Wie kann man einer chronischen Nierenkrankheit  vorbeugen?

Die primäre Prävention der chronischen Nierenkrankheit (CKD) umfasst die Identifizierung von Risikofaktoren, die Bewältigung der Fettleibigkeit, eine verbesserte Kontrolle des Blutzuckers und des Blutdrucks, Vermeidung eines hohen Salzkonsums, gesunde Ernährung und gesunder Lebensstil, stellte PD Dr. med. Pietro Crippà, Lugano, fest.
Die Ziele der sekundären Prävention sind Verlangsamung der CKD Progression, Verzögerung der Dialysebehandlung, Korrektur der Risikofaktoren (Vermeidung unkontrollierter Hypertonie, kein
hoher Protein- und Salzkonsum, Vermeidung von Azidose und akuten koronaren Ereignissen.
Die Tertiärprävention hat die Vermeidung urämischer Symptome und Komorbiditäten zum Ziel, und zwar durch massgeschnei­derte kardiovaskuläre und Ernährungstherapie und Pharmakotherapie. Die Mortalität nimmt bei zu niedrigem aber auch bei zu hohem eGFR-Wert zu.

Das bescheidene Organ

Der Referent zitiert eine Kolumne von Milan Moser «Genau das ist es ja» sagt Victor «Die Niere ist bescheiden. Sie macht kein Theater, wenn sie leidet. Sie begehrt nicht auf wie das Herz oder die Lunge. Erst wenn’s schon fast zu spät ist, wenn sie gar nicht mehr kann, macht sie sich bemerkbar» (www.faszinierend.swiss).

Nierenerhaltende Pflege

• Diät und Lebensstil
  Pflanzliche, eiweissarme und salzarme Ernährung. Körperliche
  Aktivität, Gewichtsabnahme und Raucherentwöhnung.
• Pharmakotherapie
  • Für Krankheitsprogression: RAAS Blocker, SGLT2-Inhibitoren, MR Antagonisten, Krankheitsspezifische Medikamente
  • Für kardiovaskuläres Risikomanagement: Blutdrucksenker, Glucose-senkende Medikamente, Lipidsenker, Diuretika
  • Für andere Komorbiditäten: Azidose-Management, Kaliumbinder, Anämie-Management, Aufrechterhaltung der
    Knochengesundheit, schrittweiser Übergang zu Dialyse.

Der Referent präsentierte die hauptsächlichen klinischen Studien mit ACE-Inhibitoren und ARB bei CKD, die REIN Stratum 2
(Ramipril vs Placebo), die RENAAL (Losartan vs. Placebo), die ASASK Studie (Ramipril vs. Metoprolol vs. Amlodipin) und die IDNT (Irbesartan vs Placebo vs Amlodipin).In der REIN Stratum 2 war der renoprotektive Effekt vor allem durch die Reduktion der Proteinurie bedingt. Bei Patienten mit Backgrund ACE-Hemmer-Therapie ergab die intensivierte Blutdruckkontrolle keine Wirkung auf die Proteinurie und schien mit einer schnelleren Proteinurie einherzugehen. In RENAAL war der Basis-systolische Blutdruck ein stärkerer Prädiktor für Nierenergebnisse als der diastolische Blutdruck. Diejenigen Patienten mit dem höchsten Ausgangs SBP hatten das höchste Risiko für Nephropathie- Progression, erzielten aber auch die grösste Risikoreduktion wenn der SBP auf weniger als 140mmHg gesenkt wird. In der ASASK-Studie scheinen die ACE-Inhibitoren bei der Verlangsamung des GFR -Rückgangs wirksamer zu sein als der Kalziumkanalblocker Amlodipin (Ramipril 22% Risikoreduktion vs Metoprolol, 38% vs. Amlodipin). IDNT zeigte eine relative Risikosenkung für Irbesartan vs Placebo von 19%, und von 24% vs Amlodipin. Der Mineralkortikoidrezeptor Antagonist Finerenone ergab in der FIDELIO DKD Studie eine Risikosenkung des primären Outcomes (Nierenversagen, anhaltende Senkung der eGFR von mindestens 40% oder Tod infolge renaler Ursachen) um 18%.

SGLT2 Inhibitoren

Die Meta-Analyse der Studien CREDENCE, DECLARE-TIMI58, CANVAS Program, EMPA-REG Outcome ergab bezüglich End Stage Kidney Disease eine Overall Relative Risikoreduktion von 35%, Bezogen auf einen substanziellen Verlust der Nierenfunktion, End Stage Kidney Disease oder Tod eine relative Risikoreduktion von 42% und bezüglich substanziellen Verlust der Nierenfunktion End Stage Kidney Disease oder Tod infolge kardiovaskulärer oder
Nierenkrankheit um 29%.
Die DAPA-CKD-Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit oder ohne Typ 2 Diabetes, die unter ACEi/ARB bei max. Dosierung während 24 Wochen stabil waren, eine relative Risikoreduktion von 39%.

