issue in electrical burn injuries. The subject remains debatable: some argue that the timing does not affect flap survival [71]. Others have gone even as far as to claim that an early reconstruction could limit tissue loss [76] and lead to better outcome and function [77]. On the other hand, some authors have reported an increased risk of flap loss in early reconstruction [78, 79]. A study of our Burn Center revealed the use of 14 free microvascular tissue transfers between 2005 and 2019. Of these 14 free flaps 5 were performed early between 5 to 21 days after initial trauma, with two of these resulting in flap loss [80]. An example of a free microvascular tissue reconstruction of the hand using a dorsalis pedis flap in combination with a local hatchet flap executed at our center can be seen in Figure 3. In conclusion, free microvascular flaps represent an important tool for plastic-reconstructive surgeons when treating electrical burn injuries; however, the patient as well as the indication have to be selected carefully and one should consider the potential impact of timing when planning such complex reconstructions in these heavily traumatized patients.

Conclusion

In the management of acute burn patients, existing basic principles with regard to assessment of burn depth and TBSA as well as concomitant trauma/diseases are vital to a successful treatment course. Early consultation and referral to burn centers is advised to prevent procrastinated therapy with potential devastating consequences. The Burn Center of the University Hospital Zurich aims to align established surgical principles such as early excision and skin grafting with new regenerative medical techniques and reconstructive microsurgery to foster innovation in this challenging field of medicine.

Abbreviations

ABS Abbreviated Burn Severity Index
HSM Highly Specialized Medicine
SSD Silver sulfadiazine
TBSA Total-Body-Surface-Area

Die Nephrologie weist in vielen Aspekten Überschneidungen mit der Palliative Care auf. Beispiele hierfür sind die konservative Therapie einer terminalen Niereninsuffizienz oder die Durchführung eines Dialyseabbruchs. Eine palliative Mitbetreuung von chronisch nierenkranken Patientinnen und Patienten findet jedoch noch immer eher selten statt, einerseits aufgrund von Unsicherheiten hinsichtlich Nutzen und Chancen eines Einbezugs der Palliative Care in der Nephrologie, andererseits aufgrund einer Verwechslung der Palliative Care mit einer reinen «End-of-Life»-Betreuung. Durch das Aufzeigen des Spektrums der Palliative Care sollen die Zusammenarbeit dieser zwei Disziplinen gefördert und palliativmedizinische Angebote frühzeitig in das nephrologische Behandlungskonzept integriert werden können.

Einführung

Aufgrund der immer älter werdenden Schweizer Bevölkerung werden auch Krankheiten, welche die Niere betreffen (z.B. Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie), immer häufiger. Die Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease, CKD) liegt in der Schweiz bei ca. 10 % [1]. Definiert wird die chronische Nierenerkrankung als abnorme Nierenfunktion oder -struktur für mehr als drei Monate mit Einfluss auf die Gesundheit [2]. Eingeteilt wird die CKD dabei basierend auf der GFR und der Albuminausscheidung. Anhand dieser Faktoren kann eine Risikoabschätzung hinsichtlich Progression der CKD und der damit assoziierten Mortalität vorgenommen werden, denn mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion steigt auch das kardiovaskuläre Risiko (Abb. 1). Insgesamt verläuft eine chronische Nierenerkrankung vor allem anfangs relativ asymptomatisch, sodass neun von zehn Personen mit CKD nicht wissen, dass sie erkrankt sind [3]. Mit fortschreitender Verschlechterung der Nierenfunktion entwickeln sich eine Reihe von Komplikationen wie eine arterielle Hypertonie, Anämie, metabolische Azidose oder ein sekundärer Hyperparathyreoidismus. Besonders in den späten Stadien, insbesondere dem der terminalen Niereninsuffizenz (GFR < 15 ml/min/1,73 m2, entsprechend einem CKD Stadium 5), kommt es zu einer merklichen Zunahme von Symptomen. Bei Patient_innen mit einer GFR < 15 ml/min/1,73 m2, welche konservativ – sprich ohne den Einsatz eines Nierenersatzverfahrens – behandelt werden, sind die häufigsten Symptome Fatigue/Energielosigkeit (75 %), Juckreiz (74 %), Benommenheit (65 %), Atemnot (61 %), Ödembildung (58 %), Schmerz (53 %), Muskelkrämpfe (50 %) und Inappetenz (47 %) [4]. Dabei wurden Fatigue, Juckreiz und Schmerzen als besonders belastend erlebt.

Was kann die Palliative Care in der Nephrologie leisten?

Unweigerlich stellt sich bei Voranschreiten der Nierenerkrankung die Frage nach dem «wie weiter»? Im Idealfall findet eine Auseinandersetzung mit diesem Thema zwischen Patient_in und der behandelnden Nephrologin/dem behandelnden Nephrologen bereits frühzeitig statt, um eine mögliche Notfallsituation (beispielswiese eine relevante Hyperkaliämie oder ein Lungenödem infolge Hypervolämie) zu verhindern. Als Alternativen stehen bei einem Nierenversagen die Heim- oder Zentrums-Hämodialyse, die Peritonealdialyse, die Nierentransplantation, aber auch ein konservativer Behandlungsansatz zur Auswahl.

Symptomkontrolle

Entscheidet sich ein_e Patient_in für einen konservativen Therapieweg, steht das möglichst lange Aufrechterhalten einer guten Lebensqualität im Vordergrund. Dies mittels adäquater Symptomkontrolle, das Leisten von medizinischer, pflegerischer und wo nötig psychosozialer Unterstützung sowie Hilfe bei der Zukunftsplanung. Hierin liegt eine der Kernkompetenzen der Palliative Care. Das Ziel ist es, eine Über- oder Unterbehandlung sowie unnötige Hospitalisationen zu verhindern. Das absolute Ziel einer Erhaltung der Nierenfunktion um jeden Preis verliert an Priorität. Der Fokus bei der Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren beispielsweise liegt darauf, invalidisierende Sekundärschäden (wie einen zerebrovaskulären Insult, eine Hirnblutung oder eine Blutung des diabetischen Fundus) zu vermeiden. Im Zentrum steht die Frage: «Stört es die Patientin/den Patienten?». So können im Arzt-Patient- Gespräch individuelle Behandlungsziele definiert werden. Im Nachfolgenden soll auf Ursachen und Therapiemöglichkeiten einiger der häufigsten Symptome der terminalen Nierenerkrankung näher eingegangen werden.