Neue Perspektiven für die Nierenersatztherapie

Nierentherapieoptionen: Organreparatur

• In situ
  • Faktoren, die die Reparatur auslösen/verbessern
• Ex vivo Modelle
  • Adulte Nierenstammzellen
  • Humane pluripotente Stammzellen
  • Krankheitsmodelle für die Arzneimittelentwicklung
• De novo
  • Biotechnologisch hergestelltes Nierengewebe für die Ersatztherapie
  • Neuartige Geräte für die Ersatztherapie

Der Wegbereiter?

Der Referent erwähnt zum Schluss die erfolgreiche Schweinenierentransplantation an menschlichen Patienten. Viele der Hindernisse, die bisher den Fortschritt in der Xenotransplantation hemmten, wurden durch die Entwicklung von CRISP / Cas9 basierten Gen Editing Methoden überwunden. Damit wurden die Organe von Schweinen besser mit dem menschlichen Immunsystem kompatibel gemacht. Selbst mit dieser Modifikation ist noch nicht klar, ob die Anwendung ein ähnliches Überleben wie die Allotransplantation ermöglichen kann. Gezielte Kombinationen von Wirtsimmunität und der gentechnischen Veränderung von Schweinespendern werden wahrscheinlich zu einem klinischen Erfolg der Xenotransplantation in naher Zukunft führen.
Der Patient zeigte keine Anzeichen einer Abstossung des genetisch modifizierten Organs, litt aber an vielen Komplikationen (Zeichen von tierischem Virus) vor dem Tod.
Es stellt sich die Frage: bahnbrechend? – gefährlich? – ethisch
akzeptabel?

Prävalenz der Demenz

Die Prävalenz der Demenz nimmt mit dem Alter zu. Bei 65 bis 69-Jährigen beträgt sie 3%, bei 70 bis 79-Jährigen 9% und bei 80 bis 84-Jährigen 18% wie Prof. Dr. med. Andreas Schönenberger, Chefarzt Medizinische Klinik Kantonsspital Münsterlingen, feststellte. Die Diagnosekriterien sind auch mit den neuen ICD-11 Code nach wie vor gleichgeblieben. Wichtigstes Kriterium ist die Gedächtnisstörung, die zwingend vorhanden sein muss. Zusätzlich muss mindestens eine weitere kognitive Störung vorhanden sein, z.B. Aphasie, Apraxie, Agnosie oder eine Störung der Exekutivfunktion. Weitere wichtige Kriterien sind Alltagsrelevanz, Verschlechterung über Zeit, kein Delir oder andere Störung. Gemäss ICD-11 zusätzlich: Dauer mindestens 6 Monate.

Grundprinzipien der Testung

• Domäne (Kurzzeit-)Gedächtnis: Wortliste zum Merken, Aufgabe zum Ablenken, Abrufen der Wortliste.
• Domäne Aufmerksamkeit: Von 20 rückwärts zählen, Monate rückwärts aufsagen, von 100 in 7er-Schritte rückwärts zählen.
• Domäne Orientierung: Zeit, Ort, Person.
• Domäne Visuokonstruktion, Exekutivfunktionen. Würfel zeichnen, Uhr zeichnen, Pentaeder zeichnen.

Standardtests

Minimental Status

• Vorteile: Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Sprache abgedeckt. Limitatio für Acetylcholinesterase-Inhibitoren (AChEI)/Memantin basierend auf MMSE
• Nachteile: Exekutivfunktionen/Visuokonstruktion untergewichtet, Aufmerksamkeitstestung bildungsabhängig, einfach / langweilig, geschützt. Zeitbedarf 8-10 Minuten.

Montreal Cognitive Assessment (MOCA)

• Vorteile: Schwieriger/unterhaltsamer als MMSE. Exekutivfunktionen / Visuokonstruktion abgedeckt, Aufmerksamkeit ausführlicher und weniger bildungsabhängig als im MMSE, nicht geschützt
• Nachteile: Noch nicht akzeptiert als Limitatio für AChEI
• Zeitbedarf 8-10 Minuten

Mini Cog

• Vorteile: Gedächtnis und Visuokonstruktion abgedeckt, rasch durchführbar
• Nachteile: Keine weiteren Domänen (z.B. Orientierung, Aufmerksamkeit)
• Zeitbedarf 2-3 Minuten

Von der Testung zur Diagnose

• Testung und (Fremd-)Anamnese
• Prüfung der Testkriterien, Ausschluss von Differentialdiagnosen
• Ätiologische Zuordnung der Demenz, Einschätzung des Schweregrades

(Fremd-)Anamnese unter Einbezug von Angehörigen oder Betreuern

Beginn und zeitlicher Verlauf und deren Auswirkungen im Alltag, die Schulbildung, nicht-kognitive Symptome der Gedächtnisschwierigkeiten sollen erfragt werden, sowie Fragen nach Schlaf (Tag-Nacht-Umkehr), Familienanamnese bezüglich Demenz und Parkinsonsymptome und Fragen nach autonomen Symptomen
(Inkontinenz, Orthostase).