Fatigue

Drei Viertel der Patient_innen mit einer terminalen Nierenerkrankung leiden an Fatigue, ein Drittel (36 %) davon gaben an, «sehr stark» davon betroffen zu sein [4]. Die Pathophysiologie der Fatigue im Fall der chronischen Nierenfunktionseinschränkung ist multifaktoriell bedingt. Infolge eines gesteigerten anaeroben Metabolismus kommt es zu einer reduzierten Bereitstellung von Sauerstoff. Durch den intensivierten anaeroben Metabolismus kommt es bei körperlicher Aktivität zu einer rascheren Entwicklung einer Laktatazidose, was zu Muskelbeschwerden führt [5]. Die chronisch metabolische Azidose und die renal bedingte Hyperphosphatämie beeinflussen ausserdem direkt die Funktion der Skelettmuskulatur, indem es wegen des erhöhten intrazellulären Phosphats zu einer Verringerung der zur Verfügung stehenden Calcium- Ionen für die elektromechanische Kopplung und so zur Leistungsintoleranz und Muskelermüdung kommt [6]. Längerfristig führt die metabolische Azidose ausserdem zu einem Protein-Energy-Wasting und durch den Verbrauch von Bicarbonat zur teilweisen Proteolyse und damit unter anderem zur Sarkopenie [7, 8]. Insgesamt führen diese Vorgänge zu einer Verschlechterung der physischen Funktion und des allgemeinen Funktionsniveaus, was wiederum mit einer schlechten Prognose einhergeht [9]. Das Vorliegen einer renalen Anämie begünstigt das Auftreten eines Müdigkeits- und Erschöpfungsgefühls. Nierenerkrankte Patient_innen weisen hierbei geringere Kompensationsmechanismen – wie z.B. eine Erhöhung des kardialen Outputs oder Erhöhung der Sauerstoffextraktion auf – als gesunde Proband_innen, um die tiefere arterielle Sauerstoffsättigung zu kompensieren [7]. Erschwerend hinzu kommt die zwei- bis dreimal höhere Prävalenz einer Depression bei CKD-Patient_innen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung [10]. Erklärbar ist dies einerseits durch verhaltensbezogene Ursachen (psychische Belastung der chronischen Erkrankung, häufige Arzt-und Spitalbesuche, Diät- und Trinkmengenrestriktionen, hohe Pillenlast etc.), andererseits konnte wiederholt ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen dem Vorliegen eines erhöhten Inflammationszustands bei chronischen Erkrankungen und dem Auftreten von Depressionen nachgewiesen werden [11]. Ähnlich verhält es sich mit dem obstruktiven Schlaf-Apnoe-Syndrom (OSAS). Das Vorliegen eines OSAS beschleunigt den Verlust der Nierenfunktion durch wiederholtes Auftreten von Hypoxämien und Überaktivierung des sympathischen Nervensystems sowie des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Andererseits spielt das Vorliegen eines hypervolämen Zustands, bedingt durch eine abnehmende Diurese, eine wichtige Rolle in der Pathogenese des OSAS [12]. Die Behandlung der Fatigue bei der terminalen Nierenfunktionseinschränkung gestaltet sich schwierig und die evidenzbasierte Datenlage ist spärlich. Kleinere Studien konnten lediglich für die CKD-Stadien 3–4 zeigen, dass eine regelmässige körperliche Betätigung zu einer Verbesserung der Fatigue führte [13, 14]. Auch die Behandlung depressiver Symptome mittels Sertralin versus Placebo in einer randomisierten Doppelblindstudie bei Patient_innen mit CKD-Stadien 3–5 erbrachte keinen signifikanten Therapieerfolg [15]. Eine aktuell laufende Studie untersucht nun, ob bei Patient_innen mit fortgeschrittener bis terminaler Niereninsuffizenz die Behandlung mit verhaltensaktivierender Therapie oder der Einsatz von Bupropion, respektive die Kombination beider Methoden bei Nicht-Ansprechen, zu einer Verbesserung der Depression und/oder der Fatigue führt [16].

Pruritus

Ein häufig sehr störendes Symptom der fortgeschrittenen Niereninsuffizienz ist der Juckreiz, der wie das OSAS unter anderem einen Einfluss auf die Schlafqualität und somit auf die Lebensqualität haben kann. Der Juckreiz des urämisch bedingten Pruritus wird durch myelinierte A-delta und unmyelinierte C-Nervenfasern vermittelt, von denen nur eine Minderheit (10 %) histaminerg und eine Mehrheit (90 %) Histamin-unabhängig wirken. Wahrscheinlich wird die Neurotransmission des Juckreizes durch die urämisch bedingten Veränderungen des immunchemischen Milieus der epidermalen und dermalen Hautschichten vermittelt [8]. Die Hautbefunde des urämischen Pruritus sind eine Xerodermie sowie oftmals Kratzspuren. Bei Vorliegen eines Ausschlags muss an eine nicht-urämische Ursache des Juckreizes gedacht und gegebenenfalls eine dermatologische Beurteilung eingeholt werden. Therapeutisch soll auf ein regelmässiges Anwenden von Feuchtigkeitscremes geachtet und insbesondere im Winter eine zu trockene Raumluft vermieden werden. Warme Bäder sind besser als tägliches Duschen und Waschen, wenn möglich mit pH-neutralen Pflegeprodukten. Bei lokalisiertem Pruritus können topische Antihistaminika, Capsaicin- oder steroidhaltige Cremes versucht werden. Speziell beim nephrogenen Pruritus kann bei ausbleibender Besserung ein Therapieversuch mit Gabapentin oder Pregabalin versucht werden (Off-label-Gebrauch bei jedoch sehr guter Evidenz). Die Anwendung von Naltrexon (solange die Patient_innen keine Opiate einnehmen!) lieferte bisher unterschiedliche Resultate [17]. Eine proteinreiche Ernährung führt zu einer Akkumulation von urämischen Toxinen, weshalb auch eine proteinarme Diät versucht werden kann, um den Juckreiz zu lindern. Andererseits birgt eine proteinarme Ernährung die Gefahr einer Malnutrition, weshalb dies nur in der palliativen Situation versucht werden sollte. Möglicherweise kann auch die Umstellung auf eine vegetarische Diät ausprobiert werden, da bei Langzeitvegetarier_innen geringere systemische wie auch spezifische, mit dem urämischen Pruritus assoziierte, Entzündungsmarker nachgewiesen werden konnten [18, 19]. Als physikalische Therapie steht die Photo­therapie mit ultravioletten Strahlen (UV)-A/-B zur Verfügung. Ebenfalls versucht werden können autogenes Training oder eine kognitive Verhaltenstherapie. Bei Schlafstörungen allenfalls der Einsatz von schlafanstossenden Medikamenten.

Schmerzen

Nozizeptiver Schmerz

In der Behandlung nozizeptiver Schmerzen kommt auch bei Niereninsuffizenten das WHO-Stufenschema zum Zuge (Abb. 2). Beim Einsatz von Opiaten bei Vorliegen einer fortgeschrittenen Nierenfunktionseinschränkung treten bei Behandelnden häufig Unsicherheiten hinsichtlich der Wahl einer geeigneten Substanz auf. Dies aus Angst vor den potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen infolge einer erhöhten Plasmakonzentration und möglichen Akkumulation des Wirkstoffs durch die veränderte renale Pharmakokinetik. Werden Opioide zur Schmerzeinstellung benötigt, werden bei Personen mit chronischer Nierenfunktionseinschränkung auf Grund ihrer Pharmakodynamik Fentanyl, Buproenorphin, Hydromorphon und Methadon empfohlen. Andererseits wird aus denselben Überlegungen vom Einsatz schwacher Opioide (z.B. Tramadol, Codein) bei fortgeschrittener Niereninsuffizenz abgeraten (siehe unten).

Opiate

Buprenorphin ist ein partieller Agonist am Opioid-Rezeptor und liegt als sublinguale und transdermale Formulierung vor. Die Ausscheidung von Buprenorphin wird durch die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt, weshalb es in Standarddosen verabreicht werden kann [20]. Fentanyl wird zu 90 % hepatisch metabolisiert und bildet keine aktiven Metaboliten, weshalb es bei Niereninsuffizenz ein geeignetes Opioid ist [21]. Der Hauptmetabolit von Hydromorphon ist Hydromorphon-3-Glucuronid, der bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz akkumulieren und neurotoxisch wirken kann. In verschiedenen Studien konnte aber ein sicherer und vorteilhafter Einsatz im Vergleich zu Morphin gezeigt werden ohne Auftreten von relevanten Nebenwirkungen [22]. Ein Vorteil von Hydromorphon ist, dass es keinen Phase-I-Metabolismus durchläuft, weshalb es zu weniger Medikamenteninteraktionen kommt [23]. Methadon hat eine lange Halbwertszeit von ca. 30 Stunden und wird vor allem über die Faeces eliminiert. Es haben sich keine Hinweise für die Akkumulation von toxischen Metaboliten bei eingeschränkter Nierenfunktion gezeigt [24]. Die Anwendung bei Niereninsuffizienz scheint daher sicher zu sein. Beachtet werden sollte die Gefahr eine QT-Zeit-Verlängerung. Eine Parallelbehandlung mit anderen QT-Zeit verlängernden Medikamenten sollte deshalb vermieden werden. Morphin wird in der Leber glucuronidiert, wobei die aktiven Metaboliten Morphin-3-Glukuronid (M3G) und Morphin-6-Glukuronid (M6G) entstehen, welche bei einer Nierenfunktionseinschränkung akkumulieren. M6G kann neben der analgetischen Wirkung auch sedativ und atemdepressiv wirken. M3G seinerseits führt ab einem kritischen Schwellenwert zu Neuroexzitationen (Allodynie, Mycoloni, Epilepsie) [25]. Die Dosisfindung sollte deshalb bei eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig erfolgen oder eine andere Substanz verwendet werden. M6G ist ausserdem auch einer der aktiven Metaboliten von Codein, weshalb Letzteres ebenfalls nur mit Vorsicht eingesetzt werden sollte [26]. Tramadol besitzt einen dualen Wirkmechanismus und bindet einerseits schwach an Opioid-Rezeptoren, andererseits hemmt es die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin. Daher kann es, unabhängig von der Nierenfunktion, sowohl zu Opioid-assoziierten wie auch Serotonin-typischen Nebenwirkungen kommen (z.B. dem serotoninergen Syndrom). Die Serumkonzentration ist in relevantem Masse abhängig von der Aktivität des CYP2D6-Gens und Beeinflussung der CYP3A4-Aktivität durch eine entsprechende Ko-Medikation. Auch auf Grund des hohen Interaktionspotenzials wird von Tramadol deshalb abgeraten [23]. Oxycodon wird hauptsächlich via CYP3A4 zu Noroxycodon metabolisiert, was den Metabolismus anfällig für eine Interaktion mit anderen Medikamenten macht. Bei schwerer Niereninsuffizienz wiesen die Behandelten deutlich mehr Nebenwirkungen auf als Nierengesunde [27]. Grundsätzlich gilt jedoch die Regel, dass dasjenige Opiat verwendet werden soll, mit dem die Behandelnden die meiste Erfahrung haben. Einen Überblick über die verschiedenen Opiate und deren Eigenschaften bei Vorliegen einer chronischen Nierenfunktion liefert Tabelle 1.

Neuropathische Schmerzen

Zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen werden als First-line-The­ra­peutika Calciumkanal-Hemmer (Gabapentin oder Pregabalin), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (z.B. Duloxetin) sowie trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin) empfohlen. Für unter anderem Carbamazepin oder Capsaicin-Pflaster liegen widersprüchliche Daten vor [28]. Aus der Gruppe der Opioide weist Methadon ein geeignetes Wirkprofil auf, da es antagonistisch am N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) wirkt, der an der Vermittlung von spinalen Sensibilisierungsprozessen und dadurch an der Entstehung neuropathischer Schmerzzustände beteiligt ist [29].