(Fremd-)Anamnese: auch nicht kognitive Symptom abfragen

Gemäss einer Studie aus dem Jahre 2002, die im JAMA publiziert wurde, wurde Aggressivität in 30.3%, Depression in 20.1%, Wahn in 18.0%, Apathie in 14.7%, Reizbarkeit in 14.7%, Schlafstörung in 13.8%, Halluzinationen in 10.5% Essstörung in 10.4%, Angst in 9.9% und Enthemmung in 3.1% gefunden. (Laketsos CG et al. JAMA. 2002;288(12):1475-1483).

Ausschluss von Differentialdiagnosen

Diagnosekriterien Delir: Akuter Beginn, flukturierender Verlauf, Aufmerksamkeitsstörung prädominant, aber auch andere kognitive
Domänen gestört (z.B. Orientierung, Gedächtnis), verändertes
Bewusstsein (hypo- oder hyperalert).

Ausschluss von Differentialdiagnosen (weitere DDs)

• Depression, andere psychiatrische Leiden
• Metabolische/endokrine Störungen: B12-Mangel, Folsäure­mangel, Hypo-/Hyperkalzämie, Hypo-/Hypernatriämie, Hypo-/Hyper­thyreose
• Hirnorganische Veränderungen: Hydrocephalus (inkl. Normaldruckhydrocephalus), Tumoren, Subduralhämatom)
• Infektionen: HIV, JC Virus, Lues, Enzephalitis

Polypharmazie-Check: Medikamente, die kognitive Störungen verursachen können

• Trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Trimipramin)
• Neuroleptika mit starker anticholinerger Wirkung (z.B. Levomepropazin, Clozapin)
• Alte Antiparkinsonika mit starker anticholinerger Wirkung (z.B. Benzatropin)
• Alle Antihistaminika (z.B. Hydroxyzin)
• Alte Uro-Spasmolytika mit systemischer anticholinerger Wirkung (z.B. Trospiumchlorid)
• Antikonvulsiva mit sedierender Wirkung (z.B. Phenytoin, Levetiracetam, Carbamazepin)
• Sedativa / Benzodiazepine
• Opiate (insbeso. Pethidin)
• Antibiotika (insbesondere Cephalosporine, Chinolone, Makrolide, Penicilline)
• Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Betablocker)

Diagnosestellung

Diagnosekriterien prüfen, wobei das wichtigste Kriterium das Vorliegen einer Gedächtnisstörung ist (muss zwingend vorhanden sein). Zusätzlich muss mindestens eine weitere kognitive Störung existieren, z.B. Aphasie, Apraxie, Agnosie, Störung Exekutivfunktion. Weitere wichtige Kriterien sind die Alltagsrelevanz, eine Verschlechterung über Zeit, kein Delir oder andere Störung. Gemäss ICD-11 zusätzlich: Dauer mind. 6 Monate.

Nach der Diagnosestellung

Ätiologische Zuordnung

Alzheimer-Demenz 60%, Lewy-Body-Demenz 15%, Vaskuläre Demenz 15, Frontotemporale Demenz 5%, andere Demenzen 5%.

Primärprävention
Antihypertensive Therapie. «Eine Heilung des Gedächtnisschwunds ist noch immer nicht in Sicht, aber das Demenzrisiko lässt sich halbieren», so der Referent.

Nicht-pharmakologische Therapie

• Organisation eines sozialen Netzwerks
• Stärkung vorhandener Ressourcen
• Organisation einer Tagesstruktur
• Anpassung der räumlichen Umgebung

Milieutherapie: Organisation einer Tagesstruktur

• Tagesklinik
• Stärkung vorhandener Ressourcen
• Kognitives Training und körperliche Aktivität Gewisse Evidenz aus Studien ist vorhanden, dass durch kognitives Training und körperliche Aktivität der kognitive Abbau gebremst werden kann.

Pharmakologische Therapie: Aducanumab

In den Phase III-Studien ENGAGE und EMERGE wurden Patienten mit MCI oder früher Alzheimer-Demenz der monoklonale Antikörper Aducanumab monatlich i.v. appliziert. Beide Studien wurden vorzeitig gestoppt da kein Nutzen erkennbar war. Nur in der EMERGE-Studie wurde nach 1.5 Jahren in der Gruppe mit hoher Dosis wurde eine leichte klinische Verbesserung festgestellt (MMSE Score +0.6 Punkte). Die Behandlungskosten beliefen sich auf ca. 50’000 US$ pro Jahr. Der Wirkstoff von Biogen ist der erste, er den Krankheitsverlauf bei Alzheimer abbremsen soll. Mit seiner Zulassung setzte die FDA sich über die Empfehlung ihrer externen Beratungskommission hinweg. Die FDA knüpft die Zulassung an die Durchführung einer Phase-4-Studie. Sie muss in den nächsten Jahren den Beweis erbringen, dass das Mittel auch den klinischen Zustand der Patienten verbessert

Memory Clinic

Der Referent erwähnte zum Schluss die Bedeutung der Memory Clinic. Sie wird eingesetzt zur sicheren Diagnosestellung bei Unklarheit/Unsicherheit, zur ätiologischen Klärung der Demenzdiagnose, sowie zur Indikationsstellung einer medikamentösen Therapie.