Restless-Legs-Syndrom

Der genaue Mechanismus, der für das urämisch vermittelte Restless-Legs-Syndrom verantwortlich ist, ist weiterhin nicht eindeutig geklärt. Vermutet wird ein Zusammenspiel von der Dysfunktion des dopaminergen Systems, eines Eisendefizits und dem Vorliegen einer Anämie [30]. Davon abzuleiten sind die entsprechenden Therapieansätze mit Ausgleich des Eisenmangels und Behandlung mit Dopaminagonisten (Levodopa oder Pramipexol).

Entscheidungsfindung

Besonders kritisch ist der Moment, in dem sich ein_e Patient_in für oder gegen den Beginn eines Nierenersatzverfahrens entscheiden muss. Dieser Entscheidungsprozess ist vielschichtig und deshalb äusserst schwierig und sollte immer zusammen mit der betreuenden Nephrologin/dem betreuenden Nephrologen / Hausarzt/-ärztin und den Angehörigen nach sorgfältiger Aufklärung über die verschiedenen Therapieoptionen unter Berücksichtigung der aktuellen Lebenssituation getroffen werden. Bezüglich der Entscheidungsfindung hinsichtlich eventueller Dialysemodalitäten kommt dem Dialyse-Pflegepersonal eine wichtige Rolle zu. Zum einen erfolgt die Veranschaulichung von sowohl technischen wie auch praktischen Aspekten der unterschiedlichen Nierenersatzverfahren (zum Beispiel Zeigen der Dialysestation und -geräte oder Aufzeigen des Ablaufs eines Beutelwechsels der Peritonealdialyse) meist durch das Pflegepersonal, zum anderen ist das Pflegepersonal durch die intensive und regelmässige Betreuung den Alltagsproblemen und -herausforderungen der Dialysepatient_innen oftmals näher als die betreuen den Ärztinnen und Ärzte. Als weitere Therapieoption soll auch die Möglichkeit eines nephrologisch-palliativen Therapieansatzes ohne Nierenersatzverfahren angeboten werden. Denn für viele Patient_innen steht die Lebensqualität und nicht eine möglichst lange Lebensdauer im Vordergrund. Bezüglich Lebensdauer konnte beispielsweise gezeigt werden, dass ältere (> 80 Jahre) Patient_innen mit einer fortgeschrittenen Nierenerkrankung und konservativer Behandlung im Median 16 Monate überlebten, bei einem Zwölf-Monats-Überleben von 53 %. Ungefähr ein Drittel der Patient_innen, die formal bereits dialysepflichtig waren, überlebten länger als ein Jahr [31]. Durch eine palliativ-nephrologische Betreuung kann eine suffiziente Symptomkontrolle erzielt und die Lebensqualität auch bei Verzicht auf ein Nierenersatzverfahren aufrechterhalten oder sogar verbessert werden [31, 32]. Ob Patient_innen punkto Lebensdauer überhaupt von einer Dialysebehandlung profitieren, ist ausserdem sehr von deren Ko-Morbiditäten abhängig. Der Überlebensvorteil von > 75-jährigen CKD-5-Patient_innen, die sich für eine Dialyse entscheiden, reduziert sich drastisch bei Vorliegen relevanter Nebenerkrankungen. Liegt eine ischämische Herzerkrankung vor, scheint der Überlebensvorteil im Vergleich zur konservativen Therapie sogar ganz aufgehoben zu sein [33]. Auch die durch die Dialysebehandlung gewonnene Lebenszeit muss kritisch betrachtet werden. So verbringen Dialysepatient_innen im Schnitt ca. 50 % ihrer Zeit entweder an der Dialyse oder wegen Komplikationen im Krankenhaus (173 Tage/Patient_in/Jahr). Im Vergleich dazu sind es 16 Tage/Patient_in/Jahr bei Patient_innen mit konservativer Therapie [34]. Nierenerkrankte Personen, die sich für eine konservative Therapie entscheiden, überleben im Durchschnitt zwar kürzer, jedoch mit einer ähnlichen Anzahl an tatsächlich gewonnen freien Tagen wie Dialysepatient_innen. Es kann also festgehalten werden, dass der Beginn einer Dialysebehandlung nicht per se mit einer Verbesserung der Lebensqualität, respektive einer Lebensverlängerung einhergeht. Die Entscheidung für oder gegen ein Nierenersatzverfahren muss daher individuell abgewogen werden anhand von Erwartungen und Zielen der Patientin/des Patienten und der bisherigen Krankengeschichte. Unabhängig davon, wofür sich ein_e Patient_in entschieden hat, empfiehlt es sich, diesen Entscheid in regelmässigen Abständen zu re-evaluieren: «Decken sich die Erwartungen mit der Realität?»; «Sind die Ziele und Wünsche hinsichtlich Lebensende noch die gleichen?»; «Hat sich die Lebenssituation geändert?». Von knapp 400 Befragten in sieben Dialyseeinrichtungen in Cleveland (USA) und Umgebung gaben 82 (21 %) an, die Entscheidung für die Dialyse zu bereuen. Besonders häufig war dies dann der Fall, wenn die Dialysetherapie den Angehörigen oder der Ärztin/dem Arzt zuliebe begonnen worden war. Personen, die zuvor mit dem Behandlungsteam Prognosegespräche geführt oder eine Patientenverfügung verfasst hatten, bereuten die Entscheidung weniger häufig [35]. Natürlich besteht auch immer die Möglichkeit eines Dialyseabbruchs. Gründe, die die Patient_innen dennoch hindern, sich für einen geplanten Dialyseabbruch zu entscheiden, sind beispielsweise die Befürchtung, Mitmenschen damit zu enttäuschen oder im Stich zu lassen, Angst respektive Unkenntnis vor dem klinischen Verlauf und der Dauer bis zum Eintreten des Todes, das Empfinden, damit «aufzugeben» oder schlicht das Nichtwissen/eine fehlende Aufklärung seitens des betreuenden Ärzteteams bezüglich eines geplanten Dialyseabbruchs [36]. Die Überlebenszeit nach einem Dialyseabbruch ist stark von der Restnierenfunktion abhängig. Bei Kranken ohne jegliche Restfunktion beträgt die Überlebenszeit selten mehr als 5–7 Tage, kann aber je nach Ausmass der erhaltenen Restdiurese bis über drei Monate erstrecken [37]. Die Mehrheit der Personen (81 %), die einen Dialyseabbruch durchführte, musste während der letzten 24 Stunden nicht leiden, und der Tod wurde durch Angehörige und Pflegefachpersonen in 85 % als «guter Tod» bezeichnet [38].
Als Hürden der Etablierung der Palliative Care in der Nephrologie haben sich die ungeklärte Verantwortlichkeit zwischen den verschiedenen Behandelnden bezüglich Ansprechen von Prognosen, Definieren von Behandlungszielen und Thematisieren einer vorausschauenden Planung für den Fall einer Urteilsunfähigkeit gezeigt. Weitere Gründe waren eine subjektiv geäusserte ungenügende Ausbildung der Nephrolog_innen auf dem Gebiet der Palliative Care wie auch in der Sprechstunde/im Spital ungenügend zur Verfügung stehende zeitliche Ressourcen [39].
Das palliative Assessment, also das Erfassen der Probleme und Herausforderungen der Situation aus Sicht der Patientin/des Patienten und/oder ihrer/seiner Angehörigen, erfolgt mittels thematischer Strukturierung. Hierfür wird häufig die sogenannte SENS-Struktur verwendet [40]. Das SENS-Modell (Symptom-Management; Entscheidungsfindung und Erwartungen; Netzwerkorganisation; Support für das Umfeld, Tabelle 2) hat sich als umfassendes, multidimensionales Vorgehen bewährt. Das palliative Assessment wird immer im interprofessionellen Team durchgeführt. Bei der zugrundeliegenden Kernfrage «Woran leidet dieser Mensch?» steht im palliativen Assessment nicht nur die medizinische Diagnose im Mittelpunkt, sondern ebenfalls die Frage, welche konkreten Ängste, Sorgen und Probleme, aber auch welche Ressourcen und Vorlieben die befragte Person hat. Durch diesen partizipativ-strukturierten Ansatz wird die Selbstbestimmung der Patientinnen und Patienten gestärkt und die verschiedenen belastenden Themenbereiche werden erfasst.

Ein frühzeitiger Einbezug von Palliative-Care-erfahrenen Fachpersonen kann den Prozess der Entscheidungsfindung und der krankheitsspezifischen Vorausplanung (engl.: care planning) zwischen betroffenen Personen, ihren Angehörigen und behandelnden Nephrolog_innen begleiten und unterstützen, um individuelle Behandlungswünsche zu definieren und gegebenenfalls zu dokumentieren. Falls sich der/die Patient_in für einen konservativen Weg entschieden hat, bietet sich eine palliative Mitbetreuung zur Optimierung der Symptomkontrolle an. Ein weiterer Aspekt ist das Antizipieren möglicher krankheitsbedingter Komplikationen und das Festlegen von Behandlungswünschen für den Fall, dass die Urteilsfähigkeit nicht mehr gegeben ist (engl.: Advance Care Planning, ACP) durch das Anlegen einer ärztlichen Notfallanordnung, eines therapeutischen Notfallplans oder einer Patientenverfügung. Damit kann eine Stärkung der Selbstbestimmung und Klarheit der Verantwortlichkeit in Not­fällen mit oder ohne erhaltene Urteilsfähigkeit erreicht werden. Im besten Fall können so zudem unnötige Hospitalisationen vermieden werden, was natürlich primär im Sinne der Patient_in ist, aber auch zu einer Kostenreduktion im Gesundheitssystem führen könnte.

Im Artikel verwendete Abkürzungen

ABS Abbreviated Burn Severity Index
CKD Chronic Kidney Disease
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
M3G Morphin-3-Glukuronid
M6G Morphin-6-Glukuronid
NMDA N-Methyl-D-Aspartat
OSAS Obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom
SENS Symptom-Management, Entscheidungsfindung und Erwartungen, Netzwerkorganisation, Support für das Umfeld UV Ultraviolette Strahlen

Die Zunge ist mit ihrer Sensibilität, den Geschmacksknospen und dem komplexen anatomischen Aufbau aus verschiedenen Muskeln ein zentrales Organ beim Sprechen, Schmecken und der Nahrungsaufnahme, insbesondere auch beim oralen Nahrungstransport, dem Kauen und Schlucken. Veränderungen der Zunge sind häufig und führen nicht selten zu Verunsicherung der Patientinnen und Patienten und in einem zweiten Schritt zum Besuch einer Hausärztin/eines Hausarztes, einer Hals-, Nasen-, Ohrenarztpraxis, einer zahnärztlichen oder kieferchirurgischen Praxis. Oft stellt die Entscheidung, ob es sich um eine behandlungsbedürftige Läsion oder eine Normvariante handelt, eine grosse Herausforderung dar. Die Differenzialdiagnosen sind breit, die Palette von möglichen Erkrankungen reicht von harmlosen Veränderungen bis zu bedrohlichen Krankheiten. Bei der Anamnese sind Zeitpunkt und Dauer des Auftretens, Begleitsymptome wie Zungenbrennen oder Geschmacksstörungen und Risikofaktoren wie Nikotin- und Alkoholkonsum wichtig. Mögliche Ursachen können Mangelernährung, systemische Erkrankungen, entzündliche Prozesse oder Tumorerkrankungen sein. Entsprechend kann als erste diagnostische Massnahme eine Blutuntersuchung, ein Abstrich oder eine Biopsie nötig werden. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die verschiedenen Arten und Ursachen von Zungenveränderungen darzulegen und zu erklären, in welchen Fällen weiterführende Abklärungen notwendig sind.

Anatomie

Die Zunge, bestehend aus Zungenspitze, Zungenrücken, Zungenrand und Zungengrund, weist ein dichtes muskuläres Faserwerk auf, das von Mundschleimhaut bedeckt ist. Die Zungenschleimhaut enthält die Papillae linguales, von spezieller Mukosa überzogene Bindegewebszapfen, sowie die Glandulae linguales. Während die Zungenbinnenmuskulatur, bestehend aus den Mm. transversus, verticalis, longitudinales superioris/inferioris linguae, der Formveränderung dienen (Streckung, Verkürzung, Verschmälerung, Verbreiterung), führen die äusseren Zungenmuskeln, bestehend aus den Mm. genioglossus, hyoglossus, chondroglossus und styloglossus, zur Lageveränderung, dies durch ihren Ursprung entweder an der Schädelbasis oder dem Os hyoideum. Die motorische Innervation der Zunge erfolgt über den N. hypoglossus. Ausfälle des N. hypoglossus führen zu einer ipsilateralen Deviation der Zunge bei Protrusion derselben. Neben ihrer mechanischen Funktion dient die Zunge der Nahrungslubrifikation, der Geschmacks- sowie der sensiblen Empfindung. Die neurale Versorgung für die Geschmacksempfindung läuft über die Chorda tympani aus dem N. facialis sowie den Nn. glossopharyngeus und vagus. Während die vorderen zwei Drittel durch die Chorda tympani versorgt werden, zieht der N. glossopharyngeus in das hintere Drittel. Posterior des Sulcus terminalis übernimmt der N. vagus diese Funktion. Die sensible Versorgung der vorderen zwei Drittel der Zunge erfolgt über den N. lingualis, der aus dem N. mandibularis entspringt, das hintere Drittel über den N. glossopharyngeus und posterior des Sulcus terminalis über den N. vagus. Sowohl die gustatorische als auch die sensible Innervation sind strikt seitengetrennt. So führt ein jeweiliger Ausfall zum ipsilateralen Ausfall.

Harmlose Veränderungen der Zunge

Normvarianten treten häufig auf und können in ausgeprägten Fällen zu Verunsicherung und Symptomen wie Zungenbrennen und Zungenstechen führen. Gemäss einer US-amerikanischen Untersuchung leiden bis zu 15 % der Erwachsenen unter Auffälligkeiten der Zunge [1]. Eine gezielte Untersuchung durch eine Fachspezialistin oder einen Fachspezialisten führt in den meisten Fällen rasch und sicher zur Entwarnung. Eine der häufigsten Veränderungen stellt die Lingua geographica (Syn. Exfoliatio areata linguae, benign migratory glossitis) (Abb. 1) dar. Dabei handelt es sich um landkartenförmig angeordnete Areale mit Desquamation der Papillae filiformes. Diese zentral vertieften roten oder rosafarbenen Areale können jegliche Begrenzung aufweisen, treten jedoch meist girlandenförmig auf und sind von einem graugelblichen Saum umzogen. Die Prävalenz in der Literatur variiert und liegt bei ca. 2–4 %, Frauen sind etwas häufiger betroffen als Männer. Phasen mit plötzlicher Remission treten auf. Eine Therapie ist nicht indiziert, auch wenn sich histologisch ein entzündliches Infiltrat bestehend aus Lymphozyten, Plasmazellen, Mastzellen und neutrophilen Granulozyten zeigt. Einige Betroffene berichten über brennende oder stechende Sensationen, in den meisten Fällen führt die Veränderung jedoch nicht zu Symptomen.

Bei der Lingua plicata (Syn. Lingua fissurata, Faltenzunge) (Abb. 2) handelt es sich um eine kongenitale Variante der lingualen Mukosa, wobei die Zunge unterschiedlich tiefe Falten aufweist. Die Prävalenz liegt bei 10–15 %. Zungenbrennen kann ein seltenes Symptom der Lingua plicata sein, üblicherweise sind die gesunden Personen asymptomatisch. Bis auf eine Assoziation mit dem Melkersson- Rosenthal-, dem Cowden- und dem Sjögren-Syndrom hat diese angeborene Variante keinen Krankheitswert. Die Therapie richtet sich gegen die Grunderkrankungen, ansonsten gilt es, eine gute Mundhygiene inklusive Zungenreinigung zu praktizieren. Die Lingua plicata und geographica können auch simultan auftreten [2].
Die Lingua villosa nigra wird durch eine Verlängerung mit konsekutiver Hyperkeratose der Papillae filiformes verursacht und ist durch einen dunklen Zungenbelag charakterisiert, welcher einen pelzigen Aspekt aufweist. Die Verfärbung entsteht durch Nahrungsbestandteile und/ oder Reizstoffe. Dazu gehören auch chlorhexidinhaltige Mundspüllösungen. Die Therapie besteht in der Meidung von Noxen und in einer Umstellung der Ernährung [3].

Zungenbelag

Der Zungenbelag setzt sich aus abgeschilfertem Epithel der oralen Mukosa, Bakterien und ihren Abbauprodukten, Blutbestandteilen, Nährstoffen sowie Speichel zusammen [4]. Ältere Menschen – vor allem zahnlose – tendieren zu einem dickeren Zungenbelag. Dies ist am ehesten durch die Nahrungsaufnahme von weicher Kost und somit weniger Abrasion während der Nahrungszerkleinerung zu erklären. Hierdurch kann eine grosse, mikrobiell besiedelte Fläche entstehen, welche eine der Ursachen für Halitosis sein kann. Verfärbungen im Zungenbelag sind – neben den beschriebenen Erkrankungen – oftmals auf Ernährungsgewohnheiten (Rotwein, Kaffee), Nikotinkonsum oder auch auf eine regelmässige Chlorhexidin-haltige Mundspülung zurück zu führen.

Zungenbrennen

Zungenbrennen (Syn. burning-mouth syndrome, Glossodynie) hat eine Prävalenz von 0,7–2,6 Prozent [5], wobei überproportional viele postmenopausale Patientinnen hierunter leiden [6]. Das beschriebene Brennen muss sich nicht auf die Zunge beschränken, es kann die gesamte Mundhöhle und die Lippen betreffen. Die Pathophysiologie ist bis heute nicht vollständig geklärt und man geht von einer Kombination aus psychosozialen Belastungsfaktoren und neuropathischen Veränderungen im Versorgungsgebiet des N. trigeminus aus. Studien zeigten eine verringerte Anzahl an Nervenfasern in entnommenen Zungenbiopsien. Dies würde die These einer sensorischen Neuropathie stützen [7]. Ebenfalls wird eine Häufung bei Personen mit Depressionen oder Angststörungen beobachtet [8]. Eine ausführliche Anamnese mit besonderem Augenmerk auf Medikamente, Noxen, neue dentale Restaurationen und Allergien sollte routinemässig erfolgen. Zum Ausschluss einer somatischen Ursache ist neben einem Abstrich zur Testung auf eine Candida-albicans-Infektion ein ergänzendes Blutbild anzufertigen (TSH, HbA1C, Eisenstatus, Vitamin-B-Komplex, Harnsäure, antinukleäre Antikörper) zum Ausschluss einer atrophen Glossitis oder einer zugrundeliegenden Autoimmunerkrankung. Neben Lokalanästhetika, Capsaicin, Gabapentin ebenso wie SSRI oder trizyklischen Antidepressiva sollte zur Therapie immer auch eine psychosomatische Mitbehandlung erwogen werden.

Infektionen

Die orale Haarleukoplakie ist charakterisiert durch hyperkeratotische, weisse Beläge meist am lateralen Zungenrand (Abb. 3). Diese Beläge sind asymptomatisch und lassen sich mit einem Tupfer nicht abstreifen. Erstbeschreibung war während der HIV-Epidemie 1984 [9]. Es ist eines der spezifischsten Symptome für eine HIV-Infektion und oft Zeichen einer Krankheitsprogression [10]. Bedingt ist diese Veränderung durch eine EBV-Infektion im Rahmen der Immunsuppression. Die Behandlung ist die antivirale Therapie in Kombination mit der Therapie der HIV-Infektion.
Die orale Candidose (Mundsoor) (Abb. 4) ist meist bedingt durch eine Infektion mit Candida albicans [11]. Candida albicans gehört zur normalen Mundflora und ist bei 30–50 % aller Menschen insbesondere auch im Alter nachweisbar. Durch eine antibiotische oder topische Steroidbehandlung, Immunsuppression, Diabetes mellitus oder reduzierten Speichelfluss beispielsweise nach Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich kann es zu einer gestörten Balance der Mundflora mit Überhandnehmen der Pilzorganismen kommen [11]. Klinisch zeigt sich eine gerötete, schmerzhafte Zunge mit dickem, weissen Belag, der nach dem Abstreifen blutet. Behandelt wird es durch topische oder in schweren Fällen systemische Antimykotika und eine Verbesserung der Mundhygiene [12].

Systemische Erkrankungen

Systemische Autoimmunerkrankungen sind häufig und betreffen gemäss einer Studie bis zu 8 % der erwachsenen US-Amerikaner [13]. Oft kommt es bei Autoimmunerkrankungen zu Veränderungen der Mundschleimhaut, nicht selten auch als Erstsymptom. Entsprechend wichtig ist es, typische Befunde zu erkennen und die Abklärungen in die richtige Richtung zu lenken. Morbus Behcet ist eine chronische, inflammatorische Multisystemerkrankung, die oft mit Ulzerationen der Mundschleimhaut beginnt und im weiteren Verlauf die Haut, das Genitale, die Augen, den Darm und das Nervensystem befallen kann. Diese Ulzerationen im Sinne von weisslich-gelbem Fleck mit rötlichem Randsaum können als scharf begrenzte, einzelne Läsionen oder als Cluster in der bukkalen Schleimhaut, am Gaumen, den Lippen oder dem Zungenrücken und dem lateralen Zungenrand auftreten. Als Differenzialdiagnosen sind neben infektiösen Ulcera wie beispielsweise bei der Syphilis die habituellen Aphthen, Pemphigus vulgaris und oraler Lichen planus zu berücksichtigen [13]. Die Diagnose kann gestellt werden, wenn neben der oralen Ulzeration mindestens zwei Begleitsymptome (rezidivierende genitale Ulcera, Augenläsionen, Hautläsionen) oder ein positiver Pathergy-Test vorliegen [14].
Zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen gehören der Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa. Gemäss einer Studie von Jose et al.[15] sind aphtöse Ulzerationen in der Mundschleimhaut die häufigste extraintestinale Manifestation von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Nicht selten treten diese vor der eigentlichen Diagnose auf. Gemäss einer Untersuchung sind orale Läsionen vor allem bei Kindern mit Morbus Crohn mit 40–48 % sehr häufig [16]. Als spezifische Veränderung gilt die sogenannten «Pyostomatitis vegetans» mit miliaren Abszessen und pustulösen Läsionen [17]. Neben rezidivierenden Ulzerationen kann es durch den mit der Darmerkrankung assoziierten Vitaminmangel auch zu einer atrophen Glossitis und Zungenbrennen kommen [17].
Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) können ebenfalls orale Ulzerationen auftreten. Meist handelt es sich dabei um mehr als eine Läsion, die aber häufiger am Gaumen oder in der bukkalen Schleimhaut vorkommen als auf der Zunge [18].
Bei der Amyloidose ist der Kopf-Hals-Bereich je nach Literatur in 12–90 % involviert [19]. Dabei handelt es sich typischerweise um Veränderungen an Zunge und Larynx. Die Zunge ist in aller Regel bei der systemischen Amyloidose in Form einer Makroglossie mit Artikulationsstörungen und Dysphagie involviert [19, 20]. In ganz seltenen Fällen handelt es sich um eine lokalisierte Form der Amyloidose mit gut umschriebenen, nodulären Veränderungen der Zunge [19]. Diese Form wird nicht zu einer Systemerkrankung gezählt und kann mittels chirurgischer Exzision gut behandelt werden [20].

Präkanzerosen der Zunge

Bei den Präkanzerosen handelt es sich um Veränderungen, die ein Risiko haben, zu entarten oder schrittweise in ein invasives Plattenepithelkarzinom überzugehen. Dazu gehören die Leukoplakie, die Erythroplakie und die Erythroleukoplakie, die als potenziell maligne Veränderungen der Mundhöhle (OPMD) zusammengefasst werden [21]. Sie treten oft am lateralen Zungenrand oder am Mundboden auf. Die häufigste Veränderung ist die Leukoplakie, ein deskriptiver Begriff, welcher das Erscheinungsbild als weissen Fleck beschreibt und erstmalig 1877 in der Literatur erwähnt wurde [22]. Diese Veränderungen sind nicht abstreifbar und kommen insbesondere in der männlichen Bevölkerung der 6. Dekade mit einer Prävalenz von 2 % vor [23] (Abb. 5). Leukoplakien können homogen, flach, aber auch nodulär, exophytisch und erosiv erscheinen. Je inhomogener sich eine Veränderung präsentiert und je grösser sie ist (> 200 mm2), desto höher ist das Transformationsrisiko [24, 25]. Die Erythroleukoplakie oder Erythroplakie präsentiert sich als rot-weisser oder primär roter Fleck. Beide kommen seltener vor (Prävalenz 0,1 %), weisen aber ein höheres Transformationsrisiko von bis zu 50 % auf [26]. Risikofaktoren für die Entstehung sind Nikotin- und Alkoholkonsum. Interessanterweise ist das Risiko für Malignität bei OPMDs von weiblichen Nichtrauchern am höchsten [25]. Das Management von OPMDs hängt von der Art und Grösse sowie der Lokalisation ab. Bei Persistenz oder Progredienz ist eine vollständige Exzision im Sinne einer oberflächlichen Abtragung (Mukosektomie) mit histologischer Aufarbeitung einer Biopsie vorzuziehen, da bei der Biopsie das Risiko eines «sampling errors» besteht. Die Exzision sollte mit einem Sicherheitsabstand von 1–2 mm erfolgen. Je nach Histologie und Risikoprofil der Patientin/des Patienten sind Nachkontrollen im Intervall von 3–6 Monaten zu empfehlen [27].
Die deskriptive Bezeichnung Lichen planus leitet sich aus dem griechischen Wort «leichen» für Flechten und dem lateinischen Wort «planus» für flach ab und beschreibt eine meist selbstlimitierende Hauterkrankung. Die orale Form, der orale Lichen planus (OLP) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Mundschleimhaut, die sich durch häufige Rezidive und das Risiko der malignen Transformation auszeichnet. Sie kommt mit einer Prävalenz von 2 % häufiger bei Frauen als bei Männern (2:1) vor. Unterschieden wird zwischen dem retikulären, flächigen, atrophen, erosiv-ulcerativen, papulären und bullösen OLP, der auch in Mischformen auftreten kann [28]. Die häufigste und klassische Form ist der retikuläre OLP, der sich mit einem Netz aus streifigen, weiss-grauen Veränderungen primär in der bukkalen Schleimhaut präsentiert, auch bekannt als die pathognomonischen «Wickham-Streifen»[29]. Die anderen Formen sind kaum von Leukoplakien, entzündlichen Veränderungen, blasenbildenden Erkrankungen oder einer atrophen Glossitis zu unterscheiden. Oft leiden die Betroffenen unter empfindlicher Schleimhaut mit Brennen und Verschlechterung der Symptomatik durch scharfe oder saure Speisen. Zur Diagnose wird eine Biopsie – auch zum Ausschluss einer Dysplasie – empfohlen. Bei symptomatischen Personen ist die Behandlung mit topischen oder bei fehlendem Ansprechen systemischen Steroiden am zielführendsten. Zum Risiko der malignen Transformation gibt es in der Literatur widersprüchliche Aussagen [28, 30]. Die WHO hat die Begriffe OLP und OLL (orale lichenoide Läsion) unterschieden, die explizit dysplastische Veränderungen als Ausschlusskriterien definiert. Gemäss einer systematischen Übersichtsarbeit ergab sich ein Transformationsrisiko von 1,09 % bei OLP und 3,2 % bei OLL [31]. Eine Transformation war bei erosiv-ulcerativen Formen (Abb. 6), Veränderungen auf der Zunge, weiblichem Geschlecht und Alter > 60 Jahre häufiger [28]. Gemäss Literatur wurden bei 29 % der Personen mit Mundhöhlenkarzinom auf dem Boden einer OLP bei der Diagnose zwei oder mehr unabhängige Tumoren nachgewiesen (19 % ein Zweittumor, 10 % multiple Tumoren) [32]. Obwohl das Transformationsrisiko in der Literatur sehr unterschiedlich gewertet wird, ist es empfehlenswert, die Betroffenen regelmässig, mindestens einmal im Jahr, nachzukontrollieren und bei Veränderungen der Läsionen Biopsien zu wiederholen.

Maligne Zungenveränderungen

Der häufigste maligne Tumor der Zunge ist das Plattenepithelkarzinom. Hauptrisikofaktor sind Rauchen und übermässiger Alkoholkonsum, insbesondere auch in der Kombination. Es manifestiert sich meist als nicht abheilende, grössenprodiente, mit der Zeit schmerzhafte, leicht blutende exulzerierte oder exophytische Wunde am lateralen Zungenrand. Die Metastasierung ist primär lymphogen mit
einem Risiko für okkulte Metastasen auch bei Tumorfrühstadien von 30 % [33]. Das Management der Tumoren erfolgt primär chirurgisch mit transoraler Tumorresektion und Sentinellymphknotenbiopsie bei frühen Stadien (cT1/ cT2, cN0) und Tumorresektion, Rekonstruktion des Defektes und Neck Dissection sowie adjuvanter Radio(chemo) therapie bei fortgeschrittenen Tumoren [34]. Zu berücksichtigen ist bei der Abklärung das Risiko für Zweittumoren im oberen Aerodigestivtrakt und der Lunge [34]. Trotz Fortschritten in der Krebsbehandlung liegt die 10-Jahres-Überlebensrate bei Mundhöhlen- und Rachenkrebs in der Schweiz noch immer bei lediglich 44 % [35]. Seltenere Malignome sind Tumoren der kleinen Speicheldrüsen, das
Kaposi-Sarkom als häufigste HIV-assoziierte Neoplasie [36] und das Lymphom, das hauptsächlich im lymphatischen Gewebe des Zungengrundes entsteht.

Im Artikel verwendete Abkürzungen

CRP C-reaktives Protein
EBV Epstein-Barr-Virus
HIV Humanes Immundefizienz-Virus
OLL Orale lichenoide Läsion
OLP Oraler Lichen planus
SLE Systemischer Lupus erythematodes
WHO Welt-Gesundheits-Organisation (World Health Organisation)